Depressão – bases biológicas e neuroanatomia
Dra. Tania Correa de Toledo Ferraz Alves
Professora Colaboradora Médica do Departamento de Psiquiatria da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Professora Assistente das Disciplinas de Psiquiatria e Psicologia Médica da
Faculdade de Medicina do ABC (FMABC)
CRM-SP 85.182
Objetivos do aprendizado
Discutir a epidemiologia e a fisiopatologia dos quadros depressivos e sua
associação com doenças clínicas, em particular doenças cardiovasculares.
Pontos-chave
- Epidemiologia dos quadros de humor e suas relações com momento de vida e
comorbidades clínicas;
- Modelos fisiopatológicos da depressão;
- Modelo neuroanatômico dos transtornos de humor e circuitos cerebrais
implicados na fisiopatologia da depressão.
Introdução
Na prática clínica diária, frequentemente os pacientes com depressão são
subdiagnosticados e subtratados. Em geral, as mulheres apresentam risco
duas vezes maior em relação aos homens durante e fase reprodutiva. Nas
seguintes páginas procuramos revisar alguns aspectos da fisiopatologia da
depressão maior, bem como salientar os aspectos biológicos e de
neuroimagem subjacentes. O Quadro 1 apresenta a classificação atual dos
quadros de humor segundo o Manual Estatístico e Diagnóstico de Transtornos
Mentais (DSM-IV).
Quadro 1 - Classificação dos transtornos depressivos baseada no DSM-V
Transtorno Delimitação sintomatológica
Critério temporal
Subtipos Subtipos de acordo com a evolução
Transtorno Depressivo Maior
Humor depressivo ou diminuição do interesse ou prazer + 4 manifestações depressivas
> 2 semanas
Melancólico Atípico Psicótico Catatônico Puerperal
Crônico Recorrente Sazonal Episódio único
Transtorno Distímico
Humor depressivo ou diminuição do interesse ou prazer + 2 manifestações depressivas
> 2 anos Atípico
Transtorno depressivo devido a uma condição médica ou induzido por substância
Humor depressivo
Correlação temporal com a condição médica ou o uso de substância
Transtorno depressivo menor
Humor depressivo + 2 manifestações depressivas
> 2 semanas
Epidemiologia da depressão
A prevalência de depressão maior no momento da avaliação, segundo estudo
realizado nos Estados Unidos, é em torno de 4,9% na população geral.
Situações específicas, como climatério e doenças clínicas, podem
vulnerabilizar o paciente para quadros de humor (Soleimani, Lapidus et al.;
Kessler, Birnbaum et al., 2010). A Tabela 1 apresenta os dados de prevalência
da depressão por faixa etária e país ao longo da vida.
Tabela 1: Prevalência de 12 meses de TDM por faixa etária e país
Prevalência de 12 Meses de TDM DSM-IV/CIDI por Idade e País
Grupos por Idade 12 Meses Todas
as Idades
18–34 35–49 50–64 ≥65
Brasil 10,4 (0,6)
10,9 (0,7)
11,8 (1,2)
9,1 (1,1)
3,9 (1,1)
Espanha 4,0 (0,3)
3,6 (0,7)
3,8 (0,5)
5,4 (0,7)
3,6 (0,6)
Países em Desenvolvimento
5,9 (0,2)
5,3 (0,2)
6,2 (0,3)
6,8 (0,4)
7,5 (0,8)
Países Desenvolvidos
5,5 (0,1)
7,0 (0,3)
6,0 (0,2)
5,1 (0,2)
2,6 (0,2)
Adaptado de: Kessler RC, Birnbaum HG, Shahly V, et al. Age differences in the prevalence and co-morbidity of DSM-IV major depressive episodes: results from the WHO World Mental Health Survey Initiative. Depress Anxiety. 2010 Apr;27(4):351-64.
Fisiopatologia dos transtornos de humor Nas últimas décadas, a neuroquímica vem recebendo um grande destaque nas
pesquisas sobre a fisiopatologia da depressão, particularmente a partir da
observação do mecanismo de ação dos antidepressivos gerando alterações
agudas sobre os níveis sinápticos dos neurotransmissores. Entretanto, com o
passar dos anos, verificou-se que essas hipóteses eram muito limitadas na sua
capacidade de explicar a fisiopatologia, e foram propostas hipóteses mais
complexas, focalizando as alterações em múltiplos sistemas de
neurotransmissão e as adaptações celulares e moleculares aos medicamentos
antidepressivos.
