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XXVIII Curso Avanzado de Oncología Médica

Controversias en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello

Miguel Pastor Borgoñón Servicio de Oncología Médica.

Hospital La Fe. Valencia

El Escorial, 16 de junio de 2016

Chemoradiotherapy and Systemic Therapy in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN)

Jan B. Vermorken, MD, PhD Department of Medical Oncology

Antwerp University Hospital Edegem, belgium

XXVIII Curso Avanzado de Oncologia Medica, El Escorial June 16, 2016

Outline of Presentation Important recent findings

Multidisciplinary decision making

Systemic treatment in LA-SCCHN

- concurrent chemoradiotherapy (CCRT)

- Bioradiotherapy (BRT) with cetuximab

- Sequential chemotherapy (ICT→CCRT or BRT)

Systemic therapy in R/M-SCCHN

Conclusions

Important Recent Findings

HPV is a risk factor for OPC (a growing epidemic)

Tumor HPV single strongest predictor of survival (OPC)

EGFR is a second prognostic marker

Anti-EGFR medication is getting major attention

Expanded role of chemotherapy (CCRT, ICT)

Revival of immunology/immunotherapy

Improved irradiation techniques available (IMRT)

New imaging techniques available (PET)

Quality of life of survivors is getting more attention

The 3-year rates of overall survival were 93.0% (95% CI, 88.3 to 97.7) in the low-risk group, 70.8% (95% CI, 60.7 to 80.8) in the intermediate-risk group, and 46.2% (95% CI, 34.7 to 57.7) in the high-risk group.

Ang K et al. N Engl J Med 2010;361:24-35

The Prognostic Significance of Human Papillomavirus in OPC

Treatment of HPV Positive OPC

No guidelines (NCCN) Proposed strategies

A. The use of induction chemotherapy - OPC chemosensitive → predicts outcome - HPV+ subset of OPC often high N stage B. Treatment deintensification* - Reduced RT dose (ECOG 1308; Quarterback trial)1,2 - RT alone, rather than CCRT (ADEPT trial)3 - BRT with cetuximab (RTOG 1016; TROG 12.01, De-

escal) *Candidates for that seems most likely T1-3 and N0-2a stage disease (Quon & Forastiere, 2013)

1 Stage III-IVB resectable HPVOPC: 3x TCE, when CR-54Gy/27 fr, when PR/SD-69.3 Gy/33fr 2Stage III and IV HPVOPC: 3x TPF, when CR/PR randomization between 56 Gy and 70 Gy, when NR standard CCRT

3TORS for T1-4a, N+ (ECE+) HPVOPC, negative margins: RT vs CCRT with cisplatin

E1308: Phase II Study Schema

Cisplatin 75mg/m2 D1 Paclitaxel 90mg/m2

D1,8,15 Cetuximab 250mg/m2

D1,8,15 Q 21 days for 3 cycles

R E S P O N S E

CLINICAL CR Low dose IMRT 54Gy/27fx* +

Cetuximab weekly

CLINICAL PR /SD Full dose IMRT 69.3Gy/33fx* +

Cetuximab weekly

Induction Chemotherapy

Concurrent Chemoradiation

Eligibility

• OPSCC • HPV ISH +

and / or p16+

• Stage III, IVA,B

Cmelak et al. ASCO 2014

Low dose: 2-yr PFS= 80%

High dose: 2-yr PFS= 65%

Concurrent cetuximab and a lower dose of definitive radiation can be successfully used in complete responders to induction

chemotherapy.

Cmelak et al. ASCO 2014

Prognostic Significance of EGFR Expression in SCCHN

High levels of EGFR and TGFα result in reduced disease-free and overall survival

EGFR TGFα

Low

Medium

High p=0.0001

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 Prop

ortio

n su

rviv

ing

with

NED

0 1 2 3 4 5 6 Years after surgery

p=0.0001

Low

Medium

High

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 Prop

ortio

n su

rviv

ing

with

NED

0 1 2 3 4 5 6 Years after surgery

Grandis et al, 1998

Surgery Radiotherapy

Chemotherapy Immunotherapy

Combination therapy

Patient management

Diagnosis and Treatment of SCCHN: A Multidisciplinary Challenge

Postoperative treatment

Imaging of response

Prognostic markers Diagnostic markers

Efficacy Quality of life

Decision Making during MDT Meetings. SCCHN patients

Disease factors (e.g. site, stage, biology [HPV, EGFR], specific risk factors for locoregional or distant relapse) Patient factors (e.g. age, sex, performance status, nutritional status, comorbid chronic disease, oral health, lifestyle habits, socio-economic status) Treatment factors (surgery, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy) What do patients want?

