7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
1/44
CURS 2
n organism acizii grai sunt
neesterificai(AGL)
esterificai cu glicerolul n trigliceride i fosfolipidesau cu colesterol formnd esteri de colesterol.
Triacilgliceroli (trigliceride )sunt grsimi neutre, esteriai glicerolul cu trei diveri acizi grai.
Rolul n organism-stocare de energie
-de a elibera la nevoie acizi graipentru procesele de oxidaie din esuturi
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
2/44
Metabolismul lipidelor simple
Biosinteza acilglicerolilor
Acilglicerolii sunt sintetizai de-organismul animalelor
-plantele superioare Sinteza are loc n majoritatea esuturilor, dar
importan practic prezint ficatul i esutuladipos.
Precursorii pentru sintez suntglicerol-3-fosfatulacizii grai activai sub form de acil-CoA.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
3/44
Glicerina este activat prin fosforilare la glicerol-3-fosfat n prezen de glicerolkinaz i ATP.
Enzima este prezent nficat rinichi,mucoasa intestinalglanda mamar n lactaie
absent n -muchi-esutul adipos.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
4/44
n esuturile n care enzima este absent sursa de
glicerin o formeaz dihidroxiacetonfosfatul,intermediar din glicoliz.
Transformarea dihidroxiacetonfosfatului n
glicerin-3-fosfat se face n prezen de NADH iglicerin-3-fosfat dehidrogenaza.
glicoliz
CH2
C O
CH2 OH
OP
dehidrogenaza
glicerin-3-fosfat
NADH H+NAD+OP
CH2 OH
CH OH
CH
2
glicerolkinaza
ADPATP
CH OH
CH2 OH
CH2 OH
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
5/44
Acizii grai
-sunt activai prin transformarea lor n derivai deCoA n prezen de ATP i CoASH-reacie catalizat de tiokinaz.
Astfel n prezen de acil-CoA, glicerin-3-fosfat itransferaze specifice se formeaz ca intermediar 1,2-diacilglicerolfosfatul (acidul fosfatidic).
Reacia are loc n 2 trepte (acidul fosfatidic esteintermediar att n sinteza acilglicerolilor ct i afosfolipidelor).
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
6/44
Pentru a fi convertit n triacilglicerin acidulfosfatidic este hidrolizat n prezena unei fosfataze.
n mucoasa intestinal exist a cale alternativcare pleac de la 2-monoacilglicerin.
Aceasta n prezena unui acil-CoA i amonoacilglicerinaciltransferazei este convertit la1,2-diacilglicerin.
Triacilglicerina se formeaz cu participareadiacilglicerintransferazei i a unei molecule de acil-CoA.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
7/44
diacilglicerilaciltransferaza
CO R3
R2 CO
CH2
CO H
O
CH2 O C O R1
CoAR3 COSCoA
CH2
O C O R1
CH2 OH
CO HCOR2fosfohidrolaza
PH2O
R2 CO
CH2
CO H
OP
CH2 O C O R1
acid lizofosfatidic
R2 COSCoA CoA
acil-transferazaglicerol-3-fosfat
CH2 O C O R1
CH2
C H
OP
HO
CoAR1 COSCoAHOCH2
C HOP
CH2 OH
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
8/44
n esuturile n care este absent glicerina se pornete de ladihidroxiacetonfosfatul rezultat din glicoliz.
