FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een
retrospectieve studie
Jules FRANÇOIS
Promotor: Prof. Dr. F. Vermassen
Scriptie voorgedragen in de 2de Proef in het kader van de opleiding tot
ARTS
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
1
Inhoudstafel I. Abstract 2 II. Inleiding 3
1. De definitie van een aneurysma en een dissectie 3 1.1 Het aneurysma 3 1.2 De dissectie 4
2. Etiologie en pathogenese 4 3. Incidentie 6 4. Symptomatiek 7 5. Beeldvorming 7 6. Geschiedenis van de endovasculaire behandeling van TAA 8 7. De indicaties voor de behandeling van TAA en dissectie 9
7.1 Het TAA 9 7.1.1. Conservatieve therapie bij TAA 9 7.1.2. Chirurgische therapie bij TAA 10
7.2 De dissectie 11 7.2.1. Conservatieve therapie bij dissectie 11 7.2.2. Chirurgische therapie bij dissectie 12
8. De endovasculaire stentplaatsing (EVAR) 12 8.1 Letsels met uitbreiding proximaal van de Truncus Brach... 12 8.2 Letsels met uitbreiding proximaal van de A. Carotis sinistra 14 8.3 Letsels met uitbreiding proximaal van de A. Subclavia sin... 15
9. Follow-up 16 10. Doel van deze studie 17
III. Materiaal en Methoden 18
1. Samenstelling en verwerking van de database 18 2. Beschrijving van de EVAR procedure 18
IV. Resultaten 20
1. Studiepopulatie 20 2. Karakterisatie van de pathologie van de thoracale aorta 21 3. Het verloop van de procedure 23 4. Outcome van de procedure 24 5. Neurologische complicaties 25 6. Follow-up 28
6.1 Algemeen 28 6.2 Endoleaks 28 6.3 30-Dagen mortaliteit 29 6.4 Follow-up resultaten op korte en middellange termijn 30 6.5 Survival analyse 32
V. Discussie 34 VI. Referenties 40 VII. Bijlagen 45
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
2
I. Abstract
Doel: De doelstelling van dit onderzoek is om een overzicht te geven van de
resultaten die op dit moment, 15 jaar na de eerste transluminale stentplaatsing,
behaald worden in het Universitair Ziekenhuis Gent. De bedoeling is om de verkregen
resultaten te vergelijken met de resultaten die reeds bekend waren in de literatuur
enerzijds en anderzijds de vergelijking te maken tussen de resultaten van de
behandeling bij aneurysmata en dissecties.
Materiaal en Methode: Het design van deze studie is retrospectief. De
studiepopulatie werd samengesteld aan de hand van de EUROSTAR THORACIC
Case Record Form. De patiënten die tussen 1-06-1998 en 31-12-2007 één of meer
thoracale stent-grafts (TEVAR) geplaatst kregen in het UZ Gent werden in de
studiepopulatie opgenomen. Follow-up gebeurde na 1 maand, 6 maand en 12 maand
en nadien jaarlijks. Statistische analyse gebeurde met SPSS 16 en voor het literatuur
onderzoek werd gebruikt van PubMed en Web of Science.
Resultaten: Bij 80% (N=51) op een totaal van 64 patiënten werden met volledig
technisch succes een of meerdere stents geplaatst ter behandeling van een
degeneratief aneurysma, een traumatische lesie of een aortadissectie. In 61% (N=39)
was er sprake van een urgente ingreep. Bij 34 patiënten (53%) traden postoperatieve
complicaties op. Systemische complicaties waren het frequentst (16%). De
gemiddelde follow-up duur bedroeg 16 maand. Bij veertien personen (22%) werd een
endoleak gezien gedurende follow-up. Type Ia endoleak kwam het meest voor (55%).
De 30-dagen mortaliteit bedraagt 12% bij electief hestel en 31% bij urgent herstel. Bij
behandeling van TAA is deze verhouding 8% vs. 44%, bij aortadissectie 15% vs.
17%. De 5-jaars overleving bedraagt 55%, de klinisch succesvolle overleving na 3
jaar bedraagt 38%.
Conclusie: Ten gevolge van ernstige comorbiditeiten en een groot aantal
spoedprocedures in het UZ Gent, liggen de resultaten voor wat betreft de harde
eindpunten (30-dagen mortaliteit en 1-jaars overleving) niet in de buurt van wat
doorgaans in de literatuur te lezen is. Met deze studie was het niet mogelijk om de
resultaten van TEVAR op echt lange termijn te kunnen volgen. Onderzoek naar deze
lange-termijn resultaten dient nog te gebeuren.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
3
II. Inleiding
1. De definitie van een aneurysma en een dissectie
1.1. Het aneurysma Een aneurysma wordt gedefinieerd als een abnormale, permanente verbreding
van een arterie met als maximale doorsnede minstens twee keer de normale diameter.
Deze vervorming veroorzaakt turbulentie van de bloedstroom en een verhoogde
wandspanning (Klein, 2005).
Men moet het onderscheid maken tussen een echt en een vals aneurysma (Kumar and
Clark, 2005). De wand van een echt aneurysma bestaat uit alle drie de lagen van de
normale arteriële vaatwand. Deze drie histologisch te onderscheiden lagen zijn de
tunica interna, media en adventitia.
De arteriën die het meest getroffen worden, zijn de abdominale aorta, A. Iliaca, A.
Poplitea, A. Femoralis en de thoracale aorta (opgesomd in dalende frequentie van
voorkomen).
Anderzijds bestaat ook het valse aneurysma of pseudoaneurysma. De wand van het
letsel bestaat in dit geval niet uit de drie histologische lagen van de normale arteriële
vaatwand.
Pseudoaneurysmata kunnen onder andere voorkomen na punctie van de A.
Femoralis. Een hematoom wordt gevormd op de punctieplaats door slecht nadrukken.
Constante bloeding uit de beschadigde wand van het bloedvat drukt het omgevende
zachte weefsel samen en vormt zo het valse aneurysma. Ook een aneurysma dat
gevormd wordt na een dissectie is per definitie een pseudoaneurysma. Wat betreft de
morfologie spreekt men van een gelokaliseerd aneurysma of een sacculair letsel.
Indien het letsel diffuus voorkomt, spreekt men van een fusiform aneurysma (Michael,
2005). Als het aneurysma in de aorta ascendens, aortaboog of de aorta thoracalis
descendens voorkomt spreekt met van een thoracaal aorta-aneurysma (TAA) en als
het letsel voorkomt in de aorta abdominalis descendens wordt het een abdominaal
aorta-aneurysma (AAA) genoemd. Een AAA komt vier keer meer voor dan een TAA.
Indien een aneurysma zich uitstrekt aan beide zijden van het diafragma noemt men dat
een thoraco-abdominaal aorta-aneurysma (TAAA).
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
4
1.2 De dissectie
Een dissectie ontstaat door een scheur in de intima
van het bloedvat. Hierdoor kan bloed in de tunica
media stromen. De bloedstroom scheurt de intima
van de media los naar distaal toe en vormt zo een
vals lumen. Een dissectie kan geclassificeerd worden
als Stanford type A of type B, afhankelijk van de
plaats waar de dissectie zich bevindt.
De intimascheur van type A en type B dissecties
bevindt zich respectievelijk proximaal en distaal van
de A. Subclavia sinistra (Klein, 2005). Een andere
manier om dissecties in te delen is
de DeBakey classificatie die verduidelijkt wordt in
figuur 1.
2. Etiologie en Pathogenese
De meeste aneurysmata onstaan in een degeneratieve aorta. Atherosclerose is
de meest frequente oorzaak van degeneratie van de vaatwand. De atherosclerotisch
degeneratieve vorm heeft soms een genetische component. Er is namelijk een
duidelijk familiaal voorkomen aangetoond en eerstegraads verwanten van
aneurysmapatiënten hebben een risico van 25% om zelf een aneurysma te
ontwikkelen (Powell and Greenhalgh, 1987). De aangetoonde risicofactoren voor het
ontwikkelen van een TAA zijn leeftijd, mannelijk geslacht, roken, positieve familiale
anamnese, hypertensie en hypercholesterolemie (Michael, 2005). De aneurysmale
pathologie wordt getypeerd door een verdunning van de tunica media, een destructie
van gladde spiercellen en elastine en de infiltratie van inflammatoire cellen. Het
infiltraat bestaat uit macrofagen en T- en B-lymfocyten. Zij excreteren de proteasen
en elastasen die verantwoordelijk zijn voor afbraak van collageen en elastine in de
vaatwand (Ailawadi et al., 2003). Dilatatie van de aorta wordt gelinkt aan de
degradatie van elastine, terwijl ruptuur van de vaatwand gerelateerd zou zijn aan
collageen afbraak (Powell, 1998). Een belangrijke rol in dit proces lijkt weggelegd
voor de metallomatrixproteïnasen (MMP) en meer bepaald voor MMP-9 (Lapière et
Figuur 1: Classificatie van aorta dissecties
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
5
al., 2008). Hoge MMP-9 spiegels zijn gerelateerd aan de progressie van het
aneurysma (McMillan et al., 1997). Deze afbraakprocessen leiden tot dilatatie,
veranderingen in de wandspanning en uiteindelijk ruptuur van de vaatwand. Er zijn
reeds therapeutische trials gebeurd met doxycycline, een MMP inhibitor. De eerste
resultaten zijn voorzichtig positief: er werd een vertraagde expansie van het
aneurysma gezien bij de behandelde patiënten. Verder onderzoek dient echter nog te
gebeuren (Mosorin et al., 2001).
Ook genetische bindweefselaandoeningen zoals het Marfan syndroom1 en het Ehlers-
Danlos syndroom2 zijn geassocieerd met het ontstaan van aneurysmata.
Een andere vorm van dilatatie is het mycotisch aneurysma. Een mycotisch aneurysma
wordt veroorzaakt door een hematogeen verspreide (meestal gram positieve) bacterie
of door invasie vanuit een naburig abces of geïnfecteerde lymfeknoop. In principe kan
elk organisme een mycotisch aneurysma veroorzaken maar de vaakst gevonden
organismen zijn Salmonella, Haemophilus influenza, Stafylococcus en Treponema
pallidum (Jarrett et al., 1975).
Degeneratie van de aortawand kan ook aanleiding geven tot een acute
dissectie. Net zoals bij het aneurysma ziet men hier necrose van de media, verlies van
gladde spiercellen en afbraak van elastine. Er ontstaat een scheur in de intima, de
zogeheten entry tear. Via dit letsel komt de bloedstroom in de media terecht en
ontstaat een subintimaal hematoom. Deze bloedstroom scheurt de intima en een deel
van de media verder los naar distaal. Op die manier ontstaat een vals lumen. Vaak
staat dit vals lumen in contact met het ware lumen via één of meerdere
intimascheuren, de zogeheten re-entry tears.
De mechanische krachten die bijdragen tot het ontstaan van een dissectie zijn:
flexiekrachten, bloeddruk en shear stress. Tijdens de hartslag maakt de aorta
ritmische, pulserende bewegingen. Op plaatsen waar de aorta gefixeerd zit (de
aortawortel en ter hoogte van het ligamentum arteriosum) ontstaan op dat moment de
grootste flexiekrachten. De typische plaatsen waar type A en B dissecties ontstaan
1 Marfan syndroom: een dominant-erfelijke bindweefselaandoening met abnormale lichaamslengte, smalle ledematen, weinig subcutaan vet, overrekbare gewrichtskapsels, ligamenten en fasciën, scapulae alatae, arachnodactylie, lens-luxatie en aorta-dilatatie; Syn. Dystrophia mesodermalis congenita. De incidentie is 1/5000. 2 Ehlers-Danlos syndroom: een erfelijk syndroom met fragilitas cutis, fragilitas vasorum, hyperelastosis cutis en hypermobilitas articulorum.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
6
zijn dan ook de rechts-laterale wand van de aorta ascendens en net distaal van de A.
