21/10/2012

1

Integración Metabólica

o

Balance Metabólico

Prof. Leonardo Gaete G.

Universidad Finis Terrae

Facultad de OdontologíaCarrera de Odontología

CURSO DE BIOQUÍMICA 2012.

Metabolismo = Anabolismo + Catabolismo: conjunto de reacionesquímicas que se dan en las células vivas. pueden ser de síntesis(anabolismo) o de degradación (catabolismo) el proceso de convertiralimentos en energía y materiales constitutivos para el cuerpo

Vía Metabólica: Conjunto de reacciones enzimáticas que dan cuentasecuencialmente de un sustrato generalmente en un compartimentosubcelular.

Anfibolismo: Característica de una vía metabólica de participar tanto

en el anabolismo como en el catabolismo.

Anaplerosis: Reacciones enzimáticas que permiten el suministro(reposición) de intermediarios, particularmente al ciclo de Krebs.

Eje catabólico básico: Secuencia de eventos metabólicos que dancuenta de la utilización de glucosa hasta la formación de ATP.

Encrucijada Metabólica: Evento metabólico al cual convergen variasvías hacia un metabolito central

Metabolismo Intermediario: Conjunto de reacciones enzimáticas queextraen la energía química de los nutrientes y la utilizan parasintetizar y ensamblar componentes celulares.

CONCEPTOS FUNDAMENTALES DE METABOLISMO

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2

VIAS

METABOLICAS

PRINCIPALES

DEL HIGADO

CONTROLADA POR LA OPERACION DE

MECANISMOS DE ADAPTACION A CAMBIOS DEL

MEDIO EXTERNO, VIA: Sistema nervioso

Sistema endocrino

Sistema inmunológico

NORMALIDAD

BIOLOGICA

REQUIERE DE:

Ritmicidad

Reservas funcionales

Actividad metabólica adecuada

BALANCE

METABOLICO

ORGANICO

INTEGRACION

REGULACION

INTERRELACIONES

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3

PARAMETRO

FRECUENCIA RESPIRATORIA

FRECUENCIA CARDIACA

TEMPERATURA CORPORAL

GLICEMIA

pH PLASMATICO

LACTICIDEMIA

CETOSIS SUAVE

D PESO CORPORAL

AL TERMINO

60 / Min

190/ Min

39,5 ºC

50 mg/dl

6,95

50 mg/ dl

-3,5 Kg

NORMAL

20-25 / Min

80-90/ Min

37 ºC

100 mg/dl

7-7,4

5 mg/ dl

Stephen Kiprotich se proclamó campeón

del maratón de los Juegos Olímpicos de

Londres 2012. (Foto: TDT)

21/10/2012

4

In t e g r a c i ó n m e t a b ó li c a : c a t a b o l i s m o o x i d a t iv o

E T A P A 1 D ig es t ió n

E T A P A 3F a s e

O x id a t iva

C o m ú n F in a l

E T A P A 2F a s e

O x id a t iva

I n te r m ed ia

T A G P O L I S A C A R I D O S P R O T E I N A S

A G G L I C E R O L G L U C O S A A M I N O A C I D O S

O x a l C it r a to a - c e t o g l u t S u c c C o A F u m

A l a

S e r

C i s t

G l i c

T r e o

L e u

I l e u

T r ip

F - A l a

T i r

L e u

T r ip

L i s

A r g

H is

P r o

G ln

O r n

P i r

A c e t i l C o A

A c e t o a c e t i l C o A

G l u ta m a to

F - A l a

T i r

I l e u

M e t

V a l

A s p

A s n

M a l

2 n ( e - + H + )C A D E N A R E S P I R A T O R IA

A D P + P i

A T P

n / 2 O 2

n H 2 O

1 11

4

3

2

6

5

5 5 6 5 6

6

5 6 5

6

6

7

8

( 1 a 8 = E n z im a s y v í a s m e t a b ó l i c a s )

