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Volume 21, Supplement 3, 2011

Conjuntivitis Alérgica

Volume 21, Supplement, 3, 2011

Editors in Chief A.G. Oehling, C/ Josep Tous i Ferrer 3, 2º-1ª, E-07002 Palma de Mallorca, Spain (Tel. +34 971 726088, Fax + 34 971 729168, E-mail [email protected])

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J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 3© 2011 Esmon Publicidad

Autores


Autores:

MC SánchezUnidad de Alergología, C.E. Virgen de la Cinta, Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva, España

B Fernández-ParraUnidad de Alergología, Hospital El Bierzo, Ponferrada, León, España

V MatheuServicio de Alergología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife, España

A NavarroUnidad de Alergología, Hospital El Tomillar, UGC Intercentros de Alergología Valme-Rocío, Sevilla, España

MD IbáñezServicio de Alergología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España

I Dávila

Servicio de Alergología, Hospital Universitario, Salamanca, España

MT DordalServicio de Alergología, Fundación Sanitaria Sant Pere Claver, Barcelona, España

M Lluch-BernalServicio de Alergología, Complejo Hospitalario de Toledo, Toledo, España

C RondónServicio de Alergología, Hospital Carlos Haya, Malaga, España

J MontoroServicio de Alergología, Hospital La Plana, Villarreal, Castellón, España

E AntónServicio de Alergología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España

C ColásServicio de Alergología, Hospital Clínico Universitario, Zaragoza, España

A. Valero Unidad de Alergia, Servicio de Neumología, Hospital Clínic i Universitari. Barcelona, España

Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Respiratorias, Barcelona, España

(SEAIC Rhinoconjuntivitis Committee 2010)


J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 3: 000-000© 2011 Esmon Publicidad

Conjuntivitis AlérgicaMC Sánchez1, B Fernández Parra2, V Matheu3, A Navarro4, MD Ibáñez5, I Dávila6, MT Dordal7, M Lluch Bernal8, C Rondón9, J Montoro10, E Antón11, C Colás12, A Valero13,14 (SEAIC Rhinoconjuntivitis Committee 2010) 1Unidad de Alergología, C.E. Virgen de la Cinta, Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva, España 2Unidad de Alergologia, Hospital El Bierzo, Ponferrada, León, España 3Servicio de Alergología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife, España 4Unidad de Alergología, Hospital El Tomillar, UGC Intercentros de Alergología Valme-Rocío, Sevilla, España 5Servicio de Alergología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España 6Servicio de Alergología, Hospital Universitario, Salamanca, España 7Servicio de Alergología, Fundación Sanitaria Sant Pere Claver, Barcelona, España 8Servicio de Alergología, Complejo Hospitalario de Toledo, Toledo, España 9Servicio de Alergología, Hospital Carlos Haya, Málaga, España10Servicio de Alergología, Hospital La Plana, Villarreal, Castellón, España11Servicio de Alergología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España12Servicio de Alergología, Hospital Clínico Universitario, Zaragoza, España13Unidad de Alergia, Servicio de Neumología, Hospital Clínic i Universitari. Barcelona, España

■ Abstract

Interest in allergic conjunctivitis (AC), isolated or associated to allergic rhinitis, has increased in recent years due to its high and growing prevalence, the important healthcare costs generated by the disease, and its impact upon patient quality of life. A review is made of the immunopathological mechanisms of AC, its diagnosis and the differential diagnosis with other ophthalmological allergic disorders. The current management of AC is based on minimizing contact of the causal allergen with the conjunctiva using a series of protective measures, and on controlling the symptoms produced by the allergic infl ammatory process. A review is made of the different drug groups that can be used for the treatment of the symptoms, and of the role of specifi c allergen-based immunotherapy in the management of AC. Lastly, a review is made of the methodology used in performing conjunctival provocation tests, which are useful and necessary in some cases in order to establish the diagnosis, for assessing treatment response, and for investigating the physiopathological mechanisms underlying the conjunctival allergic infl ammatory response.

Key words: Allergic conjunctivitis. Epidemiology. Immunopathology. Ocular allergy. Ocular allergy diagnosis. Ocular provocation. Treatment.