Facts on Induction Chemotherapy (ICT) 2016

Optimal drug delivery: high response rates: transient toxicity1

Improves nutritional status and performance status

Has an established role in organ preservation strategies

No compromise of subsequent RT or surgery2

Response to ICT predicts response to RT3

Is an early systemic treatment of occult disease

Wayne State University PF regimen → OS benefit (MACH-NC)

PF + taxane (TPF) proved to be more efficacious4-6

1Decker et al, Cancer 1983; 2First generation LP trials (Lefebvre et al, 2006); 3Ensley et al, Cancer 1984; 4 Vermorken et al, NEJM 2007, 5Posner et al, NEJM 2007; 6Pointreau et al, JNCI 2000

Treatment Strategies in Locoregionally Advanced SCCHN

Surgery → adjuvant RT or concurrent CRT (CCRT)1

Definitive CCRT (planned or optional surgery [PS or OpS])1*

Altered fractionation radiotherapy (PS or OpS)2* Hypoxic modification of radiotherapy (PS or OpS)3*

Definitive RT + cetuximab (BRT; with PS or OpS)

Induction CT → definitive local therapy (RT, CCRT, BRT)

1MACH-NC meta-analysis; 2MARCH meta-analysis; 3DAHANCA meta-analysis (*all 3 approaches have level IA evidence)

CRT= chemoradiation with cisplatin; BRT= bioradiation

Clinical Practice Guidelines for Patients with Locoregionally Advanced SCCHN

Standard options

Level of evidence

Grade of recommendation

Surgery → RT or CCRT I A

Concomitant CT and RT* I A

Cetuximab plus RT II B

CCRT or ICT → RT for organ preservation

II A

ICT → CCRT (sequential therapy)

Still under evaluation

*in case of mutilating surgery and in nonresectable disease ; Cisplatin dose: 100 mg/m2 x3 during CF-RT Gregoire V et al, Ann Oncol 2010: 21 (suppl 5): VI84-VI86

Oncoguías: SEOM / TTCC

NCCN ESMO

Standard Treatment Options in R/M-SCCHN (2016)

Resectable disease - Surgery at all times if possible - Postop RT or CCRT (if not complete) 1

Nonresectable disease - RT or CCRT (if no organ dysfunction/morbidiy) 1

Recurrent/Metastatic disease - PF+cetuximab (in fit pts, performance status 0 or 1)2,3 - Single drug therapy with MTX, taxane or cetuximab

(PS2)3 - Best supportive care only (PS3) 2,3

1Strojan et al. Head & Neck- DOI 10.1002/hed.23542; 2Gregoire V et al, Ann Oncol 2010: 21 (suppl 5): VI84-VI86; 3NCCN Guidelines

Enfermedad metastásica y recidivada Definición del problema

Metastásico

Recidiva

2º tumor

Loco-regional

Valoración de tratamiento radical

No RT previa RT previa

CIR +/- ReRT +/- QT Re-RT +/- QT CIR +/- RT +/- QT RT +/- QT

Resecable No resecable Resecable No resecable

TRATAMIENTO COMO R/M INCLUSION EN ENSAYOS CLINICOS

1º diagnóstico

Enfermedad localizada

EXTREME – Overall Survival Long-term follow-up

Vermorken et al. ASCO 2014 (abstr. #6021)

• Cetuximab weekly until progression or unacceptable toxicity

Control arm (EXTREME) (6 cycles every 3 weeks ) Cisplatin: 100 mg/m2 iv

5FU: 4000 mg/m2 during 96h in continuous infusion

Cetuximab: 400 mg/m2 iv (loading dose), then 250 mg/m2 iv

• Cetuximab every 2 weeks until progression or unacceptable toxicity

Experimental arm (TPEx) (4 cycles every 3 weeks ) Cisplatine: 75 mg/m2 iv Docetaxel: 75 mg/m2 iv