1.- Enzimas digestivas

2.- Enzimas glicolíticas

3.- Vía alternada de a-glicerol fosfato

4.- b-oxidación

5.- Vía degradativa específica

6.- Transaminación

7.- b-cetotiolasa

8.- Ciclo de Krebs

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5

VIAS ANABOLICAS DEL PIRUVATO

PIR

TAG

CUERPOS CETONICOS

OXALACETATO

ASPARTATOTA

ALANINA

TA

TA = TRANSAMINASA

LDH = LACTATO DESHIDROGENASA

DH PIR = DESHIDROGENASA PIRUVICA

LACTATO

LDH

NADH

GLICOGENOGLUCONEOGENESIS GLUCOSA-6P

GLUCOSA

ATP, NADH

GLUCONEOGENESIS DI-HIDROXICETONA-P VIA ALTERNADA a- GLICEROL -P

NADH

ACETIL-CoA SINTETASA DE AG ACIL CoA

DHPIR

ATP, NADPH

NIVELES DE REGULACION ENZIMATICA

NIVELES BASICOS

Alosterismo

Modificacióncovalente reversible

Inducción

Represión

ACTIVIDAD ENZIMATICA

(Rápido)

CONCENTRACION DE ENZIMA

(Lento) (Vmax = k3[Ez])

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6

ACOPLAMIENTO DE LAS FASES ANABOLICA Y CATABOLICA

METABOLISMO

INTERMEDIARIO

CATAB ANAB

ATP

NADH

NADPH

PrecursoresPrecursoresEsenciales

METABOLISMO

ESPECIALIZADO

ESTRUCTURALES

DE DEPOSITOENERGETICOTEMPORAL

DE FUNCIONESESPECIFICAS

TAG

GLICOGENO

FOSFAGENOS

Moléculas

ACETIL CoA

TAG (Quilomicrones remanentes)

Glicerol + Acidos grasos T. Adiposo

Glucosa

C. Krebs

C. Cetónicos

Colesterol

Acidos Biliaresy

Otros derivados

b-oxidación

Lipolisis

Salida a la sangre

21/10/2012

7

INTERCONVERSIONES METABOLICAS

1.- Lípidos desde Hidratos de Carbono

Glucosa Pir AcetilCoA Ac. GrasosGlicólisis DH pir Sintetasa AG

2.- Aminoácidos no esenciales desde Hidratos de Carbono

Glucosa Pir AlaGlicólisis TA

3.- Glucosa desde aminoácidos glucogénicos

Glu a-cetoglut Oxal GlucosaTA CK GNG

Arg Glu a-cetoglut Oxal GlucosaTA CK GNGVía específica

4.- Cuerpos cetónicos desde leucina

Leu Acetil coA C-CetónicosVía específica Cetogénesis

F-Ala Tir Fum Oxal Glucosa+

Acetoacetil CoA AcetilCoA

5.- Cuerpos cetónicos y glucosa desde aminoácido mixto

Vía específica CK GNG

b-oX Cetogénesis C. cetónicos

Todos los tejidosVía de las

Pentosas

Hígado y riñón

Glucogenolisis

Glucosa-6-FosfatoGlucosahígado

Glucogenogénesis

Glucógeno

Hígado y músculo

Piruvato

Glucólisis

Todos los tejidos

Gluconeogénesis

Hígado y riñón

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8

GLUCOSA 2 PIRUVATO NADH

FADH2

H+

O2

H2O

2 ACETIL CoA

CO2

CO2

ATP

C. Krebs

CO2

CO2

REGULACION HORMONAL EN HIPERGLICEMIA

INSULINA

LIPOLISIS ACETIL CoA CARBOXILASA

b-OXIDACION PIRUVICA

-

-F-2,6-P2 asa F-2,6-P2 FFQ-1

+

PIRUVATO QUINASA +

GLUCOQUINASA

+

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Páncreas

Hígado

• Riñones

• Tejido Adiposo

Músculo

Glucosa

Glucosa

Glucógeno

Glucosa

Glucagón

Células a

Insulina

Células b

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10

Piruvato

Lactato

Glucosa-6P

Glucosa-1P

GLUCOGENO

Lactato

Lactato

Piruvato

Glucosa-6P

Glucosa-1P

GLUCOGENO

Glucosa

GlucosaGlucosa

1

22

3

45

NAD+

NADHNAD+

NADH

NADH

NAD+

ATPNADH

NAD+

ATP

1

2

3

4

5

Glucolisis

Lactato deshidrogenasa

Gluconeogénesis

Glucosa 6-fosfatasa

Hexoquinasa

Hígado

Músculo

Ciclo de Cori

Lactato

Lactato

Lactato

Lactato

Glucógeno

Glucosa

Piruvato

Lactato

En ejercicio

intenso (O2)