Subclavia sinistra. Hypertensie draagt bij tot de toename van de axiale druk op de
aortawand en de shear stress van het bloed zorgt voor een longitudinale wrijving
langs de aortawand. Hypertensie kan ook zorgen voor een verminderde flow in de
vasa vasorum waardoor ischemie van de vaatwand optreedt. Dit kan zorgen voor
necrose en intimascheuren zoals hoger beschreven (Chen et al., 1997).
De risicofactoren voor het ontstaan van een dissectie zijn aangeboren ziekten
(Marfan, Ehlers-Danlos, Turner3, ea.), positieve familiale voorgeschiedenis,
hypertensie, syfilis en cocaïne gebruik. Ook katheterisatie van de aorta geeft een
risico op dissectie. Bij vrouwen onder de 40 jaar werd eveneens een verband
aangetoond tussen dissectie en zwangerschap (Hagan et al., 2000).
3. Incidentie
De incidentie van het thoracale aorta-aneurysma is ongeveer 16 per 100 000
bij mannen en ongeveer 9 per 100 000 bij vrouwen. De aandoening komt dus bijna
dubbel zoveel voor bij mannen als bij vrouwen en de incidentie neemt toe met de
leeftijd. De voor leeftijd en geslacht gestandaardiseerde incidentie is 10.4/100 000
persoonsjaren. Een Zweedse studie bij meer dan 14 000 mensen wees uit dat de
incidentie van ziekten van de thoracale aorta tussen 1987 en 2002 gestegen is met
52% voor mannen en met 28% voor vrouwen (Olsson et al., 2006). Het 5-jaars
cumulatieve risico op ruptuur bedraagt 20% en is in enkele studies significant hoger
gebleken bij vrouwen dan bij mannen. Dit moet echter nog bevestigd worden door
verder onderzoek. De gemiddelde overleving na diagnosestelling is 6.6 jaar. De één-,
drie- en vijfjaars overleving van een niet behandeld thoracaal aneurysma bedraagt
respectievelijk 65, 36 en 20 procent (Bickerstaff et al., 1982; Pressler and McNamara,
1980; Crawford and Denatale, 1986). Concomitante cardiovasculaire aandoeningen
hebben een impact op de mortaliteit en vormen na ruptuur de belangrijkste
doodsoorzaak.
De prevalentie van de aandoening stijgt. Dit is voor een groot deel te wijten aan de
vergrijzing van de bevolking en verbeterde diagnosestelling, terwijl men zou
3 Turner syndroom: gonadale dysgenesie waarbij een geslachtschromosoom verloren is gegaan (45XO); kenmerkende symptomen zijn: infantilisme, korte gedrongen lichaamsbouw, webbed neck, cubitus valgus, korte metacarpalia, amenorroe, aangeboren hartafwijkingen.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
7
verwachten dat de incidentie zou dalen door beter behandeling van hypertensie en
atherosclerose.
4. Symptomatiek
De meeste thoracale aneurysmata zijn asymptomatisch en worden per toeval
ontdekt bij routine Rx-thorax of bij een cardiologisch onderzoek. Als het aneurysma
echter groter wordt, kan de aorta druk gaan uitoefenen op de omringende organen in
de thorax. Klinische tekens die op dat moment kunnen optreden zijn: pijn ter hoogte
van de bovenrug en de borst, stridor, hoesten en haemoptysis door compressie van
enkele bronchi of door een aortobronchiale fistel, heesheid door compressie en
elongatie van de N. Laryngeus recurrens, dysfagie en haematemesis door compressie
van de oesophagus of een aorto-oesophagale fistel en oedeem van de nek en/of de arm
door compressie van de Vena Cava (Kumar and Clark, 2005). Bij een dilatatie van de
aorta ascendens kan ook de aortaklep betrokken worden en kan aortaklepinsufficiëntie
ontstaan. De symptomen die optreden zijn uiteraard afhankelijk van de plaats waar het
aneurysma optreedt. De meest gevreesde complicaties zijn trombose, embolisatie,
dissectie en ruptuur. Ruptuur is geassocieerd met hypotensie, tachycardie en plotse
dood (Isselbacher, 2005).
5. Beeldvorming
Het meest gebruikte onderzoek voor de beoordeling van een TAA is de CT-scan
met contraststof. De thoracale aorta wordt snel en precies in beeld gebracht, zo kan de
juiste locatie en grootte van het aneurysma en de relatie met de grote zijtakken en de
omliggende organen bepaald worden. Voor het plannen van een endovasculaire
behandeling met plaatsing van een stent-graft, is het belangrijk dat er fijne CT-coupes
genomen worden van aan de nek tot aan de femurkoppen.
Een goed beeld op de oorsprongsplaats van de zijtakken van de aortaboog (A.
Brachiocephalica, A. Carotis sinistra en A. Subclavia sinistra) is van groot belang om
de proximale landingsplaats van de stent-graft te visualiseren. Ook de collaterale
bevloeiing van de A. Subclavia sinistra dient onderzocht te worden in het geval de A.
Subclavia sinistra overdekt zou worden door de endoprothese. De alternatieve
bevloeiing van de linker arm zal in dat geval immers ten dele afhankelijk zijn van de
circulus van Willis, met een omgekeerde flow in de linker A. Vertebralis (met risico
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
8
op een steal-syndrome). Andere mogelijkheden tot collaterale bevloeiing van de
linker arm zijn de A. Mammaria, A. Epigastrica en de Aa. Thyroïdeae.
Nadelig aan deze beeldvormingstechniek is het gebruik van nefrotoxische
contraststoffen en straling. Een voordeel van deze procedure is zijn niet-invasieve
karakter.
Aortografie kan het lumen van de aorta aflijnen en helpen met de beoordeling van
de grootte van het aneurysma, de betrokkenheid van zijtakken en de aanwezigheid
van stenosen in deze zijtakken. Ook de oorsprong van de coronairen is mooi te zien.
Bij patiënten ouder dan 40 jaar of patiënten met een voorgeschiedenis van coronair
lijden kan aortografie/ventriculografie helpen om de anatomie van de coronairen, de
ventrikelfunctie en eventueel aortakleplijden in beeld te brengen. Een nadeel van de
klassieke aortografie is dat bij sommige dissecties het vals lumen niet gevisualiseerd
wordt, omdat hier geen contraststof in terechtkomt door volledige of gedeeltelijke
trombosering.. Ook bij wandstandige thrombi in het geval van een aneurysma, zal
enkel het trombosevrije lumen te zien zijn en niet de werkelijke diameter van het
letsel. Andere nadelen zijn opnieuw het gebruik van nefrotoxische contraststoffen en
straling. Er bestaat eveneens een risico op embolisatie door loskomen van
atheromateuse plaques of trombi door manipulatie. Het belang van dit risico wordt
nog versterkt gezien het frequent samen voorkomen van atherosclerose en
aneurysmavorming. Er is een kans van 1% op CVA (cerebrovasculair accident) bij
deze onderzoekstechniek. Omwille van deze nadelen en beperkingen wordt klassieke
aortografie nog maar zelden gebruikt.
Een transoesophageale echocardiografie (TEE) kan helpen in de differentiatie
tussen een aneurysma en een dissectie bij acute thoracale pijnsyndromen.
Een MRI biedt geen bijkomende voordelen op de CT-scan. Er is weliswaar geen
stralingsbelasting en geen gebruik van ioodhoudend contrast maar het onderzoek
neemt veel tijd in beslag en heeft een hoge kostprijs.
6. Geschiedenis van de endovasculaire behandeling van TAA
Het Estes-report uit 1950 toonde aan dat de 3-jaars overleving voor patiënten
met een onbehandelde AAA slechts 50% bedroeg (Estes, 1950). Twee derden van
deze overlijdens traden op ten gevolge van een ruptuur. Sindsdien werden pogingen
ondernomen om een duurzaam herstel van deze letsels te kunnen garanderen. De
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
9
ontwikkeling van behandelingsmodaliteiten voor TAA volgden op de succesvolle
behandeling van AAA.
De eerste succesvolle behandelingen van aneurysmata in de aorta descendens
gebeurden door middel van een open chirurgische ingreep met gebruik van een
allograft. Het vervangen van de aortaboog, met risico op cerebrale ischemie, was een
nog grotere uitdaging en werd pas in 1957 gerapporteerd. Ondertussen werd gezocht
naar synthetische alternatieven voor de allografts. In 1955 deed Dacron zijn intrede
als beste materiaal voor vervanging van een stuk van de aorta. In 1968 werd de eerste
simultane vervanging van de aortaklep en de aorta ascendens uitgevoerd. Meer recent
werd een minder invasieve techniek ontwikkeld: Dake et al. (1994) rapporteerden de
eerste endovasculaire behandeling (TEVAR) van een TAA in 1994. In Europa werden
de eerste stent-grafts voor herstel van de thoracale aorta (waaronder de Talent
(Medtronic, Inc./AVE)) eind jaren ’90 goedgekeurd en in gebruik genomen. In maart
2005 keurde de US Food and Drug Administration (FDA) de eerste thoracale stent-
graft, de GORE TAG graft (W.L. Gore and Associates; Newark, Del), goed. De eerste
thoracale stent-graft in België werd overigens geplaatst in het UZ Gent.
7. De indicaties voor de behandeling van TAA en dissectie
Er zijn 2 behandelingsvormen die in aanmerking komen voor een TAA en
dissectie: conservatieve en chirurgische therapie (Isselbacher, 2005). Onder
chirurgische therapie verstaat men zowel open chirurgie als TEVAR.
7.1 Het TAA
7.1.1 Conservatieve therapie bij TAA
Bij elk vastgesteld aneurysma dringt een reductie van de risicofactoren zich
op. Systemische hypertensie draagt bij tot de vorming en expansie van het aneurysma.
Strikte controle van de hypertensie met β-blokkers is dan ook imperatief bij alle
patiënten, onafhankelijk van de grootte van het TAA (Shores et al., 1994). Er moet
getracht worden de systolische bloeddruk te verlagen tot 120 mmHg of minder, voor
zover de patiënt dit goed verdraagt (Isselbacher, 2005). Ook tabagisme draagt bij tot
de vorming van het aneurysma. De exacte pathofysiologie is nog niet gekend, maar
inductie van atherosclerose en inflammatie speelt hier zeker een rol in. Rookstop is
dan ook een must. Ook de medicamenteuze regeling van andere factoren die een rol
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
10
spelen in het ontstaan van perifere arteriële obstructieve ziekten, zoals
hypercholesterolemie, heeft een positief effect. Ten allen tijde moet men waakzaam
zijn voor de ontwikkeling van symptomen die geassocieerd kunnen zijn met het
aneurysma of met complicaties hiervan.
Tenslotte dient de patiënt opgevolgd te worden met herhaalde CT scans: de eerste op
6 maand na de diagnose en daarna om het jaar. Afhankelijk van de groei van het
aneurysma dient dit soms sneller te gebeuren (Isselbacher, 2005).
7.1.2 Chirurgische therapie bij TAA
De indicaties voor chirurgische behandeling van TAA zijn gebaseerd op de
grootte, de groeisnelheid en de aanwezigheid van symptomen.
De kans op ruptuur is recht evenredig met de diameter van het letsel in het kwadraat.
Dit maakt de grootte van het aneurysma het belangrijkste criterium voor electief
chirurgisch herstel. Een heelkundige ingreep wordt aanbevolen vanaf een diameter
van 50 mm voor de aorta ascendens en vanaf 60 mm diameter voor de aorta
descendens. Bij vrouwen zal men reeds heelkundig ingrijpen bij een diameter van 55
mm. Patiënten met een genetische predispositie voor aneurysmata, zoals het Marfan
syndroom, moeten sneller een chirurgische behandeling ondergaan (Coady et al.,
1999; Elefteriades, 2002).
