Pharmakotherapie bei Durchblutungsstörungen

Wesentlich für arterielle Durchblutungsstörungen: Die Thrombozytenaggregation.

Wesentlich für die Bildung venöser Thromben: Die plasmatische Gerinnung.

Klaus Mörike

Universitätsklinikum TübingenDepartment für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie

Abteilung Klinische Pharmakologie

Hauptvorlesung Innere Medizin, 23.01.2017

Wesentlich für arterielle Durchblutungsstörungen:

Die Thrombozytenaggregation.

Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)

Therapie

http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/065-003l_S3_PAVK_periphere_arterielle_Verschlusskrankheitfinal-2016-04.pdf

Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)

Therapie

http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/065-003l_S3_PAVK_periphere_arterielle_Verschlusskrankheitfinal-2016-04.pdf

(A) Arterial thrombosis occurs under high shear flow when platelet rich thrombi are formedaround ruptured atherosclerotic plaques and damaged endothelium.

(B) Venous thrombosis occurs under low shear flow and mostly around intact endothelialwall. Venous thrombi are fibrin rich, encapsulating a large amount of red blood cells in addition to activated platelets.

Koupenova M, Kehrel BE, Corkrey HA, Freedman JE: Thrombosis and platelets: an update. Eur Heart J 2017

Unterschiede zwischen arterieller und venöser Thrombose

Coloured scanning electron micrograph of an activated platelet among red blood cells.Cover image, British Medical Journal Jan 12, 2002. Credit: David Scharf/SPL

Aktivierter Thrombozyt

Disruption of the endothelium exposes adhesive proteins of the subendothelial matrix (collagen and von Willebrand factor [vWF]) that interact with platelet-receptor glycoproteins (GP). Intracellular signalling pathways result in the release of robust plateletactivators such as ADP, adrenaline, serotonin, thrombin, and thromboxane A2. These agonists bind to G-protein-coupledreceptors and further potentiate the process. Ultimately, GP IIb/IIIa binds to fibrinogen and results in platelet aggregation.

Adapted from: Franchi F, Angiolillo DJ. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 30–47.

Thrombozytenaggregationshemmer

Platelet Pathways and Commonly Used Oral Antiplatelet Treatments

Mega JL, Simon T: Pharmacology of antithrombotic drugs: an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments. Lancet March 14, 2015

5-HT2A = serotonin receptor 2A.

COX-1 = cyclooxygenase 1.

PAR = protease-activated receptor.

TP-R = thromboxane prostanoidreceptor.

TXS = thromboxane A2 synthase.

G = G-protein.

Dotted arrows show movement of molecules.

Thrombozytenaggregationshemmer

Properties of P2Y12 Inhibitors

Mega JL, Simon T: Pharmacology of antithrombotic drugs: an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments. Lancet 2015; 386(9990): 281-91

modifiziert nach: Schrör K, Siller-Matula JM, Huber K: Pharmacokinetic basis of the antiplatelet action of prasugrel. Fundam Clin Pharmacol 2011; 26: 39–46

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Kenngrößen von klinisch verwendeten P2Y12-ADP-Rezeptor-Blockern

Thrombozytenaggregationshemmer (Antiplatelet Drugs)

Trenk D, Nührenberg T, Stratz C, Valina CM, Hochholzer W: Klinische Pharmakologie der aktuellen antithrombozytären Substanzen. Herz 2014; 39: 790–7

modifiziert nach: Siller-Matula JM, Trenk D, Schrör K et al.:

Response variability to P2Y12 receptor inhibitors: expectations and reality.

JACC Cardiovasc Interv 2013; 6: 1111–28

Stoffwechselwege für die Bioaktivierung bzw. die Inaktivierung der klinisch verwendeten P2Y12-ADP-

Rezeptor-Antagonisten

CE - humane Carboxylesterase

CYP - Cytochrom P450

Trenk D, Nührenberg T, Stratz C, Valina CM, Hochholzer W: Klinische Pharmakologie der aktuellen antithrombozytären

Substanzen. Herz 2014; 39: 790–7

Nawarskas JJ, Clark SM: Ticagrelor. A novel reversible oral antiplatelet agent.

Cardiol Rev 2011; 19: 95–100

Thrombozytenaggregationshemmervom Typ der P2Y12-Rezeptor-

Antagonisten

Chemical structures of the P2Y12 receptorantagonists.

A, Thienopyridine, clopidogrel.

B, Thienopyridine, prasugrel.

C, Cyclopentyl-triazolo-pyrimidine, ticagrelor.