Piruvato

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Lactato

Lactato

Lactato

Lactato

Lactato

Lactato

Lactato

Lactato

Lactato

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

GlucosaGlucosa

21/10/2012

11

HIGADOMUSCULO

TRACTO

GASTROINTESTINAL

CEREBRORIÑON

GlutaminaValina

Leucina

Serina

Alanina

Glutamina (poco)

Alanina

AmoniogénesisNH4

+

UreogénesisCetogénesis

C. cetónicos Urea

Gluconeogénesis

Glucosa

Alanina

Piruvato

Glucosa-6P

Glucosa-1P

GLUCOGENO

Alanina

Piruvato

Glucosa-6P

Glucosa-1P

GLUCOGENO

Glucosa

GlucosaGlucosa

1

2

34

NADH

NAD+

ATPNADH

NAD+

ATP

1

2

3

4

5

Transaminación

Gluconeogénesis

Glucosa 6-fosfatasa

Hexoquinasa

Glucolisis

a-cetoglutarato

Alanina

AA

Proteínas

a-cetoglutaratoAlanin

a Glutamato

5

1

21/10/2012

12

POOL DE

AMINOACIDOS

HEPATICOS

Proteínas

Hepáticas

a-cetoácidosCetogénesis

Gluconeogénesis

C.de Krebs

Amoníaco Urea

Purinas (Asp/Gly/Gln)Pirimidinas (Asp/Gln)Porfirinas (Gly)Glutatión (Cys-Gly-Glu)

Proteínasde

Exportación

VLDL

Albúmina (10g/día)

Transferrina (Fe)

Ceruloplasmina (Cu)

Factores de Coagulación)

(VII, IX, X, Fibrinógeno)

Haptoglobina

Factores de Complemento

Citoquinas

Proteínas

Dietarias

Tejidos Periféricos

INTESTINO

AlaAla/Gln

MUSCULO

Ala/Ser

RIÑON

TEJIDO ADIPOSO MUSCULO

Glicerol + Acidos grasos

Aminoácidos

Acil CoA

Acetil CoA

Acil CoAAcidosGrasos

Citrato

Acetil CoA

AcidosGrasos

OxaloacetatoGlucosa

CAT-I

b-Oxidación

CuerposCetónicos

Glucogénicos Cetogénicos

--++

Glucógeno

+

TCitrato

-

Mitocondria

NADH

NAD+

NADH

NAD+

HIGADO

21/10/2012

13

G-1-P Glucógeno

G-6-PGlucosa

F-6-P

F-1,6-bisP

PEP

Piruvato

Acetil-CoA

Oxalacetato

Citrato

Isocitrato

a-cetoglutarato

Malato

2n (e- + H+)

C. RESPIRATORIA

(cit a)

n/2 O2

n H2O

ADP + Pi ATP(Bajo PF) (Alto PF)

G-6-P 6-P-gluconolactona

NADPH

Malonil-CoA Acil-CoA TAG

glutamato

a-AA

a-AA

2

1

34

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

CONDICIÓN Conc. Lactato (meq/L) pH

NORMAL

CARRERA

EPILEPSIA

1,0

20 - 30

13 - 15

7,4

7,1

7,25

21/10/2012

14

Piruvato + NADH + H+ Lactato + NAD+

Keq = [ Lactato ] [ NAD+ ]

[ Piruvato ] [ NADH ] [ H+ ]

[ Lactato ] = Keq x [ Pir ] [ NADH / NAD+ ] [ H+ ]

ESTADO

REDOX

CITOSÓLICOEQUILIBRIO

ÁCIDO-BASE

[ NADH / NAD+ ] [ H+ ]

Glucosa Piruvato

CO2

NADH

CICLO

DE

KREBS

2 ATP

NAD+

O2H2O

CADENA

RESPIRATORIA

36 ATP

21/10/2012

15

CITOSOL

MITOCONDRIA

Glucosa

NADH

NAD+

Piruvato Ácido láctico

Lactato

deshidrogenasa

Fosfofructoquinasa 1

Piruvato

OxalacetatoAcetil-CoA

Carboxilasa

pirúvica

Deshidrogenasa

pirúvica

CICLO

DE

KREBS

(por disminución de PF)