Om het risico op complicaties te voorspellen is het correcter te spreken over relatieve
aortadiameter in relatie met het lichaamsoppervlak. Door de diameter te delen door
de lichaamsoppervlakte worden de patiënten verdeeld in 3 risicogroepen: patiënten
met een relatieve diameter van <2.75 cm/m2 hebben een laag risico (4%/jaar). Indien
deze 2.75-4.24 cm/m2 bedraagt, geeft dit een gemiddeld risico (8%/jaar) en een
relatieve aortadiameter van meer dan 4.24 cm/m2 houdt een hoog risico op ruptuur in
(20%/jaar) (Davies et al., 2002; Davies et al., 2006). Een andere mogelijkheid om de
relatieve aortadiameter te beschrijven is de verhouding van de maximale diameter van
het letsel ten opzichte van de normale diameter van de aorta, net boven of onder het
letsel.
Snelle toename van de dilatatie is ook een reden tot voor chirurgische interventie. De
gemiddelde groei van een dilatatie bedraagt 0.07 cm/jaar in de aorta ascendens en
0.19 cm/jaar in de aorta descendens (Bonser et al., 2000). Conform de wet van
Laplace neemt de groeisnelheid toe met de grootte van de dilatatie (Dapunt et al.,
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
11
1994). Een groei van 1 cm/jaar of sneller is een indicatie voor electief chirurgisch
herstel.
Symptomatische patiënten moeten altijd een ingreep ondergaan, onafhankelijk van de
grootte van hun aneurysma (Elefteriades, 2002). In het geval van een acute ruptuur is
een spoedoperatie geïndiceerd. Een ruptuur van de aorta ascendens kan zich in het
pericard bevinden en een acute tamponade veroorzaken. Een ruptuur van de aorta
descendens kan tot een linker of rechter hemothorax en hemomediastinum leiden.
Er zijn geen absolute contra-indicaties voor aneurysmachirurgie. De relatieve
contra-indicaties zijn gebaseerd op de mogelijkheid van de patiënt om extensieve
open chirurgie te ondergaan (de risk-to-benefit ratio). Patiënten met een verhoogd
risico op morbiditeit en mortaliteit zijn oudere personen en personen met eindstadium
nierfalen, respiratoire insufficiëntie, cirrose en andere comorbide condities. De
mortaliteit bij open chirurgie ligt, afhankelijk van de studie en van de plaats waar het
aneurysma zich bevindt, tussen de 5% en 20%. De voornaamste complicaties zijn:
bloedingen, CVA, paraplegie, ATN (acute tubulaire necrose), respiratoire problemen
en acuut myocardinfarct.
Endovasculaire behandeling met plaatsen van een stent-graft is minder invasief en
blijkt een goed alternatief te zijn voor patiënten met een hoog risico op complicaties
bij open chirurgie. Ook voor patiënten zonder verhoogd risico op complicaties kan
endovasculaire behandeling als een 1e keuze behandeling overwogen worden.
Lange-termijn uitkomsten van deze relatief jonge techniek zijn nog niet gekend.
7.2 De dissectie
7.2.1 Conservatieve therapie bij dissectie
De conservatieve therapie heeft enkel zijn plaats bij een type B dissectie.
De medische therapie bestaat uit het verlagen van de bloeddruk en het behandelen van
de pijn. Dankzij deze acute medische behandeling kan 75% van de patiënten de acute
fase doorkomen zonder complicaties. Wanneer deze patiënten voldoende stabiel zijn,
kan dan een electieve ingreep gepland worden. De mortaliteit zonder chirurgie
bedraagt 10% na 1 maand (Elefteriades, 2002).
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
12
7.2.2 Chirurgische therapie bij dissectie
Bij patiënten met een acute type A dissectie moet een spoedoperatie gebeuren
(Gott et al., 1986; Ergin et al., 1999). Type A dissectie kan zich presenteren met
ruptuur, tamponade, acute aortaklepinsufficiëntie, myocardinfarct en ischemie van de
eindorganen. Er is een 1-2% mortaliteit per uur na ontstaan van de symptomen en
indien niet ingegrepen wordt, loopt dit op tot 20% na 24 uur en 50% na 1 maand.
Chirurgie slaagt erin deze mortaliteit terug te dringen tot 10% na 24 uur en 20% na 1
maand.
Bij een acute type B dissectie dient men enkel acuut te opereren indien er ruptuur,
malperfusie, progressieve dissectie, toename van de dilatatie of falen van de
medicamenteuze behandeling optreedt.
8. De endovasculaire stent plaatsing (EVAR)
Het doel van de endovasculaire behandeling van aortapathologieën is om het
letsel met een stent-graft te overbruggen of uit te sluiten. In het geval van een TAA
wil dit zeggen dat de proximale en de distale nek van de dilatatie verbonden dienen te
worden met de stent-graft. Bij dissecties is het de bedoeling om de ‘entry tear’ af te
sluiten door middel van de stent-graft.
Preoperatief dienen een aantal zaken onderzocht te worden teneinde de ingreep met
succes te kunnen uitvoeren. Er moet nagegaan worden of de patiënt fit genoeg is om
een ingreep te ondergaan aan de hand van de ASA risico score en de SVS-ISCVS
risico score. Met CT-angiografie en 3D-reconstructie wordt de anatomie van het
aneurysma of de dissectie in beeld gebracht. In geval van een aneurysmata gaat
specifieke aandacht hierbij naar de proximale en distale nek van het letsel. De meeste
auteurs nemen immers aan dat een nek met een lengte van minimaal 2 cm nodig is om
de stent-graft op een succesvolle manier te kunnen plaatsen en postoperatieve
complicaties, zoals endoleaks te vermijden (Criado et al., 2002). Deze informatie is
ook noodzakelijk om de grootte en lengte van de te gebruiken stent-graft te bepalen.
Bij een lang letsel kan het gebruik van meerdere stent-grafts nodig zijn.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
13
8.1 Letsels met uitbreiding proximaal van de Truncus Brachiocephalicus (aorta
ascendens)
Transoesofageale echocardiografie is cruciaal om te onderzoeken of de
aortaklep insufficiënt is en moet vervangen worden. Dit onderzoek kan eveneens
gebruikt worden om de aortawortel, de sinus aortae en de sinotubulaire junctie
accuraat te onderzoeken. Als deze structuren aangetast zijn, dringt een open herstel
zich op.
Soms zal ook hier tegenwoordig een endovasculaire stentplaatsing gebeuren. Hierbij
zullen echter de ostia van de zijtakken van de aorta overdekt worden door de stent.
Dit wordt opgevangen door het aanleggen van een extra-anatomische bypass, de
zogenaamde ‘aortic debranching’ (fig. 2).
Fig. 2: Aortic debranching (© Prof. R. Chiesa)
Bij de ‘aortic debranching’ worden de Truncus Brachiocephalicus en de A. Carotis
sinistra via een extra-anatomische bypass geherinplanteerd op de aorta ascendens
(Hughes et al., 2008). Dit is een hybride operatie, d.w.z. een combinatie van open en
endovasculair herstel. Het overstenten van de A. Subclavia sinistra geeft over het
algemeen geen problemen, aangezien er voldoende collaterale bevloeiing naar de arm
mogelijk is, zoals hoger beschreven. Indien er toch neurologische symptomen zouden
optreden ten gevolge van een ‘steal syndrome’ kan ook de A. Subclavia sinistra
gereïmplanteerd worden.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
14
8.2 Letsels met uitbreiding proximaal van de A. Carotis sinistra (aortaboog)
De belangrijkste morbiditeit bij herstel van de aortaboog is neurologisch,
cardiaal of pulmonair van aard. Op de operatietafel wordt soms transoesofageale
echocardiografie gebruikt om de linker ventrikelfunctie te monitoren (Moskowitz et
al., 1999). De grootste zorg tijdens de chirurgie van de aortaboog gaat uit naar het
voorkomen van neurologische verschijnselen, zowel transiënte dysfunctie als
permanente schade. Patiënten met een verhoogd risico op CVA ondergaan
preoperatief een duplex van de carotiden.
Bij het transluminaal plaatsen van de stent zal het ostium van de A. Carotis sinistra
(ACS) overdekt worden. Om dit op te vangen kan een carotis-carotis bypass
aangelegd worden zoals getoond in fig. 3 (Bergeron et al., 2006).
Fig. 3: Anastomose tussen Truncus Brachiocephalicus en A. Carotis sinistra
(© Prof. R. Chiesa)
Deze hoger beschreven hybride technieken vereisen nog steeds open chirurgie
voordat EVAR kan gebeuren. Om dit te vermijden zijn er recent gefenestreerde stents
ontwikkeld (Yuan et al., 2008). Deze stents worden nog niet routinematig gebruikt in
België. Ze worden ook nog niet terugbetaald.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
15
8.3 Letsels met uitbreiding proximaal van de A. Subclavia sinistra en letsels van
de aorta descendens
Een zeer gevreesde complicatie van chirurgie aan de aorta is schade aan het
ruggenmerg door ischemie, met paraparese of paraplegie tot gevolg (Buth et al.,
2007). Bij EVAR komt schade aan het ruggenmerg minder voor dan bij open
chirurgie, maar het risico blijft aanwezig. Bij endovasculaire stent-graft plaatsing zijn
drainage van het CSF (cerebrospinaal vocht) en het vermijden van hypotensie tijdens
de ingreep de belangrijkste maatregelen om paraplegie te voorkomen (Myhre and
Haaverstad, 2008). Indicaties voor het plaatsen van CSF-drains zijn het overlappen
van T9-T12 door de stent-graft, het gebruik van een lange stent-graft, de
aanwezigheid van gecompromitteerde collaterale bevloeiing door voorgaande
stentplaatsing voor een infrarenaal AAA en symptomatische ischemie van het
ruggenmerg (Crawford et al., 1999).
De aneurysmata die voldoen aan de anatomische vereisten kunnen hersteld worden
met een endovasculaire stent-graft (Ellozy et al., 2003). Zoals hoger vermeld, dient
zich proximaal en distaal van het aneurysma een landingszone van 2 cm te bevinden.
Idealiter bevindt de proximale landingszone zich distaal van de A. Subclavia sinistra.
Soms echter wordt deze arterie overdekt door de greffe. De bevloeiing van de linker
arm hangt dan af van de collaterale bevloeiing via oa. de A. Vertebralis, A.
Mammaria en A. Epigastrica. Distaal van het aneurysma is eveneens een
landingszone van 2 cm nodig, proximaal van de Truncus Coeliacus. De interne
diameter van de aorta ter hoogte van de landingszone moet tussen de 23-46 mm
bedragen. Om de endovasculaire stent-graft in te brengen, voert men een punctie uit
ter hoogte van de lies, in de A. Femoralis. De diameter van deze arterie en ook deze
bovenliggende A. Iliaca moeten dus groot genoeg zijn om de endogreffe te laten
passeren. Een diameter van minimum 8 mm wordt algemeen als geschikt beschouwd.
Ook een sterk tortueuze of verkalkte A. Femoralis of A. Iliaca kan een contraindicatie
voor endovasculaire behandeling betekenen.
Verschillende firma’s stellen stent-grafts voor herstel van de thoracale aorta ter
beschikking. Deze stent-grafts bestaan uit een Dacron of een polytetrafluoroethyleen
(PTFE) graft die opgehangen is aan een zelfexpanderende nitinol stent. De gebruikte
stents in het Universitair Ziekenhuis Gent zijn oa. de GORE TAG (W.L. Gore &
Associates, Inc.), de TX2 (Cook Medical Inc.; Bloomington, Ind), de Valiant
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
16
(Medtronic Inc.; Minneapolis, Minn) en de Talent (Medtronic Inc.; Minneapolis,
Minn).
9. Follow –up
Beeldvorming speelt een centrale rol in de follow-up van patiënten met een
succesvolle stent-graft plaatsing. Na plaatsen van de stent-graft kan CT-angio de
complete afsluiting van de aneurysmazak of afsluiting van de entry tear bij dissectie
bevestigen door afwezigheid van bloedflow buiten de endograft (endoleak) aan te
tonen. Ook veranderingen in de diameter van het aneurysma kunnen opgevolgd
worden. De evolutie van deze diameter is belangrijk omdat het een marker is voor
persisterende verhoogde druk in de afgesloten aneurysmazak, onafhankelijk van de
aanwezigheid van een endoleak (Veith et al., 2002). Als de diameter blijft toenemen
na EVAR houdt dit een verhoogd risico op ruptuur in. Onder normale
omstandigheden verkleint de diameter. Bij 50% van de patiënten kan een afname in
diameter gezien worden na 12 maand.
