• General sesion
• Common Cancers I: Landscape of HBOC genes, Selection criteria, personalized
treatment based in animal models
• Comon Cancers II: Epigenetic of CCS, LS Guidelines, Fam Prostate cancer
• Other Hereditary Cancer Syndromes I: Fam Pheochromocytoma, PTEN Hamartoma
S, Fam Renal Carcinoma, Melanoma,
• Other Hereditary Cancer Syndromes II: Li Fraumeni, Gastric carcinoid, Fanconi
Anemia
• New technologies applied to FCS: Exome sequencing, COMPLEXO, Incidental
findings in HTsequencing
• Nuevas tecnologías aplicadas al Cáncer Familiar
• Genes asociados a Cáncer Familiar
• Asesoramiento Riesgo Cáncer Familiar
Dra. T.Ramón y Cajal- H. Sant Pau
Collaborative Oncological Gene-Environment Study (COGS)
Genome-Wide Association Studies
Nuevas tecnologías aplicadas al Cáncer Familiar
• 42 nuevos loci asociados a CM
Michealidou et al , Nature Genetics 2013
Bojesen et al, Nature Genetics 2013
• 5 nuevos loci específicos de subtipo Garcia Closas et al, Nature Genetics 2013
Gaudet et al, PLOS Genetics 2013
Couch et al, PLOS Genetics 2013
• Hits comunes a múltiples tumores
• Genes y variantes identificadas y confirmadas French et al, AJHG 2014 en curso
• Identificación de los mejores hits en los loci establecidos
Bojesen et al, Nature Genet 2013;
French et al AJHG 2014
• El estudio de interacción de los SNPs con otros factores de riesgo negativo. Efecto multiplicativo
COGS- HBOC
HOXB13: esencial para el desarrollo embriológico. La mutación
missense G84E en varones europeos OR 4-8
Ewing et al, NEJM 2012;
White et al,Canc Epidem Biomark Prev 2013;
Shang et al, Eur Urol 2013
COGS- PRÓSTATA
Nuevas tecnologías aplicadas al Cáncer Familiar
NGS- Wide Exome Sequencing (EXOMA)
• Útil en la identificación de genes responsables de
síndromes de predisposición a cáncer familiar
Herencia autosómica recesiva
(paraganglioma+policitemia- HIF2A)
• Útil en C. Familiar con gran heterogeneidad genética
• Precisa:
• Del estudio de comparación de 250000 individuos
• Replicación en >50.000 casos y >50.000controles
HBOC: COMPLEXO (25 centros)
1. 1000 exomas (genes candidatos)
2. Centros asociados (validación/caracterización)
XRCC2
RINT1: OR 3.24
FANCM: OR 3.93
Genes asociados al Cáncer Familiar
PARAGANGLIOMA Y FEOCROMOCITOMA- María Curras
40% mutación germinal
Presentación sindrómica/no sindrómica
Mutaciones somáticas 20-30% casos mismos genes y otros
Paciente con FC/PGL
Mutaciones germinales explican el 40% y las somáticas el 30%
Presentación no sindrómica Presentación sindrómica
Estudio genético guiado
Bioquímica: Adrenérgica: RET, NF1, HRAS
Norardrenérgica: VHL, SDHB, SDHD, MAX, FH
Dopaminérgica: SDHB, SDHD
IHC: Negativa SDHB: SDHA,B,C,D y AF2
Negativa SDHA: SDHA
Localización: Adrenal: VHL, RET,TMEM127, MAX SDHB, SDHD
HN PGL: SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB
TA PGL: SDHB, SDHD, SDHC,SDHA, EPAS1
Malignidad: SDHB MAX, FH
GERMINAL
SOMÁTICO
AMBOS
Genes asociados al Cáncer Familiar
MELANOMA FAMILIAR- Julia A.Newton-Bishop
Genes asociados al Cáncer Familiar
GENOMEL: Melanoma Genetics Consortium
GENES:
- CDKN2A la mayoría de familias
- CDK4: 1%
- POT1: <1% Alta penetrancia
- BAP1: <1% Melanoma ocular, mesotelioma, CCR
- TERT PROMOTER: Melanoma adolescencia, otros tumores
- 40% BASE GENETICA DESCONOCIDA
Caso/fam
Nº FAM
CDKN2A CDK4 POT1
TERT
%
6+ 12 8 (67%) 0 0 1 75
5 17 11 (65%) 1 1 0 76
4 42 22 (52%) 1 0 0 55
3 68 15 (22%) 0 0 0 2
2 132 15 (11%) 0 4 0 14
CARCINOMA RENAL FAMILIAR- Eamon R.Maher
Otros genes:
BAP1: causa de CRR entre otros
NO SINDRÓMICO:
- Cáncer Renal Familiar (2 familiares afectados)
- Cáncer Bilateral o multicéntrico
- Edad <45 años
EXOMA
Genes asociados al Cáncer Familiar
• Nuevas tecnologías aplicadas al Cáncer Familiar
• Genes asociados a Cáncer Familiar
• Asesoramiento Riesgo Cáncer Familiar
Asesoramiento Riesgo en Cáncer Familiar
• La implementación de las GUIAS mejora el cuidado de los pacientes
• Recomendaciones basadas en opiniones de expertos, más estudios
• Intervalo de seguimiento ?????
