• USO DO CABAZITAXEL NO TRATAMENTO DE CÂNCER DE PRÓSTATA METASTÁTICO RESISTENTE A RESSECÇÃO E PREVIAMENTE TRATADO COM

DOCETAXEL

Dayse Christine Leal de Lima, Graduada em farmácia pela Uninassaudayseleallima@gmail.com

Hamannda Koralyna de Araujo Lopes , Graduada em farmácia pela FPSRecife,PE, 15 de junho de 2018

RESUMO

Atualmente no Brasil o Câncer de próstata é uma das neoplasias mais comuns no sexo

masculino acometendo homens na faixa etária dos 65 anos. O tumor pode ser local ou

evoluir para a forma metastática e o paciente ser resistente a ressecção do tumor, logo o

protocolo terapêutico mais comum é feito com o docetaxel, no entanto este

medicamento pode causar resistência em alguns pacientes e então o medicamento

atualmente no mercado para estes casos é cabazitaxel. O presente estudo tem como

objetivo descrever o uso do cabazitaxel no tratamento do câncer de próstata metastático

resistente a ressecção e previamente tratado com docetaxel. Esta revisão bibliográfica

foi realizada utilizando as seguintes bases de dados: Medline, Lilacs, SciELO, Google

scholar, National Cancer institute (NCI), Sociedade Brasileira de Urologia (SBU),

INCA e OMS considerando-se artigos publicados no período de 2010 a maio de 2016,

nos idiomas português, inglês e espanhol. Foram pesquisadas as palavras-chaves:

“câncer”, “câncer de próstata”, “cabazitaxel”. As opções terapêuticas para o câncer de

próstata metastático resistente à ressecção e previamente tratados com docetaxel eram

limitadas até que em 2010 o FDA aprovou o cabazitaxel como opção terapêutica para

estes pacientes. Este medicamento demonstrou benefício na sobrevivência global dos

pacientes, como também redução em 30% no risco de morte, e até impacto positivo na

redução da dor, no entanto deve-se considerar sua toxicidade de causar neutropenia e

trombocitopenia simultaneamente, e está ser considerada como um empecilho à adesão

e continuidade do tratamento.

Palavras Chave: Neoplasia. Neoplasia da próstata. Antineoplásicos.

ABSTRACT

Currently in Brazil the Prostate cancer is the most common cancer in men affecting men

aged 65 years. The tumor may be local or progress to the metastatic form and the patient

is resistant to tumor resection, so the most common treatment protocol is done with

docetaxel, however this medicine can cause resistance in some patients and then the

drug currently on the market for these cases is cabazitaxel. This study aims to describe

the use of cabazitaxel in the treatment of metastatic prostate cancer resistant to resection

and previously treated with docetaxel. This literature review was performed using the

following BSES data: Medline, Lilacs, SciELO, Google scholar, National Cancer

institute (NCI), the Brazilian Society of Urology (SBU), INCA and WHO considering

articles published in the period 2010 to May 2016, in Portuguese, English and Spanish.

keywords were searched: "Neoplasia," " Neoplasms of the prostate ", " antineoplastic".

The therapeutic options for metastatic prostate cancer resistant to resection and

previously treated with docetaxel were limited until in 2010 the FDA approved

cabazitaxel as a therapeutic option for these patients. This drug has demonstrated

benefit in overall survival of patients, as well as 30% reduction in the risk of death, and

even positive impact in reducing pain, but should be considered its toxicity to cause

neutropenia and thrombocytopenia simultaneously, and this be considered an obstacle

will support and continuity of care.

Keywords: Neoplasia. Neoplasms of the prostate. Antineoplastic.