De guidelines voor follow-up, opgesteld door EUROSTAR, raden volgend protocol
aan: CT beeldvorming na 1 maand, 6 maand en 12 maand en daarna jaarlijks.
In het geval van dissecties zal de nadruk van de follow-up vooral liggen op specifieke
aspecten zoals doorgankelijkheid van zijtakken, de eventuele progressie van het vals
lumen ondanks de ingreep en de interactie van de stent-graft met de gedisseceerde
vaatwand. Na herstel van een traumatisch beschadigde aorta (typisch bij jongere
patiënten) is duurzaamheid van de stent-graft de belangrijkste topic.
De rol van intraluminale stentplaatsing bij ziekten van de thoracale aorta is op dit
moment onderwerp van klinisch onderzoek zowel in de electieve als in de urgente
setting (Appoo et al., 2006; Dake et al., 1998; Doss et al., 2005; Ehrlich et al., 1998;
Grabenwoger et al., 2000; Katzen et al., 2005; Leurs et al., 2004; Semba et al., 1997).
De tot op vandaag gepubliceerde studies zijn klein en niet-gerandomiseerd. De cijfers
tonen minder peri-operatieve complicaties, maar meer complicaties op middellange
termijn in vergelijking met open chirurgie. Studies over lange termijn resultaten
bestaan tot op heden niet.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
17
10. Doel van deze studie
De patiënten uit de huidige onderzoekspopulatie kregen één of meerdere stents
geplaatst in het UZ Gent ter herstelling van verschillende pathologieën van de
thoracale aorta.
De doelstelling van dit onderzoek is het geven van een overzicht van de resultaten die
op dit moment, 15 jaar na de eerste transluminale stentplaatsing, behaald worden in
het UZ Gent. Speciale aandacht gaat naar de gegevens van de follow-up op
middellange termijn. De bedoeling is om de verkregen resultaten te vergelijken met
de resultaten die reeds bekend waren in de literatuur enerzijds en anderzijds de
vergelijking te maken tussen de resultaten van de behandeling bij aneurysmata en bij
dissecties.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
18
III. Materiaal en Methoden
1. Samenstelling en verwerking van de database
Het design van deze studie is retrospectief. De studiepopulatie werd
samengesteld aan de hand van de EUROSTAR THORACIC Case Record Form. Dit
formulier werd ingevuld door de behandelende arts en bevat alle pre-, intra- en
postoperatieve gegevens van de patiënt. Van de patiënten die tussen 1-06-1998 en
31-12-2007 één of meer thoracale stents (TEVAR) geplaatst kregen in het
Universitair Ziekenhuis Gent, werden er 64 in de onderzoekspopulatie opgenomen.
De reden waarom sommige patiënten niet in de studie werden opgenomen, is de
afwezigheid van een EUROSTAR dossier of het gebrek aan een informed consent.
De inclusieperiode voor de follow-up werd afgesloten op 31-12-2008, teneinde over
een zo lang mogelijke periode data te registeren om tot een statistisch zinnig resultaat
te kunnen komen. Ook de follow-up gegevens werden gehaald uit de EUROSTAR
THORACIC Case Record Form.
Aan de hand van deze gegevens werden via het statistisch verwerkingsprogramma
SPSS 16 de verschillende variabelen onderzocht en eventuele associaties of markante
resultaten blootgelegd. De gebruikte tests voor statistische significanties zijn de
Fisher’s Exact Test en de Mann-Whitney U-test. Een P-waarde < 0,05 werd
beschouwd als een statistisch significant resultaat. Voor de bepaling van de
cumulatieve overleving werd de Kaplan-Meier methode gebruikt. Gezien de beperkte
grootte van de studiepopulatie ligt de nadruk op beschrijvende statistiek. Specifieke
aandachtspunten waren de postoperatieve complicaties en de langetermijn uitkomst
van de procedure voor verschillende variabelen. Resultaten van deze statistische
verwerking worden vergeleken met bekende cijfers uit de literatuur. De
literatuurstudie gebeurde met behulp van PubMed en Web of Science.
2. Beschrijving van de EVAR procedure
De ingreep verloopt als volgt: afhankelijk van de grootte van de femorale of
iliacale arteriën en de grootte van de te plaatsen stent, wordt de ingreep uitgevoerd
onder volledige narcose of onder plaatselijke verdoving met sedatie. Er wordt in de A.
Femoralis een sheath geplaatst en een slappe draad wordt opgeschoven tot in de
aortaboog. Daarna wordt de draad vervangen door een katheter en wordt er via deze
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
19
weg een stijvere voerdraad geplaatst. Langs deze voerdraad zal de stent ingebracht
worden. De eerste sheath wordt vervangen door de sheath van de te plaatsen stent
graft. In de andere A. Femoralis wordt een angiokatheter geplaatst. Na angiografie en
lokalisatie van de landingszone wordt de stent graft opgeschoven en onder
fluoroscopie gepositioneerd en ontplooid (fig. 4).
Er kunnen meerdere stents gebruikt worden in
eenzelfde ingreep. In dit geval dienen de stents
elkaar ten dele te overlappen om stabiliteit te
garanderen. De proximale en distale landingszone
van de stent worden met een latex-ballon
opengeblazen en tegen de wand van de aorta
geklemd. Tenslotte wordt nog een angiografie
uitgevoerd om te controleren of de stent op de
juiste plaats zit en om eventuele endoleaks te
detecteren. Er zijn 4 types endoleaks:
• Type I: Het endoleak is het gevolg van een
slechte afsluiting ter hoogte van de
proximale of distale landingszone. Dit type
endoleak wordt onderverdeeld in Ia en Ib
voor lekken ter hoogte van respectievelijk
de proximale en distale landingszone van
de stent.
• Type II: Dit type endoleak is het gevolg van retrograde stroom in collaterale
vaten die hun oorsprong hebben in de afgesloten aneurysmazak.
• Type III: De oorzaak van dit type endoleak is het gevolg van een fysiek defect
van de stent-graft.
• Type IV: Doorsijpelen van bloed doorheen het materiaal van de stent-graft in
de aneurysmazak.
Fig. 4: Plaatsing van de stent. (© SVS 2004)
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
20
IV. Resultaten
1. Studiepopulatie
Tussen 01-06-1998 en 31-12-2007 werden 64 patiënten behandeld met EVAR
voor een pathologie aan de thoracale aorta in het Universitair Ziekenhuis Gent.
De studiepopulatie bevat 50 mannen (78%) en 14 vrouwen (22%). De gemiddelde
leeftijd bedraagt 65.1 jaar oud (range van 22 tot 85 jaar).
Vijftien patiënten (23%) hadden een American Society of Anesthesiologists (ASA)
Risk Score van 4 of 5, wat betekent dat zij niet fit genoeg zouden bevonden zijn om
open chirurgie te ondergaan, ten gevolge van hun grote comorbiditeit (figuur 5 & 6).
Comorbiditeiten volgens de SVS-ISCVS
risico score
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Hypertensie
Pulmonale
insufficiëntie
Roker
Hyperlipemie
Cardiale
insufficiëntie
Renale
insufficiëntie
Carotislijden
Diabetes
Figuur 5: Comorbiditeiten volgens de SVS-ISCVS risico score.
Preoperatieve risicofactoren
0% 5% 10% 15% 20% 25%
COPD
Vroeger MI
Congestief
hartfalen
Angina pectoris
Vroeger PTCA
Vroeger CABG
Figuur 6: Preoperatieve risicofactoren
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
21
De meest voorkomende comorbiditeiten zijn cardiovasculaire en pulmonale
aandoeningen. Zesenvijftig procent (N=36) van de patiënten rookte en 83% (N=53)
van hen leed aan hypertensie.
Preoperatief waren 25 patiënten (39%) symptoomvrij. Indien er wel symptomen
waren, dan was rugpijn het meest voorkomend (47%). Vijftien personen (23%)
hadden een ruptuur en bij 9% (N=6) van de studiepopulatie werd een occlusie van één
of meerdere zijtakken vastgesteld. Alle patiënten met symptomen ondergingen een
spoedoperatie, de 25 patiënten zonder symptomen werden electief behandeld (fig. 7).
43%
57%
0%
100%
42%
58%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Atherosclerotisch
aneurysma N=28
Traumatische
lesie N=5
Aortadissectie
N=31
Electief
Urgent
Figuur 7: Distributie van urgent en electief herstel voor de verschillende aortaletsels
Alle traumatische letsels aan de thoracale aorta (N=5) werden urgent behandeld. De
verdeling tussen electief en urgent herstel is ongeveer gelijk voor atherosclerotisch
TAA (43% vs. 57%) en aortadissectie (42% vs. 58%).
2. Karakterisatie van de pathologie van de thoracale aorta
De patiënten werden onderverdeeld in 3 groepen:
1 Atherosclerotisch TAA (N=28, 44%)
2 Aortadissectie (N=31, 48%)
3 Traumatische lesie van de aorta (N=5, 8%)
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
22
Indien er sprake was van een degeneratief, atherosclerotisch aneurysma, was de
proximale aorta descendens in 52% (N=16), de mediale aorta descendens in 45%
(N=14) en de distale aorta descendens in 48% (N=15) van de gevallen betrokken in
het pathologisch proces. De aortaboog was aangetast bij 6 patiënten (19%). Geen
enkele patiënt had een aantasting van de aorta ascendens. De gemiddelde maximale
diameter van de aneurysmata bij preoperatief onderzoek bedroeg 65 mm (SD=15 mm,
range van 30 tot 110 mm). Bij follow-up bedroeg de gemiddelde maximale diameter
van de aorta 50 mm (SD=16 mm, range van 24 tot 92 mm).
Van de patiënten die onderverdeeld werden in de categorie van de aortadissecties had
1 persoon (3%) een type A dissectie. De overige patiënten (N=30, 97%) hadden een
type B dissectie. De intimascheur bevond zich bij 80% (N=24) van de patiënten in de
proximale aorta descendens, bij 20% (N=6) in het middelste 1/3 van de aorta
descendens en bij 10% (N=3) in het distale deel van de aorta descendens.
In Tabel 1 werden de demografische gegevens van aneurysmata en dissecties
vergeleken.
a Hypertensie die slechts onder controle te brengen is met 2 of meer antihypertensiva
b Hyperlipemie die niet te controleren is met dieetmaatregelen
Atherosclerotisch aneurysma N=28
N (%)
Aortadissectie N=31
N (%) Geslacht Man 21 (75) 25 (81) Vrouw 7 (25) 6 (19) Leeftijd (jr) (mean ± SD) 74 ± 7 61 ± 15 ASA > 3 17 (61) 9 (29) Roker 17 (61) 16 (52) Voorgeschiedenis Myocardinfarct 7 (25) 0 (0) Angina pectoris 3 (11) 0 (0) Congestief hartfalen 4 (14) 1 (3) PTCA 3 (11) 0 (0) COPD 9 (32) 4 (13) Insulinedependente DM 3 (11) 0 (0) Ernstige hypertensiea 6 (21) 15 (48) Ernstige hyperlipemieb 7 (25) 4 (13) Ingrepen thoracale aorta 2 (7) 13 (42)
Tabel 1: Vergelijking demografische data
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
23
Van de patiënten met degeneratieve, atherosclerotische aneurysmata was drie vierde
mannelijk (Tabel 1). De groep van de aneurysmata was gemiddeld 13 jaar ouder dan
de groep van de dissecties (p < 0,001). Meer dan 60% (p = 0,019) van de aneurysma
patiënten hadden een verhoogd preoperatief risico (ASA > 3) en zouden niet in
aanmerking gekomen zijn voor open herstel. Patiënten met een atherosclerotisch
aneurysma hadden ook significant meer myocardinfarcten in hun voorgeschiedenis
(p = 0,003).
Patiënten met een aortadissectie ondergingen vaker een ingreep aan de thoracale aorta
(p = 0,003). In de groep van de dissecties kwam ook meer ernstige hypertensie voor
maar dit verschil was net niet significant (p = 0,055).
