Novos conceitos na aterogênese acelerada do
paciente renal
VIII Congresso Mineiro de Nefrologia
Maurilo Leite Jr.
25 de abril de 2009
Doença Cardiovascular e Doença Cardiovascular e Insuficiência renal crônicaInsuficiência renal crônica
• Hipertrofia ventricular esquerdaHipertrofia ventricular esquerda
• Insuficiência cardíacaInsuficiência cardíaca
• Hipertensão arterialHipertensão arterial
• Aterosclerose aceleradaAterosclerose acelerada
Age and Time on Dialysis are Major Associations with Carotid Plaques in non-Diabetic HD Patients
Mônica N. Vianna1, Viviane O. Leal1, Marta Turano2, Beatriz A. Penedo1, Lucio R. Cardoso1, Maurilo Leite Jr.1
1Disciplina e Serviço de Nefrologia, e 2Serviço de Cardiologia, Faculdade de Medicina, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Prevalência de placa ateroscleróticaPrevalência de placa aterosclerótica
64,1%35,9%
Vianna, 2009. J Bras. Nefrol. (subm.)
Com placa
Sem placa
Parameters Prevalence OR CI 95% P
Men
Woman
0.68
0.60
1.14 0.71-1.83 0.830 a
> 38 years of age
≤ 38 years of age
0.76
0.22
28.29 2.68-712.8 0.0009 b
> 4 years on dialysis
≤ 4 years on dialysis
0.84
0.45
5.5 1.02-33.37 0.026 a
Vianna, 2009. J Bras. Nefrol. (subm.)
Aterosclerose na IRCAterosclerose na IRC
• Aterosclerose – Lesão ateroscleróticaAterosclerose – Lesão aterosclerótica
• LDL modificadaLDL modificada
• O papel da acidose metabólicaO papel da acidose metabólica
Aterosclerose na IRCAterosclerose na IRC
• Aterosclerose – Lesão ateroscleróticaAterosclerose – Lesão aterosclerótica
• LDL modificadaLDL modificada
• O papel da acidose metabólicaO papel da acidose metabólica
Constituintes básicos da parede de vasos sangüíneos:
- células endoteliais
- células musculares lisas
- matriz extracelular: elementos elásticos, colágeno e proteoglicanos.
AteroscleroseAterosclerose
F – capa fibrosaC – núcleo lipídicoL - lúmen
A aterosclerose é caracterizada por lesões na camada íntima das artérias chamadas de
ATEROMA ou PLACA FIBROGORDUROSA
Clara predileção pelos locais de ramificação dos vasos
Placa de ateroma: lesão situada dentro da camada íntima das artérias, exibindo um núcleo lipídico
(colesterol e ésteres de colesterol) circundado por capa fibrosa.
AterogêneseAterogênese
AteroscleroseAterosclerose
LDLHDL
Doença vascular obstrutiva
Inflamação - Estresse oxidativo +Fatores de risco
tradicionais
Aterosclerose e rimAterosclerose e rim
AteroscleroseAterosclerose
Inflamação - Estresse oxidativo +
+Fatores de risconão tradicionais e tradicionais
Fatores de riscotradicionais
Aterosclerose e rimAterosclerose e rim
Doença vascular obstrutiva
Insuficiência renalInsuficiência renal
LDLHDL
Am J Clin Nutr 2004;80:1222–9
Aterosclerose na IRCAterosclerose na IRC
• Aterosclerose – Lesão ateroscleróticaAterosclerose – Lesão aterosclerótica
• LDL modificadaLDL modificada
• O papel da acidose metabólicaO papel da acidose metabólica
LDL e modificaçõesLDL e modificações
• LDL nativoLDL nativo
• LDL minimamente modificadoLDL minimamente modificado• Reconhecido pelo receptor de LDLReconhecido pelo receptor de LDL• Não reconhecido pelo receptor scavangerNão reconhecido pelo receptor scavanger• Ação pró-inflamatória e pró-apoptóticaAção pró-inflamatória e pró-apoptótica
• LDL oxidadoLDL oxidado• Não reconhecido pelo receptor de LDLNão reconhecido pelo receptor de LDL• Reconhecido pelo receptor scavangerReconhecido pelo receptor scavanger
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287.