Medikamentöse Therapie der pAVK

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004), www.akdae.de

Stadium I

Entscheidend ist die Bekämpfung der Risikofaktoren:

Raucherentwöhnung,

Behandlung einer Fettstoffwechselstörung,

Behandlung eines Diabetes mellitus,

Behandlung einer Hypertonie.

Medikamentöse Therapie der pAVK

Stadium II

Bekämpfung der Risikofaktoren (s.o.).

Thrombozytenaggregationshemmer: Acetylsalicylsäure (ASS) zur

- Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität,

- Prophylaxe von Restenosen nach interventioneller Therapie,

- unzureichender Beleg für Beeinflussung der natürlichen Progression einer pAVK,

- Clopidogrel ist etwa gleichwertig; ist indiziert, wenn ASS unverträglich oder kontraindiziert ist.

(Claudicatio intermittens ist ein Zeichen systemischer Arteriosklerose)

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004), www.akdae.de

Medikamentöse Therapie der pAVK

Stadium II

Gefäßwirksame (vasoaktive) Substanzen:

Naftidrofuryl: Zunahme der Gehstrecke: statistisch signifikant, aber auch klinisch relevant ??

Pentoxifyllin (??)

(Claudicatio intermittens ist ein Zeichen systemischer Arteriosklerose)

Orale vasoaktive Substanzen mit gesicherter Evidenz sollten nur den Patienten verordnet werden,

- bei denen eine sehr kurze schmerzfreie Wegstrecke (<200 m) vorliegt,

- ein Gehtraining nicht durchgeführt werden kann (z.B. durch orthopädische oder neurologische Erkrankungen),

- eine Katheterdilatation bzw. Operation nicht infrage kommen.

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004), www.akdae.de

N

N N

N

CH3

CH3

H3CCCH2CH2CH2CH2

O

OO

Pentoxifyllin

Hemmstoff der Phosphodiesterase, steigert Verformbarkeit der Erythrozyten, vermindert Thrombozytenaggregation, vermindert Fibrinogenkonzentration.

pAVK Stadium II: bei manchen Patienten geringfügige Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke,

sonst kein Nutzen belegt.

Medikamentöse Therapie der pAVK

Stadium II

Kriterien für den Einsatz vasoaktiver Wirkstoffe

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004), www.akdae.de

Naftidrofuryl

nach: (1) http://en.wikipedia.org/wiki/Naftidrofuryl. (2) www.fachinfo.de(3) Heidrich H, Lawall H: Konservative Therapie der PAVK. Vasa 2009; S75, 26-35(4) De Bakker et al.: Naftidrofuryl for intermittent claudication: meta-analysis based on individual patient data. BMJ 2009; 338, b603

wirkt antivasokonstriktiv und thrombozytenaggregationshemmend, indem es auf Gewebsebene den vasokonstriktiven und thrombozytenaggregierendenEffekten des Serotonins durch Blockade der Serotonin 5-HT2-Rezeptoren entgegenwirkt,

verlängert die schmerzfreie Gehstrecke um durchschnittlich 107%,

UAW: Kopfschmerzen, Übelkeit.

Cilostazol

nach: (1) http://en.wikipedia.org/wiki/Cilostazol. (2) AMB 2008. (3) www.fachinfo.de

hemmt die Phosphodiesterase-III (PDE III),

hemmt die Thrombozytenaggregation (vermutlich vermittelt über cAMPund PKA) und wirkt als direkter Vasodilatator,

verlängert die schmerzfreie Gehstrecke um durchschnittlich 31 m,

UAW: Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Ödeme,

sollte nicht bei manifester Herzinsuffizienz eingesetzt werden.

Cilostazol

www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2013-24.htmlwww.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2013/20130501.pdf

Rote Hand Brief01. Mai 2013

Cilostazol

und

Naftidrofuryl

Heidrich H, Lawall H: Konservative Therapie der PAVK. Vasa S75, 26-35 (2009)

Bildquelle: BMJ 338, 672 (2009)

Medikamentöse Therapie der pAVK

Stadium II

Keine Überlegenheit gegenüber Placebo in Studien ohne methodische Defizite

bzw.

(noch) keine Daten aus Studien ohne methodische Defizite liegen vor zu:

- Nikotinsäure-Derivaten

- Ginkgo biloba

- Knoblauch

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004), www.akdae.de

Thrombolyse

Bei chronisch-arterieller Verschlusskrankheit ist eine Thrombolysearterieller Verschlüsse möglich:

- systemisch oder

- lokal intraarteriell über selektive Katheterverfahren.