■ Resumen

El interés por la conjuntivitis alérgica (CA) aislada o asociada a rinitis alérgica ha aumentando en los últimos años, debido a su alta prevalencia y al incremento de ésta, a los importantes gastos sanitarios que genera y al impacto en la calidad de vida de los pacientes. Se han revisado los mecanismos inmunopatológicos, su diagnóstico y el diagnóstico diferencial con otras entidades de alergia ocular. El tratamiento actual de la CA se basa en evitar o minimizar el contacto del alérgeno con la conjuntiva, mediante una serie de medidas de protección y, por otro lado, en controlar los síntomas desencadenados por el proceso infl amatorio alérgico. Se han revisado los diferentes grupos farmacológicos que se pueden utilizar como tratamiento sintomático y el papel de la inmunoterapia específi ca con alérgenos en el tratamiento de la CA. Por último, se revisa la metodología empleada en la realización de la provocación conjuntival, prueba útil y necesaria en algunas ocasiones para el diagnóstico, para evaluar la respuesta al tratamiento y para investigar los mecanismos fi siopatológicos de la respuesta infl amatoria alérgica conjuntival.

Palabras clave: Conjuntivitis alérgica. Epidemiología. Inmunopatología. Alergia ocular. Diagnóstico alergia ocular. Provocación ocular. Tratamiento.

J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 3: 000-000 © 2011 Esmon Publicidad

MC Sánchez, y cols.000

Introducción

Según la clasifi cación de alergia ocular, propuesta en 2006 por la Sociedad Internacional de Infl amación Ocular (IOIS) [1] (Tabla 1), basada en mecanismos inmunopatológicos, la conjuntivitis alérgica (CA) es un tipo de alergia ocular que puede subdividirse a su vez en conjuntivitis alérgica estacio-nal (CAE) y conjuntivitis alérgica perenne (CAP). En esta clasifi cación también se incluyen otras entidades como la queratoconjuntivitis atópica (QCA), la queratoconjuntivitis vernal (QCV), la conjuntivitis papilar gigante (CPG) y la dermatoconjuntivitis de contacto (DCC), con diferentes ma-nifestaciones, evolución clínica, distinta inmunopatología y variable respuesta al tratamiento.

predominio de síntomas oculares sobre los síntomas nasales. Cuando analizaron la prevalencia de la alergia ocular en rela-ción con los resultados de las pruebas cutáneas realizadas con dichos aerolérgenos ambientales [4], los autores observaron que los pacientes con CA presentaban una mayor reactividad cutánea respecto a los pacientes con rinitis alérgica.

En Italia [5], en un estudio de 898 pacientes nuevos que acudieron a una clínica de alergia, el 40% referían síntomas compatibles con CA y el 66% de ellos también fue diagnosti-cado de rinitis alérgica estacional.

En un estudio japonés [6] se observó que el 90% de los pacientes con alergia al polen presentaba una CA.

La conjuntivitis aislada se diagnosticó en el 8% de un grupo de 509 pacientes suecos con polinosis, frente al 6,7% que presentaba solo rinitis [7], observándose, en cuanto a la edad, un patrón bimodal, con un pico a los 15 años y otro entre los 35-40 años. Asimismo, se estimó que los síntomas de la conjuntivitis eran al menos tan intensos como los síntomas nasales en el 70% de los pacientes. En este estudio también se observó que la conjuntivitis aislada se asociaba a asma en el 10% de los pacientes, frente a un 32% en el caso de la rinoconjuntivitis y un 35% en los pacientes con únicamente rinitis. Posteriormente, en el mismo país, mediante una encues-ta escrita realizada a niños de entre 12 y 13 años, se estimó que la prevalencia acumulada de conjuntivitis alérgica era del 19,1% y que se asociaba a rinitis en el 92% de los casos [8].

En España, en el estudio Alergológica 2005 [9], la ri-noconjuntivitis fue el principal motivo por el que los niños consultaron en una Unidad de Alergología. El 46,3% (425 pacientes, de un total de 917 estudiados) consultaron por este motivo y en 410 pacientes se confi rmó el diagnóstico (44,7%). La edad media de los pacientes fue de 9 años. De los 390 niños (95%) que presentaban síntomas de rinitis, el 61% asociaban síntomas conjuntivales. Solo 20 niños (5%) presentaron con-juntivitis aislada.

