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Avancées dans le traitement du cancer de la prostate résistant à
la castration (CPRC)
FMC agréée par la Société canadienne de médecine interne pour des présentations en personne et un module interactif en
ligne
Ce programme a été rendu possible grâce à une subvention à l'éducation sans restriction d'Astellas Canada
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Traitement du CPRC : radiothérapie et médicaments cytotoxiques
Sébastien J. Hotte, M.D., M. Sc. (HRM), FRCPC,Oncologue médical et chef, programme de phase I,
Juravinski Cancer CentreProf. agrégé, département d'oncologie, Université McMaster
Coprésident, Groupe Genito-Urinaire,Programme de soins fondés sur la recherche d'Action Cancer
Ontario
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Divulgation de l'information
Investissements Aucun
Subventions à la recherche
Oncogenex, Novartis, GSK, Amgen, Astellas, Janssen, Roche
Financement de programme
Aucun
Comités consultatifs, expert-conseil
Novartis, Janssen, Astellas, Pfizer, GSK
Rétributions pour formation
Aucune
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Devrait-on poursuivre l'hormonothérapie primaire à l'amorce d'une chimiothérapie
cytotoxique?
• Aucune étude prospective n'a été conçue en vue de répondre à cette question
• Les analyses de données rétrospectives sont contradictoires et portent sur la survie, plutôt que sur la qualité de vie
• La plupart des essais nécessitent le maintiende l’agoniste de LH-RH
Hussain M. J Clin Oncol 1994;12:1868-1875. Taylor CD. J Clin Oncol 1993;11:2167-2172.
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Radiothérapie
• Radiothérapie externe– procure un soulagement de la douleur chez jusqu'à
80 % des patients
– améliore la qualité de vie
– aplasie médullaire rare
• Radiopharmaceutiques– strontium 89 et samarium 153
– aplasie médullaire possible
– habituellement réservés aux patients souffrant d'ostéalgie diffuse secondaire à des métastases osseuses étendues
Di Lorenzo G. Oncol Rep 2003;10:399-404. Olson KB. Oncology (Huntingt) 1999;13:1537-1549.
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Radiothérapie pour le soulagement de la douleur secondaire aux métastases osseuses
1. Meeuse JJ et al. Cancer 2010;11:2716; 2. Amouzegar-Hashemi F et al. Curr Oncol 2008;15:151; 3. Foro Arnalot P et al. Radiother Oncol 2008;89:150; 4. Kaasa S et al. Radiother Oncol 2006;79:278
fr = fraction; Gy = gray; PIS = score d'intensité de la douleur
Auteur (année)
Pa-tients
Schéma (Gy)
Contrôle Évalua-tion de la douleur
Résultat du soul.
de la douleur
Meeuse (2010)1
274 1 fr x 8 Gy 6 fr x 4 Gy PIS Effet similaire
Amouzegar-Hashemi (2008)2
70 1 fr x 8 Gy 10 fr x 3 Gy Échelle douleur
1 à 4
Effet similaire
Foro Arnalot (2008)3
160 1 fr x 8 Gy 10 fr x 3 Gy Numé-rique1 à 10
Effet similaire
Kaasa (2006)4
367 1 fr x 8 Gy 10 fr x Gy Soul. douleur
Effet similaire
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Radium 223 (Alpharadin)
• Émetteur alpha– Imite plusieurs comportements du calcium dans les os
– Rayonnement plus court que d'autres rayons bêta/gamma courants
– Spécifique aux os; ce qui ne se lie pas aux os est rapidement éliminé, inchangé, dans l'urine
www.OncologyEducation.com Parker C et al. ASCO GU 2012. Résumé no 8.
Patients atteints de CPRC symptomatique et
présentant ≥ 2 métastases osseuses, sans
métastases viscérales connues, ayant déjà suivi
un traitement par docétaxel ou à qui ce traitement ne
convient pas
(N = 921)
Principal critère d’évaluation : Survie globale (SG)
Critères d'évaluation secondaires : délai avant première complication squelettique (CS), délai avant progression du taux total de PhoA, réponse totale de la PhoA, normalisation de la PhoA, délai avant la progression du taux de l'APS, innocuité, QdV
Stratifiés par taux total de PhoA, traitement antérieur par docétaxel et utilisation de diphosphonates
Radium 223 (50 kBq/kg)
+ régime de soins optimal
Placebo (solution salée)+
Régime de soins optimal
Répartition aléatoire 2:1Jusqu'à 6 traitements, à 4 semaines d'intervalle
ALSYMPCA : Essai de phase III portant sur le radium 223 en traitement du cancer de la
prostate symptomatique
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Essai ALSYMPCA : SG avec le radium 223
Parker C et al. ASCO GU 2012. Résumé no 8.
