Workshop D Eradicatie van NTM, B cepacia en MRSA Bert Arets Kinderarts-pulmonoloog Afdeling...

Workshop DEradicatie van NTM, B cepacia en MRSA

Bert Arets

Kinderarts-pulmonoloogAfdeling kinderlongziekten

Cystic Fibrosis Centrum UtrechtWilhelmina Kinderziekenhuis

UMC Utrecht

30-11-2012

Cystic FibrosisNew pathogens

HGM (Bert) Arets MD, PhD

Pediatrician/Pediatric PulmonologistDepartment of Pediatric Pulmonology

Cystic Fibrosis Center UtrechtWilhelmina’s Children Hospital

University Medical Center UtrechtThe Netherlands

01-11-2012

New kids on the block

Vandaag….….

• Epidemiologie

• MRSA, AMB, Stenotrophomonas, Burkholderia

• Prevalentie

• Klinische betekenis

• Eradicatie/onderhoudsbehandeling

• Virussen?

• Conclusie

Nieuwe pathogenen

Jaarprevalentie van S. maltophilia, MRSA en B. cepacia bij CF patienten in het CF centrum Utrecht

Year patients cultures pp S. malt MRSA B.cep

2002 208 2.3 3 (1.4%) 0 (0%) 1(0.5%)

2003 237 2.8 7 (2.9%) 2 (0.8%) 2(0.8%)

2004 295 3.1 20 (6.8%) 0 (0%) 2 (0.7%)

2005 311 3.4 22 (7.1%) 0 (0%) 2(0.6%)

2006 323 4.6 34 (10.5%)0 (0%) 5 (1.5%)

2007 329 5.1 33 (10.0%)0 (0%) 7 (2.1%)

Dutch CF registry 2010

2% 10% 1% 1% 2% 3% 8% 1% 2% 2%

2012: MRSA 4 children

Nieuwe prachtige pathogenen………..

Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia

MRSA Atypical mycobacteria

…….. En virussen??

• RSV

• Adenovirus

• Infuenza

• Rhinovirus

• hMPV

RSV adenovirus

Waarom New Kids on the Block?

• Betere detectiemethodes (moleculaire technieken, PCR, nieuwe

kweektechnieken, Maldi-tof)

• Meer kweken

• Meer AB gebruik:

• Resistentievorming en uitselecteren “nieuwe” bacterien

• Hogere levensverwachting

• Ernstiger ziekte (die langer duurt)

Maldi-tof

• Principe is “eiwit/peptide mass fingerprinting” (PMF)

• Eiwit-identificatie na splitsing van het eiwit in

kleine peptides

• Massameting van peptide/eiwit/genoom via

(massaspectrometer (b.v. Maldi-Tof))

• Vergelijking van uitslag met een database

massa = identificatie

b.v. ook mogelijk voor anaeroben,

atypische (myco)bacterien, virussen, etc.

Klinische betekenis?

?

?

?

Algemene opmerkingen m.b.t. klinische betekenis

• Meestal onduidelijk

• Meestal associatie met “gemiddeld hogere morbiditeit achteruitgang”

• Individual =/= group……..?

• Behandel op individuele basis

• Meerdere kweken positief (met zelfde species)

• Alleen bij klinische achteruitgang

• Als alle andere oorzaken van achteruitgang onderkend/uitgesloten en behandeld zijn

• Andere (bekende) pathogenen resistente bacterien

• CFRD, ABPA,

• Probeer klinische achteruitgang te objectiveren:

• B.v. CT scan voor AMB

• Behandeling is intensief, langdurig en niet zonder bijwerkingen

Vandaag….

• Epidemiologie


• Prevalentie



• Virussen

• Conclusies

Daan

• CF, 2xDF508

• Kolonisatie S aureus (MSSA)

• Obstipatie/DIOS

• MRSA: augustus 2011 uit keel

• Tevens Stenotrophomonas sinds april 2012

MRSAS. maltophilia

MRSA

• Vooral uit oppervlaktekweken, niet uit sputum……..