Modelo monoaminérgico na fisiopatologia da depressão
A síntese do neurotransmissor se faz a partir de um precursor (tirosina,
triptofano, colina e outros alfa-aminoácidos) que, vindo do meio externo para o
interior do neurônio, atravessa a membrana do corpo celular da estrutura
neuronal por intermédio de mecanismos especializados. Como passo seguinte,
o precursor e suas enzimas encaminham-se, por processos ativos de
condução, para a porção terminal do neurônio, a telodendria do axônio, onde
uma parte menor dele fica livre no citoplasma e a parte maior fica armazenada
em órgãos denominados vesículas sinápticas. Quando acontece a
despolarização do neurônio, fenômeno bioelétrico, físico-químico, surge um
potencial de ação e o neurotransmissor é, então, liberado por ação de enzimas
(as monoamino-oxidases) armazenadas nas mitocôndrias. Liberado o
neurotransmissor, através de um processo conhecido como exocitose, a
vesícula sináptica funde-se à parede, porém, da membrana da porção terminal
do neurônio, o axônio. Em seguida, voltando a desempenhar função de
vesícula sináptica, o neurotransmissor, junto com outras substâncias, é lançado
na fenda sináptica.
Os sistemas monoaminérgicos se originam em pequenos núcleos no tronco
cerebral e mesencéfalo e projetam-se difusamente pelo córtex e sistema
límbico. Esses sistemas são compostos por neurônios que contêm adrenalina
(ou norepinefrina [NE]), serotonina (5-HT) e dopamina (DA). Junto com a
acetilcolina (ACh), eles exercem efeitos de modulação e integração sobre
outras atividades corticais e subcorticais e estão envolvidos na regulação da
atividade psicomotora, apetite, sono e, provavelmente, do humor. Inicialmente,
as monoaminas constituíram a principal hipótese envolvendo os
neurotransmissores cerebrais.
A hipótese das monoaminas baseia-se no conceito da deficiência das aminas
biogênicas, particularmente NE, 5-HT e DA, como a causa das depressões. A
primeira hipótese aminérgica de Schildraut (1965) e Bunney e Davis (1965) foi
denominada hipótese catecolaminérgica, pois propunha que a depressão se
associava a um déficit nas catecolaminas, principalmente a NE. A figura abaixo
ilustra essa associação e a liberação dos neurotransmissores na fenda
sináptica (Nemeroff, 1998; Ordway, Farley, et al., 1999; Iritani, Tohgi, et al.,
2006; Joca, Ferreira, et al., 2007; Sumegi, 2008).
Posteriormente, surgiu a hipótese serotonérgica, de Van Praag e Korf (1971),
que teve grande impulso com o desenvolvimento da classe de antidepressivos
chamados inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), e a
hipótese dopaminérgica de Wilnner (1990), devida à implicação da DA nos
fenômenos de recompensa cerebral, estando envolvida na fisiopatologia da
anedonia (Nemeroff, 1998; Ordway, Farley, et al., 1999; Iritani, Tohgi, et al.,
2006; Joca, Ferreira, et al., 2007; Sumegi, 2008). Além disso, outros estudos
demonstraram que o uso continuado de antidepressivos tricíclicos (ADT)
aumenta a resposta comportamental à DA injetada no núcleo acumbens, que
age como interface entre o sistema motor e o sistema límbico (Nemeroff, 1998).
As figuras abaixo ilustram a interação entre monoaminas e seus correlatos
clínicos propostos.
Apesar da relevância da hipótese das monoaminas na investigação da
depressão, existe certa resistência para sua plena aceitação, especialmente
devido ao fato de que todos os medicamentos antidepressivos aumentam, de
imediato, as monoaminas no âmbito das fendas sinápticas, porém seu efeito
clínico só ocorre algumas semanas depois.