3. Het verloop van de procedure
De volgende commercieel beschikbare stent grafts werden gebruikt:
1 Valiant (Medtronic, Inc./AVE) (N=8)
2 Talent (Medtronic, Inc./AVE) (N=36)
3 Gore TAG (W. L. Gore) (N=9)
4 Andere (N=11)
Er werd slechts één stent gebruikt bij 61% (N=39) van de patiënten. Dertien personen
(20%) kregen 2 stents ingeplant en 12 patiënten (19%) kregen 3 of meer stents
ingeplant. Alle patiënten werden behandeld onder algemene narcose.
Als accessite voor de procedure werd in 78% van de gevallen de A. Femoralis
gebruikt. Bij mannen werd bij 84% (N=42) de A. Femoralis gebruikt als
toegangsweg. Bij vrouwen bedroeg dit maar 57% (N=8). Indien de A. Femoralis niet
gebruikt werd, was dit overwegend te wijten aan een te smalle of tortueuze A.
Femoralis.
De linker A. Subclavia werd bedekt door de stent bij 39% (N=25) van de patiënten.
Dit was nodig om een voldoende grote landingsplaats voor de stent te kunnen
vrijwaren. Bij 9 van hen (36%) werd een subclavian-carotid bypass uitgevoerd.
“Kritische” (T8-T12) intercostale arteriën werden overstent in 10% tot 25% van de
gevallen (gegevens hieromtrent waren onvolledig).
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
24
Tabel 2 maakt de vergelijking tussen atherosclerotische aneurysmata en dissecties
voor wat betreft de procedure. Er zijn enkele significante verschillen tussen de
aneurysmata en de dissecties.
Atherosclerotisch aneurysma N=28
N (%)
Aortadissectie N=31
N (%) Symptomen 16 (57) 18 (58) Ruptuur 10 (36) 2 (7) Acces site: A. Fermoralis 17 (61) 29 (94) 3 of meer gebruikte stents 8 (29) 4 (13) Endoleak bij controle angio 4 (14) 10 (32) Complicaties Arterieel 4 (14) 3 (10) Neurologisch 2 (7) 5 (16) Systemisch 15 (54) 13 (42) Cardiaal 9 (32) 2 (7) Duur van de procedure (min) 178 ± 109 145 ± 111 Bloedverlies (ml) 432 ± 799 307 ± 637
Verblijf op IZ (uur) 76 ± 116 157 ± 204 Opnameduur (dagen) 13 ± 16 18 ± 16 Mortaliteit < 30 dagen 8 (29) 5 (16)
Tabel 2: Vergelijking data procedure
De patiënten met een atherosclerotisch aneurysma worden significant meer behandeld
voor ruptuur (p = 0,008). Vaak (39%, p = 0,004) is het bij hen niet mogelijk om de A.
Femoralis te gebruiken als toegangsweg en moet de A. Iliaca gebruikt worden. Er
komen significant meer postoperatieve cardiale complicaties voor bij patiënten die
behandeld worden voor een atherosclerotisch aneurysma (p = 0,022).
Er kon geen significant verschil aangetoond worden tussen de twee groepen voor wat
betreft de duur van de procedure, bloedverlies, verblijf op IZ en opname duur. De
mortaliteit gedurende de eerste 30 dagen na de procedure bedraagt 29% (N=8) voor
de TAA en 16% (N=5) voor de aortadissecties.
4. Outcome van de procedure
Er werd compleet technisch succes gerapporteerd bij 51 patiënten (80%). Dit
technisch succes werd beoordeeld aan de hand van een angiografie. De parameters
voor technisch succes waren: complete exclusie van het aneurysma, afwezigheid van
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
25
endoleak, complete bedekking van de ruptuur, complete bedekking van de entry tear
en toename in diameter van het ware lumen bij dissectie.
Verschillende intra-operatieve complicaties werden vermeld.
Een endoleak werd gevonden bij 22% (N=14) van de patiënten na controle
angiografie bij het afsluiten van de procedure. De helft (N=7) bestond uit type IV
endoleaks. Type Ia, type Ib en type II endoleaks werden elk gezien bij 2 patiënten.
Bij 5 patiënten (8%) waren er device-gerelateerde complicaties. Deze waren onder
andere: onmogelijkheid om de geleidingsdraad ver genoeg door te schuiven in de
aorta (N=1), migratie van de stent (N=1) en onmogelijkheid om de stent te ontvouwen
(N=1). Vrouwen kregen twee keer meer te maken met device-gerelateerde
complicaties (6% vs. 14%, p = 0,299).
In 2 gevallen (3%) lukte het niet om de procedure tot een goed einde te brengen. Bij 1
patiënt vond een conversie naar open chirurgie plaats, bij de andere patiënt werd de
operatie afgesloten.
Arteriële complicaties kwamen voor bij 7 patiënten (11%). Enkele van deze arteriële
complicaties bestonden uit ruptuur van het TAA (N=2), thrombusvorming (N=2) en
occlusie van zijtakken door embolen (N=1).
Twaalf patiënten (19%) werden na de ingreep niet opgenomen op IZ. Diegenen die
wel opgenomen werden op IZ verbleven er gemiddeld 157 uur (range van 9 tot 792
uur). De gemiddelde opnameduur bedroeg 16 dagen (range van 0 tot 78 dagen).
Vanaf de operatie tot aan het ontslag traden bij 53% van de patiënten complicaties op.
Deze complicaties konden neurologisch (13%) of systemisch (48%) van aard zijn.
Ook device gerelateerde complicaties (6,2%) en problemen ter hoogte van de acces
site (6,2%) werden hierbij gerekend.
5. Neurologische complicaties
Neurologische complicaties werden 8 keer gezien (13%). De aandoeningen
waren paraplegie (N=2), paraparese (N=1), stroke (N=3), pontiene ischemie (N=1) en
anisochorie door hersenoedeem (N=1).
Tabel 3 toont een analyse van alle neurologische sequelae voor verschillende
variabelen. Voor één variabele werd een significante p-waarde gevonden na
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
26
statistische analyse (significant resultaat: p < 0.05). Patiënten met neurologische
complicaties hadden significant meer bloedverlies (p = 0,023) tijdens de operatie.
Bij twee patiënten die te maken kregen met een stroke ging het bij beide om een
type B dissectie met entry tear in het proximale derde van de aorta descendens.
Allebei deze patiënten kregen ook een SVS-ISCVS risico score van 2 op 3 wat betreft
hun carotiden. Bij één van hen werd een additionele embolectomie ter hoogte van de
linker A. Brachialis uitgevoerd, wat wijst op de aanwezigheid van embolen die
mogelijk via de A. Carotis de stroke kunnen veroorzaakt hebben. De andere patiënt
ontwaakte na de ingreep met een rechter hemiplegie.
De ene patiënt met een paraparese had een transiënte verlamming van zijn linker
been. Hij kreeg 3 stents ingeplant ter behandeling van een geruptureerd
atherosclerotisch aneurysma van de gehele aorta descendens. Hij was 84 jaar oud op
het moment van de ingreep en behoort daarmee tot de oudsten van de studiepopulatie.
Er waren 2 patiënten met een paraplegie na de ingreep.
De ene patiënt onderging EVAR ter herstel van een type B dissectie die zich uitstrekte
van aan de aortaboog tot en met de abdominale aorta. Deze patiënt onderging vijf jaar
tevoren reeds een Bentall procedure (‘aortic root replacement’). Vóór de
endovasculaire behandeling vond een linker carotis – linker A. Subclavia bypass
plaats. De hele operatie duurde 225 minuten en de patiënt verloor 500 ml bloed.
De andere patiënt met paraplegie kreeg 2 thoracale stents geplaatst. Er was namelijk
een acute retrograde dissectie met ruptuur opgetreden tijdens een operatie ter herstel
van een type IV TAAA (Crawford procedure). De ingreep duurde 320 minuten en de
patiënt verloor 2500 ml bloed. Als bijkomende postoperatieve complicatie kreeg de
man een urosepsis. Hij verbleef 33 dagen op intensieve zorgen en overleed 5 maanden
na ontslag.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
27
Neurologische sequelae N=8
Rest N=56 P-waarde
N (%) N (%) Atherosclerotisch 2 (25) 26 (46) NS Chronisch 0 (0) 18 (69) NS Acute ruptuur 2 (100) 8 (31) NS Traumatisch 1 (12.5) 4 (7) NS Dissectie 5 (62.5) 26 (46) NS Chronisch 3 (60) 10 (38) NS Acuut 2 (40) 16 (62) NS Localisatie A (prox) 4 (50) 24 (43) NS B (prox+mid) 2 (25) 4 (7) NS C (mid) 1 (12.5) 3 (5) NS D (dist) 0 (0) 6 (11) NS E (mid+dist) 0 (0) 3 (5) NS F (prox+mid+dist) 1 (12.5) 9 (16) NS Proximale uiteinde van de dissectie (als van toepassing) Linker A. Subclavia 2 (25) 14 (25) NS Aortaboog 1 (12.5) 2 (4) NS Aorta ascendens 1 (12.5) 1 (2) NS Aortaklep 0 (0) 0 (0) NS Distale uiteinde van de dissectie (als van toepassing) Aorta descendens 3 (37.5) 10 (18) NS Tr. Coeliacus 1 (12.5) 3 (5) NS Abdominale aortabifurcatie 1 (12.5) 5 (9) NS A. Iliaca 1 (12.5) 12 (21) NS Lengte aneurysma (mean ± SD) Onbekend 117.4 ± 78.3 Ń Anesthesie Algemeen 8 (100) 56 (100) NS Aantal gebruikte stents
³ 3 stents 2 (25) 10 (18) NS Operatieduur (mean ± SD) 219.3 ± 138.9 147.3 ± 103.3 NS
Bloedverlies (mean ± SD) 1150 ± 1146.7 364.4 ± 881.9 0,023
Bedekking van zijtakken door stent T9 1 (12.5) 11 (20) NS T10 1 (12.5) 9 (16) NS T11 1 (12.5) 7 (12.5) NS T12 0 (0) 7 (12.5) NS Conversie 0 (0) 0 (0) NS Vroeg (30 dagen) 0 (0) 0 (0) NS Laat (>30 dagen) 0 (0) 0 (0) NS Overlijden 3 (38) 22 (39) NS Vroeg (30 dagen) 2 (67) 13 (59) NS Laat (>30 dagen) 1 (33) 9 (41) NS
Tabel 3: Onderzoek naar neurologische sequellen voor verschillende variabelen
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
28
6. Follow-up
6.1 Algemeen
De maximale duur van de follow-up is 7 jaar. De gemiddelde follow-up duur
bedraagt 16 maand (SD=18 maand, range van 0 tot 84 maand). In totaal zijn reeds 25
personen (39%) uit de studiepopulatie overleden. Vijftien van hen stierven in de
eerste 30 dagen na de ingreep, de overige tien overledenen leefden langer dan 30
dagen na de procedure. Bij geen enkele patiënt vond een late conversie naar een open
herstel plaats. Eén patiënt uit de reeks kreeg te maken met een late ruptuur met een
peri-aneurysmale bloeding. Hij werd behandeld met EVAR. Er vond een prolongatie
van de reeds aanwezige endoprothese plaats, langs transfemorale weg.
Patiënten werden gecategoriseerd onder “lost to follow-up” indien er langer dan 2 jaar
geen follow-up record meer in het dossier zat. Voor 7 patiënten was dit het geval.
6.2 Endoleaks
Gedurende de hele follow-up werden bij 14 personen (22%) endoleaks gezien.
Bij 9 van hen had men al een endoleak gezien bij controle angiografie na de ingreep.
De verdeling van het type endoleak ligt wel anders tijdens de follow-up. Er werd 12
keer (55%) een Type Ia, 6 keer (27%) type II en 3 keer (14%) een type Ib endoleak
gezien. Een type IV endoleak werd nu slechts 1 keer gezien (5%), terwijl dit
onmiddellijk na de procedure nog 50% was. De gemiddelde maximale diameter van
de aorta bij de personen met een endoleak bedroeg 64,2 mm (SD=12,2 mm en range
van 35 tot 92 mm) terwijl deze gemiddelde maximale diameter bij personen zonder
endoleak slechts 48,3 mm (SD=15 en range van 24 tot 82 mm) bedroeg (p = 0,002).
