Dilemme de la gestion des hémorragies sous AOD
Pr Belyamani
2ème congrès de la SMMU
Hôtel Sofitel jardin des roses
20 octobre 2018
*CrCl 30–49 ml/min: 10 mg OD; #first dose 72–96 hours after sheath removal; ‡clopidogrel (75 mg daily)(alternative use of prasugrel or ticagrelor allowed, but capped at 15%); §ASA (75–100 mg daily) plus clopidogrel (75 mg daily)(alternative use of prasugrel or ticagrelor allowed, but capped at 15%); ¶first dose 12–72 hours after sheath removal
1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
Rivaroxaban est le premier NOAC à avoir des données depuis un essaicontrolé randomisé dédié à la FA-PCI
Design: Etude de sécurité de phase IIIb, randomisée controlée en ouvert
Rivaroxaban 15 mg OD*# plus single antiplatelet‡
End of treatment
(12 months)
Rivaroxaban 2.5 mg BID#
plus DAPT§
VKA (INR 2.0–3.0)¶
plus DAPT§
Rivaroxaban 15 mg OD*
plus low-dose ASA
VKA plus low-dose ASA
N=2,124
1:1:1
Population: patients with paroxysmal, persistent or permanent NVAF undergoing PCI(with stent placement)
R
◄ Slide Index
1 mo: 15%
6 mos: 35%
12 mos: 50%
1 mo: 16%
6 mos: 35%
12 mos: 49%
Decision for DAPT
duration: 1, 6 or 12 months
DAPT duration
(1 or 6 months)
12 mos:
100%
Les 2 stratégies Rivaroxaban ont étéassociées à une améliorationsignificative de la tolérance vs AVK
Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
TIM
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(%)
Time (days)
Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001
Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001
30
25
20
15
10
5
0
0 30 60 90 180 270 360
26.7%
18.0%16.8%
Group 2 (Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT)
Group 1 (Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet)
Group 3 (VKA plus DAPT)
ARR8.7%
ARR9.9%
NNT=12
NNT=11
◄ Slide Index
Efficacité Comparable entre les trois stratégies de traitement*
*Trial not powered to definitively demonstrate either superiority or non-inferiority for efficacy endpoints
Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
CV
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Time (days)
8
6
4
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0 30 60 90 180 270 360
Group 2 (Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT)
Group 1 (Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet)
Group 3 (VKA plus DAPT)
6.0%5.6%
6.5%
Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=1.08; (95% CI 0.69–1.68); p=0.75
Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.93 (95% CI 0.59–1.48); p=0.76
◄ Slide Index
Anticoagulants Oraux Directs : AMM au Maroc
Rivaroxaban en 2012
Dabigatran en 2017
30% des anticoagulants oraux prescrits en France (ANSM)
3 molécules disponibles en France :
DCI Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Spécialité Pradaxa® Xarelto® Eliquis®
Dosages 75mg / 110mg / 150mg 10mg /15mg / 20mg 2.5mg / 5mg
Activité Anti IIa Anti Xa Anti Xa
5
AT
ORAL DIRECT
PARENTERAL INDIRECT
IIa
FT / VIIa
X IX
VIIIaIXa
Va
Xa
II
AT
Fondaparinux
HBPM
HNF
AT
AT, antithrombin; adapted from Weitz et al., J Thromb Haemost 2005
Anti facteur Xa indirect via antithrombine (AT) :
1 2)Dabigatran
Anti facteur Xa direct :
1) Rivaroxaban
2) Apixaban3) Edoxaban
Anti facteur IIa direct :
Xarelto®
Eliquis®
Lixiana®
Pradaxa®
Fibrinogène Fibrine
Mode d’action des anticoagulants oraux directs
6
Caractéristiques pharmacocinétiques
Delavenne X et al, Rev Med Suisse 2014
8
hémorragies graves sous anticoagulants
HAS 2008
FACTEUR TEMPS PRIMORDIALE
9
5 études prospectives randomisées66389 patients en FA
MOINS DE RISQUE HEMORRAGIQUE MAIS PLUS DE RISQUE AVC ISCHEMIQUE CHEZ LES FEMMES
Direct oral anticoagulant- or warfarin-related major bleeding: characteristics, reversal strategies and outcomes from a multi-center observational study
2002 patients > 66ans2010-2015Prospective multicentrique
11Yan xu and coll 2018
Kaplan-Meier curve of 30-day mortality following major bleeding event by day of presentation.
12
MORTALITE HOSPITALIERE PLUS BASSE SOUS AOD
Direct oral anticoagulant- or warfarin-related major bleeding: characteristics, reversal strategies and outcomes from a multi-center observational study
Yan xu and coll 2018
Charidimou A and coll
8 études 1552 patients
HEMATOMES PLUS FREQUENTS SI µSAIGNEMENTS CEREBRAUX
MICROSAIGNEMENTS CEREBRAUX > 5
MICRO-SAIGNEMENTS CEREBRAUX = HAUT RISQUE D’HEMATOME INTRACRANIEN
13
Wilson D Neurology 2016
11 patients
52 Patients
14
Hématomes moins volumineux et Meilleur pronostic clinique avec les AOD
Tsivgoulis G and coll
Étude prospective multicentrique (13)160 patients
RANKIN ≤ 2 à 50%
15
12 études 393 patients sous AOD3482 sous AVK
AUCUNE DIFFERENCE EN TERME DE TAILLE OU EXPANSION HEMATOME
16
AUCUNE DIFFERENCE EN TERME DE MORTALITE OU DE PRONOSTIC FONCTIONNEL
17
Etude retrospective 2010-20168496 patients avec hémorragie gastro-intestinale
Corriger l’hémostase
Anesthesiology 2015
Réduction des effets : CCP ou CCPaRéduction des concentrations
ANTIDOTE
“When life-threatening bleeding occurs with any anticoagulant, a multimodal approach should be considered with hemodynamic and hemostatic resuscitation.”