Cetuximab: 400 mg/m2 iv (loading dose), then 250 mg/m2 iv

+ G CSF after each cycle

SCCHN R/M 1st line (N = 416)

Age < 71 y PS < 2 Previous:

cddp < 300mg/m2 anti-EGFR > 1y

R

TPExtreme TRIAL - GORTEC 2014-01 PI: J Guigay

Phase II (R 1:1)

Minimization on : PS

Metastatic status, Previous

cetuximab Country

Primary objective: OS Ancillary studies: QOL, cost-effectiveness, p16 / HPV tumor status

Algoritmo terapéutico (fuera de ensayo clínico) – SEOM/TTCC

Buen PS No comorbilidad

No CDDP Regular PS

Comorbilidad

1ª línea: CDDP-5FU-Cet

2ª línea: Taxol-Cet

(fuera indicación)

Otras opciones: MTX / Otros

1ª línea: Taxol-Cet

(fuera indicación)

2ª línea: Cetuximab

ó MTX

Otras opciones: MTX / Otros

Tratamiento de soporte

Other Novel Targeted Agents in SCCHN

Anti-angiogenesis VEGF VEGFR

Integrin inhibitors

Histone deacetylase inhibitors

PI3K/Akt/mTOR

Proteasome inhibitors

IGFR inhibitors

SRC inhibitors

Role of Immunotherapy in R/M-SCCHN

Immunomodulators have shown ability to enhance the ADCC of cetuximab and to potentiate the effect of CT Adoptive cell therapy Therapeutic vaccines Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 check-point inhibitors may activate T-cell activation Pairing PD-1 and PD-L1 allows cancers to evade the host immune system. PD-1/PD-L1 blockage leads to T-cell-based immune responses.

Presented by: Presented by Dr. Seiwert , ASCO 2014

Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello

¿Qué consideramos tumores de Cabeza y

Cuello?

Definición anatómica Definición histológica Definición etiológica Definición funcional

Cáncer de cabeza y cuello

Definición del problema

Definición anatómica Definición histológica Definición etiológica Definición funcional Comité de tumores de cabeza y cuello

ORL Cirugía Máxilofacial

Onco RT Onco Médica Radiología Anatomía Patológica...

Dermatología Neurocirugía...



EN LA PRACTICA:

Carcinoma epidermoide de laringe, hipofaringe, orofaringe y cavidad oral (y

nasofaringe) Con mucha frecuencia ligado a consumo de

tabaco y alcohol

Quizás más del 80 % de los casos




¿Qué significa el tratamiento sistémico?

Quimioterapia • Monoquimioterapia • Poliquimioterapia

• Dobletes • Tripletes

• Nuevos fármacos


¿Qué es tratamiento sistémico?

Tratamientos sistémicos

Tratamientos “biológicos”

• Inhibidores EGFR • Anticuerpos Monoclonales • Inhibidores TK

• Antiangiogénicos • Otros

• Inmunoterapia

Mecanismos de acción radicalmente distintos



En Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC) No hay tratamiento curativo con sólo QT Es un elemento integrado dentro del tratamiento

curativo (RT / CIR) Neoadyuvante Concomitante Adyuvante

Y es el tratamiento paliativo en enfermedad no susceptible de tratamiento curativo



El tratamiento sistémico podría:

Ayudar a las armas locales a alcanzar el objetivo de curación Reducir la toxicidad / mutilación de CIR y RT Facilitar la conservación de órgano / función Reducir el fracaso a distancia

Ser el tratamiento de la enfermedad incurable (no susceptible

de tratamiento local)


Situación actual Dónde estamos

Porqué estamos donde estamos Hacia dónde vamos


¿Dónde estamos?


¿Dónde estamos?

La QT tiene un papel establecido en la estrategia terapéutica de numerosas patologías tumorales

Es un tumor quimiosensible (más que muchos otros) Elevado porcentaje de respuestas Aún más elevado en

poliquimioterapia contexto neoadyuvante

Un porcentaje significativo puede ser Respuesta Completa

En la estrategia curativa de los TTCC Su papel no está claro Para algunos directamente no tiene papel


La paradoja del tratamiento sistémico

en TTCC


¿Dónde estamos?

Es un tumor quimiosensible (más que muchos otros) Es un tumor frecuente

El papel de la QT es criticado Las estrategias de integración siguen siendo objeto de debate Hay pocas cosas claramente establecidas

Los resultados del tratamiento no son buenos (supervivencia,

toxicidad, calidad de vida) Sigue utilizándose (y mucho)


Integración multidisciplinar

Tratamiento curativo (aislado) DESCARTADO Tumores irresecables

Neoadyuvancia CUESTIONADO Concomitancia ACEPTADO

Adyuvancia al tratamiento local Tratamiento aislado DESCARTADO Concomitancia ACEPTADO

Conservación de órgano Neoaduyancia ACEPTADO Concomitancia CUESTIONADO

Tratamiemto paliativo (aislado) ACEPTADO


¿Porqué estamos dónde estamos?


¿Por qué se sigue dudando?

Enfermedad de carácter local Área anatómicamente compleja Área funcionalmente importante

Diseminación fundamentalmente linfática Escasa incidencia de metástasis a distancia



Papel fundamental del tratamiento local Técnicamente difícil Funcionalmente mutilante

Tumor quimiosensible

Necesidad de tratamientos de combinación

Resultados controvertidos



Enfermedad heterogénea Localización Comportamiento clínico

Pacientes heterogéneos Diferencias geográficas Factores de confusión (HPV)

Errores y dificultades metodológicas



Importante evolución técnica de las armas terapéuticas (RT...)

Variabilidad intercentros (CIR, RT) Dificultad para definir criterios uniformes

(resecabilidad)

Elevada toxicidad Dificultades para valoración de la calidad de vida



Ensayos clínicos Difíciles de interpretar Difíciles de comparar Difíciles de reproducir

Pocos fármacos nuevos, poco interés de los promotores Dificultades para realizar investigación de calidad Poca aceptación de los resultados, tanto si son positivos

como negativos


¿Hacia dónde vamos?


Evolución histórica

Estadios I-II Máxima eficacia (curación) con mínima toxicidad Disminuir la incidencia de 2º tumores

Estadios III-IV Incrementar supervivencia

Control locorregional Reducción de metástasis a distancia

Preservación de órganos ( “función”) Disminuir toxicidad

Enfermedad metastásica/recidivada Incrementar respuestas Incrementar supervivencia Incrementar control sintomático Incrementar calidad de vida



Ensayos Fase II sí hay quimiosensibilidad

Ensayos fase III no mejora la supervivencia

Metaanálisis diferencias significativas QT/RT QT de inducción con CDDP

Nuevos ensayos fase III resultados dispares



Años 70’s: identificación de citostáticos activos Utilidad como tratamiento paliativo Altas tasas de respuesta como tratamiento neoadyuvante No claro aumento de supervivencia

Años 80’s: Ensayos aleatorizados QT neoadyuvante (QTI)

Quimiosensibilidad se correlaciona con radiosensibilidad El retraso del tratamiento local no compromete la supervivencia Disminuye la incidencia de metástasis No mejora ni la supervivencia ni el control locorregional Es eficaz en las estrategias de preservación (laringe)



Años 90’s: papel de la QT / RT concomitante Aumento el control locorregional y la supervivencia Aumenta los efectos secundarios agudos y tardíos Mejora la tasa de preservación de órgano Los beneficios son más evidentes en orofaringe, cávum y laringe El aumento del control local conlleva un aumento de las recidivas

metastásicas

Categoría nº ensayos nº pacientes Diferencia (%) p a los 5 años Todos 65 10850 +4% 0,0001 Adyuvante 8 1854 +1% 0,74 Neoadyuvante 31 5269 +2% 0,10 CDDP-5FU 15 2487 +5% 0,01 Otras QT 16 2782 0% 0,91 Concomitante 26 3727 +8% 0,0001

Uso de la QT en TTCC Meta-análisis de Pignon (2000)

Supervivencia global (5 años) para el grupo control: 32% Pignon JP et al. Lancet 2000; 355: 949.