1. INTRODUÇÃO

A urbanização, os avanços tecnológicos e a crescente industrialização originaram no

cenário mundial novos hábitos na população que gerou um aumento a exposição a

fatores de riscos para os cânceres, tais como: tabagismo, etilismo, sedentarismo,

aumento no consumo de carnes processadas entre outros. Atualmente há mais de 100

tipos de neoplasias, porém de acordo com o INCA os principais tipos que surgirão nos

próximos anos serão: câncer na mama, na pele não melanoma e na próstata (INCA,

2014)

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) há estimativas que em 2030 aconteça

21,4 milhões de novos diagnósticos de cânceres e 13,2 milhões de mortes no mundo

caso medidas preventivas não sejam expandidas. Atualmente no Brasil, o câncer de

próstata (CP) é uma das neoplasias mais comum no sexo masculino sendo considerado

um problema de grande relevância na saúde pública, visto que é uma doença comum no

início da terceira idade acometendo cerca 75% dos homens na faixa dos 65 anos de

idade (BRITO, 2012)

A maioria dos diagnósticos de CP são detectados geralmente em homens assintomáticos

nos quais encontra-se um nódulo ou uma região rígida na próstata durante o exame de

toque retal. Os exames para prevenção desta doença são considerados os mais eficazes e

eficientes para um diagnóstico precoce, dentre estes destaca-se o exame de toque que

apesar de discriminado possui um baixo custo e um bom grau de aceitação diagnóstica,

e o exame sanguíneo Antígeno Prostático Específico (PSA) (ARAUJO; WEBER, 2013,

2010).

O PSA é um exame laboratorial que quantifica uma glicoproteína produzida pela

próstata, sendo usado em associação com o exame de toque retal para fins de

diagnostico. Está glicoproteína circula normalmente no sangue de homens sadios,

porém nos indivíduos com a neoplasia seus níveis estão elevados. O PSA também é

usado nos diagnósticos da prostatite e da hiperplasia prostática benigna

(WEBER;STURGEON,2010,2013)

A escolha do tratamento será avaliada considerando a forma da doença que pode ser

sistêmica (forma metastática) ou local, como também se analisa a fase de estadiamento

do tumor. Os tratamentos mais convencionais são: radioterapia, hormonioterapia,

quimioterapia e intervenção cirúrgica (SBU;ARAUJO; NCI,2015,2014,2015).

Quando o tumor encontrasse na forma metastática e o paciente é resistente a ressecção

do tumor, ou seja, a retirada do tumor causaria supressão dos hormônios, a terapia mais

utilizada é associação do Docetaxel com a Prednisolona. Porém, há pacientes que com o

tempo deixam de responder ao docetaxel tornando-se refratários ao tratamento. Até o

ano de 2010 não havia opção terapêutica para esses pacientes, logo no mesmo ano o

Food and Drug Administration (FDA) aprovou o cabazitaxel como nova opção

terapêutica para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente a ressecção

(CPMRR) e refratário a ação do docetaxel (ABIDI,2013).

O cabazitaxel é um antineoplásico da família dos taxanos que atua na divisão celular, de

forma que se liga nas tubulinas promovendo agregação dos microtúbulos e

simultaneamente inibe sua dissociação, desta forma ocorre uma estabilização do

microtúbulos resultando em uma inibição das funções celulares da fase de interfase e

mitose (ABIDI,2013).

A incorporação do carbazitaxel no tratamento de pacientes com CPMRR refratário a

ação do docetaxel é de grande importância, visto que seu emprego na terapia aumenta a

sobrevida dos pacientes que até o ano de 2010 não havia alternativas medicamentosas.

Diante disso, há necessidade de conhecer melhor o processo gênico de formação do CP,

analisando o mecanismo farmacológico, como analisando os riscos e benefícios do

medicamento. O presente estudo tem como objetivo descrever o uso do cabazitaxel no

tratamento CPMRR previamente tratado com docetaxel.

2. OBJETIVO GERAL

Descrever o uso do cabazitaxel no tratamento de câncer de próstata metastático

resistente a resecção e previamente tratado com docetaxel (CPMRR).

2.1 OBJETIVOS ESPECIFÍCOS

Conhecer melhor o processo gênico de formação do cancêr de prostáta CP, analisando o

mecanismo farmacológico, como analisando os riscos e benefícios do medicamento.