LDL(-)
oxLDL
De Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287.
Oliveira et al, 2006.
“All authors agree that these particles are cytotoxic on ECs, suggesting that LDL(-) could affect EC function and be atherogenic. A relevant role in atherogenesis for this fraction is supported by the observation that the relative proportion of LDL(-) is elevated in subjects at high risk of atherosclerosis.”
Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287
Parameters HD PD Control
Sex 13F,12M 9F,2M 7F,2M
Age (years) 48.18.4 55.16.3 42.212.5
Causes of CKD 18-SAH, 2-PRD, 5-CG
10-SAH, 1-PRD _
Time of dialysis (months)
34.720.9 29.812.3 _
Total Cholesterol (mg/dL)
193.536.1 217.533.7 186.138.3
(HDL-c) (mg/dL) 34.86.9 38.99.6 33.412.5
(LDL-c) (mg/dL) 117.444.1 141.033.1 122.634.4
(VLDL-c) (mg/dL) 43.326 37.612.7 30.27.7
Tryglicerides (mg/dL) 216.6130.2 188.863.8 1518.2
SAH = systemic arterial hypertension; PRD = Polycistic renal disease; CG = Chronic glomerulonephritis
Características gerais e perfil lipídico Características gerais e perfil lipídico dos grupos estudados dos grupos estudados
Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304
Parameters HD PD Control
BMI (kg/m2) 23.13.0 24.74.1 23.83.9
WC (cm) 83.5711.9 8519.7 82.816.1
TSF (mm) 13.45.0* 194.5 18.24.1
AMC (cm2) 27.34.0 28.74.7 294.0
* means p<0,05 compared to PD and control groups
Avaliação antropométricaAvaliação antropométrica
Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304
Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304
We conclude that serum concentrations of LDL(-) were higher in HD than in PD patients, which were higher than those in healthy subjects. On the other hand, lipid abnormalities are more present in PD patients.
The lower levels of anti-LDL(-) IgG autoantibodies in HD and PD patients, as compared to the control group, may represent increased trapping from immunocomplexes, although larger studies are needed to confirm these findings.
ConclusionsConclusions
Mafra et al, Nephrol Dial Transplant (2009)
Mafra et al, Nephrol Dial Transplant (2009)
Íntima
LDL
PGs
LDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélioLDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélio
Interação GAG-LDL: Interação GAG-LDL: Evento inicial na aterogêneseEvento inicial na aterogênese
• Wagner WD, Edwards IJ, St Clair RW, Barakat H. Low density lipoprotein interaction with artery derived proteoglycan: the influence of LDL, particle size and the relationship to atherosclerosis susceptibility. Atherosclerosis 75: 49-59, 1989.
• Williams K, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 15: 551-61, 1995.
• Camejo G, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Bondjers G. Association of apo B lipoproteins with arterial proteogglycans: pathological significance and molecular basis. Atherosclerosis 139: 205-22, 1998.
Fixação de LDL em subendotélioFixação de LDL em subendotélio
“Thus, the extracellular acidification of atherosclerotic lesions could amplify the deleterious effects of LDL(-), which may play a role in advanced atherosclerotic lesions, with compartments having acidic extracellular fluid.”
Bancells et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 446–455.
““Electronegative LDL has high affinity to proteoglycans”Electronegative LDL has high affinity to proteoglycans”
Aterosclerose na IRCAterosclerose na IRC
• Aterosclerose – Lesão ateroscleróticaAterosclerose – Lesão aterosclerótica
• LDL modificadaLDL modificada
• O papel da acidose metabólicaO papel da acidose metabólica
A acidose metabólica sistêmica altera a A acidose metabólica sistêmica altera a interação GAG-LDL na matriz interação GAG-LDL na matriz
subendotelial das artérias?subendotelial das artérias?