Recientemente, se ha estudiado la prevalencia de CA en una población entre 13-14 años de Curitiba (Brasil) [10], siguiendo la metodología del estudio ISAAC [11] con una modifi cación del cuestionario escrito, y se ha observado que el 17% de los sujetos presentaba síntomas oculares con una frecuencia similar en ambos sexos. Todos los pacientes con conjuntivitis presentaban también rinitis. Los autores concluyeron que la validación de cuestionarios para los síntomas oculares podría facilitar el conocimiento de la prevalencia de la conjuntivitis y su relación con otras enfermedades alérgicas.

Calidad de vida e impacto económico

Aunque la CA se considera la forma más benigna de to-das las entidades de alergia ocular, los pacientes pueden ver limitada su calidad de vida, con afectación de sus actividades diarias y sus relaciones psicosociales, generándose a su vez un importante gasto económico que varía de unos países a otros, dependiendo del modelo sanitario y de las características de la muestra en estudio.

La calidad de vida de los pacientes con CA puede verse afectada por el intenso prurito, con sensación de sequedad, fatiga visual e incluso difi cultad para la lectura. Existen di-

Tabla 1. Clasifi cación clínica e inmunopatológica de alergia ocular. Adaptado de Leonardi A y cols. [1]. IgE IgE y no IgE No IgE mediada mediada mediada

Intermitente CAE Persistente CAP QCV CPGCrónica QCA DCC

Abreviaturas: IgE, immunologlobulina E; CAE, conjuntivitis alérgica estacional; CAP, conjuntivitis alérgica perenne; QCV, queratoconjuntivitis vernal; QCA, queratoconjuntivitis atópica; CPG, conjuntivitis papilar gigante; DCC, dermatoconjuntivitis de contacto.

La CA puede afectar tanto a los niños como a los adultos y, a menudo, coexiste con otras enfermedades alérgicas como el asma, la dermatitis atópica, la alergia alimentaria, pero sobre todo, se asocia con la rinitis alérgica, hasta tal extremo que el término “rinoconjuntivitis” se utiliza para designar ambas entidades de forma conjunta, difi cultando con ello el conocimiento individual de cada entidad. No obstante, en los últimos años el diseño de nuevos estudios está permitiendo conocer cuál es la prevalencia real de la conjuntivitis alérgica, su historia natural y el impacto socioeconómico que genera en los distintos países.

Epidemiología

Actualmente la epidemiología de las enfermedades ocula-res alérgicas no está sufi cientemente investigada. En general, se estima que la alergia ocular afecta al 5-22% de la pobla-ción, dependiendo de la región geográfi ca y de la edad de la población estudiada [2].

En EEUU, en el estudio The National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III), se observó que los síntomas oculares, defi nidos como “episodios de lagrimeo y prurito ocular”, afectaban al 40% de la población adulta, sin diferencias signifi cativas en cuanto a la edad [3], pero con un predominio en el Sur, en comparación con el de otras regiones del país. La exposición a aeroalérgenos (epitelio de animales, polen y ácaros) desencadenaron más síntomas oculares que síntomas nasales. Así, durante los meses de mayo y agosto, en relación con los niveles ambientales de polen, se registró un



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ferentes cuestionarios, validados en población española, que exploran distintos aspectos de esta enfermedad:

• EQ-5D [12], examina la afectación de la salud general.• OSDI [13], valora el grado de disconfort de la superfi cie

ocular. • VFQ-25 [14], explora la visión. • RQLQ [15], específico de rinoconjuntivitis y

otras formas abreviadas, el miniRLQLQ [16] y el ESPRINT-15 [17].

• EAPIQ [18] evalúa el impacto de la alergia ocular en la actividad diaria de los pacientes y el grado de satisfac-ción con el tratamiento.

• HEDQ [19] informa sobre aspectos relacionados con la salud desde un punto de vista económico y demográfi co.