3. METODOLOGIA

O estudo baseou-se em uma revisão de literatura, com buscas realizadas nos sites:

compilada da Nacional Library of Medicine, dos EUA (Medline), Literatura Latino

Americana e do Caribe de Informação em Ciências a Saúde (Lilacs), Scientific

Electronic Library Online (Scielo), Google Scholar, Instituto Nacional do Câncer

(INCA), Organização Mundial de Saúde (OMS), National Câncer Institute (NCI) e

Sociedade Brasileira de Urologia (SBU). Foram preferencialmente selecionados artigos

publicados entre 2010 a maio de 2018; nos idiomas português, inglês e espanhol, a

partir das seguintes palavras chaves: “neoplasia”, “neoplasia da próstata” e

“antineoplasicos”.

Os artigos foram pré-selecionados a partir de uma leitura prévia dos resumos anexados e

posteriormente os que tinham relação com a temática foram lidos para se obter um

melhor direcionamento e uma linha de raciocínio sobre o assunto para o

desenvolvimento do estudo. Optou-se por periódicos indexados assim como artigos

originais e de revisão de literatura relacionado ao objetivo da pesquisa.

4.DESENVOLVIMENTO

Aspectos anatômicos da Glândula Prostática

A próstata é uma glândula pequena exclusiva do homem, localizada abaixo da

bexiga e á frente do reto abrangendo a porção inicial da uretra, a qual é responsável por

transportar urina e sêmen através do pênis para fora do corpo. Ela também atua na

produção de parte do sêmen, liquido espesso que possui espermatozóides que são

liberados no ato sexual (INCA; NCI 2016).

A glândula prostática é dividida em zonas recebendo os nomes de: transicional,

central, Peri uretral e periférica (Figura 2). O limite da zona periférica e a zona

glandular central recebe o nome de “cápsula cirúrgica”, já a camada fibromuscular que

há envolve é chamada de cápsula prostática. Há também uma divisão por linhas

imaginarias transversais chamadas de: base, médio e ápice que foi criada com intuito de

promover maior precisão nas localizações de lesões como também na orientação das

biopsias (BARONI, 2010).

Figura 1- Correlação entre imagem de RM ponderada em T2 (A) e

macroscópica da peça cirúrgica (B).

Fonte: Barone ,2010

Fatores etiológicos do câncer de próstata

O câncer de próstata apresenta fatores que tendem aumentar a predisposição ao

seu desenvolvimento, já foram identificados fatores de origem genética, dietético e

raciais. Dentre estes se destacam: a ingestão de gorduras animal na dieta, peso e altura,

idade, níveis hormonais como também o histórico da vida sexual do paciente, casos de

cânceres na família entre outros. De acordo com Lounsbury et al, a idade é um fator de

risco importante em destaque, já que tanto a incidência quanto a mortalidade se eleva

em homens no início da terceira idade, sendo considerada a idade média 67 anos para

desenvolvimento da neoplasia (RHODEN;AGALLILEU,2010,2015).

Outro fator importante considerado de risco são as alterações em genes que tem

a função de controlar a formação e o crescimento celular, como também a herança

genética herdada de familiares de primeiro grau aumenta a predisposição ao

desenvolvimento da patologia (NCI,2016).

O histórico familiar tem sido um fator marcante visto que o risco pode aumentar 2 vezes

quando o pai ou irmão tem ou teve CP e se eles tem idade menor que 60 anos o risco

triplica comparado com os indivíduos que não tem casos de cânceres na família, se há

neoplasia já acometeu várias gerações na mesma família o risco chega a aumentar 5

vezes (Tabela 1). Atualmente há disponíveis testes genéticos que são capazes de

identificar, caracterizar e analisar prematuramente possíveis mutações hereditárias

(RHONDEN;2010)

Tabela1- História familiar e risco de câncer de próstata

Fonte: Rhoden, 2010

Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, que são herdadas estão associadas ao

surgimento de neoplasias hereditárias. Estes genes são responsáveis por detectarem

anormalidades celulares e por isso são considerados “fiscalizadores do genoma”, ou

seja, agem preservando a estabilidade cromossômica. De modo geral atuam exercendo

papel importante na divisão celular, na regulação da expressão gênica e no reparo de

danos no DNA, logo defeitos nesses genes impede a regulação da transcrição e reparo

no DNA danificado, e assim causam acumulo de mutações conferindo um alto risco no

desenvolvimento das neoplasias (SILVA,2015).