La SG s'est significativement améliorée avec le radium 223, p/r au placebo
SG médiane
– Radium 223 : 14,0 mois
– Placebo : 11,2 mois
20
Mois0 6 12 18 24
Pa
tie
nts
(%
)0
100
Radium 233Placebo
541268
450218
330147
21389
12049
80
30
7228
36
3015
42
00
Placebo : n = 268SG médiane : 11,2 mois
60
40
36
157
36
33
Radium 223 : n = 541SG médiane : 14,0 mois
RR : 0,695 (IC à 95 % : 0,552 à 0,875; p = 0,00185)
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Essai ALSYMPCA : Mise à jour de la survie globale
(ASCO 2012)100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pou
rcen
tage
(%
)
RR : 0,695; IC à 95 % : 0,552 à 0,875p = 0,00185
Radium 223, n = 541SG médiane : 14,0 mois
Placebo, n = 268SG médiane : 11,2 mois
Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Radium 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0
Parker C et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl. 5; rés. 8)
www.OncologyEducation.com Sartor O et al. ASCO GU 2012. Résumé no 9.
Le délai médian avant la 1re CS était significativement plus long avec le radium 223
– Radium 223 : 13,5 mois
– Placebo : 8,4 mois Patients, n (%)
Élément de la 1re CS
Radium 223 (n = 541)
Placebo (n = 268) Valeur p*
Radiothérapie externe
122 (23) 72 (27) 0,0038
Compression médullaire
17 (3) 16 (6) 0,016
Fracture osseuse pathologique
20 (4) 18 (7) 0,013
Intervention chirurgicale
9 (2) 5 (2) 0,69
* Non ajustée pour composantes multiples
Essai ALSYMPCA : délai avant 1re CS avec le radium 223
20
Mois
0 3 6 90
100
Radium 233Placebo
541268
379159
21474
11130
80
12
5115
15
227
Placebo : n = 268SG médiane : 8,4 mois
60
40
18
62
21
00
Radium 223 : n = 541SG médiane : 13,5 mois
RR : 0,610 (IC à 95 % : 0,461 à 0,807; p = 0,00046)
Pat
ien
ts s
ans
CS
(%
)
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Ra 223 Placebo Valeur p RR (IC à 95 %)
SG médiane, mois 14,0 11,2 0,00185 0,695 (0,552 à 0,875)
Détérioration de l'IP de l'ECoG (> 2 points)Semaine 12
Semaine 24
4 % (15/389)
7 % (16/236)
9 % (16/180)
12 % (10/83)
Incidences du chlorure de radium 223 sur les CS et indice de performance (IP) de l'ECoG
• Le délai avant la détérioration de l'IP de l'ECoG (≥ 2 points) était significativement prolongé par le Ra 223 (17,1 mois), p/r au placebo (16,8 mois) (RR = 0,62; p = 0,003; IC à 95 % de 0,46 à 0,85)
Sartor et al. ASCO 2012(affiche 4551).
www.OncologyEducation.com Parker C et al. ASCO GU 2012. Résumé no 8.
Essai ALSYMPCA : Toxicité
Patients présentant des EI, n (%)
Toutes classes Classe 3 ou 4
Radium 223 (n = 509)
Placebo (n = 253)
Radium 223 (n = 509)
Placebo (n = 253)
Hématologiques
Anémie 136 (27) 69 (27) 54 (11) 29 (12)
Neutropénie 20 (4) 2 (1) 9 (2) 2 (1)
Thrombopénie 42 (8) 14 (6) 22 (4) 4 (2)
Non hématologiques
Ostéalgie 217 (43) 147 (58) 89 (18) 59 (23)
Diarrhée 112 (22) 34 (13) 6 (1) 3 (1)
Nausées 174 (34) 80 (32) 8 (2) 4 (2)
Vomissements 88 (17) 32 (13) 10 (2) 6 (2)
Constipation 89 (18) 46 (18) 6 (1) 2 (1)
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Analyse mise à jour de l'étude multinationale de phase III à double insu et à répartition aléatoire sur le
chlorure de radium 223 administré à des patients atteints de CPRC avec métastases osseuses
• Après la mise à jour de l'analyse, l'avantage relatif à la SG médiane du Ra 223 est passé de 2,8 à 3,6 mois (14,9 mois pour le Ra 223, p/r à 11,3 mois pour le placebo), avec un rapport de risque de 0,695 (c.-à-d. réduction de 30,5 % du risque de décès)
• Le délai médian avant la 1re CS était plus long de 5,5 mois, une valeur significative (12,2 mois pour le Ra 223, p/r à 6,7 mois pour le placebo; RR = 0,64; p < 0,0001)
• Le Ra 223 est un traitement efficace qui améliore la SG et le délai avant la 1re complication squelettique et dont le profil d’innocuité est hautement favorable; il peut constituer une nouvelle norme de soins pour les patients atteints de CPRC avec métastases osseuses
Parker C et al. ASCO 2012(affiche LBA4512).