Categoría nº ensayos nº pacientes Diferencia (%) p a los 5 años Todos 65 10850 +4% 0,0001 Adyuvante 8 1854 +1% 0,74 Neoadyuvante 31 5269 +2% 0,10 Concomitante 26 3727 +8% 0,0001



Años 2000’s: Después del Metanálisis La QT / RT adyuvante aumenta la supervivencia en pacientes de alto

riesgo Cetuximab/RT aumenta la supervivencia en enfermedad localmente

avanzada Cetuximab/PF aumenta la supervivencia en enfermedad avanzada o

recidivada Nuevo interés por la QTI Abordajes ajustados al riesgo HPV como marcador pronóstico (orofaringe)



El “nuevo” interés por la QTI La RT / QT aumenta la toxicidad

Aguda Tardía Muertes no relacionadas con la neoplasia

El aumento del control local conlleva un aumento de las recidivas a distancia

La adicción de un taxano a la pauta clásica CDDP-5FU conlleva un aumento de la eficacia y un aumento de la supervivencia



Años 2010’s (por el momento): La QTI/RT-QT no es superior a RT/QT en enfermedad irresecable La QTI seguida de RT es una alternativa a la RT/QT en preservación

de órgano Cetuximab/RT es igual de eficaz (y tóxico) que RT/QT El aumento de las muertes tardías no relacionadas con la neoplasia

compromete la eficacia inicial de la RT/QT

La investigación debe centrarse en grupos de riesgo según factores moleculares (HPV, EGFR,c-MET...)

Ningún otro agente antidiana ha demostrado eficacia Inmunoterapia



Agentes antidiana Identificación de nuevas dianas Identificación de factores moleculares y/o genéticos de

respuesta, toxicidad o respuesta al tratamiento Desarrollo de nuevas moléculas activas Identificación de nuevas funciones de viejas moléculas Ensayos clínicos con moléculas activas (antiguas o

nuevas) Integración de agentes antidiana en la estrategia de

tratamiento



Una vez demostrada la quimiosensibilidad Interés en enfermedad curable

Toxicidad de la RT y mutilación de la cirugía Baja curabilidad Conservación de órgano

Interés en enfermedad incurable Cetuximab solo o en combinación Escasos nuevos citostáticos Otros biológicos Inmunoterapia

Interés en La integración multidisciplinar La toxicidad y el soporte Marcadores de respuesta (HPV)



Desarrollo de la QT: muy estancado No fármacos nuevos Escaso interés de los promotores Preguntas ya demasiado estudiadas y aún no respondidas

Desarrollo de tratamientos “biológicos” Metodológicamente más correcto Escasos resultados positivos Actualmente en proceso de estancamiento

Desarrollo de la inmunoterapia Actualmente en curso Centrado en la enfermedad avanzada Pendiente de tener resultados valorables

Conclusiones

Take-Home Messages (1) Multidisciplinary teams are essential HPV and EGFR have prognostic importance in SCCHN Patient factors should get major attention in decision making Cytotoxic chemotherapy enhances the efffect of RT (LAHNC)

- Pt-based CCRT has level IA evidence - Cetuximab/RT alternative when CCRT is contra-indicated - ICT → RT a standard option for larynx preservation - Sequential therapy still experimental

TPF is new standard ICT (when indicated)

In R/M SCCHN the PFE regimen is a new standard. Regimens with higher efficacy (and less toxicity) are urgently needed

A plethora of new targeted therapies are in various stages of preclinical and clinical development: how to integrate the active ones is an important goal

Reactivation of immune surveillance by blocking PD1 interaction with its ligands a promising approach for HNC?

Take-Home Messages (2)

Conclusiones

El tratamiento sistémico es parte fundamental de la estrategia terapéutica de los TTCC

Es la herramienta básica en el tratamiento paliativo de los pacientes no susceptibles de tratamiento curativo

Colabora en la estrategia curativa de muchos de los pacientes

Colabora en mejorar las opciones de conservación de órgano

Conclusiones

Debemos mejorar nuestra forma de trabajar con estos pacientes para poder conocer con mayor certeza las mejores opciones de tratamiento

Hay que mejorar el nivel metodológico de nuestros trabajos para obtener resultados fiables que lleven a conclusiones sólidas

Muchas gracias

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