Foi necessário o estabelecimento de hipóteses que explicassem essa latência
na resposta e que levassem em conta os efeitos adaptativos crônicos dos
receptores na administração de antidepressivos. O conhecimento atual da
complexa inter-relação entre os sistemas neurotransmissores cerebrais
restringiu as hipóteses de déficits de neurotransmissores nas fendas sinápticas
a concepções simplistas, e uma de suas consequências foi o deslocamento do
foco das hipóteses biológicas da depressão para os receptores dos
neurotransmissores.
Teoria da suprar-regulação pós-sináptica (up-regulation)
O conhecimento dos receptores cerebrais evolui constantemente, sendo já
identificados quatro subtipos de receptores noradrenérgicos, sete subtipos de
receptores serotoninérgicos e cinco subtipos de receptores dopaminérgicos.
Alguns desses subtipos são ainda subclassificados em diferentes isoformas,
tendo por base características farmacológicas e moleculares. O interesse a
respeito da importância dos receptores na biologia da depressão derivou dos
seguintes achados:
a) a depleção de monoaminas provoca um aumento compensatório do número
de receptores pós-sinápticos (up-regulation);
b) estudos post-mortem, em cérebros de pacientes suicidas, encontraram um
acréscimo no número de receptores 5-HT2 no córtex frontal;
c) a ativação de alguns subtipos do mesmo receptor provoca efeitos diversos e
até mesmo opostos, como no caso dos receptores 5-HT2 e 5-HT1A.
Assim, alterações da função dos sistemas neurotransmissores podem ocorrer
através da mudança na sensibilidade de receptores pré e pós-sinápticos, sem
alteração da quantidade do próprio neurotransmissor. Essa observação
permitiu que a hipótese de deficiência de neurotransmissores fosse modificada
e, em seu lugar, fosse proposta a hipótese de dessensibilização dos
receptores. Tal hipótese propunha que o atraso no aparecimento do efeito
terapêutico dos antidepressivos estava relacionado a alterações no número e
sensibilidade dos receptores monoaminérgicos. Como esse efeito demora dias
ou semanas para ocorrer, os investigadores propunham que a depressão podia
ser explicada por uma supersensitividade de receptores betaadrenérgicos
(Paillere-Martinot, et al., 2007).
A redução de serotonina e de noradrenalina na fenda sináptica se associariam
à presença de sintomas de ansiedade, impulsividade e queda de energia. Já a
dopamina se associaria à questão volitiva. Regiões relacionadas ao controle do
humor, como córtex pré-frontal e hipotálamo, áreas límbicas e demais áreas do
circuito que regula o humor apresentam uma interação com o sistema
monoaminérgico, particularmente serotonina e noradrenalina e dopamina. A
hipótese monoaminérgica implica a redução da neurotransmissão, com
consequente up-regulation dos receptores pós-sinápticos na fisiopatologia dos
transtornos de humor (Nemeroff, 1998). As alterações presentes na
sensibilidade e no número de receptores, podem ser vistas meramente como
marcadores de adaptações crônicas dos neurônios monoaminérgicos, em vez
de representarem o mecanismo terapêutico.
A hipótese de dessensibilização tem limitações e não fica claro se a super ou
subsensibilização de receptores é apenas um epifenômeno ou é um passo
fundamental na ação antidepressiva. A figura abaixo ilustra o aumento dos
receptores secundário à redução dos neurotransmissores na fenda sináptica
(Nemeroff, 1998; Iritani, Tohgi, et al., 2006; Bragulat, Paillere-Martinot, et al.,
2007).
Até hoje se conjetura a implicação dos receptores alfa-2-adrenérgicos pré-
sinápticos e dos receptores dopaminérgicos D1, estes últimos podendo se
apresentar hipoativos na depressão, com a possibilidade da via dopaminérgica
mesolímbica estar disfuncionante nessa patologia. Com menos evidência, mas
também sob investigação, estão os receptores da acetilcolina, alguns
receptores opioides endógenos e os receptores GABAB, entre outros
(Nemeroff, 1998; Iritani, Tohgi, et al., 2006; Bragulat, Paillere-Martinot, et al.,
2007).
Influência das comorbidades clínicas Doença cardiovascular e depressão A prevalência de depressão maior no momento da avaliação, segundo estudo
realizado nos Estados Unidos, é em torno de 4,9% na população geral (Fava,
Abraham, et al., 1996; Musselman, Evans, et al., 1998; Schulz, Beach, et al.,
2000). A prevalência de depressão maior em pacientes com insuficiência
cardíaca varia de 17% a 30%, de depressão clínica em torno de 21% e de
sintomatologia depressiva significativa em torno de 36% (Fulop, Strain, et al.,
2003; Almeida, Alves, et al., 2005; Alves, Rays, et al., 2007).
A associação entre depressão e comprometimento do sistema cardiovascular
pode ocorrer em três direções. A depressão pode ser desencadeada pelo
estresse psicológico de um evento cardíaco, a depressão pode, direta ou
indiretamente, acarretar um impacto cardiovascular negativo, ou uma
predisposição genética comum pode aumentar o risco para a ocorrência de
ambos (Yeager, Binkley, et al.).
A depressão pode indiretamente comprometer o sistema cardiovascular
intensificando outros fatores de risco. Pacientes com depressão apresentam
maior dificuldade para a realização de dietas, interrupção do tabagismo,
realização de atividades físicas, controle da pressão arterial e aderência ao
tratamento. A associação entre depressão e outras comorbidades médicas
também pode contribuir para a maior morbidade cardiovascular dos transtornos
depressivos (Schulz, Beach, et al., 2000).
A depressão pode acometer diretamente o sistema cardiovascular via sistema
nervoso autônomo, diminuindo o limiar para arritmias cardíacas, diminuindo a
taxa de variabilidade de frequência cardíaca ou interferindo na atividade
plaquetária (Frasure-Smith, Lesperance, et al., 1995; Carney, Freedland, et al.,
1999; Nicholson, Kuper, et al., 2006). Via sistema nervoso autônomo, a
depressão pode acometer o sistema cardiovascular através da diminuição da
função vagal e do relativo aumento da função simpática. O aumento do tônus
simpático ou diminuição da função vagal foram associados com arritmias
ventriculares e morte cardíaca súbita (Schulz, Beach, et al., 2000). A depressão
foi associada a uma diminuição da taxa de variabilidade de frequência cardíaca
(Carney, Blumenthal, et al., 2001), a uma elevação da frequência cardíaca de
repouso e a uma resposta exagerada de frequência cardíaca na posição
ortostática (Carney, Blumenthal, et al., 2001). Pacientes depressivos
submetidos a testes que elicitavam raiva apresentaram uma maior elevação na
norepinefrina plasmática, maior débito cardíaco e diminuição do intervalo entre
as contrações cardíacas (Scherrer, Xian, et al., 2003). Alteração da
repolarização ventricular com variações no intervalo QT à meia-noite e às 6
horas da manhã foi relatada em pacientes com depressão pós-infarto do
miocárdio e também foi considerada como um possível mecanismo pelo qual a
depressão estaria associada a uma maior mortalidade naqueles pacientes
(Nicholson, Kuper, et al., 2006).
Transtornos de humor e climatério
O climatério é tipicamente caracterizado por um complexo conjunto de
sintomas físicos e psicológicos, associado ao declínio da função ovariana
(Soares e Zitek, 2008). Alterações do sono, sintomas vasomotores e
urogenitais são prevalentes em mulheres na peri e pós-menopausa (Soares e
Frey, 2010). Sintomas pré-menstruais graves são relatados por 20% a 40% das
mulheres na idade reprodutiva, e 10% a 12% das mulheres no pós-parto
apresentam transtorno depressivo maior (TDM). Mulheres apresentam um
maior risco de mediação de episódios depressivos por estresse do que
homens, em geral. Em mulheres com TDM foi observada a presença de um
evento estressor em até seis meses antes do início do episódio, concluindo-se,
assim, haver um maior risco de desenvolvimento de depressão após um
estresse importante de vida (Soares e Frey, 2010).