CH2 OH
C O
CH2 OPNADH H+
NAD+
CH2 OH
C H
CH2 OP
HO TAG
R1 SCoA
CoACH2 OCO R1
C
CH2 OP
O
NADH H+ NAD+
CH2 OCO
C HHO
CH2 OP
R1
TAG
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
9/44
Catabolismul triacilglicerolilor
Primul pas n degradarea triacilglicerolilor l
constituie hidroliza legturii ester (lipoliza) nprezena unor enzime numite lipaze. Se cunosc triglicerolipaze deosebite prin localizare
i funcie.lipaza pancreatic este localizat n sucul
pancreatic i ajut la digestia triacilglicerolilor dinalimentaie
lipaza hormon sensibil este localizat nadipocite i servete la mobilizarea lipidelor
lipoproteinlipaza este localizat n capilare iajut la utilizarea triacilglicerolilor n lipoproteinelipaza hepatic este localizat n ficat i are rol n
catabolismul lipoproteinelor.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
10/44
n esutul adipos hidroliza triacilglicerolilor aresemnificaie cantitativ i reprezint procesul demobilizare a lipidelor cu eliberarea acizilor grailiberi n plasm.
Acetia sunt captai de esuturi i utilizai n scop -
-energetic- sinteza lipidelor proprii.
esutrul adipos conine mai multe lipaze.
Hormonii au rol lipolitic (catecolaminele),acioneaz prin intermediul c-AMP printr-unmecanism analog cu cel responsabil de stimularea
glicogenolizei
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
11/44
Lipoliza este un proces hidrolitic care se desfoar
n trepte
Etapa limitant de vitez este reacia dendeprtare a primului rest de acid gras dinTAG,catalizat de lipaza adipolitic sau lipazahormon-dependent.
GlicerolMAGDAGTAG
lipazalipazalipaza
R3COOH
OH
CH2
OH
CH
CH2 OO
OH
CH2 OCO R3
CH
CH2 OH
R2COOH
CH2 OH
CH OCO R2
CH2
OCO R3R1COOH
CH2
OCO R3
CH OCO R2
CH2 OCO R1
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
12/44
Metabolismul lipidelor complexeGlicerofosfolipide ( coninglicerol )
Structur-glicerol esterificat cu 1 sau 2 acizi grai-grupare fosfat esterificat cu un compus de azot sau inozitol
RolSunt o component a membranelor biologice.Particip la solubilizarea colesterolului n bilMeninerea suspensiilor de lipide din plasm(chilomicroni
i lipoproteine)
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
13/44
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
14/44
Biosinteza glicerofosfolipidelor
Acidul fosfatidic -precursor comun pentru dou ciseparate n biosinteza glicerofosfolipidelor:
1.acidul fosfatidic se activeaz cu CTP i formeazCDP-diacilglicerina, care apoi reacioneaz cucomponenta polar (inozitol, serina,fosfatidilglicerina) formnd glicerofosfolipidelerespective.
2.acidul fosfatidic sub aciunea fosfohidrolazei pierde
fosfatul i trece n 1,2-diacilglicerol, care reacioneazapoi cu formele activate ale bazelor cu formare decefaline i lecitin.
n ambele ci citidin-trifosfatul are rol de activator.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
15/44
1. Biosinteza glicerofosfolipidelor plecnd de la acid fosfatidic
Aceast cale este specific bacteriilor, dar este utilizat ide esuturile animal n special pentru biosinteza
cardiolipinei i a fosfatidilinozitolului. Activarea acidului fosfatidic cu citintrifosfat (CTP) are loc
sub aciunea fosfatidil-citidil-transferazei.
n bacterii CDP-diacilglicerina reacioneaz cu grupareaOH a serinei i formeaz fosfatidilserina.
fosfatidil-citidiltransferazei
PP
CDP-diacilglicerina
OHOH
O P O
O
citidil
CH2
OCO R1
CHCOOR2
CH2 O P
OCTP
CH2 OPO3H2
R2 CHCOO
OCO R1CH2
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
16/44
OHOH
O P O
O
citidil
CH2
OCO R1
CHCOOR2
CH2 O P
OHO CH2 CH COOH
NH2CMP
CH2 O P
O
O CH2 CH COOH
CHCOO
OCO R1CH2
OH NH2
R2
fosfatidilserina
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
17/44
R2
CH2 O PO
O CH2 CH COOH
CHCOO
OCO R1CH2
OH NH2
fosfatidilserina
R2
CH2 O PO
O CH2 CH2 NH2
CHCOO
OCO R1CH2
OH
CO 2
PALPO
OH
CH2 OCO R1
CHCOO
CH2 O P
O
O CH2 CH2 N+(CH3)3
R2
3SAM 3SAH
cefalina
lecitina
Fosfatidilserina printr-o reacie de decarboxilare trece nfosfatidiletanolaminei (cefalina), care mai departe n urma unui
proces de metilare formeaz fosfatidilcolina (lecitina).