19
Étude prospective randomisée multicentrique(15)Janvier 2015-décembre 2016
117 patientsHémorragie intra-cranienne 45%Hémorragie gastro-intestinale 39%Mortalité hospitalière 12%
à 6 mois 4%
GRANDE HETEROGENEITE
✏ déterminer: âge,poids, nom du médicament, dose, nombre de prises par jour,
heure de la dernière prise, indication
✏ Interrompre le traitement
✏ Evaluer la clairance de la créatinine
✏ Si disponible :
• Temps de thrombine modifié pour Dabigatran
• Activité anti-Xa spécifique pour le Rivaroxaban
En pratique
22
saignement sous AOD: Mesures générales
• Remplissage vasculaire ou transfusion si nécessaire ( CGR, plaquettes…)
• PFC à visée d’ expansion volémique et non pas de réversion
• Acide tranexamique en adjuvant
• Desmopressine dans certains cas particulier (coagulopathie ou thrombopathie)
• contrer HTIC si hématome intracrânien
• Chirurgie, embolisation par radiologie interventionnelle
• Endoscopie
Management of bleeding related to OAC. Up to date 2018 23
Action
immediate
Cible
specifique
aux AOD
Pas d’effets
procoagulant
Utilisation
facile
Effet durable
Prédictible
ANTIDOTE IDEAL ?
24
Caractéristiques Voie d’administration Délai/durée de réponse Patients évalués
IdarucizumabAnticorps humaniséfragment (Fab)Haute affinité(x350) et spécificité pour le dabigatran
(REVERSE)
Courte perfusion IV ou bolus de 5 g
Effet immédiatMaintenu jusqu’à 24 h
• Volontaires sains• Patients avec
hémorragiesévère ouchirurgied’urgence
AMM au Maroc depuis 2017
25Up to date 2018
SURE ET EFFICACEQuelques effets secondaires…Quelques réserves…
26
Caractéristiques Voie d’administration Délai/durée de réponse Patients évalués
Andexanet alfaAntidote des anti-Xa
ANNEXA -4 TRIAL
Bolus IV ou perfusion directe
Effet dans les 5 minPic : maintenu 2 h après bolus ou 1-2 h après perfusion de 2 h
Volontaires sains âgésPatients avec hémorragiesévère
27Up to date 2018
MISE SUR LE MARCHE : MAI 2018
Connolly SJ and coll 2016
Étude prospective randomisée multicentrique
(ANNEXA-4 TRIAL )67 patients ayant saigné 18h > prise antiXaAndexanet 800mg puis 960 mg si prise < 7h ou non préciséAndexanet 400mg puis 460mg si prise >7h
↘ 89% ↘ 93%
28
Hémostase clinique bonne à excellente chez 78% des patients >12h
• PCC et aPCC efficaces dans modèles animales et chez volontaires sains
• Contribuent à l’hémostase dans le hémorragies sévères et pour chirurgie urgente
• Bénéfices et risques incertains
Complexes prothrombiniques(PCC et aPCC)
Gerner ST and coll. Annals of neurology 2018
190 patients Étude rétrospective 19 départements Allemagne2011-2015
CONTRÔLE PRESSION ARTERIELLE ↘ LA TAILLE HEMATOME
30
Étude rétrospective observationnelle mai 2013 à juin 2015 Effectif :33 patients 35UI/kg de PCC
83% d’ efficacité
32
Étude monocentrique7 patients IRC terminaleDialyse : 200ml/min
400ml/min
pendant 4h
Dabigatran éliminé à 50-60%
APIXABAN : 6 hEDOXABAN : 2h
RIVAROXABAN efficace à 2h ,5h et 8h
12 volontaires 40mg rivaroxaban
33
12 volontaires sains
DABIGATRAN 2H
34
HEMORRAGIE GRAVE CHEZ UN PATIENT SOUS DABIGATRAN
35
GESTE INVASIF EN URGENCE SOUS DABIGATRAN
36
CHIRURGIE URGENTE ET -XABANS
37
REPRISE DE L’ANTICOAGULATION ?
38
• TIMING OPTIMAL inconnu
• Concertation multidisciplinaire
• Risque thromboembolique si arrêt des AOD
• Risque hémorragique si reprise des AOD
• Avis du patient
Management of atrial fibrillation ESC 2016.The use of antithrombotic therapy in patients with an acute or prior intracerebral hemorrhage Wijdicks EF Up to date 2018.39
REPRISE DES AOD 7 à 14 JOURS APRES SAIGNEMENT
Wijdicks EF Up to date 2018.
Hematology 2016
40
PROTOCOLES SUR MESURES
4
1
Cabana MD JAMA 1999
Information « compliquée » et d’accès difficile?Manque de conviction
Effets d’entraînementOrganisation
Difficultés techniques?Difficultés logistiques
Revue 1966 à 199976 articles
Take Home Message
• Pharmacovigilance: registre national?
• Tests d’hémostases courants inutiles : temps de thrombine ,activité anti Xa, dosage des AOD +++
• Antidotes : enfin!!! Andaxanet et Idarucizumab mais est ce la panacée?
• Reprise des AOD après saignement : problématique
• Nécessité d’un algorithme décisionnel et d’une procédure au seinde votre hôpital
42
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