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
29
6.3 30-Dagen mortaliteit
Atheroslerotisch aneurysma N=28
N (%)
Aortadissectie N=31
N (%)
Traumatische lesie N=5
N (%)
Type procedure Electief 12 (43) 13 (42) 0 (0) Urgent 16 (57) 18 (58) 5 (100) 30-Dagen mortaliteit Electief 1 (8)* 2 (15)* 0 (0)* Urgent 7 (44)* 3 (17)* 2 (40)* * Relatieve percentages
Tabel 4: 30-Dagen mortaliteit voor electieve vs. urgente procedures.
In tabel 4 werd onderzocht welk type procedure de hoogste 30-dagen
mortaliteit heeft. De data van deze studie bevestigen dat het risico dat de patiënt
binnen de 30 dagen na de procedure sterft sterk afhankelijk is van het type procedure.
Het risico op overlijden binnen de 30 dagen postoperatief bedraagt 12% bij electief
herstel en 31% bij urgent herstel. Als de patiënt behandeld wordt voor een TAA is het
risico op perioperatief overlijden 8% bij de electieve procedures en 44% bij de
urgente procedures. Voor aortadissecties verschilt het risico op perioperatieve sterfte
niet zo veel, ze bedraagt namelijk 15% en 17%.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
30
6.4 Follow-up resultaten op korte en middellange termijn
De bedoeling van onderstaande tabellen is om een overzicht te geven van de
follow-up resultaten na 1 maand, 12 maand en 36 maand.
Tabel 5 vat de belangrijkste resultaten samen na 1 maand follow-up.
Atherosclerotisch aneurysma N=24
N (%)
Aortadissectie N=24
N (%) Normale CT 19 (79) 18 (75) Endoleak 3 (12,5) 5 (21) Proximaal 1 (4) 5 (21) Midgraft 1 (4) 0 (0) Distaal 0 (0) 1 (4) Type II 3 (12,5) 1 (4) Migratie 0 (0) 0 (0) Late ruptuur 0 (0) 0 (0) Late interventie 0 (0) 0 (0) Maximale diameter (mean ± SD) 62 ± 12 52 ± 15
Tabel 5: Data na 1 maand follow-up
Atherosclerotisch aneurysma N=27
N (%)
Aortadissectie N=52
N (%) Normale CT 22 (82) 42 (81) Endoleak 4 (15) 2 (4) Proximaal 1 (4) 2 (4) Midgraft 0 (0) 0 (0) Distaal 1 (4) 0 (0) Type II 2 (7) 0 (0) Migratie 0 (0) 0 (0) Late ruptuur 0 (0) 0 (0) Late interventie 0 (0) 1 (2) Maximale diameter (mean ± SD) 58 ± 12 47 ± 12
Tabel 6: Nieuwe data na 1 jaar follow-up
Tabel 6 toont de nieuwe bevindingen na 1 jaar follow-up. De persoon met een
late interventie onderging een hybride ingreep. Hij kreeg een extra-anatomische
bypass naar de renale en mesenterale arteriën en een thoraco-abdominale stent
ingeplant.
Er werden geen device gerelateerde complicaties zoals migratie, kinking, stenose of
thrombose gevonden. Bij 58% van de aortadissecties werd na 1 maand een volledige
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
31
of partiële trombose van het vals lumen gezien. De gemiddelde maximale diameter is
na 1 jaar voor zowel de TAA als de aortadissecties met 4-5 mm gedaald in
vergelijking met na 1 maand follow-up.
De cumulatieve overleving na 1 jaar bedraagt 64%.
In Tabel 7 staan de nieuwe vondsten in het 2e en 3e jaar van de follow up.
Atherosclerotisch aneurysma (N=15)
N (%)
Aortadissectie (N=27)
N (%) Normale CT 13 (87) 24 (89) Endoleak 2 (13) 1 (4) Proximaal 2 (13) 1 (4) Midgraft 0 (0) 0 (0) Distaal 0 (0) 0 (0) Type II 0 (0) 0 (0) Migratie 0 (0) 0 (0) Late ruptuur 0 (0) 1 (4) Late interventie 0 (0) 2 (7) Maximale diameter (mean ± SD) 52 ± 17 46 ± 17
Tabel 7: Data van het 2e en 3e jaar follow-up
Alle endoleaks die gevonden werden in het 2e en 3e jaar van de follow-up bevonden
zich ter hoogte van de proximale landingsplaats van de stent-graft (type Ia).
Procentueel gezien was er een afname in het aantal endoleaks in het 2e en 3e jaar van
de follow-up, in vergelijking met het eerste jaar. Dit verschil was niet statistisch
significant.
Ook na 3 jaar follow-up werd nog geen migratie van de geplaatste stent(s)
waargenomen.
Bij 1 persoon uit de groep van de aortadissecties werd 24 maanden na de initiële
ingreep een peri-aneurysmale bloeding gezien. Hij werd hiervoor behandeld met
prologatie van de stent langs transfemorale weg. Bij de andere persoon die een late
interventie onderging werd een extra stent geplaatst ter behandeling van zijn type Ia
endoleak.
Gedurende de hele periode van 1 maand tot 3 jaar is duidelijk te zien dat de
gemiddelde maximale diameter daalt en de maximale diameter van de dissecties
gemiddeld 1 cm kleiner is dan de diameter van de aneurysmata.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
32
6.5 Survival analyse
Figuur 8: Cumulatieve overleving
De bovenstaande grafiek geeft de cumulatieve overleving van de hele studiepopulatie
weer. Een groot aantal patiënten konden slechts voor een beperkte periode opgevolgd
worden: op de grafiek is te zien dat de opvolgingsduur voor een grote groep patiënten
maar 24 tot 36 maanden bedraagt (censored data in figuur 8). Om een realistische 5-
jaars overleving te verkrijgen, werd enkel rekening gehouden met patiënten die vóór
01/01/2003 behandeld werden en bijgevolg minstens 5 jaar konden opgevolgd
worden. In deze groep bedraagt de 5-jaars overleving 55%.
Figuur 9 is een Kaplan-Meier curve waarin de klinisch succesvolle overleving na de
procedure te zien is. Klinisch succesvolle overleving betekent de overleving zonder
dat de patiënt te maken krijgt met endoleak, kinking van de stent-graft, stenose,
migratie, perianeurysmale bloedingen en reinterventie. De klinisch succesvolle
overleving na 3 jaar bedraagt 38%. Zoals te zien is in de grafiek komen de meeste
complicaties voor in het eerste jaar na de procedure.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
33
Figuur 9: Klinisch succesvolle overleving
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
34
V. Discussie
Doordat de incidentie van TAA vier keer lager is dan de incidentie van AAA
verloopt de ontwikkeling van de thoracale endovasculaire technieken trager dan die
van de abdominale EVAR. Er is bijgevolg ook minder ervaring met TEVAR.
TEVAR is nochtans een aantrekkelijk alternatief voor open chirurgie voor wat betreft
het herstel van ziekten van de thoracale aorta. Thoracotomie, afklemmen van de aorta
en linker hart bypass kunnen vermeden worden. Operatieduur en opnameduur zijn
ook significant korter in vergelijking met open chirurgie (Najibi et al., 2002).
De samengestelde studiepopulatie bestaat voor ¾ uit mannen. De gemiddelde leeftijd
van de patiëntenopulatie is 65 jaar. Dit is representatief voor de algemene populatie
met ziekten van de aorta (Olsson et al., 2006). De populatie met een atherosclerotisch
aneurysma was relatief ouder (gemiddeld 74 jaar) in vergelijking met studiepopulaties
in onderzoeken uit de literatuur naar open TAA herstel (gemiddeld 66 jaar) (Orandi et
al., 2009).
De patiënten in deze studie hebben een hoge comorbiditeitsgraad. Een kwart van de
patiënten kregen een ASA risico score van 4 of 5 en zouden dus niet geschikt
bevonden zijn voor open herstel. De meest voorkomende comorbiditeit is COPD. Dit
is niet te verwonderen gezien bijna 60% van de patiëntenpopulatie rookt. Roken is
niet enkel een oorzaak van comorbiditeit maar is via de inductie van atherosclerose
ook op zichzelf verantwoordelijk voor het ontstaan van degeneratieve aortaletsels
(Pressler et al., 1980). De mogelijkheid om patiënten met TAA te behandelen die niet
in aanmerking komen voor open herstel breidt het toepassingsgebied van TEVAR uit.
Slechts 39% van de patiënten was symptoomvrij bij preoperatief onderzoek en
werden dus op electieve basis geopereerd. De overige 61% onderging een
spoedprocedure. Dit is fors meer dan in andere studies waar ongeveer 30% van de
operaties uit spoedprocedures bestaat (Orandi et al., 2009). Dit komt doordat het UZ
Gent een tertiair centrum is waar vaker ernstig gecompliceerde aortaletsels (bvb.
geruptureerde TAA) terecht komen dan in een perifeer ziekenhuis. Dit grote aantal
urgente procedures weerspiegelt zich in de 30-dagen mortaliteit (perioperatieve
mortaliteit). Voor TAA bedraagt de perioperatieve mortaliteit 29%, voor
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
35
aortadissecties 16%. Cijfers uit de literatuur spreken over 30-dagen mortaliteit bij
TEVAR in een range van 3,5% tot 12,5% (Ehrlich et al., 1998; Semba et al., 1997;
Appoo et al., 2006). Vooral het urgent herstel van een TAA houdt een hoog risico
voor perioperatieve mortaliteit in (44%). Dit is meer dan de 33% die Greenberg et al.
rapporteerden. Voor het urgent herstel van aortadissecties bedraagt de kans op sterfte
in de eerste 30 dagen postoperatief maar 17%. Dit verschil is te verklaren doordat de
patiënten met een TAA die urgent behandeld worden in het overgrote deel het
slachtoffer zijn van een acute ruptuur. De urgente procedures voor aortadissecties
gebeuren meestal naar aanleiding van symptomen van ischemie of rugpijn. Het is
evident dat een acute ruptuur een significant hoger risico voor sterfte inhoudt dan
occlusie van zijtakken van de aorta.
De perioperatieve mortaliteit van de traumapatiënten ligt met 40% net iets lager dan
bij urgente procedures voor TAA ondanks het feit dat de traumapatiënten meestal
meerdere ernstige verwondingen hebben naast een lesie van de thoracale aorta. Dit
valt te verklaren doordat de totale mortaliteit voor traumatische aortarupturen oploopt
tot 90%. De meeste slachtoffers bereiken het ziekenhuis niet, en van diegenen die het
ziekenhuis wel nog halen sterft nog eens 15% vóór de operatie (Mattox, 1997). De
patiënten die op de operatietafel belanden (en bijgevolg in de EUROSTAR Registry
worden opgenomen) zijn dus al sterk geselecteerd. Vandaar hun relatief goede
perioperatieve overleving.
Uit de demografische data komt duidelijk naar voor dat de patiënt met een
aortadissectie een ander profiel heeft dan de patiënt met een TAA. De patiënt met een
TAA is een man van gemiddeld 74 jaar, heeft een ASA risico score van 4 of 5 en
heeft AMI, COPD en ernstige hyperlipemie in zijn voorgeschiedenis. De patiënt met
een aortadissectie daarentegen is een man van gemiddeld 61 jaar, heeft een lagere
ASA risico score, lijdt aan ernstige hypertensie en heeft vroegere interventies aan de
aorta in de voorgeschiedenis.