• Quimioprevención:
– 2014: CAPP3 study: 100,300, 600mg (UK &otros)
– 2014: ESACAP study: RCT 5-ASA en Europa
• Seguimiento de otras neoplasias: papel de los registros
SÍNDROME DE LI FRAUMENI- Thierry Frebourg
UPDATE OF CLINICAL DATA FROM THE FRENCH LFS COHORT
1730 FAMILIAS 1996-2013
ESTUDIO: secuenciación 11 exones +QMPSF grandes delecciones
214 MUTACIONES: 205 (96%) mut puntuales+ 9 (4%) delecciones
64% mutaciones missense
415 INDIVIDUOS ESTUDIADOS (257 mujeres+ 158 hombres)
93 Portadores Sanos
322 Portadores AFECTADOS (213 mujeres+109 hombres)
522 Tumores:
- EDAD: MAMA (20-69), CONTRALAT (20-66), SARCOMA (17-46)
SARCOMA (0-70)
CEREBRO (0-67 mujeres, 1-33 hombres)
SUPRARRENAL (0-41 mujeres, 0-19 hombres)
PULMÓN (14-58 mujeres, 37-54 hombres)
LEUCEMIA (6-35 MUJERES, 2-14 hombres)
- FRECUENCIA MÚLTIPLES PRIMARIOS: 43% >2 tumores
Asesoramiento Riesgo en Cáncer Familiar
SÍNDROMES HAMARTOMA- PTEN - Miguel Urioste
• Evidencia insuficiente para clasificar cualquiera de características clínicas como patognomónicas
• Evidencia insuficiente para apoyar la inclusión como criterios diagnósticos de la enf. benigna
mama, fibromas uterinos, malformaciones genitourinarias o tumores cerebrales
• Suficiente evidencia para incluir como criterios diagnósticos características clínicas adicionales
como: autismo, cáncer de colon, acantosis glicogénica esofágica, cáncer renal, lipomatosis
testicular, anomalías vasculares
Tipo de
cáncer
C. Eng
(2003)
Últimos
estudios
Cribado
Mama 25-50% 77-85% >30 Mx/ RM dens
Tiroides
(folicular)
3-10% 35-38% Eco cervical
Endometrio ? 28% >30 ETV+Bx end
Riñón 34% >40 imagen/2 años
Colorectal 9% >40 VCC/2 años
Melanoma 6% Examen anual
Eng C, Hum Mut 2003
Tan MH, Clin Cancer Res 2012
Bubien V, J Med Genet. 2013 Nieuwenhuis
MH, Fam Cancer 2013
Otros genes:
KILLIN, AKT1/PI3KCA, SDHB/SDHD
Asesoramiento Riesgo en Cáncer Familiar
FAMILIA TASA MUTACIÓN
> 2CO 20/ 53 (38%)
>2CM+CO 235/515 (46%)
2CM+CO 62/253 (25%)
>2CM 236/1136 (20%)
2CM 180/1109 (16%)
VCM+CM/CO 70/174 (40%)
VCM 2/45 (4%)
1 CO O 1 CM+CO 3/50 (6%)
1 CM 74/657 (11%)
• 4013 familias CM/CO
13.573 individuos
• 884 (22%) fam con mut BRCA1/2:
• BRCA1 (49%): 437
• BRCA2 (50%): 446
• BRCA1/2: 1
• FENOTIPO TUMORAL:
340 CM BRCA1 (40% RH neg y 15% pos)
387 CM BRCA2 (30-40% RH pos y 20% neg)
CM BRCA1/BRCA2 HER2 <10% pos
• FRECUENCIA OTROS TUMORES:
• BRCA2: CP 15%, CPA 10% Y CC 11%
• BRCA1: CP 8%, CPA6% Y CC 12%
FAMILIA TASA MUTACIÓN
> 2CO (40-49 AÑOS) 12/ 19 (63%)
>2CM+CO (<50 AÑOS) 201/427 (48%)
>2CM+CO (>50 AÑOS) 34/88 (39%)
2CM+CO (<50 AÑOS) 40/149 (27%)
2CM+CO (>50 AÑOS) 22/104 (21%)
>2CM (<50AÑOS) 228/998 (23%)
>2CM (>50AÑOS) 8/138 (6%)
2CM (<50AÑOS) 172/1014 (17%)
2CM (>50AÑOS) 8/95 (8%)
VCM+CM/CO 70/174 (40%)
1 CO O 1 CM+CO (>50AÑOS) 3/19 (16%)
1 CM (<30 AÑOS) 17/129 (13%)
1 CM (30-39AÑOS) 37/ 336 (11%)
1 CM (40-49AÑOS) 14/120 (12%)
VCM 2/45 (4%)