Der Erfolg hängt wesentlich von der Dauer und der Verschluss-lokalisation ab, über die ein arterieller Gefäßverschluss bereits besteht.

Medikamentöse Therapie der pAVK

Stadium II

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004), www.akdae.de

Medikamentöse Therapie der pAVK

Stadium III/IV

Lumeneröffnende Maßnahmen (operativ oder angioplastisch) sind indiziert.

Bekämpfung der Risikofaktoren (s.o.).

Thrombozytenaggregationshemmer (s.o.).

Gefäßwirksame Substanzen: Prostanoide Alprostadil oder Iloprost:

Studien mangelhaft, aber gute klinische Erfahrungen stützen eine Anwendung, wenn gefäßchirurgische oder angioplastischeMaßnahmen nicht indiziert sind oder nicht wirksam waren.

Iloprost ist in Deutschland nur für die Behandlung der Thrombangitiis obliteranszugelassen.

Hämodilution: Wirksamkeit nicht durch placebokontrollierte Studien belegt,

klinisch-therapeutische Wirksamkeit bisher nicht belegt,

kann in Betracht gezogen werden, wenn Hämatokrit >50% (trotz Einstellung des Rauchens und Rehydrierung).

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004), www.akdae.de

Shen Z, Ye Q: Ischemic gangrene. N Engl J Med 363, 2651 (2010)

Ischämische Gangrän bei pAVK IVo

An 88-year-old man who reported he did notsmoke and who had a long-standing history of diabetes mellitus, hypertension, and hypercholesterolemia was admitted to thehospital with a 4-month history of painful and progressive ischemic gangrene of the right lower leg. The ankle–brachial index was 0.2 in the right leg and 0.8 in the left leg. The historyand physical examination were otherwiseunremarkable, with no evidence of a vasculitic, hypercoagulable, or embolic disorder.

The patient received a diagnosis of ischemicdry gangrene, most likely secondary to severeatherosclerotic peripheral arterial disease.

He declined to undergo further investigation orsurgical management, citing the expense and the possibility of complications. The patientinstead elected conservative treatment withanalgesia, an antiplatelet agent, and management of his vascular risk factors.

Alprostadil

Prostaglandin E1

Vasodilatierende, antithrombotische, leukozyten- und endothel-stabilisierende Effekte, Begünstigung des Stoffwechsels im Ischämieareal,

dadurch Verminderung der Ruheschmerzen, Markierung von Nekrosebereichen.

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. 22. Auflg. (2009)

Alprostadil

Indikationen: arterielle Durchblutungsstörungen im Fontaine-Stadium III und IV; nach neueren Prüfkriterien unzureichender Wirksamkeitsnachweis, aber gute klinische Erfahrungen vorhanden.

Wichtigste Kontraindikationen: therapierefraktäre oder nicht ausreichend behandelte Herzinsuffizienz, Z.n. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.

Wichtigste unerwünschte Wirkungen: lokale Reaktionen, Kopfschmerzen, gelegentlich Blutdruckabfall.

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. 22. Auflg. (2009)

Iloprost

stabiles Analogon von Prostacyclin (PGI2),

Hemmung der Thrombozytenaggregation und -Adhäsion, Dilatation von Arteriolen und Venolen, Abnahme der gesteigerten Gefäßpermeabilität in der Mikrozirkulation und Aktivierung der Fibrinolyse,

dadurch Verminderung der Ruheschmerzen, Abheilung von Nekrose-bereichen, genauer Wirkungsmechanismus noch nicht bekannt.

Zugelassene Indikation: fortgeschrittene Thrombangiitis obliterans(Winiwarter-Buerger-Krankheit), wenn Revaskularisierung nicht angezeigt ist.

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. 22. Auflg. (2009)

Stadiengerechte Therapie der pAVK

Lawall H, Rümenapf G: Therapie der pAVK. Vasa 2009; S/75: 23-25

Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Angiologie & Gesellschaft für Gefäßmedizin & AWMF

The Peripheral Artery Disease Prescription

Olin JW, White CJ, Armstrong EJ, Kadian-Dodov D, Hiatt WR: Peripheral artery disease. Evolving role of exercise, medical therapy, and endovascular options. J Am Coll Cardiol 2016; 67(11): 1338–57

Wesentlich für die Bildung venöser Thromben:

Die plasmatische Gerinnung.