(por aumento de NADH/NAD+)

(por aumento de NADH/NAD+)

(por disminución de PF)

(por aumento de NADH/NAD+)

V0

[F-6-P] mM16

140

pH = 8.0pH = 7.3

pH = 7.0

pH = 6.7

21/10/2012

16

CH3-CHOH-COOH CH3-CHOH-COO- + H+

H+ H2CO3 H2O + CO2

En hipoxia H2CO3

Neutralización de protones

Producción de CO2

H+Acidosis

metabólica

transitoria

Actividad de FFQ-1 es regulada por cambios de pH

pKa = 3,8

anhidrasa

carbónica

HCO3- +

CH3-CH2OH CH3-CHO + NADH + H++ NAD+

OXIDACIÓN HEPÁTICA DE ETANOL

REACCIÓN CATALIZADA POR ALCOHOL DESHIDROGENASA

REACCIÓN CATALIZADA POR ALDEHIDO DESHIDROGENASA

CH3-CHO CH3-COOH + NADH + H++ NAD+ + H20

REDUCCIÓN DE PRECURSORES GLUCONEOGÉNICOS POR ETANOL

PIRUVATO + NADH + H+ LACTATO + NAD+

OXALACETATO + NADH + H+ MALATO + NAD+

DIHIDROXIACETONA-P + NADH + H+ a-GLICEROL-P + NAD+

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S + NADH + H+SH2 + NAD+

Keq = [ NAD+ ] x [ S ] [ H+ ] / [SH2][ NADH ] /

(FACTOR A) (FACTOR B)

ESTADO REDOX

Reducción de precursores gluconeogénicos, inhibición de la GNG

e hipoglicemia alcohólica

Pir + NADH + H+ Lactato + NAD+

Oxal + NADH + H+ Malato + NAD+

DiOH-cetona-P + NADH + H+ Glicerol-P + NAD+

deshidrogenasa

láctica

deshidrogenasa

malica

glicerol-P

deshidrogenasa

Hay hiperlactatemia y acidosis (ácidos láctico y acético)

Inhibición del ciclo de Krebs; baja producción de CO2 y HCO3- ;

ACIDOSIS NO COMPENSADA

Inhibición de la b-oxidación de ácidos grasos, aumento de TAG

hepáticos e HÍGADO GRASO (esteatosis hepática)

21/10/2012

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VÍAS CENTRALES COMUNES: - glucólisis

- ciclo de Krebs- b-oxidación

- metabolismo de aminoácidos

- fosforilación oxidativa

VÍAS PREDOMINANTEMENTE HEPÁTICAS: - gluconeogénesis (riñón)

- lipogénesis (tej. adiposo, glánd. mamaria)

- síntesis de lipoproteínas (intestino)

- colesterogénesis (intestino, otros)

- biotransformación de xenobióticos (varios)

VÍAS EXCLUSIVAMENTE HEPÁTICAS: - ureogénesis

- cetogénesis

- síntesis de proteínas de exportación

- síntesis de ácidos y sales biliares

- síntesis de novo de purinas (AMP, GMP)

GRAN FLEXIBILIDAD METABÓLICA: por modulación de su expresión génica, vía cambios

dietarios, hormonales o por xenobióticos

PRESENTA: - alto flujo sanguíneo (1,5 lt/min, 2% PC)

- consumo energético primario de ác. grasos y secundario de aa y glucosa

- zonación metabólica

- gluconeogénesis desde aminoácidos (músculo) y glicerol (tej. Adiposo)

- cetogénesis desde ácidos grasos (tej. adiposo)

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GLUCOSA GLUCOSA-6-P GLUCOSA SANGUÍNEA

