8/21/2019 Craniosynostosis 4
1/15
Abstrak terstruktur
Penulis - Simeon A. Boyadjiev
Craniosynostosis adalah malformasi umum terjadi dalam 3-5 per
1 kelahiran hidup. Palin! serin! "raniosynostosis terjadiseba!ai terisolasi #yaitu non-sindrom$ anomali.
Craniosynostosis non-sindrom #%SC$ adalah klinis dan !enetik
hetero!en &ondisi yan! memiliki karakteristik sifat multifaktorial.
'al ini diyakini bah(a setiap synostosis sutural #misalnya sa!ital)
"oronal$ merupakan penyakit yan! berbeda. Pentin! kemajuan
telah dibuat dalam memahami aspek klinis dan molekuler
mono!enik "raniosynostosis sindromik. %amun) karakterisasi
fenotipik %SC tidak len!kap dan penyebabnya masih belum
diketahui. *lasan ini meran!kum tersedia pen!etahuan tentan!
%SC dan menyajikan pendekatan sistematis yan! ditujukan untuk
identi+kasi faktor !enetik dan non-!enetik berkontribusi terhadap
risiko ini "a"at kraniofasial umum.
&ata kun"i, /0 2S0 "raniosynostosis0 kraniofasial0 "a"at
lahir
Pen!enalan
Craniosynostosis terjadi pada semua kelompok ras dan lebih dari
45 dari semua kasus adalah non-sindrom #1$. Craniosynostosis
non-sindrom #%SC$ diyakini memiliki komponen !enetik yan! kuat
den!an kemun!kinan !en-!en atau !enerasi di interaksi
lin!kun!an yan! masih harus diidenti+kasi #1)6$. &etika dikaitkan
anomali atau delay yan! hadir kemun!kinan mono!enik sebuah
Sindrom harus dipertimban!kan. Studi terbaru menemukan takterdu!a tin!!inya insiden masalah medis antara anak-anak
den!an %SC) seperti penin!katan tekanan intrakranial #CP$ #3-5$)
"a"at dalam belajar "raniosynostosis sa!ital #7) 8$) strabismus
dan amblyopia di koronal "raniosynostosis #4$) dan Chiari
malformasi saya di "raniosynostosis metopi" #9$. %amun) asosiasi
8/21/2019 Craniosynostosis 4
2/15
ini tetap harus dikon+rmasi. &ebenaran kejadian anomali terkait di
%SC tidak diketahui karena kebanyakan dari ini Studi yan!
retrospektif) men!!unakan sampel ke"il) dan didasarkan pada
len!kap evaluasi klinis. :en!an demikian) ada banyak yan! harus
dipelajari tentan! frekuensi dan beratnya keterlibatan sistemor!an yan! berbeda) sejauh dan penyebab variabilitas klinis) dan
perkemban!an alami dari %SC.
&esenjan!an yan! ada dalam pen!etahuan kita dapat dijelaskan
oleh beberapa faktor,
1$ sulit untuk merekrut "ukup populasi "raniosynostosis besar.
;umlah %SC kasus yan! tersedia untuk evaluasi menyeluruh di
salah satu pusat terbatas0
6$ banyak pasien melakukan tidak men!alami evaluasi klinis yan!
sistematis dan tidak terdaftar di diran"an! den!an baik studi
klinis0 dan
3$ ada tumpan! tindih klinis antara %SC dan rin!an atau atipikal
pasien den!an Crou
8/21/2019 Craniosynostosis 4
3/15
#'ttps,>>!"r"-s1.(in.ad.jhu.edu>"ranio>inde?.
"fm$.
ni menyediakan antarmuka yan! ramah pen!!una untuk koleksi
informasi klinis dan epidemiolo!is melalui bentuk studi dankuesioner yan! dapat diselesaikan
oleh personel penelitian atau oleh peserta penelitian. Seba!ai
hasil dari upaya kolaboratif@ 34 keluar!a den!an di Setidaknya
satu individu den!an "raniosynostosis telah sudah direkrut dan
ditandai. &linis yan! ada database dan repositori sampel yan!
di!unakan untuk lebih memahami etiolo!i) pato!enesis) dan
pro!nosis "raniosynostosis.
pidemiolo!i dan klinis karakteristik %SC
Penyebab palin! umum dari asimetri ten!korak yan!
pla!io"ephaly posisional dan "raniosynostosis benar. tu klinis)
morfolo!i) radiolo!is) dan molekul evaluasi anak den!an
ten!korak asimetris harus memun!kinkan diferensiasi antara
kelompok-kelompok ini. Benar "raniosynostosis mun!kinmelibatkan jahitan "alvarial berbeda memproduksi "a"at
ten!korak yan! berbeda #ambar. 1$. Se"ara keseluruhan) sekitar
4 dari kasus %SC adalah familial #multipleks$ #1$.