O ciclo celular tem sua progressão controlada por pontos específicos ao longo do

processo, no qual são avaliadas as estruturas celulares e a integridade do DNA para que

a célula prossiga para a fase seguinte. O gene BRCA1 e BRCA2 tem a função de

interagir com proteínas que são responsáveis por conduzir a mudança de fase no ciclo,

desta forma é capaz de impedir o progresso em casos de erros, logo mutações ou falhas

nestes genes impedem as correções ao longo do processo (SILVA;MONTEIRO;

BOUGIE,2015,2011,2011).

As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são comuns nos casos de CP, no entanto as

mutações do gene BRCA2, sejam elas herdadas ou adquiridas, são mais predominantes

na neoplasia prostática caracterizando a doença na forma mais agressiva e com menor

taxa de sobrevida para o paciente (SILVA,2015).

Outra mutação de gene importante na análise do desenvolvimento do CP é o HOXB13,

predominante em indivíduos do norte da Europa sendo considerados raro na população

visto que apenas 1% da população possui, no entanto, sua presença determina um

aumento de 4,5 vezes para o risco do desenvolvimento da patologia ainda na juventude,

em comparação com homens mais velhos (EWINGS,2012).

Dentre os fatores de riscos para desenvolvimento do CP, o genético desempenha um

papel importante na formação das neoplasias, sendo pertinente um rastreio de mutações

quando há histórico familiar de cânceres na família principalmente quando parentes de

primeiro grau são ou foram acometidos, visto que há um risco aumentado de

desenvolvimento da neoplasia comparado aos homens sem histórico familiar

(SILVA,2015).

Formas de diagnóstico do Câncer de próstata

A confirmação da neoplasia prostática acontece a partir de um conjunto de

exames solicitados pelos médicos após suspeitas clínicas, destacando-se o PSA, as

técnicas de imagens, o exame clinico toque proctológico ou digitálico e na grande

maioria das vezes as técnicas histopatológicas finalizam o diagnóstico

(VILANOVA,2010).

O PSA é um tipo de antígeno específico produzido exclusivamente pela próstata,

que pode ser encontrado no sêmen como também em quantidade menor no sangue. Esta

substancia circula normalmente no corpo de homens sadios apresentando uma

concentração de 4 ng /ml, porém esse valor pode variar com a idade, visto que, homens

maiores de 70 anos possuem maiores chances de resultados elevados em relação as

outras faixas etárias, já resultados menores que 4ng/ml é comumente encontrado em

homens menores de 60 anos (Tabela 2) (MELO,2013).

Tabela 2: Distribuição de frequência relativa ao sexo e a idade dos homens

que realizaram o Antígeno Prostático Específico (PSA).Maringá-PR 2010.

Adaptado de: Melo,2013.

Outra indicação do PSA é como um marcador tumoral no CP, sendo capaz de

fornecer informações importantes sobre a fase de estadiamento do tumor, permitindo a

avaliação da taxa de crescimento e extensão da doença, como também pode ser usado

para analisar a resposta terapêutica do paciente ao protocolo clinico empregado. Porém,

como este exame pode apresentar alterações em outras patologias como a prostatite e

hiperplasia prostática benigna, ele sozinho não pode ser usado para o diagnóstico do CP

contudo, quando associados a outros exames como o toque retal e a biopsia, tem valor

de diagnostico (BAROUKI,2012).

Há algum tempo as técnicas de imagens vem sendo amplamente utilizadas para

fins de diagnóstico do CP, devido aos constantes avanços tecnológicos e seus

aperfeiçoamentos. Dentre as mais importantes no diagnóstico da neoplasia prostática

destaca-se: ressonância magnética (RM) ou ressonância nuclear magnética, cintilografia

e a tomografia computadorizada (TC) (SUAREZ,2015).

A RM vem sendo usada como complemento para o diagnóstico do CP, este

exame consiste em uma combinação de informações da estrutura morfológica através de

ondas de radiofrequência e campo magnético permitindo assim um detalhamento dos

órgãos e tecidos internos. A RM de próstata geralmente é indicada para análise da fase

de estadiamento do tumor em local específico ou em uma determinada região, para fins

de diagnósticos quando previamente há biopsias anteriores com resultados negativos, e

para monitorização de resposta terapêutica do paciente. No entanto é contra indicado

para pessoas que possuam marca passo, fragmentos metálicos no corpo e pacientes

claustrofóbicos o qual estes devem fazer uso de sedativos para realização do exame

(EWINGS;ALVES,2012,2010).