PIRUVATO PENTOSAS

CUERPOS

CETÓNICOS

+ NADPH

ACETIL-CoA

TAG

ÁCIDOS GRASOS

FOSFOLÍPIDOS

COLESTEROLCO2 + H2O + ATP

GLUCOSA-1-P

GLUCÓGENO

glucoquinasa

glucógeno

sintasa

glucógeno

fosforilasa

glucosa-6P

fosfatasa

GLUCOLISISVÍA DE LAS

PENTOSAS

GLICEMIA

GLUCOGENOHEPATICO

SINTESIS HEPATICADE NOVO

GNGGlucagón

Adrenalina Insulina

Vía citomonas

AMPc, IP3 , DAG, Ca+2

Precursores

extrahepáticos

Lact

ALA

Glicerol

Limitado

21/10/2012

20

Glucosa-6P

Glucosa

Glucosa

Hexoquinasa

Lactato + NAD

Lactato

Piruvato

+ NADH

Glucosa-6P

Glucosa-1P

Glucógeno

NADHNAD+ATP

Lactato + NAD

Piruvato +NADH

Glucosa-1P

Glucógeno

Glucosa

NADHNAD+

ATPGLUCOLISIS

Lactato

deshidrogenasa

Glucosa-6P-fosfatasa

Lactato

deshidrogenasa

GLUCONEOGÉNESIS

Glucosa-6P

Glucosa

Glucosa

Hexoquinasa

Alanina

Alanina

Piruvato

Glucosa-6P

Glucosa-1P

Glucógeno

NADHNAD+ATP

Alanina

Piruvato

Glucosa-1P

Glucógeno

Glucosa

NADHNAD+

ATPGLUCOLISIS

TRANSAMINACIÓN

Glucosa-6P-fosfatasa

GLUCONEOGÉNESIS

a-cetoglutarato

glutamatoAA cadena

ramificada

Cetoácido cadena

ramificada

Proteínas

TRANSAMINACIÓN

21/10/2012

21

GlucosaGlucosa

Glucolisis y

vía alternada

del glicerol

GlicerolGlicerol

Glicerol

Glucosa-6P

Glucógeno

Glicerol-PGlucosa-6P-fosfatasa

Ácidos grasos AG-albúmina Ácidos grasos

Glucosa-1P

TAGVLDL

TAG

15 Kg

Ácidos grasos

Glucosa

Lipasa lipoproteica

Glicerol-3P

+ NAD

ATP

GLUCONEOGÉNESIS

Glicerol quinasa

ACETIL CoA

TAG (Quilomicrones remanentes)

Glicerol T. Adiposo

Glucosa

C. Krebs

Cuerpos cetónicos Colesterol

Ácidos biliares y otros derivados

b-oxidación

Lipolisis

Salida a la sangre

Ácidos grasos

21/10/2012

22

Glicerol + Ácidos grasos AA glucogénicos AA cetogénicos

Glucosa

Ácidos grasos Acil-CoA

Citrato

Acetil-CoA

Ácidos grasos

Glucógeno

CAT I Acil-CoA

b-oxidación

Acetil-CoA

Cuerpos

cetónicos

oxalacetatoCICLO

KREBS

NADH

NAD+

NADH

NAD+

MITOCONDRIA

AminoácidosTAG

T

citrato

GNG

Glucosa

Amoniogénesis NH4+

Alanina

Valina

LeucinaGlutamina

Alanina

Serina

Alanina

Glutamina

(poco)

UreogénesisCetogénesis

UreaCuerpos cetónicos

21/10/2012

23

Ala

/Gln

POOL DE

AMINOÁCIDOS

HEPÁTICOSProteínas

Dietarias

Proteínas

Hepáticas

Proteínas de

Exportación

tejidos

periféricos

Purinas (Asp/Gly/Gln)

a-cetoácidos

Amoníaco Urea

Cetogénesis

Ceruloplasmina (Cu)

VLDL

Albúmina (10g/día)

Transferrina (Fe)

Factores de Coagulación)

(VII, IX, X, Fibrinógeno)

Haptoglobina

Factores de Complemento

Citoquinas

Gluconeogénesis

Ciclo de Krebs

Pirimidinas (Asp/Gln)

Porfirinas (Gly)

Glutatión (Cys-Gly-Glu)

NH3

Urea

NH3 NH3

a-cetoglutarato

Glutamato Glutamina

Glutamina Glutamina

Glutamato + NH3

a-cetoglutarato + NH3

GNG

Glucosa

Glucosa Piruvato

Acetil-CoA

ATP

Na+/K+

ATPasa