• Resistentiepatroon:

• OXACILLINE R

• ERYTROMYCINE R

• CLINDAMYCINE R

• TETRACYCLINE R

• CIPROFLOXACIN S

• CO-TRIMOXAZOLE R

• VANCOMYCINE S

• RIFAMPICINE S

Meticillin resistant staphylococcus aureus(MRSA)

• “Patients, pets and pigs”

• Bekend probleem voor IC

• Morbiditeit/mortaliteit

• USA: 10x toename bij CF patients (1996 2,1 %, 2008 22,6)

• UK: 1985 1%-2005 5%

• Lage prevalentie in Nederland (laag AB gebruik en intensieve profylactische

isolatie van risicopatienten):

• CF 0% 2005-2010, 4 patients recently (1-2%)

MRSA klinische relevantie

• Onduidelijk:

• LF achteruitgang meer MRSA

• MRSA vs MSSA: lagere FEV1

• MRSA LF achteruitgang? Waarschijnlijk op langere

termijn, niet op korte termijn!

Dasenbrook et al. AJRCCM 2008

MRSA behandeling

• Alleen bij kliniek?

• Combineer AB en hygienische maatregelen (voorkom

herbesmetting)

• Behandel evt. gezinsleden; voorkom reinfectie

• Geen succesgarantie…..

• Eradicatie

• kliniek

Eradicatie protocol voor MRSA

• Macfarlane et al. 2007 (paediatric): 3 step approach

• Stap 1:

• lokaal mupirocine in neus 2d (5 dgn) 47%

• sodium fusidine 50 mg/kg (5 dgn)

• rifampicine 20-40 mg/kg/day (5 dgn)

• chloorhexidine scrub/wassen

• Stap 2:

• Herhaling stap 1 (5dgn) 70%

• Stap 3:

• teicoplanin i.v. 10-15 mg/kg/dag 12h x 3 doses 94%

• teicoplanin i.v. 10-15 mg/kg/day 1dd 9-13 dagen

• Garske et al. 2004 (adults): 70% (5/7)

• 6 mdn rifampicine (600 mg/day) en natrium fusidaat (250-500 mg 2dd)

MRSA treatment: onderscheid carrier vs pulmonale kololnisatie.

• Solis et al.2003 (paediatric)- MRSA carrier: success rate 55%

• neus:

• 2% mupirocine creme or 2% vancomycine cream 4 dd

• oropharynx:

• 2% vancomycine pasta (0.5 g) or 2% vancomycine gel (0.5 g) 4 dd

• gastrointestinaal:

• 40 mg/kg/day oral vancomycine suspensie in 4 doses

• huid:

• 4% chlorhexidine bad/douche alternerende dagen

• Solis et al.2003 (paediatric)- treatment of MRSA pulmonary colonisation

• tracheostomie:

• 2% vancomycine creme 2 dd, canulewissel

• Lage luchtwegen:

• verneveling vancomycine 4mg/kg/dose, 4dd

MRSA behandeling in UMC UtrechtEradicatie protocol

• ciproxin+rifampicine 2 weeks

• Tijdens 2e week, ged 5 dagen:

• Mupirocine neuszalf, 3dd.

• Hibiscrub wassen haar en huid

• En:

• Dagelijks verschonen onderkleding, bovenkleding en handdoeken

• Bed verschonen dag 1, 2 en 5

• Elke nacht schone pyama

Follow up

• Maandelijks kweken anus, oren, keel, sputum

• Isolatie in ZH tot 6 maanden negatieve kweken

• …………of langer?

Beleid Daan

• 1e en 2e eradicatiepoging niet effectief

• Teicoplanin (+colistine + levofloxacin)

• Geen (blijvende) eradicatie……

• Wat nu?

MRSAS. maltophilia

i.v. AB

MRSA

Hoe nu verder?

• Hoe belangrijk is MRSA? Wellicht alleen kolonisatie (komt niet

uit sputum)

• Rol voor Stenotrophomonas?

• ABPA? IgE 350….

Vandaag.

• Epidemiologie


• Prevalentie



• Virussen

• Conclusies

Atypische (non-tuberculeuze) mycobacterien, AMB, (NTM)

• Meerdere species

• Mycobacterium avium (complex) USA>Europe

• Mycobacerium abscessus Europe > USA

• Ongunstiger beloop en hogere morbiditeit/mortaliteit

• Moeilijker behandelbaar

M abscessus M avium complex

Atypische Mycobacterien-prevalentie

• Huis, tuin en keuken milieu

• Water en grond

• Relatief langzaam groeiend

• Potentieel pathogeen voor de longen, dus ook CF

• You only find what you look for…………AMB niet in reguliere kweken

• UMC Utrecht: 1-2%, USA prevalentie 13%,

N=128/986

Olivier et al. AJRCCM 2003

Risicofactoren/associaties?

• Latere leeftijd

• Slechte voedingstoestand

• Meer intraveneuze kuren

• Diabetes

• Behandeling met corticosteroiden of NSAIDS

• ABPA

• Pseudomonas

• Staphylococcus

• Stenotrophomonas??

• Aspergillus infectie

• Sterkere LF achteruitgang

Royal Brompton/ ATS

more severe disease

Risk factors for M.abscessus infection in CF:a case–control study (Utrecht)

Verregghen et al. J of CF 2012

Preceding infections of Mycobacterium abscessus

• N=22 (RIVM 1999-2009)

Atypische mycobacterien- klinische betekenis

• ?? transiente contaminatie, kolonisatie of infectie??

• Niet alle patienten zullen effect van R/ ervaren

• Aanzienlijke overlap kliniek/radiologie CF en AMB infectie

• ATS criteria

• Zuurvaste staven

• Biopsie of Bal >1,

• sputum >2,

• CT scan:

• Moppige infiltraten

• (nieuwe) bronchiectasieen

Klinische gevolgen van infectie?

• Geen consistent effect op FEV1

• CF patienten die voldoen aan ATS criteria tonen niet-significant FEV1 daling

• CT score verslechtert vooral bij patienten met ATS criteria +:

• ATS group 6/6 (100%)

• Non ATS group 4/18 (22%)

• Controls 3/8 (38%).

Olivier et al. AJRCCM 2003

p < 0.0006

Atypische mycobacterien-flow diagram

Royal Brompton

Mycobacterium treatment

• M. abscessus

• M. avium complex

• Behandel bij

• 1. positieve kweken

• 2. symptomen/CT afwijkingen

• 3. Exclusie/behandeling van andere diagnose

Mycobacterium abscessus-treatment

• M. abscessus is universeel resistent tegen standaard tuberculostatica

• Geen overeenkomst in vitro gevoelgheid en in vivo effectiviteit

(sputumconversie)

• First line eradicatietherapie (3 weken): 4 middelen (Brompton)

• Minimaal 2 middelen (liefst oraal + parenteraal) (ATS)

• First line onderhoudstherapie

Royal Brompton

Mycobacterium Abscessus-treatmentFirst choice

• Intensive therapy (3/52)

• Amikacin i.v.

• Meropenem i.v.

• Cefoxitin i.v.

• Clarithromycin p.o.

• (tigecyclin (+anti-emetic) when intolerant to one of the i.v. drugs)

• (alternative is linezolid (50% sensitivity)) combined with clarithro

• Continuation therapy (>/= 18/12 depending on response)

• Amikacin neb

• Ciprofloxacin neb

• Minocycline po

• Clarithromycin po

Royal Brompton/ ATS

Effectiviteit?

• Failure =

• Increasing sputum and

breathlessness

• Fevers

• Sweats

• Rising CRP

• No response to treatment with non-

mycobacterial antibiotics

• Persistent positivity on sputum

AAFB smear

second line R/

• Succes =

• sputum culture negative on serial

samples collected over a period of

one year.

At this point the organism will be

regarded as eradicated and

maintenance therapy may be stopped.

Follow up

• Effectiviteit/bijwerkingen

• Tot 18 maanden

• Onzeker effect.

• Cave bijwerkingen

• Bloedbeeld,, lever/nierfunctie

• LF parameters >5x ULN alle R./ stoppen en 1 voor 1 herintroduceren na normalisatie

• Overweeg verneveling bij bijwerkingen.

• Adequate anticonceptie

Royal Brompton/ ATS

Steffi

• CF, 2xdF508

• S aureus (candida), CTM onderhoud

• Mycobacterium in feb, april, juni 2012

M. abs.

Mycobacterium abscessus

• Resistentiebepaling:

• CIPROFLOXACIN R

• RIFAMPICINE R

• AMIKACINE R

• STREPTOMYCINE R

• LINEZOLID R

• INH R

• ETHAMBUTOL R

• CYCLOSERINE I

• PROTIONAMIDE R

• CLOFAZIMINE R

• RIFABUTINE R

• CLARITHROMYCINE S

• Literatuur (VS):

• Initieel (onbehandeld)

• 100% clarithro

• 70% amikacine

• 70% cefoxitin

• 50% imipenem (lage MIC)

• 50% linezolid (lage MIC

• 50% clofazimine

Steffi

• CF, 2xdF508

• S aureus (candida)

• Mycobacterium in feb, april, juni 2012

• Afvallen, veel hoesten, sputum, geen effect Augmentin,

Ciproxin, in augustus Klacid + minocycline, allen geen

effect

• September electief kuur meronem en tobramicine

• Herbenoeming AMB………..

M. abs.

MAC

MACi

Mycobacterium avium complex

• Betere relatie in vitro and in vivo gevoeligheid

• Begin met triple therapie

• Ernstig ziek: beging met 2 weken i.v. amikacine + ander anti-

pseudomonas AB.

Mycobacterium avium complex-treatment

• 12-18 maanden (tot 12 mnd negatieve kweek).

• Rifampicine

• Clarithromycine or Azithromycine

• Ethambutol

• Cave effect/bijwerkingen

• Bloedbeeld,, lever/nierfunctie

• LF parameters >5x ULN alle R./ stoppen en 1 voor 1 herintroduceren na

normalisatie

• Visusonderzoek bij ethambutolgebruik

Algemeen

• Duur behandeling niet evidence based

• Protocollen zijn niet specifiek voor CF gemaakt

• Effectiviteit:

• << 100% eradicatie

• Eradicatie =/= klinische verbetering

• Klinische verbetering =/= Eradicatie

• In praktijk wordt behandeling vaak bemoeilijkt door bijwerkingen

Hoe ging het verder met Steffi: CT september 2012

Steffi

• CF, 2xdF508, S aureus (candida), Mycobacterium in feb, april, juni 2012

• Afvallen (3-4 kg), veel hoesten, sputum, geen effect Augmentin, Ciproxin,

in augustus Klacid + minocycline, allen geen effect

• Augustus electief kuur meronem en tobramicine

• September: toch M avium:

• i.v. amikacine, Klacid, imipenem, CTM

• November toevoeging Lampren:

• LF stijgt……..?

• Gewicht stijgt…….?

• Geen bijwerkingen (huid) M. abs.

MAC

MACi

+ clofazimine

Hoe verder?

• …….. Achteraf hadden we al een BAL moeten doen!

• Effect afwachten op verdere beloop

• Blijf letten op andere oorzaken

• Cave bijwerkingen

Vandaag….

• Epidemiologie


• Prevalentie



• Virussen

• Conclusies

Stenotrophomonas maltophilia

• Non fermenting gramnegatieve staaf

• Intrinsiek resistent tegen meeste breedspectrum AB

• Water en grond

• Nosocomiale pathogeen voor immuungecompromitteerde en

beademde patienten

• Endocarditis, sepsis, meningitis, wondinfecties

Goss et al. BMJ 2004

S. maltophilia- clinical relevance

• Vaak intermitterende kolonisatie

• Relatie met

• anti-Pseudomonale AB

• Inhalatie, Ciproxin en i.v. cefta/tobra

• Lagere longfunktie??