A cintilografia óssea é um exame amplamente utilizado como forma de

identificar se o tumor está confinado a próstata ou se já houve invasão aos órgãos

adjacentes evoluindo para metástase. O método consiste em introduzir uma pequena

quantidade de material radioativo na veia do paciente, e após algum tempo é criada a

imagem do esqueleto que poderá refletir pontos quentes sugerindo a presença da doença

metastática (IO;MADRUGADA,2016,2015).

Outro exame imaginologico utilizado para detecção do CP é a TC que expõe o

paciente a elevados níveis de radiação sendo realizado em equipamento aberto no qual o

paciente fica deitado em uma mesa que desliza para o interior do equipamento, assim

não causa claustrofobia. Pode ser feito com contraste, para um melhor delineamento das

estruturas do corpo tornando um diagnóstico mais preciso, ou sem contraste. A TC é

usada principalmente para visualização de anomalias em órgãos adjacentes,

determinação de tamanho e localização do tumor e até para guiar precisamente o

posicionamento de uma agulha para realização de biópsia(COSTA,2013).

O diagnóstico clínico pra CP é feito pelo exame proctológico também chamado

de toque retal ou digitálico, que é feito através da inserção de dedo indicador através do

ânus e reto permitindo assim detectar aumento e ulcerações da próstata, como também

nódulos pequenos menores que 1,5 cm3 na região e avaliar a extensão local da doença

(BRASIL, LEI 10.289/2001).

Este exame deve ser feito periodicamente nos homens e a partir dos 45 anos é

disponibilizado gratuitamente pelo SUS segundo a lei 10289 de 20 de setembro de 2001

que instituiu o Programa Nacional de Controle do Câncer de Próstata que visa propor

meios de informações e esclarecimento à população sobre a realização dos exames de

rotina, visando assim um aumento da procura dos serviços de saúde por meio da

população masculina (BRASIL, LEI 10.289/2001).

O exame de toque é bastante discriminado entre o sexo masculino sendo o fator

de maior impedimento para sua realização visto que há um déficit na procura de exames

preventivos e serviços de saúde por parte dos homens. Segundo um estudo realizado por

Costa et al,2013 feito em homens acima dos 40 anos de idade foram relatados

argumentos para a não realização de exames preventivos (Esquema 1), a característica

mais predominante com 52,9% foi constrangedor, no entanto a característica importante

apareceu 47,1%, já 41,2% relatam ausência de preconceito, o estigma foi relato em

40,2% e o desconforto apareceu em 29,4 % dos argumentos (COSTA, 2013).

Esquema 1- Categorias dos relatos sobre significados e justificativas para

realização ou não do exame de toque digital.

Fonte: Moura,2013.

O estudo do exame histopatológico do tecido obtido pela biopsia da prostata

destina-se a confirmar a suspeita clínica ou laboratorial de cancêr, este deve apresentar a

graduação histologica do tumor baseada na escala de Gleason, esta que tem a finalidade

de graduar o tumor de acordo com o padrão arquitetural, ou seja, associa tamanho com

extensão tumoral (TAPIA OE; CAMBRUZZI; INCA,2011,2010,2016).

Formas de tratamento do CP

Os principais tratamentos usados no CP são: radioterapia, intervenção cirurgia e

quimioterapia. A radioterapia consiste em um feixe de radiação ionizante, a qual é

previamente calculada para agir em um determinado tempo, que será introduzido na

região da próstata onde está localizado o tumor e assim tende a erradicar as células

cancerígenas, no entanto pode haver danos as células vizinhas. A intervenção cirúrgica

tem sido discriminada pelos homens devido a possibilidade de impotência, no entanto

sua incidência é baixa ficando em torno de 4 % dos casos. A quimioterapia utiliza

medicamentos cada vez mais específicos que tendem a aumentar a taxa de cura

diminuindo seus efeitos colaterais (MALUF,2012)

Quando o homem está com o CP avançado metastático e este é resistente a

intervenção cirúrgica para ressecção tumoral, que tende a atuar na supressão da

produção de hormônios que são responsáveis pelo crescimento do tumor, o tratamento

tornasse limitado utilizando a quimioterapia como principal forma de tratamento. O

protocolo terapêutico mais utilizado neste caso é o docetaxel (Taxotere®) associado a

prednisolona (INCA,2016).