Het duurt tot in de 7e levensdecade om een degeneratief, atherosclerotisch aneursyma
te ontwikkelen dat in aanmerking komt voor TEVAR. Dit TAA ontstaat ten gevolge
van dezelfde cardiovasculaire risicofactoren als diegene die ook de comorbiditeit van
deze patiëntenpopulatie veroorzaken. Dit maakt van deze TAA patiënten een ernstig
medisch gecompromitteerde populatie die vaak niet in aanmerking komt voor open
herstel. De mortaliteitscijfers voor open herstel variëren van 8% tot 26% (Ellozy et
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
36
al., 2003; Ehrlich et al., 1997; Orandi et al., 2009). In deze reeks bedroeg de 30-dagen
mortaliteit voor TAA 29% (electief: 8%, urgent: 44%), zoals hoger vermeld. Bij de
interpretatie van dit cijfer dient rekening gehouden te worden met het feit dat in het
UZ Gent ernstigere complicaties behandeld worden dan in de periferie, waardoor er
meer urgente procedures gebeurden dan in andere reeksen uit de literatuur. Ook het
feit dat patiënten behandeld worden met TEVAR die niet in aanmerking komen voor
open chirurgie wegens hun slechte algemene toestand of ouderdom is een oorzaak van
de hogere perioperatieve sterfte in deze reeks.
Bij meer dan de helft van de studiepopulatie (53%) traden complicaties op in de
periode tussen de operatie en het ontslag. Het overgrote deel kreeg te kampen met
systemische complicaties (48%). Vooral pneumonie en sepsis werden vaak gezien.
Een mogelijke verklaring kan liggen bij het feit dat meer dan 60% van de patiënten
aan pulmonale insufficiëntie lijdt. Twintig percent van de studiepopulatie lijdt aan
COPD. Langdurige mechanische ventilatie en onmogelijkheid om sputa op te hoesten
kan zorgen voor een exacerbatie en surinfectie.
De precaire medische toestand van de meeste patiënten in het algemeen kan een
verklaring geven voor de hoge complicatiegraad. Bij studies over open chirurgie werd
een complicatiegraad van 33% tot 70% gerapporteerd. Voor TEVAR zijn 20% tot
28% courante cijfers (Orandi et al., 2009; Makaroun et al., 2008).
De hoge complicatiegraad weerspiegelt zich ook in de opnameduur. Die bedraagt in
het UZ Gent gemiddeld 16 dagen, waar andere studies gemiddeld 10 dagen opname
rapporteren. Mosquera et al. publiceerden in april 2009 een artikel met de resultaten
van TEVAR bij 20 hoog-risico patiënten (ASA ≥ 4). Ook hier bleef de opnameduur
beperkt tot 8 dagen (range 3-30 dagen).
Wanneer het aortaletsel zich hoog in de aorta descendens bevindt is het vaak
onvermijdelijk om de A. Subclavia sinistra (LSA) te bedekken met de stent-graft. De
meningen over het al dan niet aanleggen van een extra-anatomische bypass naar de
LSA in dit geval, zijn verdeeld. In deze studiepopulatie werd in 25 gevallen (39%) de
linker A. Subclavia overdekt. Bij 9 van hen (36%) werd een bypass aangelegd.
Overstenting van de LSA houdt een potentieel risico in op retrograde endoleak (type
II), linker arm ischemie, stroke en paraplegie. Deze complicaties zijn zeldzaam, maar
toch raden verschillende onderzoeken een routine LSA revascularisatie aan
(Grabenwoger et al., 2000; Dake et al., 1994).
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
37
In de serie van het UZ Gent werd een technische succes rate van 80% behaald.
Bij de 14 patiënten waarbij een endoleak werd opgemerkt bij controle angio was de
helft (N=7) van het type IV. Vier van hen (57%) kregen een Talent stent-graft
(Medtronic, Inc./AVE) ingeplant. De overige 3 kregen een Zenith TX2 stent-graft
(Cook Medical, Inc.) geplaatst. Deze peroperatieve type IV endoleaks zijn te wijten
aan de porositeit van het Dacron materiaal waaruit deze stent-grafts bestaan. De
endoleaks verdwijnen na verloop van tijd. Na 1 maand werd maar één geval meer
gezien en ook dit was verdwenen na 6 maand follow-up.
Bij alle 4 de patiënten waar bij controle angio een type Ia of Type II endoleak werd
opgemerkt was de LSA overstent. Bij één van hen persisteerde het endoleak tot het
follow-up onderzoek na 1 maand, maar ook bij hem was er na 6 maand geen endoleak
meer aan te tonen op CT. Mosquera et al. pleiten voor het systematisch tromboseren
van de proximale LSA door het plaatsen van coils om op die manier type II endoleaks
te voorkomen. In het licht van de bovenstaande cijfers dient het klinisch belang van
deze operatieve type II endoleaks gerelativeerd te worden. De vraag blijft of deze
extra ingreep noodzakelijk is. In deze studie kon alvast geen verband aangetoond
worden tussen deze vorm van endoleak en een hogere mortaliteit.
Neurologische complicaties kwamen bij 8 patiënten (13%) voor. Dit ligt in de lijn van
andere studies waar cijfers van 0% tot 12% beschreven worden (Grabenwoger et al.,
2000; Semba et al., 1997). Dit zijn goede cijfers in vergelijking met open chirurgie,
waar onderzoekers tot 40% neurologische symptomen rapporteren (McCullough et
al., 1988).
Er kon in deze studie enkel een significant verband aangetoond worden tussen het
volume bloedverlies tijdens de operatie en de frequentie van neurologische sequellen.
Verlies van grote volumes bloed kan wijzen op een moeilijke procedure. Ernstig
bloedverlies kan ook leiden tot hypotensie met spinale ischemie en neurologische
deficieten tot gevolg.
Vijf procent (N=3) van de patiënten ondervond de gevolgen van spinale ischemie.
Nader onderzoek van de individuele patiënten met een parese of paraplegie geeft wel
een idee van de risicofactoren voor neurologische complicaties, hoewel dit dus niet op
significante wijze kon aangetoond worden in deze studie. De patiënt met de parese
behoorde tot de oudsten van de studiepopulatie en kreeg 3 stent-grafts ingeplant ter
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
38
herstel van een geruptureerd atherosclerotisch aneurysma. De 2 patiënten met een
paraplegie werden behandeld voor een uitgebreide type B dissectie, die bij één van
hen opgetreden was als complicatie van een procedure aan de thoracoabdominale
aorta.
Het gebruik van meer dan 3 stent-grafts, de bedekking van T9-T12 en gecompliceerde
procedures zijn ook de risicofactoren voor neurologische complicaties die geciteerd
worden in de literatuur (Buth et al., 2007; Crawford et al., 1991; Myhre and
Haaverstad, 2008).
De drie strokes in deze studie werden vermoedelijk veroorzaakt door emboli die
ontstonden door de manipulaties in de aorta bij het plaatsen van de stent-graft. Twee
van de drie patiënten hadden alvast een SVS-ISCVS risico score van 2 op 3 voor wat
betreft hun carotiden. Dit doet vermoeden dat er ook ernstige atherosclerose in de
aorta aanwezig is.
Zeven patiënten (11%) werden als “lost to follow-up” gecatalogeerd omdat er meer
dan 2 jaar geen follow-up formulier in hun dossier was opgenomen, zonder dat er
bevestigd was dat ze overleden waren.
Late ruptuur werd maar bij 1 patiënt gezien, 24 maanden na TEVAR voor een type B
dissectie. Na 1 jaar was nog maar 1 herinterventie gebeurd, na 3 jaar kwamen daar
nog 2 interventies bij. Dit zijn lage cijfers die in de lijn van de verwachtingen liggen.
Migratie van de stent-graft werd na 3 jaar follow-up nog niet waargenomen. Gezien
de relatief korte follow-up in deze studie was het niet mogelijk om eventuele migratie
te correleren met het aantal gebruikte stent-grafts.
Endoleak na TEVAR blijkt een relatief infrequent gebeuren, en als het voorkwam dan
ging het voornamelijk om Type Ia endoleaks. Type II endoleaks waren relatief
zeldzaam in deze studie en de incidentie nam af naarmate de follow-up periode
vorderde.
De cumulatieve overleving in het UZ Gent bedraagt 64% na 1 jaar en 55% na 5 jaar.
Dit is markant lager dan wat Demers et al. rapporteerde in 2004. In deze
studiepopulatie werd een 1-jaars overleving van 82% behaald.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
39
Deze studie heeft enkele beperkingen.
Ten eerste, de EUROSTAR Thoracic Registry data die gebruikt werden voor deze
studie waren niet altijd volledig, wat kan resulteren in een onderschatting van de
resultaten. Er zijn ook een aantal topics die niet opgenomen worden in de
EUROSTAR Thoracic Registry, zoals bijvoorbeeld of het om een electief of urgent
herstel gaat. Deze studie is ervan uitgegaan dat patiënten met symptomen een
spoedprocedure ondergingen. Hier ging het om een studie met een retrospectieve
opzet, maar in de toekomst zou een prospectieve studieopzet misschien kunnen leiden
tot een meer nauwkeurige en volledige dataset.
Ten tweede telt de studiepopulatie slechts 64 patiënten, wat het moeilijk maakt om
statistische significantie-testen uit te voeren. Thoracale aneurysmata en dissecties zijn
natuurlijk relatief zeldzame aandoeningen, waardoor uni-center studies misschien een
iets te kleine studiepopulaties opleveren.
Ten derde, de dataset die samengesteld werd in het UZ Gent bevatte proportioneel
veel gecompliceerde letsels die veelal urgente behandeling vergden. Dit kan een
vertekend beeld geven en deels een verklaring vormen voor de soms afwijkende
resultaten in vergelijking met de literatuur.
Als besluit kan gesteld worden dat patiënten die geselecteerd worden voor
endovasculair herstel van aortaletsels een aanzienlijke prevalentie aan comorbiditeit
in hun voorgeschiedenis hebben. Ten gevolge van deze ernstige comorbiditeiten en
het groot aantal spoedprocedures liggen de resultaten voor wat betreft de harde
eindpunten (30-dagen mortaliteit en 1-jaars overleving) niet in de buurt van wat
doorgaans in de literatuur te lezen is.
Patiënten met een dissectie hadden in deze studie een betere outcome dan deze met
TAA.
Ook met deze studie was het niet mogelijk om de resultaten van TEVAR op echt
lange termijn te kunnen volgen. Verder onderzoek naar lange-termijn resultaten blijft
nodig en afgaande op de resultaten die op dit moment bekend zijn in de literatuur lijkt
het erop dat levenslange follow-up noodzakelijk blijft.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
40
VI. Referenties
AILAWADI G., ELIASON J.L., UPCHURCH G.R.: Current concepts in the
pathogenesis of abdominal aortic aneurysm. J Vasc Surg, 2003, 38, 584-588.
APPOO J.J., MOSER W.G., FAIRMAN R.M., et al. : Thoracic aortic stent grafting:
improving results with newer generation investigational devices. J. Thorac.
Cardiovasc. Surg., 2006, 131, 1087.
BERGERON P., MONGIALARDI N., COSTA P., COULON P., et al. : Great vessel
management for endovascular exclusion of aortic arch aneurysms and dissections.
Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 2006 Jul, 32(1), 38-45.
BICKERSTAFF L.K., PAIROLERO P.C., HOLLIER L.H., et al. : Thoracic aortic
aneurysms: A population-based study. Surgery, 1982, 92, 1103.
BONSER R.S., PAGANO D., LEWIS M.E., et al. : Clinical and patho-anatomical
factors affecting expansion of thoracic aortic aneurysms. Heart, 2000, 84, 277.
BUTH J., HARRIS P.L., HOBO R., VAN EPS R., CUYPERS P., DUIJM L.,
TIELBEEK X. : Neurologic complications associated with endovascular repair of
thoracic aortic pathology: Incidence and risk factors. a study from the European
Collaborators on Stent/Graft Techniques for Aortic Aneurysm Repair (EUROSTAR)
registry. J. Vasc. Surg., 2007 Dec, 46(6), 1103-1110, discussion 1110-1111.
CHEN K., VARON J., WENKER O.C., et al. : Acute thoracic aortic dissection: the
basics. J. Emerg. Med., 1997 Nov-Dec, 15(6), 859-867.