Grupos:
• Hiperlipêmico (HL): Ração + óleo +banha + colesterol (0.5%)
• Acidose (A): Água de beber com NH4Cl à 0.75%
• HL+A
• Normal (N)
Dieta e sg sg sg e sacrifício
0 1 2meses
Modelo de aterosclerose: coelhosModelo de aterosclerose: coelhos
0 2 4 6 8 10 12 14
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
-0,1
normal
hiperlipemia 1
hiperlipemia 2
acidemia
hiperlipidemia+acidemia
0 2 4 6 8 10 12 14
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
-0,1
normal
hiperlipemia 1
hiperlipemia 2
acidemia
hiperlipidemia+acidemia
hexuronic acid (g/mL)
turb
idit
y (O
D 6
20 n
m)
Interaction between total GAG and LDLInteraction between total GAG and LDLInsoluble complex formation
N
HL
A
A+HL
AC HL HLN AC+HL ( - )
( + )
Total GAG molecular weight rangeTotal GAG molecular weight range
• Vijayagopal P, Srinivasan SR, Radhakrishnamurthy B, Berenson GS. Interaction of serum lipoproteins and a proteoglycan from bovine aorta. J. Biol. Chem. 256: 8234-41, 1981.
• Mourão PAS, Bracamonte C. The binding of human aortic glycosaminoglycans and proteoglycans to plasma low density lipoprotein. Atherosclerosis 50: 133-46, 1984.
• Cardoso LEM, Mourão PAS. Glycosaminoglycan fractions from human arteries presenting diverse susceptibilities to atherosclerosis have different binding affinities to plasma LDL. Artherioscler. Thromb. 14: 115-24, 1994.
Interação GAG-LDL é alterada pelo Interação GAG-LDL é alterada pelo tamanho da cadeia do GAGtamanho da cadeia do GAG
“ ...decreased interaction between the GAGs and plasma LDL, probably due to decreased GAGs size.”
Tovar et al, 2006.
Cadeias de GAG com pêso molecular maior têm maior afinidade com o LDL
Fig.7 – Fotomicrografia da aorta do animal 10 (DIETA NORMAL), evidenciando intima revestida por camada de células endoteliais preservadas, sem alterações histopatológicas significativas. (H-E, 60x). No detalhe, em maior aumento, nota-se com maior detalhe o revestimento endotelial normal (H-E, 250x).
LÚMEN VASCULARENDOTÉLIO
TÚNICA MÉDIAENDOTÉLIO
TÚNICA MÉDIA
MACRÓFAGOS INTIMAIS
LÚMEN VASCULAR
Fig.1 – Fotomicrografia da aorta do animal 1 (DIETA GORDUROSA), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA. (H-E, 60x)
LÚMEN VASCULAR
MACRÓFAGOS INTIMAIS
TÚNICA MÉDIA
CALCIFICAÇÃO
Fig.2 – Fotomicrografia da aorta do animal 2 (DIETA GORDUROSA), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA, e foco incidental de calcificação na túnica média, do tipo esclerose calcificante de Monckeberg. (H-E, 60x) No detalhe, fotomicrografia do mesmo campo, na coloração pelo tricrômico de Masson, evidenciando a localização do foco de calcificação na túnica média (Masson, 60x).
LÚMEN VASCULAR
TÚNICA MÉDIA
ENDOTÉLIO
Fig.3 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL + ACIDOSE), evidenciando intima revestida por camada de células endoteliais preservadas, sem alterações histopatológicas significativas. (H-E, 60x)
Fig.4 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL + ACIDOSE), na coloração pela orceína, evidenciando as fibras elásticas normais da túnica média da aorta. A túnica íntima não apresenta espessamento, sendo praticamente imperceptível neste aumento (orceína, 60x).