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
18/44
Lecitina
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
19/44
CDP-diacilglicerolul reacioneaz cu inozitolul n prezenaCDP-diacilglicerol-inozitol-transferazei formnd
fosfatidilinozitolul.
CH2 OCO R1
CH
CH2
R2COO
O P O
O
P citidil
O
OH OH
+
OHOH
OHOH
HO
HO
CMP
OH
O P O
OR2COO CH
CH2
CH2 OCO R1
HO
OHOH
OH
OHfosfatidilinozitolul
inozitol
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
20/44
Prin fosforilarea gruprilor OH din inozitol nprezen de ATP i o unei kinaze rezult formelefosforilate:
-fosfatidilinozitol-4-fosfat
-fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat.
Ultimul este considerat mesager de ordinul II care subaciunea unor efectori (hormoni neurotransmitori)
determin rspunsuri specifice la nivel celular.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
21/44
Fosfatidilcolina cu 2 resturi de palmitil este componentulprincipal al surfactantului pulmonar ( compus tensioactiv) ceacoper alveolele pulmonare care contribuie la efectuarea n
bune condiii a schimburilor gazoase.
Sindromul de detres respiratorie (boala membranelor hialine lanou nscut) este asociat cu producie insuficient desurfactant.
Reprezint 15% din decesele la nou nscut.
Fosfatidiletanolamina abundent n esutul nervos.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
22/44
Cardiolipina
se gsete n -mitocondrii-cloroplaste
-bacterii.
Se sintetizeaz de la CDP-diacilglicerol carereacioneaz cu glicerin-3-fosfat i formeazfosfatidilglicerolfosfat.
Acesta sub aciunea unei fosfataze pierde fosfatulformnd fosfatidilglicerina care este precursorulcardiolipinei.
Fosfatidilglicerolul reacioneaz cu o nou moleculde CDP-diacilglicerol i formeazdifosfatidilglicerolul.
CH
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
23/44
cardiolipina
fosfatidilglicerol
fosfatidilglicerolfosfat
CH2 O CO R1
O HO H
O P O
O
CH2 CH CH2 O P O
O
CH2
CH O CO R2
CH2
R2 CO O CH
R1 CO O CH2
O H
CM PCDP_diacilglicerol
O H
R1 COO CH2
CHR2 CO O
CH2 O P O
O
CH2 CH CH2 O H
O H
fosfatidilglicerolfosfataza
H3PO 4H2OO H
O HCH2 O P
O
O H
O P O
O
CH2
CH O H
CH2
R2 CO O CH
R1 CO O CH2
CMP
O H
CH2 O P O H
OCH O H
O HCH2
+
O HO H
O P O
O
P citidil
OR2CO O CH
CH2
CH2 O CO R1
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
24/44
2. Biosinteza glicerolfosfolipidelor plecnd de la1,2-diacilglicerol
Pe aceast cale se sintetizeaz lecitina i cefalina nesuturile animale.
n acest caz acidul fosfatidic pierde radicalul fosfati se transform n 1,2-diacilglicerin care esteacceptorul de fosforil-baz.