En cuanto a los gastos directos e indirectos que genera la conjuntivitis alérgica, son escasos los estudios que miden el impacto económico de esta enfermedad de modo independiente de la rinitis alérgica. El trabajo de Pitt y cols. [19] ha sido el primero en relacionar el coste económico y la calidad de vida de un grupo de pacientes de la sanidad publica afectos de CAE durante la estación polínica de 2002 en Oxfordshire, comparado con un grupo control. En este estudio se estimó que el coste anual por paciente oscila entre 64£ y 124£, con una reducción en tiempo productivo de 2,3 horas/semanales durante la estación polínica. En 2003 se realizó un estudio si-milar en España [20], en este caso con pacientes pertenecientes a centros privados, estimándose un coste de 348,50 Euros/año por cada paciente con CAE.

Fisiopatología

La CA es un proceso infl amatorio bilateral y autolimitado. Esta infl amación está producida fundamentalmente por un mecanismo inmune mediado por IgE o de hipersensibilidad inmediata por el contacto directo del alérgeno sobre la super-fi cie conjuntival de pacientes sensibilizados, que provoca la activación de mastocitos y la liberación de distintos media-dores. Pero en esta infl amación también intervienen otros mecanismos y mediadores como el mecanismo neurogénico, las moléculas de adhesión y otros mecanismos inmunes sis-témicos que van a contribuir a la aparición de los síntomas y signos que caracterizan la enfermedad [21].

Mecanismo de hipersensibilidad inmediata

Las células presentadoras de antígeno desempeñan un papel muy importante en el inicio del proceso infl amatorio alérgico. Algunas de ellas, como las células dendríticas, parecen parti-cipar activamente en la CA, de tal modo que la inhibición de dichas células se podría utilizar como estrategia terapéutica para suprimir la enfermedad [22].

Una vez que el alérgeno es presentado junto con las molé-culas de histocompatibilidad de clase II a los linfocitos (CD4+)T colaboradores (Th), la población de linfocitos Th2 se amplifi ca y secreta una serie de citocinas que, a su vez, promueven la síntesis de IgE específi ca por parte de los linfocitos B y otra serie de citocinas (IL-4, IL-13), que facilitan el crecimiento y la diferenciación de dichos linfocitos B [23].

La IgE específi ca sintetizada se fi ja a la membrana de los mastocitos conjuntivales a través de receptores específi cos de alta afi nidad (FcεRI). Cuando se produce un nuevo contacto con el alérgeno, éste se une a al menos dos moléculas de IgE específi ca y se inicia la respuesta inmediata de la reacción alérgica con la liberación de diversos mediadores. Algunos mediadores están preformados y asociados a gránulos, como la histamina, los proteoglucanos (heparina, condroitín sulfa-to), proteasas neutras (triptasa, quimasa), hidrolasas ácidas, o determinadas enzimas oxidativas y otros son sintetizados “de novo”, como los mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos), el factor plaquetario (PAF), determinadas inter-leucinas (IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13) y el factor de necrosis tumoral (TNFα). Posteriormente, comienza la respuesta tardía que depende principalmente del reclutamiento y la activación de eosinófi los y células T [24].

En la CAE y CAP, el desarrollo de la fase tardía varía de unos pacientes a otros. En unos casos la respuesta sigue el patrón clásico en el que a las 4-8 horas del contacto con el alérgeno, reaparecen los síntomas clínicos y se observa un segundo pico en los niveles de los mediadores, pero, en otros casos, los síntomas son continuos o intermitentes. Esta variabilidad parece depender de la intensidad de la respuesta inmediata. Así, se ha observado que las provocaciones a bajas dosis conducen a respuestas inmediatas autolimitadas, mientras que las realizadas a dosis elevadas o en sujetos muy sensibi-lizados producen una respuesta más intensa y prolongada, con reclutamiento de células y desarrollo de respuesta tardía [25]. No obstante, aún faltan muchos estudios que exploren y expliquen el mecanismo de la respuesta tardía en el ojo, así como su repercusión en futuros tratamientos [26].

Moléculas de adhesión

En la actualidad se considera que los componentes es-tructurales de la superfi cie ocular, como los mio/fi broblastos y las células epiteliales, desarrollan un papel importante en la modulación y desarrollo de la alergia ocular. Concretamente, las células epiteliales son fundamentales por su capacidad para sintetizar citocinas [27] y por la expresión de sus moléculas de adhesión [21].