NOACsDOACs

Die wichtigsten Antikoagulanzien

Cumarine (Vitamin-K-Antagonisten)

Phenprocoumon (Marcumar®)Warfarin (Coumadin®)Acenocoumarol (Sintrom®)

direkte Faktor-Xa-Inhibitoren

Rivaroxaban (Xarelto®)Apixaban (Eliquis®)Edoxaban (Lixiana®)

direkte Thrombin-Inhibitoren

Dabigatran (Pradaxa®)

Heparine (in therapeutischer Dosierung)unfraktioniertes Heparinniedermolekulare Heparine

Alle Antikoagulanzien haben ein enges therapeutisches Fenster!

Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

Acenocoumarol(Sintrom®)

Phenprocoumon(Marcumar® u.a.)

Warfarin(Coumadin®)

NO2

O=

O

CH3

O

OH*

CH-CH2-CH3

O

OH

O

*

O=

O

CH3

O

OH*

Aufgrund eines asymmetrischen C-Atoms (*) existieren jeweils 2 Enantiomere, das S- und das R-Enantiomer.

Alle 3 handelsüblichen Cumarine enthalten die Razemate (50:50-Mischung der S- und R-Enantiomere).

Das S-Enantiomer ist jeweils aktiver als das R-Enantiomer.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp

blockieren die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKOR)

Kemkes-Matthes B, Barthels M: Orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp. Hämostaseologie 24, 279-285 (2004)

Cumarin-Derivate

wirken Vitamin-K-antagonistisch,

führen zur Bildung inaktiver Faktoren II, VII, IX und X,

aber auch Protein C und Protein S,

Wirkungsbeginn erst nach 36-72 h (Phenprocoumon)

bzw. 36-48 h (Warfarin),

Therapiekontrolle mit INR (früher: Quick-Wert).

Orale Antikoagulanzien

Cumarinnekrose

Cumarinnekrose nach hochdosierter Einleitung einer oralen Antikoagulanzientherapiebei einem Patienten mit Protein-C-Mangel

Kemkes-Matthes B, Barthels M: Orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp. Hämostaseologie 24, 279-285 (2004)

International Normalized Ratio (INR)

Beispiel

TPZPatientenplasma = 45 sec

TPZNormalplasma = 12,7 sec

ISI = 1,08

ergibt INR = 3,541,08

= 3,92

TPZ = Thromboplastinzeit [sec]

ISI = International Sensitivity Index

= Empfindlichkeitsfaktor für das verwendete Thromboplastin,

bezogen auf British ComparativeThromboplastin,

chargenspezifisch

TPZPatientenplasmaINR = TPZNormalplasma

zur Therapiekontrolle bei oraler Antikoagulation mit Cumarinen

Zielbereich für die meisten Indikationen:INR 2,0 bis 3,0

ISI

Ansatzpunkte neuer oraler Antikoagulanzien

Cabral KP, Ansell J: Oral direct factor Xa inhibitors for stroke prevention in atrial fibrillation. Nat Rev Cardiol 2012; 9: 385–391

Apixaban, betrixaban, edoxaban, and rivaroxaban directly block factor Xaand, therefore, act on the common pathway of the coagulation cascade, where the extrinsic and intrinsic pathways combine.

By contrast, direct thrombin inhibitors, such as dabigatran etexilate, directlyblock at factor IIa or thrombin.

Novel oral factor Xa and direct thrombin (IIa) inhibitors and their respective targets in the coagulation cascade

Antikoagulanzien

Properties of Non-vitamin K-dependent Oral Anticoagulants

Mega JL, Simon T: Pharmacology of antithrombotic drugs: an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments. Lancet March 14, 2015

Schröder F, Weiss T: Niedermolekulare Heparine. DMW 127, 1645-7 (2002)

Heparine

Ausschnitt aus der Polysaccharose-Kette für die Bindung an Antithrombin III

Nachteil der Heparine: nur parenteral anwendbar

Philipp R, Grech ED: ABC of interventional cardiology. Interventional pharmacotherapy. BMJ 327, 43-460 (2003)

Wirkmechanismus von Heparinen:

(Kofaktor für Antithrombin-III)

unfraktioniertes Heparin (UFH) niedermolekulare Heparine (LMWH, NMH)

hemmt Thrombin und Faktor Xa hemmen Faktor Xa

Zusammenfassung

Die derzeit wichtigsten Pharmaka zur Prophylaxe bzw. Therapie bei ...

1) ... arteriellen Durchblutungsstörungen:

Thrombozytenaggregationshemmer (antiplatelet drugs):

Acetylsalicylsäure, Clopidogrel

2) ... venösen Thromboembolien:

Antikoagulanzien:

Phenprocoumon, Heparine, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban