What hematologists should know about VerifyNow

Hematology fellows conference 12/13/2013Presenter: Christina Fitzmaurice, MD, MPH

Discussant: Daniel Sabath, MD, PhD

HMC consult patient

• 54 yo woman admitted with SAH 2/2 ICA aneurysm

• Underwent stent placement by IR• Pre‐procedurally clopidogrel 150 mg and aspirin 325 mg were started

• Follow up angiogram on day 3 showed almost complete thrombosis of the aneurysm

• Repeat angiogram on day 7 showed recanalization of aneurysm

• Concern that patient has too much platelet inhibition

• VerifyNow was ordered • Clopidogrel changed to qod• Hematology was consulted

HMC consult patient

VerifyWHAT???

1. What does it measure?2. Is it predictive of bleeding or thrombosis?

3. Can it be used to adjust platelet inhibitors?

1. What does VerifyNowmeasure?

VerifyNow

• Measures platelet response to major antiplatelet agents (P2Y12 inhibitors, aspirin, GP IIb/IIIa inhibitors)

• Measures platelet reactivity by the rate and extent of light changes in whole blood as platelets aggregate

VerifyNow P2Y12 assayChamber 1: TRAP to determine baseline platelet function (agonist for platelet activation independent of aspirin and clopidogrel)

Chamber 2: ADP and Prostaglandin E1 (PGE1 added to suppress ADP activation through P2Y1‐receptor)

P2Y12 assay

• Results reported as P2Y12 reaction units (PRU)• PRU <194 has 98% specificity and 72% sensitivity that effect is due to drug

• Other cutoffs have been used

HMC patient

• PRU=5 (repeated twice)

Clopidogrel metabolism

Sangkuhl Katrin, Klein Teri E, Altman Russ B. "Clopidogrel pathway" Pharmacogenetics and genomics (2010).

Influence of genotype on clopidogrelmetabolism

• Different isotypes of CYP2C19 have been associated with response:– CYP2C19*1 wildtype– CYP2C19*2 loss of function– CYP2C19*17 gain of function

• 20‐40% of patients are non‐responders or poor‐responders to clopidogrel

Brandt et al: Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel.J Thromb Haemost. 2007 Dec;5(12):2429‐36. Epub 2007 Sep 26.

Correlation between PRU and genotype

Harmsze et al: The influence of CYP2C19*2 and *17 on on‐treatment platelet reactivity and bleeding events in patients undergoing elective coronary stenting. Pharmacogenetics and Genomics 2012, 22:169–175 

Poor metabolizer

Intermediate metabolizer

Extensive metabolizer

Ultrarapid metabolizer

HMC patient with PRU=5:Most likely not a poor metabolizer

UW testing

Medical Product Safety Information

Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines 2013 

Scott et al: Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317‐23. doi: 10.1038/clpt.2013.105. Epub 2013 May 22.

UM: Ultrarapid metabolizerEM: Extensive metabolizerIM: Intermediate metabolizerPM: Poor metabolizer

Benefit of platelet function testing

Platelet inhibitor effect (e.g. Clopidogrel)

Platelet inhibitor effect (e.g. Clopidogrel)

Concomitant diseases (e.g. diabetes)

Concomitant diseases (e.g. diabetes)

Genetics (e.g. CYP2C19)

Genetics (e.g. CYP2C19)

Non‐compliance

Non‐compliance

Concomitant medications (e.g. PPIs, warfarin)

Concomitant medications (e.g. PPIs, warfarin)

Platelet function testing measures pharmacodynamic effect

2. Are VerifyNow results predictive of bleeding or thrombosis?

VerifyNow predicting bleeding or thrombosesafter cerebral aneurysm stenting

Thromboembolic complications 

Hemorrhagic complications 

PRU<60 (n=13) 0 2

PRU 60–200 (n=32) 

2 1

PRU>240 (n=3)  2 1

Delgado Almandoz JE, Crandall BM, Scholz JM, et al. J Neuro Intervent Surg 2013;5: iii3–iii10.

• Retrospective analysis of 48 patients after cerebral aneurysm stenting

• Preoperative dual antiplatelet therapy started and adjusted based on PRU

Protocol to adjust antiplatelet therapy in neuro‐interventional procedures

Delgado Almandoz et al: AJNR Am J Neuroradiol. 2013 Jul 4

ADAPT‐DES study

• Prospective, multicenter registry of 8665 patients

• Patients with coronary DES on aspirin and clopidogrel

• Platelet reactivity measured with VerifyNow

Stone et al: Lancet 2013; 382: 614–23 

“Assessment of Dual Antiplatelet Therapy with Drug‐Eluting Stents”

GRAVITAS TRIAL”Gauging Responsiveness with a VerifyNow assay‐

Impact on Thrombosis And Safety”

• RCT of 2214 patients after PCI with PRU>235

• Randomized to either standard dose clopidogrel or repeated loading with 150 mg maintenance dose

• Composite endpoint of death, MI, stent thrombosis

Price et al: Standard‐ vs high‐dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. 2011 Mar 16;305(11):1097‐105. 

GRAVITAS TRIAL

• Underpowered study• Even patients with high dose clopidogrel did not achieve PRU<208

• Switching to a second generation P2Y12 inhibitor might be needed

TRIGGER‐PCI

• RCT of 423 elective PCI patients with PRU>208

• Randomized to prasugrel or clopidogrel

Trenk et al: J Am Coll Cardiol. 2012 Jun 12;59(24):2159‐64. Epub 2012 Apr 18.

“Testing Platelet Reactivity in Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel”

TRIGGER‐PCICV death, MI, stroke, or rehospitalization for cardiac 

ischemic event 

TRIGGER‐PCIRisk of bleeding

• Terminated prematurely due to lower rate of ischemic events

• Possible selection bias (30% of patients declined randomization)

TRIGGER‐PCI

ARMYDA‐BLEEDS 

• Prospective study of 310 consecutive clopidogrel‐treated patients who underwent PCI

• PRU value ≤189 predicts 30‐day bleeding (sensitivity 87%, specificity 70%) 

Patti et al: Am J Cardiol. 2011 Apr 1;107(7):995‐1000

“Antiplatelet Therapy for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty‐Bleeding Study”

2013 ACCF/AHA STEMI Guidelines 

JACC Vol. 61, No. 4, 2013 January 29, 2013:e78–140

2012 ACC/AHA Focused Update for the Management of Patients with UA/NSTEMI 

Platelet function testing to determine platelet inhibitory response in patients with UA/NSTEMI (or, after ACS and PCI) on P2Y12 receptor inhibitor therapy may be considered if results of testing may alter management. Level of Evidence: B, Class IIb

J Am Coll Cardiol. 2012;60(7):645‐681

2012 Update on the Society of Thoracic Surgeons Guidelines on Use of Antiplatelet Drugs in Patients 

having Cardiac and Noncardiac Operations

Ferraris et al: Ann Thorac Surg 2012;94:1761‐81

Conclusion

• Platelet function testing may be most appropriate in high‐risk clopidogrel‐treated patients with current or prior ACS or history of stent thrombosis

• Newer antiplatelet agents can be considered in patients with high platelet reactivity

• Evidence is sparse for using PRU to adjust dosing of antiplatelet agents

• Few data in patients undergoing neurointerventional procedures

Thank you