Tras la exposición de la conjuntiva a un alérgeno al que se esté sensibilizado, se presenta, en unos 30 minutos, una eleva-ción de la E-selectina y en 4-24 horas aumenta la expresión de la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1), esencial para la adhesión de eosinófi los, y de la molécula de adhesión de células vasculares (VCAM-1). Este aumento de moléculas de adhesión se produce en todos los tipos de CA [28].

Mecanismo neurogénico

Cuando existe cualquier tipo de agresión ocular se produce una liberación reactiva local de neuromediadores, produciendo un tipo de respuesta llamada infl amación neurogénica, defi nida como los cambios infl amatorios mediados por estimulación nerviosa sensorial antidrómica, y posteriormente por activación autonómica [29].

Este control neurogénico, con interacción entre el sistema nervioso, inmune y endocrinológico, trabaja junto con la in-munidad innata para controlar y proteger la superfi cie ocular.



Aunque bajo condiciones fi siológicas apenas existe actividad, los neuromediadores, incluyendo los neurotransmisores, neu-ropéptidos y neurotrofi nas, son liberados rápidamente ante un estado patológico [30].

Los neuropéptidos, mediadores entre las células del siste-ma inmune y sistema nervioso, presentes principalmente en el humor acuoso, contribuyen a mantener el microambiente de inmunodepresión intraocular. Sus receptores pueden estar presentes en células neuronales y no neuronales como los mastocitos, eosinófi los, células epiteliales y fi broblastos. Clásicamente, algunos neuropéptidos sensoriales, como la sustancia P y el CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) han estado implicados en la transmisión del dolor [31], pero, en los últimos años se ha visto que desempeñan también un papel importante en la patogénesis de la respuesta alérgica, contribuyendo al daño tisular y a su cronicidad [32]; además, infl uyen en el cambio de fenotipo Th1/Th2 y en el cambio de isotipo de inmunoglobulina de los linfocitos B [33].

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) se encuentra en nervios parasimpáticos y células del sistema inmune. Es un neuropéptido que participa en el mantenimiento de la tolerancia inmune, aunque también presentan infl uencia en el desarrollo de las células T reguladoras así como en el cambio de fenotipo de Th1 a Th2, además de controlar y regular la activación de la expresión de IgE en los mastocitos y en el control de la secreción de mucina [34].

Otra molécula, el neuropéptido Y (NPY), es producido por nervios simpáticos y células inmunes, tienen efecto modulador en las células NK, en la regulación de la respuesta Th1, en la distribución y migración de los macrófagos y de los linfocitos T. También intervienen en la producción de inmunoglobulinas por parte de los linfocitos B y en la liberación de citocinas [35].

El factor de crecimiento neuronal (NGF), liberado por las células infl amatorias (monocito/macrófagos, neutrófi los), los linfocitos Th0/1/2 y B y por el sistema nervioso, actúa en el proceso infl amatorio neurogénico de los procesos alérgicos [36] y parece ser capaz de regular los sistemas endocrino e inmune modulando la proliferación y estimulación de los lin-focitos Th y B [37]. Además, aumenta la actividad funcional de los mastocitos y eosinófi los [38].

La producción de lágrimas y mucina también está regulada por la comunicación existente entre la red sensorial y el sistema simpático/parasimpático, de tal manera que un paciente puede presentar síntomas oculares sin que exista una exposición o agresión directa en la conjuntiva [39]. Se ha observado que la estimulación química o mecánica de la mucosa nasal provoca lagrimeo por el llamado refl ejo naso-ocular [40]. Tras una provocación nasal unilateral con alérgenos se produce una liberación local de histamina (y otros mediadores, como la sustancia P) que se une a los receptores H1 de las terminaciones nerviosas aferentes de la mucosa nasal y, a través del nervio trigémino, se envían señales al mesencéfalo. Desde allí, por vía eferente a través de terminaciones nerviosas parasimpáticas que liberan acetilcolina, se estimularán las glándulas lacrima-les y las glándulas de mucina a nivel nasal. El efecto fi nal es un incremento de la permeabilidad vascular y una secreción refl eja naso-nasal, junto con prurito y lagrimación bilateral. La histamina liberada es local, porque después de una provocación nasal unilateral, los niveles de histamina no se encuentran

elevados en las secreciones oculares, lo que indica que a ese nivel no existen mastocitos desgranulados. La histamina solo aparece elevada en la fosa nasal estimulada, aunque el peso de las secreciones recogidas aumenta a nivel bilateral.