MMeennoorr aaddeerrêênncciiaa
DDiissffuunnççããoo eennddootteelliiaall
AAuummeennttoo ddooss ffaattoorreess
CCoommoorrbbiiddaaddee
AAuummeennttoo ddaa aattiivviiddaaddee
AAuummeennttoo ddaa aattiivviiddaaddee
DDEEPPRREESSSSÃÃOO
Características da depressão nas mulheres Mulheres com transtorno depressivo maior em geral:
• Apresentam mais sintomas atípicos (reatividade do humor, hipersonia, hiperfagia, paralisia de chumbo, sensibilidade à rejeição)
• Queixam-se de mais sintomas • Apresentam um padrão mais sazonal da depressão • Experimentam mais ansiedade comórbida • Apresentam um maior número de tentativas de suicídio • Apresentam mais tentativas frustradas • Desenvolvem mais depressão associada a estressores
maiores • Viveram história de eventos e perdas traumáticas • Apresentam maior risco de se deprimir em resposta a
mudança dos hormônios sexuais Burt VK, Stein K. Epidemiology of depression throughout the female life cycle. J Clin Psychiatry. 2002; 63 [suppl 7]:9-15.
Transtornos de humor de início tardio
Depressão do idoso ou “late-life depression” pode ser definida de forma mais
ampla como sintomatologia depressiva que ocorre em pessoas acima de 65
anos de idade (Driscoll, Basinski, et al., 2005; Sheline, Pieper, et al., 2010). A
depressão de início tardio é caracterizada pela ocorrência do primeiro episódio
depressivo na vida após os 65 anos de idade. Esses quadros parecem estar
mais associados a comprometimento cognitivo e comorbidades neurológicas
que podem ou não estar presentes no momento do diagnóstico (Sheline,
Pieper, et al., 2010). Em geral, apresentam uma história familiar negativa para
transtornos do humor, maior prevalência de demências, maior
comprometimento cognitivo, maior deficiência auditiva, maior alargamento dos
ventrículos e maior quantidade de hiperintensidades de substância branca
(Roman, 2006; Ikram, Luijendijk, et al., 2010).
Neuroanatomia - envelhecimento cerebral
É bem difundida a noção de que o cérebro sofre atrofia durante o processo de
envelhecimento. Diversos estudos sobre envelhecimento encontraram uma
evolução diferente do volume de substância branca (SB) e de substância
cinzenta (SC) durante a vida. O volume da SC apresenta um declínio com o
passar dos anos na idade adulta, envolvendo regiões de córtex frontal e
temporal (Curiati, Tamashiro, et al., 2009; Terribilli, Schaufelberger, et al.,
2009). Já outras áreas, como regiões límbicas e paralímbicas, parecem
apresentar algum grau de preservação com o envelhecimento (Curiati,
Tamashiro, et al., 2009). A figura abaixo apresenta imagens de ressonância
magnética (RM) mostrando a atrofia cortical ao longo da vida, que pode se
associar a uma vulnerabilidade para os quadros do humor.
Modelo neuroanatômico da depressão
Nos transtornos do humor, alterações volumétricas e neuroquímicas foram
encontradas nessas estruturas. Em pacientes adultos com depressão,
verificamos diminuição do volume do hipocampo (Suslow, Konrad, et al., 2010)
e do giro do cíngulo (van Wingen, van Eijndhoven, et al., 2010) durante
episódio agudo de depressão, mas também observamos recuperação do
volume em pacientes em remissão comparados a controles saudáveis.
Foi proposto um modelo neuroanatômico de estruturas cerebrais envolvidas na
fisiopatologia dos transtornos do humor, baseado nas suas funções de
regulação, expressão e reconhecimento de emoções específicas, sendo essas
estruturas: o córtex pré-frontal, responsável por direção do comportamento e
por geração de estratégias de conduta; hipocampo, associado à memória
declarativa e à conversão da memória de curto prazo em longo prazo; a
amígdala, à memória de eventos emocionais; o giro do cíngulo, responsável
pela integração das emoções; o tálamo, responsável pela integração dos
estímulos sensoriais e motores; e os gânglios da base, que auxiliam no
controle global do movimento do corpo (Benedetti e Smeraldi, 2009;
Brockmann, Zobel, et al., 2009; Halari, Simic, et al., 2009; Peluso, Glahn, et al.,
2009; Klumpers, Veltman, et al., 2010).
Conclusões
Os estudos neuroquímicos e de neuroimagem combinados sugerem
um substrato biológico da depressão. A presença de doenças clínicas
pode ser influenciada e influenciar a depressão e o prognóstico do
paciente.
Não se pretende reduzir toda a patogênese dos quadros depressivos
a alterações neuroanatômicas, mas com certeza a melhor
compreensão da etiopatogenia poderá futuramente auxiliar na
detecção precoce.
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