O docetaxel atua na rede de microtúbulos, estes que são longos filamentos

composto de proteínas chamadas tubulinas, sendo essencial para suporte do

citoesqueleto, desenvolvimento e forma celular, sinalização celular atuando até no

processo de mitose celular em que os cromossomos da célula mãe são duplicados em

dois idênticos e em seguida separados para forma duas células filhas. Esses

microtúbulos ficam em equilíbrio dinâmico se agregando em uma extremidade e na

outra se despolimeriza, liberando novas tubulinas para posteriormente serem agregadas.

Logo o docetaxel atua impedindo a despolimerização dos microtúbulos afim de

diminuir a tubulina livre (BRANDÃO,2010).

O docetaxel deve ser administrado em doses altas em curto período ou em doses

baixas em um período um pouco mais logo, ou seja, podem ser feitos ciclos de

75mg/m2 a cada 3 semanas por 10 ciclos ou 30 mg/m2 nas 5 primeiras semanas

consecutivas de um ciclo de 6 semanas, o qual este esquema terapêutico deve ser

repetido por 5 ciclos. (SANOFI,2010).

No entanto, há indivíduos que deixam de responder ao tratamento terapêutico do

docetaxel apresentando uma progressão do tumor devido ao desenvolvimento de

resistência, esta que ainda não está claramente elucidada. Logo esses pacientes não

tinham opções terapêuticas após a resistência, até que no ano de 2010 o FDA aprovou

como tratamento de segunda linha o cabazitaxel (Jevtana®) pra o câncer de próstata

metastático resistente a ressecção e previamente tratado com docetaxel (BONO,2010).

O cabazitaxel é um antineoplásico da família dos taxanos que atua ligando-se as

tubulinas e assim promovendo a sua agregação nos microtubulos, simultaneamente ele

inibe a desagregação das tubulinas na extremidade dos microtúbulos. Desta forma ele

impede que haja tubulinas livres para a formação de microtúbulos, como também causa

interrupção da divisão celular devido a estabilização dos microtúbulos (SANOFI,2010).

O cabazitaxel deve ser administrado seguindo o protocolo terapêutico de 25mg/m2 em

perfusão intravenosa de 1 hora de 3 em 3 semanas em associação com 10 mg de

prednisona ou prednisolona diariamente durante todo o tratamento13.

Em vários estudos feitos, o cabazitaxel mostrou um aumento na sobrevida de 2,4 meses

além de uma diminuição dos níveis de PSA a partir do 4° ciclo como também apresenta

uma redução de 30% no risco de morte, e ainda apresentou um impacto positivo no

controle da dor (MEIRELES; COLBOURN,2015,2012).

No entanto em um estudo realizado por Meireles et al, a toxicidade do cabazitaxel foi

analisada em um grupo com 12 homens com idade média de 70 anos, os principais

efeitos adversos observados foram: anemia, neutropenia, trombocitopenia, diarreia,

náuseas e vômitos, astenia, edema, neuropatia e onicólise. A quimioterapia só foi

alterada nos pacientes em que apresentaram neutropenia e trombocitopenia

simultaneamente, onde neste caso ela foi adiada e retomada após estabilização de tais

parâmetros, porém nenhum paciente precisou descontinuar o tratamento por efeito da

toxicidade (MEIRELES,2012).

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS

É evidente que o emprego do cabazitaxel no tratamento do câncer prostático

metastático resistente a ressecção e previamente tratado com docetaxel tem resultados

positivos devido ao fato ser uma nova opção terapêutica paro os pacientes que até o ano

de 2010 não possuíam opções, como é um medicamento capaz de aumentar a taxa de

sobrevida dos pacientes. No entanto, deve-se considerar sua toxicidade que pode ser um

empecilho para adesão e a continuidade do tratamento com o cabazitaxel.

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