&asus-kasus familial biasanya konsisten den!an autosomal
transmisi dominan dan menunjukkan intrafamilial si!ni+kan
variabilitas. Perbedaan manifestasi fenotipik) kejadian populasi)
proporsi keluar!a kasus) dan rasio pria-(anita menunjukkan
bah(a setiap jenis synostosis sutural #misalnya sa!ital) "oronal)
dll$ merupakan entitas noseolo!i" terpisah. ni berarti bah(a
berbeda men!atur faktor etiolo!i) !enetik dan lin!kun!an)
menentukan jenis synostosis sutural.
8/21/2019 Craniosynostosis 4
4/15
Ada indikasi bah(a kendala kepala intrauterine menyebabkan
%SC #1) 16) 13$. %amun) kendala tidak selalu men!hasilkan
"raniosynostosis) menunjukkan bah(a tambahan) faktor !enetik
mun!kin ju!a diperlukan. Baru-baru ini melaporkan bah(a a!en
farmasi men"e!ah "raniosynostosis oleh un"ouplin! mutanreseptor /6 dari tar!et hilir /S6 memba(a terapi intervensi
untuk "raniosynostosis mendekati kenyataan #1$.
Craniosynostosis sa!ital
ni adalah jenis yan! palin! umum dari "raniosynostosis dan
menunjukkan prevalensi laki-laki yan! kuat #=, rasio dari 3)5,
1$. Saya a""ount untuk -54 dari semua kasus
"raniosynostosis dan memiliki prevalensi kelahiran diperkirakan
1)9-6)3 per 1 kelahiran hidup #15) 17$. Sekitar 6 dari kasus
synostosis sa!ittal adalah keluar!a #17$. usi dari hasil sutura
sa!italis di doli"ho"ephaly) yan! obyektif didokumentasikan oleh
indeks "ephali" ba(ah 85 #maksimal kepala luasnya 1 >
panjan! kepala maksimal$. (innin!) penin!katan
paritas)merokok ibu) dan kendala kepala intrauterine telah
diusulkan seba!ai faktor risiko #16) 18$. /etrospektif karakterisasi
klinis dari 61 pasien den!an synostosis sa!ital ditemukan
malformasi utama di 66 kasus #15$.
Craniosynostosis koronal
*nilateral #anterior pla!io"ephaly$ atau bilateral #Bra"hy"ephaly$
fusi sutura koronal adalahbentuk palin! umum kedua
"raniosynostosis. Saya menyumban! 6-3 dari semua kasus
%SC dan memiliki perkiraan kejadian )4-1 di 1 kelahiran
hidup den!an 7-85 dari mereka yan! terkena dampak menjadi
perempuan #14) 19$. entan! 4-1 dari pasien synostosis
"oronal memiliki positif sejarah keluar!a. *nilateral
"raniosynostosis koronal harus dibedakan se"ara klinis dari
pla!io"ephaly posisional.
8/21/2019 Craniosynostosis 4
5/15
Pla!io"ephaly frontal pro!resif ju!a dapat hasil dari fusi dari
frontosphenoidal atau fronto atau sasaran
/3 P65/ dan 2S analisis yan! diperlukan untuk
membedakan yan! benar koronal %SC dari rin!an kasus =uenke
dan Saethre-Chot
8/21/2019 Craniosynostosis 4
6/15
bah(a 3:-C pen"itraan dari semua anak den!an metopi"
pun!!un! akan men!uran!i risiko hernia otak belakan!.
Craniosynostosis Dambdoid
ni adalah jenis yan! palin! umum dari "raniosynostosis akuntansi
hanya 3)1 dari semua kasus %SC #65$. :i lambdoid bilateral
synostosis seluruh (ilayah oksipital diratakan dan melebar.
Seba!ian besar kasus lambdoid "raniosynostosis adalah unilateral
dan men!hasilkan asimetris posterior pla!io"ephaly yan! perlu
dibedakan dari pla!io"ephaly posisional. &edua kondisi
menimbulkan dilema dia!nostik yan! si!ni+kan yan!
membutuhkan hati diferensiasi klinis dan radiolo!is dan
pendekatan terapi yan! berbeda. 3:-C terbukti menjadi
modalitas yan! palin! ber!una untuk mendokumentasikan
lambdoid fusion karena jahitan lambdoid tidak mudah
divisualisasikan pada radio!ra+ ten!korak dan studi rutin C
mun!kin tidak mendeteksi fusi sutural parsial #67$. :alam kasus
yan! parah dan pla!io"ephaly pro!resif den!an lambdoid terbuka
jahitan) synostoses (ilayah Asterion #68$ atau jahitan mendosal
#64$ harus dikeluarkan oleh rin"i 3:-C. Asosiasi synostosis
lambdoid den!an kendala intrauterine) tena!a kerja prematur)
dan jenis kelamin laki-laki telah diusulkan #69$.
Beberapa jahitan "raniosynostosis ni menyumban! sekitar 5
dari %SC. 'al ini se"ara klinis dipisahkan menjadi dua kelompok,
Penyakit dua jahitan dan "raniosynostosis kompleks den!an
perpaduan dari lebih dari dua jahitan. idak ada perbedaan
si!ni+kan yan! ditemukan antara pasien den!an jahitan fusitun!!al dan oran!-oran! den!an dua jahitan fusi ke"uali untuk
tin!kat yan! lebih tin!!i dari reoperation$ 65 vs 5. &ompleks
"raniosynostosis serin! menyebabkan penin!katan CP dan
perkemban!an delay dan tin!kat reoperation adalah 38 #6$.
Penin!katan CP hadir dalam dua-perti!a dari pasien den!an
8/21/2019 Craniosynostosis 4
7/15
"oronal dan sa!ital jahitan fusi dan 16 dari 17 pasien memiliki
Chiari Saya anomali pada =/ #3$. funduskopi normal
didokumentasikan dalam 7 dari pasien den!an penin!katan
CP menunjukkan kebutuhan untuk 3:-C.
enetika "raniosynostosis non-sindrom
Craniosynostosis sa!ital
:asar !enetik dari non-sindrom "raniosynostosis sa!ittal masih
belum jelas. idak ada mutasi pada /1-3) atau 2S
ditemukan di@ 1 pasien) menunjukkan bah(a mutasi pada
hotspot dari !en yan! menyebabkan sindrom "raniosynostosistidak menyebabkan sa!ittal %SC #31) 36$. Sebuah /6 mutasi
A315 ditemukan di salah satu dari 69 pasien den!an terisolasi
"raniosynostosis sa!ital#33$.
Craniosynostosis koronal
Sebuah mutasi P65/ di /3 diidenti+kasi di pasien den!an
"oronal mun!kin non-sindrom "raniosynostosis #3$ yan!
kemudian dikate!orikan seba!ai memiliki sindrom =uenke #35$.Analisis 67 pasien den!an "raniosynostosis koronal menemukan
ini mutasi pada 31 kasus #37$. Atas dasar analisis statistik)
peneliti ini menunjukkan bah(a sampai 56 dari semua kasus
den!an synostosis koronal mun!kin memiliki mutasi ini. =un!kin
sulit untuk membedakan pasien den!an sindrom =uenke dari
koronal benar %SC atas dasar evaluasi klinis saja) sehin!!a
ditar!etkan analisis mutasi /3 P65/ dibenarkan pada pasien
den!an "raniosynostosis koronal. Sebuah novel /6 A315Smutasi dilaporkan pada pasien den!an "raniosynostosis
uni"oronal tepat lahir dari kehamilan rumit oleh presentasi
bokon! dan kompresi ten!korak #38$. &edua ibu pasien dan kakek
dilakukan mutasi dan memiliki asimetri (ajah rin!an tapi tidak
8/21/2019 Craniosynostosis 4
8/15
ada "raniosynostosis) menunjukkan bah(a mutasi pre-membuan!
individu untuk synostosis di hadapan kendala intrauterine.
Baru-baru ini) mutasi pada %A dilaporkan pada pasien lan!ka
den!an non-sindrom "raniosynostosis "oronal #34$.Craniosynostosis =etopi"
idak biasa /1 32 mutasi pada seoran! !adis den!an non-
sindrom metopi" fusion yan! memiliki dua (ajah ta! kulit) tetapi
tidak ada anomali lainnya telah dilaporkan #39$. =utasi tidak hadir
di ibu :%A dan 3 kromosom kontrol. sedan!kan khusus mutasi
!en untuk synostosis metopi" belumdiidenti+kasi) sejumlah
kelainan sito!enetika telah dikaitkan den!an sindrom
tri!ono"ephaly. ni termasuk pen!hapusan kromosom 11G6 #$)
trisomi atau pen!hapusan 9 p #1$) pen!hapusan 8p #6$) dan
anomali kuran! umum lainnya. Sejak penyusunan ulan! ini bisa
halus) telomeri" sebuah Skrinin! &A% diindikasikan untuk kasus
yan! kompleks den!an tri!ono"ephaly.
Craniosynostosis Dambdoid
:asar !enetik dari kondisi ini tidak diketahui. 'anya dua kasus
familial telah dijelaskan #3$ dan lan!ka pasien den!an
penyusunan ulan! kromosom telah dilaporkan #) 5$. Beberapa
jahitan "raniosynostosis usion dari beberapa jahitan lebih sulit
untuk menjelaskan oleh kendala rahim dan lebih mun!kin hasil
dari mutasi !enetik. :alam "raniosynostosis kompleks) en!korak
lebih parah terdistorsi. &emun!kinan dari dia!nosis sindrom yan!
lebih tin!!i di antara kelompok ini pasien #1$.
Craniosynostosis sindrom
Analisis yan! tepat dari %SC tidak dapat di"apai tanpa
pertimban!an yan! kuran! umum tetapi banyak baik ditandai
sindrom "raniosynostosis. Sekitar 15 dari semua kasus
8/21/2019 Craniosynostosis 4
9/15
"raniosynostosis hadir den!an anomali terkait melibatkan
terutama (ajah dan an!!ota tubuh dan dian!!ap sindrom
#6$. Debih dari 14 sindrom "raniosynostosis manifest dan
setidaknya seten!ah dari mereka men!ikuti =endel polape(arisan #Dondon :ysmorpholo!y :atabase)
http,>>(((.lmdatabases."om>aboutHlmd.html$.
&emajuan yan! si!ni+kan dalam memahami dasar !eneti"
beberapa sindrom "raniosynostosis telah terjadi selama dekade
terakhir. =utasi di /1) /6) dan /3 ditemukan pada
pasien den!an Crou
8/21/2019 Craniosynostosis 4
10/15
&arakterisasi klinis hati-hati dian!!ap %SC pasien bisa
men!identi+kasi subset pasien den!an anomali terkait dan > atau
keterlambatan perkemban!an yan! tidak "o"ok den!an sindrom
dikenali dan mun!kin merupakan sindrom baru. 'al ini pentin!
untuk menekankan bah(a kasus sindrom rin!an dan > atauatipikal) terutama dari =uenke dan Saethre-Chot
8/21/2019 Craniosynostosis 4
11/15
uni"oronal "raniosynostosis dan otak perubahan tidak
diterjemahkan ke struktur yan! berbatasan lan!sun! den!an
menyatu jahitan diidenti+kasi. =eskipun morfolo!i yan! fenotipe
dari ten!korak "raniosynostosis memiliki ditandai relatif baik)
pen!amatan ini otak halus kelainan menunjukkan bah(a"raniosynostosis tidak hanya penyakit jahitan) tetapi sistem
kompleks dari otak) dura) dan ten!korak #57) 58$. 'ubun!an
antara fenotipe otak ini dan pro+l ko!nitif dan perilaku
"raniosynostosis belum dibentuk. 'al ini san!at kemun!kinan
bah(a pro+l ko!nitif %SC adalah lan!sun! reLeksi dari
penin!katan CP belum diakui dan > atau perubahan di otak.
=eman!) penin!katan CP hadir dalam dua-perti!a dari pasien
den!an koronal dan sa!ital fusi jahitan diikuti oleh /enier et al.#3$. tu prevalensi) alam) dan keparahan komplikasi dan hasil
perkemban!an "raniosynostosis) bahkan dalam kasus
pen!obatan yan! optimal diterima saat ini) tetap tidak jelas.
Banyak laporan yan! ada pada keterampilan ko!nitif anak den!an
"raniosynostosis adalah bertentan!an dan sulit untuk
menafsirkan karena metodolo!is keterbatasan #7$. Calon
memanjan! Studi dari kelompok besar dari %SC akan membantu
untuk men!atasi isu-isu pentin! dan kami telah menetapkaninfrastruktur yan! diperlukan untuk membuat sumber daya
tersebut.
Studi molekuler dari "raniosynostosis non-sindrom
Analisis molekuler dari sampel :%A yan! dikumpulkan %SC oleh
kelompok kami berikut beberapa lan!kah. Pertama) sindrom
kasus "raniosynostosis dike"ualikan oleh hot-spot analisis mutasiuntuk "raniosynostosis sindrom #/1 ekson a) /6 ekson
a dan C) /3 ekson a) dan seluruh "odin! urutan 2S$.
abel 6 meran!kum temuan kami. 'asil penelitian kami
menunjukkan bah(a 1$ ditar!etkan /3 P65/ dan 2S
len!kap analisis sekuensin! diindikasikan untuk semua pasien
8/21/2019 Craniosynostosis 4
12/15
den!an CS koronal0 6$ tidak ada pen!ujian molekuler klinis
diindikasikan untuk pasien den!an terisolasi "raniosynostosis
sa!ital.
&andidat !en analisis sekuensin! lan!sun!
:i tin!kat kedua pasien analisis den!an non-sindrom sa!ital CS
disarin! untuk mutasi di seluruh yan! "odin! daerah dari 11
kandidat !en - /1) /6) /3) 2S1) 2S6) =SJ6)
/D1) SP*) SD*) %DD1) dan /un?6. idak ada non-identik
tun!!al polimor+sme nukleotida #nsS%P$ yan! ditemukan di
/1) /6) /3) 2S) 2S6) dan SD*. Beberapa
nsS%P diidenti+kasi di =SJ6) /D1) dan B&CE) tapi ju!a
hadir dalam kontrol tidak terpen!aruh dan si!ni+kansi mereka
masih belum jelas. Beberapa keluar!a lan!ka nsS%Ps
diidenti+kasi di /un?6 dan %DD1 dan sedan! dievaluasi seba!ai
penyakit pra-membuan! varian. :i Selain itu) 2S 6 dibariskan
dan tidak ada mutasi yan! diidenti+kasi antara pasien den!an
koronal) metopi") dan lambdoid %SC. Penelitian ini merupakan
skala besar pertama *paya seGuen"in! sistematis untuk
men!identi+kasi mutasi antara pasien den!an sa!ital %SC. 'asil
analisis !en kandidat prioritas tin!!i jelas menunjukkan bah(a
strate!i yan! lebih e+sien dan kuran! mahal yan! seGuen"in!
lan!sun! perlu diadopsi untuk identi+kasi !en berkontribusi
terhadap risiko %SC.
Analisis Asosiasi %SC
&etersediaan seluruh urutan !enom manusia disediakan kekayaan
penanda !enetik dan tujuan kami berikutnya adalah untuk
melakukan analisis asosiasi skala besar %SC untuk
men!identi+kasi !en untuk analisis !enetik dan fun!sional rin"i.
&ami telah menyelesaikan !enotipe S%P dan analisis asosiasi dari
8/21/2019 Craniosynostosis 4
13/15
49 trio kasus-oran!tua den!an nonsyndromi" "raniosynostosis
sa!ital. ni diperlukan !enotip dari 34 S%P di atau sekitar 7 !en
yan! dipilih "alon %SC seba!ai primer atas dasar mereka pola
ekspresi) fun!si biolo!is) keterlibatan dalam fenotipe
"raniosynostosis pada manusia dan pada he(an model) atauasosiasi didu!a didirikan pada sebelumnya putaran eksplorasi
dari !enotip. Asosiasi didirikan den!an ADJ #rs1464757) p M
)910 rs14794) p M )91$) %DD1 #rs951199) p M )60
rs85644) p M )4$) dan 6 #rs3135854) p M )14$. &ami
ju!a men!amati asosiasi didu!a den!an 6 #rs346) p
N)$) 4 #rs1413) p N)5$ dan /un?6 #rs63971) p
N)3$. &ami men!uatkan asosiasi ini den!an keluar!a tambahan
dan spidol dan akan melakukan analisis rin"i dari !en yan!menunjukkan asosiasi direproduksi den!an sa!ital %SC.
:ata kami saat ini menunjukkan bah(a penin!katan re!ulasi dari
;alur sinyal intraseluler /-dimediasi kemun!kinan untuk
memainkan peran dalam etiolo!i %SC. Penin!katan re!ulasi ini
kemun!kinan disebabkan oleh varian :%A yan! berbeda
berinteraksi an!!ota / kaskade perkemban!an.
&ebanyakan :%A kemun!kinan varian den!an efek utamapenyebab !en tun!!al #=endel$ "raniosynostosis #35$) sedan!kan
'asil %SC dari efek kombinasi dari beberapa varian den!an efek
individu sederhana dan mun!kin ju!a membutuhkan pen!aruh
lin!kun!an.
:en!an perkemban!an 'ap=ap #54$ proyek dan akumulasi jutaan
penanda informatif) kesempatan untuk asosiasi !enom seluruhpemetaan telah menjadi layak dan kami beren"ana untuk
menyesuaikan kami mempelajari protokol sesuai. &ami menyadari
bah(a lebih menantan! untuk menunjukkan si!ni+kansi
fun!sional dari polimor+sme terkait dibandin!kan untuk
membuktikan nya sosiasi. &ami memiliki ren"ana konseptual yan!
8/21/2019 Craniosynostosis 4
14/15
jelas tentan! ba!aimana mendekati tu!as ini melalui komputasi
dan !enomi" analisis dan tes berbasis sel fun!sional.
/in!kasan
;umlah kasus %SC yan! tersedia untuk komprehensif
evaluasi pada satu pusat terbatas.
Eleh karena itu) kami telah menetapkan upaya kolaboratif
antara lemba!a medis terkemuka untuk mendaftar populasi
penelitian yan! "ukup besar. *ndan!an untuk kolaborasi
sedan! diperpanjan! untuk kedua dokter dan
peneliti den!an minat yan! sama. valuasi yan! sistematis
dari kelompok besar pasien den!an hati-hati dikate!orikan
akan memun!kinkan pemastian berisi dari klinis
dan +tur antropometri synostosis sutural tertentu
dan variabilitas fenotipik mereka. Akumulasi
dari bera!am set data dari baik ditandai)
populasi klinis homo!en) dan spesimen
repositori dari keluar!a %SC akan membuat penelitian
sumber daya yan! dibutuhkan untuk menemukan !en yan!
terkait den!an %SC
oleh !en kandidat atau studi asosiasi seluruh !enom.
denti+kasi !en ini akan menjadi lan!kah pertama menuju
memahami mekanisme biolo!is dini
synostosis sutural dan akan menyarankan tar!et untuk lebih baik
8/21/2019 Craniosynostosis 4
15/15
pen!obatan dan > atau pen"e!ahan "a"at lahir ini.
&aran!an, Pendekatan penelitian dan data yan! disajikan
dalam tinjauan ini adalah hasil dari kolaborasi yan! luas den!an
Berikut peneliti dari "raniosynostosis nternasional
&onsorsium, ;ames Bo!!an) Crai! Pen!irim) ravis ollefson)
ran!er 2on! dan Christopher %auta #*niversity of California)
:avis$0 Alan S"ott) eor!e ;allo) Benjamin Carson) Crai!
Oander &olk) :oris Din) :avis Cutler) thylin 2an! jabs) Sara
De(is) dan erri Beatty #;ohns 'opkins *niversity) Baltimore$0
;ohn =eara) ;ohn =ulliken) dan Caroline /obson #Anak
/umah Sakit) Boston$0 Oir!inia &imonis #*niversity of California)
rvine$0 &ristina Aldrid!e #*niversity of =issouri$0 ;oan
/i"htsmeier #Pennsylvania State *niversity$0 ;eIrey =arsh dan
Ale? &ane #2ashin!ton *niversity di St Douis$0 ;ayesh Pan"hal
#*niversity of Eklahoma$0 =i"hael Cunnin!ham #*niversitas
2ashin!ton) Seattle$0 Andre( 2ilkie #E?ford *niversity) n!!ris$0
ernanda ;ehee dan =aria Passos-Bueno #Sao Paolo
*niversitas) Bra
Top Related