COADY M.A., RIZZO J.A., HAMMOND G.L., et al. : Surgical intervention criteria
for thoracic aortic aneurysms: A study of growth rates and complications. Ann.
Thorac. Surg., 1999, 67, 1922.
CRAWFORD E.S., DENATALE R.W. : Thoracoabdominal aortic aneurysm:
Observations regarding the natural course of disease. J. Vasc. Surg., 1986, 3, 578.
CRAWFORD E.S., SVENSSON L.G., HESS K.R., et al. : A prospective randomized
study of cerebrospinal fluid drainage to prevent paraplegia after high-risk surgery on
the thoracoabdominal aorta. J. Vasc. Surg., 1991, 13, 36.
CRIADO F.J., CLARK N.S., BARNATAN M.F. : Stent graft repair in the aortic arch
and descending thoracic aorta: A 4-year experience. J. Vasc. Surg., 2002, 36, 1121-
1128.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
41
DAKE M.D., MILLER D.C., MITCHELL R.S., et al. : The "first generation" of
endovascular stent-graft for patients with aneurysms of the descending thoracic aorta.
J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1998, 116, 689.
DAKE M.D., MILLER D.C., SEMBA C.P., MITCHELL R.S., WALKER P.J.,
LIDDEL R.P. : Transluminal placement of endovascular stent-grafts for the treatment
of descending thoracic aortic aneurysms. N. Engl. J. Med., 1994 Dec, 29, 331(26),
1729-1734.
DAPUNT O.E., GALLA J.D., SAGEGHI A.M., et al. : The natural history of thoracic
aortic aneurysms. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1994, 107, 1323.
DAVIES R.R., GALLO A., COADY M.A., et al. : Novel measurement of relative
aortic size predicts rupture of thoracic aortic aneurysms. Ann. Thorac. Surg., 2006,
81, 169.
DAVIES R.R., GOLDSTEIN L.J., COADY M.A., et al. : Yearly rupture or dissection
rates for thoracic aortic aneurysms: simple prediction based on size. Ann. Thorac.
Surg., 2002, 73, 17.
DEMERS P., MILLER D.C., MITCHELL R.S., et al. : Midterm results of
endovascular repair of descending thoracic aortic aneurysms with first-generation
stent grafts. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 2004, 127, 664.
DOSS M., WOOD J.P., BALZER J., et al. : Emergency endovascular interventions
for acute thoracic aortic rupture: four-year follow-up. J. Thorac. Cardiovasc. Surg.,
2005, 129, 645.
EHRLICH M., GRABENWOEGER M., CARTES-ZUMELZU F., et al. :
Endovascular stent graft repair for aneurysms on the descending thoracic aorta. Ann.
Thorac. Surg., 1998, 66, 19.
ELEFTERIADES J.A. : Natural history of thoracic aortic aneurysms: indications for
surgery, and surgical versus nonsurgical risks. Ann. Thorac. Surg., 2002, 74, 1877.
ELLOZY S.H., CARROCCIO A., MINOR M., JACOBS T., CHAE K., CHA A., et
al. : Challenges of endovascular tube graft repair of thoracic aortic aneurysm:
midterm follow-up and lessons learned. J. Vasc. Surg., 2003, 38, 676-683.
ERGIN M.A., SPIELVOGEL D., APAYDIN A., et al. : Surgical treatment of the
dilated ascending aorta: when and how? Ann. Thorac. Surg., 1999, 67, 1834.
ESTES J.E. JR. : Abdominal aortic aneurysm: A study of 102
cases. Circulation, 1950, 2, 258.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
42
GOTT V.L., PYERITZ R.E., MAGOVERN G.J. JR., et al. : Surgical treatment of
aneurysms of the ascending aorta in the Marfan syndrome. Results of composite-graft
repair in 50 patients. N. Engl. J. Med., 1986, 314, 1070.
GRABENWOGER M., HUTSCHALA D., EHRLICH M.P., et al. : Thoracic aortic
aneurysms: treatment with endovascular self-expandable stent grafts. Ann. Thorac.
Surg., 2000, 69, 441.
GREENBERG R, RESH T, NYMAN U, LINDH M, BRUNKWALL J,
BRUNKWALL P, et al. : Endovascular repair of descending thoracic aortic
aneurysms: an early experience with intermediate-term follow-up. J Vasc Surg, 2000,
31, 147-56.
HAGAN P.G., NIENABER C.A., ISSELBACHER E.M., et al. : The International
Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD): new insights into an old
disease. JAMA, 2000, 283(7), 897-903.
HUGHES G.C., SULZER C.F., MCCANN R.L., SWAMINATHAN M. :
Endovascular approaches to complex thoracic aortic disease. Semin. Cardiothorac.
Vasc. Anesth., 2008 Dec, 12(4), 298-319.
ISSELBACHER E.M. : Thoracic and abdominal aortic aneurysms. Circulation, 2005,
111, 816.
JARRETT F., DARLING R.C., MUNDTH E.D., AUSTEN W.G. : Experience with
infected aneurysms of the abdominal aorta. Arch Surg., 1975, 110, 1281-1286.
KATZEN B.T., DAKE M.D., MACLEAN A.A., WANG D.S. : Endovascular repair
of abdominal and thoracic aortic aneurysms. Circulation, 2005, 112, 1663.
KLEIN D.G. : Thoracic Aortic Aneurysms. Journal of Cardiovascular Nursing,
Jul/Aug 2005, 20 (4), 245-250.
KUMAR P., CLARK M. : Chapter 13 In: Clinical Medicine, Elsevier Limited, Spain,
2005, 868-869.
LAPIÈRE C.M., COURTOIS A., NUSGENS B.V. : Extracellular matrix proteins in
normal and aneurysmal aorta. Aortic Aneurysms: New insights into an old problem,
2008, 67-83.
LEURS L.J., BELL R., DEGRIECK Y., et al. : Endovascular treatment of thoracic
aortic diseases: combined experience from the EUROSTAR and United Kingdom
Thoracic Endograft registries. J. Vasc. Surg., 2004, 40, 670.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
43
MAKAROUN SM, DILLAVOU ED, WHEATLEY GH, CAMBRIA RP. Five-year
results of endovascular treatment with the Gore TAG device compared with open
repair of thoracic aortic aneurysms. J Vasc Surg, 2008, 7, 912-8.
MATTOX KL. Red River anthology. J Trauma, 1997, 42, 353-68.
MCCULLOUGH JL, HOLLIER LH, NUGENT M. Paraplegia after thoracic aortic
occlusion: influence of cerebrospinal fluid drainage. Experimental and early clinical
results. J Vasc Surg. 1988 Jan;7(1):153-60.
MCMILLAN W.D., TAMARINA N.A., CIPOLLONE M., JOHNSON D.A.,
PARKER M.A., PEARCE W.H. : Size matters: The relationship between MMP-9
expression and aortic diameter. Circulation, 1997, 96, 2228-2232.
MICHAEL M.H.: Clinical Surgery. Elsevier Limited, Spain, 2005, 482-483.
MOSKOWITZ D.M., KAHN R.A., KONSTADT S.N., et al. : Intraoperative
transesophageal echocardiography as an adjuvant to fluoroscopy during endovascular
thoracic aortic repair. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 1999, 17, 22.
MOSORIN M., JUVONEN J., BIANCARI F., SATTA J., SURCEL H.M.,
LEINONEN M. et al. : Use of doxycycline to decrease the growth rate of abdominal
aneurysms: A randomized, double-bline, placebo-controlled pilot study. J. Vasc.
Surg., 2001, 34, 606-610.
MOSQUERA VX, HERRERA JM, MARINI M, ESTEVEZ F, CAO I, GULIAS D,
VALLE JV, CUENCA JJ. Mid-term results of thoracic endovascular aortic repair in
surgical high-risk patients. Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery, 2009,
doi:10.1510/icvts.2008.196402
MYHRE H.O., HAAVERSTAD R. : Prevention of postoperative paraplegia during
thoracoadbominal aortic surgery: current techniques and results. Aortic Aneurysms:
New insights into an old problem, 2008, 283-295.
NAJIBI S., TERRAMANI T.T., WEISS V.J., MACDONALD M.J., LIN P.H., REDD
D.C., et al. : Endoluminal versus open treatment of descending thoracic aortic
aneurysms. J. Vasc. Surg., 2002, 36, 732-737.
OLSSON C., THELIN S., STAHLE E., EKBOM A., GRANATH F. : Thoracic aortic
aneurysm and dissection: increasing prevalence and improved outcomes reported in a
nationwide population-based study of more than 14,000 cases from 1987 to 2002.
Circulation, 2006 Dec, 12, 114 (24), 2611-2618.
ORANDI B.J., DIMICK J.B., DEEB G.M., PATEL H.J., UPCHURCH G.R., et al. :
A population-based analysis of endovascular versus open thoracic aortic aneurysm
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
44
repair. J. Vasc. Surg., 2009 Mar 21, [Epub ahead of print].
POWELL J.T., GREENHALGH R.M.: Multifactorial inheritance of abdominal aortic
aneurysms. Eur J Vasc Surg, 1987, 1, 29-31.
POWELL J.T., HALLIDAY A., HUNT B.J., POSTON J., SCHACHTER M.: Genes
for hypertension. In:. An introduction of Vascular Biology, Cambridge University
Press, Cambridge, 1998, 166-172.
PRESSLER V., MCNAMARA J.J. : Thoracic aortic aneurysm: Natural history and
treatment. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1980, 79, 489.
SEMBA C.P., MITCHELL R.S., MILLER D.C., et al. : Thoracic aortic aneurysm
repair with endovascular stent-grafts. Vasc. Med., 1997, 2, 98.
SHORES J., BERGER K.R., MURPHY E.A., et al. : Progression of aortic dilatation
and the benefit of long-term beta adrenergic blockade in Marfan's syndrome. N. Engl.
J. Med., 1994, 330, 1335.
VEITH F.J., BAUM R.A., OHKI T. et al. : Nature and significance of endoleaks and
endotension: Summary of opinions expressed at an international conference. J. Vasc.
Surg., 2002, 35, 1029-1035.
YUAN L., FENG X., JING Z. : Endovascular repair of a thoracic arch aneurysm with
a fenestrated stent-graft. J. Endovasc. Ther., 2008 Oct, 15(5), 539-543.
Figuren
Figuur 1: http://www.cardiacandthoracic.com/AorticDissection.html op 1/05/2009
Figuur 2 en 3: CHIESA, Roberto et al. Endovascular treatment of aortic arch
aneurysms. J. vasc. bras. [online]. 2008, vol.7, n.2, pp. 90-98. ISSN 1677-5449.
(toelating in bijlage)
Figuur 4: http://www.thevascularsurgeon.com/endovascular.htm op 1/05/2009
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
45
VII. Bijlagen
Badge en folder van het congres “International Meeting on Aortic Aneurysms”,
bijgewoond op 19/09/2008 te Luik.
De endovasculaire behandeling van thoracale aorta-pathologie: een retrospectieve studie
46
Mail met toelating om figuren 1, 2 en 3 uit “Endovascular treatment of aortic
arch aneurysms (J. vasc. bras., vol.7 no.2, Porto Alegre, June 2008)” te
gebruiken.
Dear Mr. Francois, I am glad to give you my permission to use fig 1, 2 and 3 as presented in the article you mentioned. Best regards, Prof. Roberto Chiesa -----Messaggio originale----- Da: Jules Francois [mailto:[email protected]] Inviato: venerdì 10 aprile 2009 16.15 A: Chiesa Roberto Oggetto: copyright issues Dear Prof. Chiesa, I'm a Medicine student at the University of Ghent, Belgium. I'm writing a paper on the subject of endovascular treatment of the thoracic aorta. During my literature study I came upon your article "Endovascular treatment of aortic arch aneurysms" (J. vasc. bras., vol.7 no.2, Porto Alegre, June 2008). Would you be so kind to give me permission to use fig. 1, 2 and 3 as presented in the article? The paper I'm writing isn't for publication purposes. It will be printed 5 times and be handed over to my promotors. Hoping to hear from you, With kind regards, Jules François 2nd year Master in Medicine
Top Related