Rolul CTP este de a activa bazele azotate.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
25/44
Biosinteza fosfatidilcolinei (lecitina)ifosfatidiletanolaminei(cefalina)
n prima etap, bazele (etanolamina i colina) se
fosforileaz n prezen de ATP i a unei kinazespecifice, apoi reacioneaz cu CTP formnd CDP-colina, respectiv CDP-etanolamina.
n ultima etap baza fosforilat este transferat pediacilglicerol cu formarea fosfolipidei i eliberareaCMP.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
26/44
fosfocolin_diacil_transferaza
transferazafosfocolin_citidil_
OH
R2 COO
CH2 O P O
O
CH2 CH2 N+(CH3)3
CH
CH2 OCO R1
CMP1,2-diacilglicerol
OH
P O
O
CH2 CH2 N+(CH3)3
OH
OCDP O P
O
PPCTP
OH
P
O
O CH2 CH2 N+(CH3)3HO
colinkinaza
ADPATP
HO CH2 CH2 N+(CH3)3
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
27/44
Aceast cale de sintez a lecitinei se mai numetei cale de recuperare, deoarece lecitina provenitdin alimente n urma catabolismului elibereazcolina, care poate fi reciclat n acest sens.
n esuturile animale lecitina se formeaz i prinmetilarea succesiv a fosfatidiletanolaminei subaciunea unui donor de metil (SAM), care trece nSAH.
Metilarea are loc n ficat avnd ca substrat unicfosfatidiletanolamina (cefalin) i depinde de
disponibilitatea fa de SAM.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
28/44
N
N
N
NH2
O
OH
CH2 S+ CH3
OH
(CH2)2
CH NH2
COOH
+
CH2 OCOR1
CH OCOR2
CH2 O P
O
O CH2 CH2 NH2
OH
3
3
COOH
CH NH2
(CH2)2
OH
N
N
N
NH2
O
OH
CH2 S
+
OH
O CH2 CH2 N+(CH3)3P
O
OCH2
OCOR2CH
CH2 OCOR1
SAM
lecitina
SAH
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
29/44
Biosinteza fosfatidilserinei
n esuturile animale sinteza fosfatidilserineiconst n nlocuirea enzimatic a etanolaminei dincefalin cu serina.
Reacia este reversibil ntruct fosfatidilserina sepoate decarboxila i reface fosfatidiletanolamina.
Fosfatidiletanolamina n continuare se metileazi formeaz lecitina.
Toate aceste transformri au drept scop formareade lecitin pentru sistemul nervos i creier, carenecesit cantiti sporite de lecitin.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
30/44
Catabolismul glicerofosfolipidelor
Degradarea glicerofosfolipidelor este un procescomplex catalizat de enzime numitefosfolipaze.
Locul de aciune a fosfolipazelor asupra
diferitelor legturi din molecula substratului.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
31/44
Fosfolipaza A1 scindeaz legtura ester din poziia 1a fosfolipidei elibernd acidul gras.
Fosfolipaza A2acioneaz asupra legturii ester dinpoziia 2 elibernd acidul gras nesaturat(prezent nsucul pancreatic)
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
32/44
Prin ndeprtarea unui acid gras dinglicerofosfolipide rezult lizoglicerofosfolipide,care sunt intermediari n metabolismulglicerofosfolipidelor.
se gsesc n concentraii mici n celule i esuturin concentraii mari sunt toxiceau aciune distructiv asupra membranelor
datorit proprietii lor tensioactive.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
33/44
Asupra lizofosfolipidelor acioneazlizofosfolipaza care ndeprteaz acidul gras rmas
i formeaz glicerol-fosforil-baza.
Fosfolipaza C atac legtura ester din poziia 3elibernd 1,2-diacilglicerolul i baza fosforilat.
Fosfolipza D hidrolizeaz baza i elibereaz acidfosfatidic.
n urma acestei reacii este posibil schimbul debaze prin transfer ntre fosfolipide.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
34/44
Scindarea diferitelor pri componente ale
fosfolipidelor se face cu viteze diferite, astfel cdegradarea parial poate fi urmat de resintez.
De exemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc pemai multe ci.
o cale important const n hidroliza de ctrefosfolipaza A2 a acidului gras din poziia 2
-se formeaz de lizolecitin, care fie c este reciclat,
fie c sufer catabolism n continuare pn laglicerolfosfat i colin.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
35/44
Lizolecitina se poate forma i pe o cale alternativ
care implic lecitin-colesterol-aciltransferaza(LCAT).
Enzima
-se gsete n plasm i probabil n ficat
-transfer acidul gras din poziia 2 a lecitinei pecolesterol, formnd colesterol esterificat la nivelul
lipoproteinelor plasmatice.
LCATlizolecitina + colesterol esterifilecitina + colesterol
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
36/44
Fosfolipaza A2 care scindeaz acidul gras nesaturatdin poziia 2 furnizeaz astfel acizi grai nesaturai
pentru sinteza prostaglandinelor, tromboxanilor ileucotrienelor.
n pancreatita acut fosfolipaza A2 trece n snge
unde transform lecitinele n lizolecitine a crorproprieti hemolizante stau la baza anemiilor dinpancreatite.
Fosfolipaza B care scindeaz acizii grai din poziia1 sau 2 a lizofosfolipidelor are rol i n resintezafosfatidilcolinei, conform urmtoarei reacii:
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
37/44
lizofosfatidilcolina + acil-CoA fosfatidilcolina + CoAS
Toxinele bacteriene conin fosfolipaza C care degradeazlecitinele la digliceride i fosfocolin.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
38/44
Metabolismul sfingolipidelor Sfingolipidele - lipide complexe
-se gsesc n cantiti mari -creier-esut nervos
Toate au ca unitate structural- ceramida (format dintr-unaminoalcool, sfingozina, i un acid gras)
-component polar.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
39/44
Exemplu: Prin acilarea gruprii amino din sfingozin cu un acid gras cu catena
lung rezult N-acilsfingozina sau ceramida.
H3C (CH2)12 CH CH CH CH
OH
CH2OH
NH2
+R COSCoA
CH2OH
OH
(CH2)12 CH CH CH CHH3C
NH CO R
+ CoASH
ceramida
sfingozina
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
40/44
Rolul
- surs de energie (datorit acizilor grai)-componente ale membranei celulare (nervoas)-particip la coagularea sngelui-sunt transportori de electroni i componente ale mitocondriilor,
unde au loc procesele de oxido- reducere
-rol n fiziologia SNC
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
41/44
n funcie de componenta polar se clasific n:- sfingomielinecare conin ca grupare polar fosforilcolinasau fosforiletanolamina- -componente ale membranei mielince
f
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
42/44
-glicosfingolipidecare au ca grupare polar una sau maimulte oze.
-nu conin grupare fosfat
1.Cerebrozide
cele mai simple glicosfingolipide neutre ce conin o glucozsau o galactoz
se gsete abudent n substana alb a creierului; n esutulnervos periferic
2. Gangliozide
-cele mai complexe glicosfingolipidesunt prezente n celulele ganglionare ale SNC i n esutul
nervos periferic
-componeni ai membranelor celulare
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
43/44
Degradarea sfingolipidelor
Sfingolipidelesunt degradate de ctre sfingomielinaz, oenzim care ndeprteaz restul de fosforilcolin.
Cerebrozidele i gangliozidele sunt hidrolizate de ctre
hidroxilaze, care ndeprteaz cte un rest de oz de lacapetele nereductoare ale lanului glucidic.
Arilsulfatazele ndeprteaz resturile sulfat din molecule.
Toate acestea sunt enzime lizozomale a cror deficitdetermin boli lizozomale.
7/30/2019 2 Metabolismul lipidic-fosfolipide
44/44
Aceste boli se caracterizeaz prin acumularea nesuturi a substratului de lipide a cror enzime dedegradare sunt deficitare i se numesc sfingolipidoze.
sfingomieline - boala lui Niemann-Pick
cerebrozide -boala lui Gaucher
gangliozide - boala Tay-Sachs
Top Related