• Lagere longfunctie S maltophilia

• S maltophilia kolonisatie -/-> short term LF verlies

• S maltophilia kolonisatie long term LF verlies

S maltophilia marker van ernstiger ziekte?

Denton et al. , Eur J Clin Microb Inf Dis 1996Karpati et al. Infection 1994

A: n = 105, colistin/cipro (28days), eradication: 62.8% 45.7B: n = 118, tobi/cipro, (28 days), eradication: 65.2% 45.8

Prev. infected

Taccetti et al. Thorax 2012

Two regimens compared……..

Significant increase in S. maltophilia in both groups

36% failure

Behandeling

• Acute exacerbatie en + S maltophilia, na uitsluiting/behandeling alle andere

oorzaken

• Sensitiviteit in vitro (correlatie met in vivo??????)

• Doxicycline 80%

• Colistine > genta/tobra

• CTM + pipcil/tazobactam 65%

• Milne: combinatietherapie in vitro beter….. (2012

• Onderhoud???

• Persoonlijk: combineer onerhoudsR/ voor Pseudo + Steno e.g. with colistin

nebulisation

Vandaag….

• Epidemiologie


• Prevalentie



• Virussen

• Conclusies

Burkholderia cepacia

Burkholderia cepacia

• Gram negatieve staaf

• Pseudomonas-like….later re-classificatie als Burkholderia

• 9 species: B. cep complex

• Identificatie via selectieve media, commerciele kweek

systemen of biochemische analyse, selctieve agar, Maldi-tof

• Prevalentie USA 2,8%, UK 4%, afnemend, NL 2%

• Inter-patient transmissie komt zeker voor segregatie

Burkholderia cepacia- klinische impact

• 1984: “cepacia syndrome”:

• Severe deterioration of lung function with bacteremia

• More rapid decline lung function and mortality

• N=124 colonized with B. cepacia vs 124 controls

• 32 vs 8 death in 1st year (p<0,001)

• No difference in 2nd year

• poorer pulmonary function (FEV1 and RVTLC) and chest

X-ray scores , significant in females but not in males.

Lewin et al. J Clin Epid 1990

Burkholderia cepacia-behandeling

• Intrinsiek resistent tegen aminoglycosiden

• Meestal multiresistent

• Zelden eradicatie mogelijk

• Onderhoud met colistine

• Exacerbaties: carbapenems, ceftazidim, quinolones and cotrim

• Liefst triple therapy

Aanbevolen antibiotica voor B. cepacia complex bij patienten met CF.

• Doxycyclin oral 2-3 1

• Cotrim oral/i.v. 50-100+10-20 2-4

• Ceftazidime i.v./inhal 150-200 3

• Meropenem i.v. 120 3

• Tobramycin i.v.*** 5-10 1-2

• Ciprofloxacin oral/i.v. 20-30 2-3

• Amoxi/clav. oral/i.v. 50-100/12.5-25 3

• Aztreonam i.v. 150-250 3

• Ticarcillin/clav i.v. 200-300/6-10 4-6

• Piper/tazobactam i.v. 200-240/25-30 3-4

Conclusies

• Rol van nieuwe pathogenen is vaak onduidelijk

• Diagnose en behandeling bij individuele patient…….

• Na uitsluiten/behandelen andere oorzaken

• Probeer klinische rol van nieuw pathogeen te objectiveren

• Langdurige behandeling

• Bijwerkingen

Nog eens nalezen…….?

• Artimino consensus 2012

• De Vrankrijker Paed Resp Rev 2010

• ATS/IDSA Statement.

• Royal Brompton Clinical Guidelines

Workshop D Eradicatie van NTM, B cepacia en MRSA Bert Arets Kinderarts-pulmonoloog Afdeling...

Documents

Transcript of Workshop D Eradicatie van NTM, B cepacia en MRSA Bert Arets Kinderarts-pulmonoloog Afdeling...