LÚMEN VASCULAR
TÚNICA MÉDIA
TÚNICA MÉDIA
MACRÓFAGOS INTIMAIS
LÚMEN VASCULAR
Fig.5 – Fotomicrografia da aorta do animal 6 (DIETA GORDUROSA + ACIDOSE), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA (H-E, 250x).
LÚMEN VASCULAR
TÚNICA MÉDIA
PLACA ATEROSCLERÓTICA CALCIFICADA
Fig.6 – Fotomicrografia da aorta do animal 5 (DIETA GORDUROSA + ACIDOSE), evidenciando placa aterosclerótica bem constituída, com centro calcificado (H-E, 60x).
A acidose metabólica, de alguma forma, pode predispor à maior retenção de LDL pelos GAGs, através de uma manutenção de cadeias maiores destes últimos.
Acidose crônica pode interferir na estrutura de GAGs em pacientes renais crônicos, levando a uma maior interação com o LDL, contribuindo para acentuação do processo aterogênico nesta população.
Íntima
LDL
PGs
LDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélioLDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélio
Morgan et al, FEBS Lett 333: 275-9, 1993
•LDL (-) é pró-inflamatória e aterogênicaLDL (-) é pró-inflamatória e aterogênica
•Pacientes renais crônicos possuem LDL (-) Pacientes renais crônicos possuem LDL (-) elevadaelevada
•Suplementação com Vit. E diminui LDL (-) Suplementação com Vit. E diminui LDL (-)
•Fixação de LDL no subendotélio acentuada na Fixação de LDL no subendotélio acentuada na acidose, particularmente LDL (-)acidose, particularmente LDL (-)
•Controle rígido da acidose metabólica benéficoControle rígido da acidose metabólica benéfico
Considerações finaisConsiderações finais
Ana Maria TovarJulie Calixto LoboBeatriz Amado PenedoAna Helena P. CorreiaPaulo A.S. MourãoCesônia A. MartinussoAlyson Rosario Jr.Monica ViannaMarta Turano
AgradecimentosAgradecimentos
Viviane LealDenise MafraFelipe RizzettoRenata LimaDaniela Mattos GrossoDulcinéia Saes Parra Abdalla Inah PeclyEdney RangelAndré Luis Barreira
Insuficiência renal crônicaInsuficiência renal crônica
Aterogênese acelerada
Desnutrição Inflamação
• Fatores de risco não tradicionais• Hipertensão• Diabetes ACIDOSE• Genética• Tabagismo• Outros fatores de risco tradicionais
Experience with Oral Bicarbonate Experience with Oral Bicarbonate Supplementation in CAPD Supplementation in CAPD
Patients: Patients: A Simple and Cost-Effective Maneuver A Simple and Cost-Effective Maneuver
to Improve Nutritional Statusto Improve Nutritional Status
Lima RC, Barreira AL, Ferraz L, Ornellas JF, Leite M Jr.
Disciplina de Nefrologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro
180900
Dias
7,5
7,4
7,3
7,2
pH
*
p = 0,0002*Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503
Efeito sobre o pH séricoEfeito sobre o pH sérico
p=0,006
15
17
19
21
23
25
27
29
31
0 90 180Days
*
*
Efeito sobre o HCOEfeito sobre o HCO33 sérico sérico
Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503
* p < 0,004
Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503A.
0
50
100
150
200
250
0 90 180Days
Tra
nsf
erin
(m
g/d
L)
*
No suppl.
Suppl.
Journal of Renal Nutrition, 2009 (In press)
Leal et al, Journal of Renal Nutrition, 2009 (In press)
The cutoff point for creatinine clearance, i.e., the level at which the association with acidosis begins to strengthen, was 31.8 mL/min. This level, as assessed by the receiver operating characteristic curve (Fig. 2), had a sensitivity of 86.7% (95% confidence interval [CI], 59.5% to 98.0%) and a specificity of 86.7% (95% CI, 59.5% to 98.0%).
Control cells
200x 320x
LDL 50µg/ml added 60 hours before fixation
200x 320x
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