Le récepteur du calcium et ses maladies…
Pascal HouillierUniversité Paris Descartes
INSERM U872, CNRS ERL 7226Hopital Georges Pompidou
P. Wellendorph et al, Br J Pharmacol, 2009
P. Wellendorph et al, Mol Pharmacol, 2009
CaSR and salinity sensing in fishes
100
0
Extracellular Calcium concentration (mM)
Signal%
Sea water
Freshwater
Serum calcium concentration (mM)
Calcium flux
EC
F
u
rin
e
Bone ECF
2.30
150
0
Serum PTHconcentration(pg/ml)
100
50
What maintains serum calcium concentration ?
Approche des relations structure-fonction
Quelques autres localisations de CaSR…
Cortex rénal Médullaire externe
Intestin SNC …/…
Un rôle pour CaSR dans le colon ?
Geibel J. et.al. PNAS 2006;103:9390-9397
©2006 by National Academy of Sciences
CaSR +/+
CaSR +/-
CaSR -/-
CaSR -/-
Inactivation de CASR
Copyright ©2003 American Society for Clinical Investigation
Phénotype murin
H2N
PPP
COOH
Int
560
20 40
80 60100
120 140
160180200
220 240
260280300
320 340
360380400
420 440
460480500
520 540
580
600
606
852
860880
P
990900 920
940960
980 1000 1020
10401060
Ext
1078
Inactivating mutations inFHH and NSHPT
Activating mutations in ADH
The calcium-sensing receptor belongs to family 3 GPCRs
Hypercalcémie familiale bénigne
• Mutation inactivatrice à l’état hétérozygote• Maladie autosomique dominante à
pénétrance totale• Hypercalcémie "asymptomatique"
apparaissant dès la naissance• Concentration de PTH sérique normale,
inappropriée• Calciurie normale ou basse (UCa/UCr < 0,2
mmol/mmol)• Magnésémie normale
CaSR mutant : perte de fonction
Vargas-Poussou, JASN, 2002
CaSR mutant : séquestration
WT C542R
NP
P
M. Ruat, résultats non publiés
Hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère
• Habituellement autosomique récessive• Hypercalcémie néonatale sévère
– retard de croissance– déshydratation extracellulaire
• Concentration sérique de PTH élevée• Déminéralisation osseuse sévère
– déformations de la cage thoracique– fractures multiples– détresse respiratoire
Hypocalcémie autosomique dominante
• Mutation activatrice à l’état hétérozygote
• Hypocalcémie précoce, symptomatique ou asymptomatique
• Concentration sérique de PTH normale, inappropriée
• Calciurie normale ou élevée• Magnésémie basse
Vargas-Poussou, JASN, 2002
CaSR mutant : gain de fonction
CaSR et hypercalciurie
Gain-of-function
mutations in CASR gene induce a
renal leak of calcium
Yamamoto et al, JCEM, 2000
CaSR and model of ion transport in the TAL
Na
2Cl
K
K
Ca, Mg
-
-+
Ca
CaSR
Lumen Cell Interstitium
Cl
PCLN-1
-
PTH
CaSR in idiopathic hypercalciuria
• Petrucci et al, 2000:No significant linkage between CaSR variants and idiopathic hypercalciuria
• Lerolle et al, 2002: No point mutation in CASR gene in families with idiopathic hypercalciuria
• Vezzoli et al, 2002: higher urinary Ca excretion in patients bearing the R990G polymorphism (ARQ/AGQ or AGQ/AGQ)
• Yao et al, 2005: GHS rats have a higher renal content in CaSR protein and mRNA
Peut-on leurrer CaSR ?
Calcimimétiques et calcilytiques
Hyperparathyroidism in CKD patients
O. Moranne et al, Nephrotest study group, J A S N , 2009
Dysregulation of PTH synthesis and parathyroid cells
proliferation in chronic kidney disease
Effet du Cinacalcet sur l’hyperparathyroïdie secondaire
Block et al. New Eng J Med 350 (15): 1516, 2004
Copyright restrictions may apply.Moe, S. M. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2005 20:2186-2193;
Effets à long terme du Cinacalcet
Effets du Cinacalcet dans la maladie rénale chronique
• Expérimental : Effet sur– Sécrétion de PTH– Modulation des gènes
CASR et VDR– Prolifération des cellules
parathyroïdiennes– Hyperplasie
parathyroïdienne– Apoptose
parathyroïdienne– Ostéite fibreuse– Calcifications vasculaires
• Clinique : Effet sur– Sécrétion de PTH
Effets du Cinacalcet et hyperparathyroïdie primitive
Shoback, D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5644-49
Comparison of predose serum calcium concentrations
in patients receiving cinacalcet or placebo
Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
Cinacalcet n’augmente pas la densité minérale osseuse
Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ?
M. Gowen, et al. J. Clin. Invest. 105:1595
Résultats non publiés
Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ?
Conclusion
• CaSR : Molécule originale, cruciale dans le métabolisme du calcium– Propriétés mal comprises– Nombreux rôles mal définis
• Cible thérapeutique– Efficacité biologique certaine des
calcimimétiques et calcilytiques– Effets à long terme ?– Effets directs et/ou indirects ?
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