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MÉDICAMENTS CYTOTOXIQUES 1 :DOCÉTAXEL SEUL OU EN ASSOCIATION
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PRINCIPAL CRITÈRE D'ÉVALUATION : Réponse aux soins palliatifs
Caractérisée par la réaction douloureuse et/ou la réponse aux analgésiques
Réaction douloureuse :• ≥ 2 points de l'intensité de la douleur actuelle• ET maintenue lors de 2 visites consécutives• ET aucune du score de l'efficacité de l'analgésique• ET aucune progression de la maladie
Réponse à l'analgésique :• ≥ 50 % du score de l'efficacité de l'analgésique• ET aucune de l'intensité de la douleur actuelle
Tannock et al. (JCO 1996)
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Mitoxantrone : Tannock et al. (JCO 1996)
• 161 hommes atteints d'un cancer de la prostate hormono-résistant (CPHR) et souffrant d'ostéalgie– prednisone, à 5 mg p.o. 2 f.p.j.– +/- mitoxantrone, à 12 mg/m2 i.v. aux 21 jours
Résultats : • réaction douloureuse : 29 p/r à 12 %• réponse aux soins palliatifs : 37,5 p/r à 21 %• durée des soins palliatifs : 43 p/r à 18 semaines• amélioration de la QVLS chez les répondants
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Mécanisme d'action desagents antimicrotubules
Inhibition de la polymérisation :
Inhibition de la dépolymérisation :
MicrotubuleTubuline
• docétaxel• paclitaxel
• vinblastine• vinorelbine
Alcaloïdes de la pervenche
Tannock et al. (JCO 1996)
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Essais contrôlés à répartition aléatoire sur le docétaxel en présence d'un CPHR/CPRC
Mitoxantrone/prednisone, comparativement à :
• SWOG 9916 (n = 620)1
– docétaxel, à 60 mg/m2 aux 21 jours/estramustine jours 1 à 5
• TAX.327 (n = 1002)2
– docétaxel, à 70 mg/m2 i.v. aux 21 jours/prednisone
– docétaxel, à 30 mg/m2 i.v. 5/6 sem./prednisone
1. Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520.2. Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512.
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SWOG 9916 : Essai de phase III
Docétaxel et estramustine, comparativement à mitoxantrone et prednisone chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate hormono-résistant : Résultats du protocole intergroupe 99-16 du Southwest Oncology Group : SWOG 9916
Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520.
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Critères d'évaluation de l'étude
• Principal– Survie globale
• Secondaires– Survie sans progression (SSP)
– Taux de réponse objective
– Taux de réduction de l'APS
Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520
www.OncologyEducation.com Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520
www.OncologyEducation.com Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520
www.OncologyEducation.com Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520
www.OncologyEducation.com Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520
www.OncologyEducation.com Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520
www.OncologyEducation.com Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520
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Plan de l'étude TAX327
Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
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Objectifs de l'étude
• Objectif principal– Survie
• Objectifs secondaires– Réaction douloureuse
– Baisse ≥ 50 % du taux de l'APS
– Réponse mesurable
– Qualité de vie
Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
www.OncologyEducation.com Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
www.OncologyEducation.com Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
www.OncologyEducation.com Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
www.OncologyEducation.com Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
www.OncologyEducation.com Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
www.OncologyEducation.com Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
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Tax 327
• Étude non conçue en vue de comparer directement 2 groupes de docétaxel
• Une dose aux 3 semaines a produit :– Un taux d'achèvement du traitement 11 % plus élevé, avec
5 % moins d'effets indésirables– Un taux de neutropénie de classe 3 ou 4 30 % plus élevé,
mais une incidence de 2,7 % seulement de neutropénie fébrile
– Moins de cas d'épistaxis, de larmoiement, d'altération unguéale et de vomissements
– Avantage sur le plan de la survie, p/r à M+P
Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
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Modification et/ou ajout au docétaxel : une série de résultats négatifs
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Modification et/ou ajout au docétaxel : une série de résultats négatifs
• Et ça continue... résultats négatifs récents– Communiqué de presse d'avril 2012 : Essai VENICE – (N = 1 224);
(docétaxel +/- aflibercept [piège du VEGF]) n'a pas démontré d'amélioration du principal critère d'évaluation, la survie globale
– ASCO 2012 : SWOG S0421 – (N = 1 038); (docétaxel +/- atrasentane) n'a démontré aucune différence entre les groupes, quant à la SG, à la SSP ou à la réponse médianes