El refl ejo naso-ocular, que parece estar aumentado en los pacientes alérgicos, sirve de base para explicar el efecto bene-fi cioso de los corticoides nasales en el alivio de los síntomas oculares [41].

Mecanismo inmune sistémico

En casos de anafi laxia por ingesta de alimentos o medi-camentos, por picaduras o por inhalación de aeroalérgenos, la respuesta inmune sistémica puede también contribuir a la infl amación de la conjuntiva. Así, cuando un alérgeno se de-posita en la mucosa nasal, rápidamente entra en la circulación sistémica y aumenta la actividad de las células inmunitarias circulantes, con elevación de la IL-5 [42]. Esto produce una alteración en la regulación de los niveles de eotaxina y en las moléculas de adhesión, VCAM-1 e ICAM-1, a nivel conjun-tival con el consecuente desarrollo de infl amación eosinofílica en su superfi cie.

Aspectos clínicos y diagnóstico

La CAE, es la forma más frecuente de todas la enferme-dades oculares alérgicas y está desencadenada, fundamental-mente, por la exposición a los pólenes. Clínicamente afecta más frecuentemente a adultos jóvenes de entre 20-40 años, sin predominio de sexo. Los síntomas suelen presentarse sobre todo en primavera, aunque depende del polen responsable y de su fecha de polinización [43]. Se asocia frecuentemente con la rinitis alérgica y el asma [44]. La afectación suele ser bilateral y los pacientes presentan prurito (síntoma principal), junto con lagrimeo y quemazón. En los casos más severos pueden presentar fotofobia y visión borrosa. La visión borrosa en la CA puede ser debida a una alteración en la composición y estabilidad de la película lagrimal en más del 78% de los pacientes, demostrado por estudios de interferometría [45].

Entre los signos clínicos se puede observar hiperemia conjuntival de intensidad leve o moderada, con una superfi -cie conjuntival edematosa. La conjuntiva palpebral presenta una coloración rosa pálido, con aspecto lechoso, un exudado blanquecino y, en algunos casos, áreas difusas de papilas ligeramente hipertrófi cas, localizadas predominantemente en la conjuntiva tarsal superior. La córnea raramente se afecta.

El diagnóstico se confi rma por la historia familiar o perso-nal de atopia y las pruebas cutáneas positivas a los alérgenos estacionales sospechosos. Pero, a veces, las pruebas cutáneas no son determinantes, porque en algunos estudios se observa que hasta un 47% de los pacientes pueden presentar sensi-bilización a alérgenos perennes [46]; en otros trabajos se ha apreciado que más del 24% de los pacientes puede presentar polisensilizaciones [47] e, incluso, en algunas conjuntivitis alérgicas estacionales las pruebas cutáneas son negativas, so-bre todo si no se asocian a rinitis [48]. Existen otros criterios que nos pueden servir de apoyo para el diagnóstico [49,50] como: respuesta al tratamiento antialérgico (antihistamínicos



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tópicos, estabilizadores de mastocitos tópicos, fármacos multiacción…), elevación de los niveles de IgE en suero (en-contrado en el 78% de los pacientes con CAE, siendo un 69% específi cos para pólenes), elevación de IgE en lágrima (96% de los pacientes), aumento de la infi ltración de mastocitos en la conjuntiva (61% de los casos) y aumento de mastocitos del tipo T, con liberación de triptasa en lágrima tras la provoca-ción conjuntival. La infi ltración de eosinófi los en el raspado conjuntival solo se ha observado en el 25% de los pacientes y no es específi ca de CAE.

La CAP es otra forma de conjuntivitis alérgica que suele estar desencadenada por la exposición a ácaros (más del 52% de los pacientes) [51], hongos, epitelio de animales y/o alérgenos ocupacionales. Los pacientes pueden presentar sín-tomas a lo largo de todo el año, aunque con exacerbaciones en el 79% de los casos. No existe predominio de edad ni sexo. Parece que la prevalencia de asociación con rinitis perenne u otras enfermedades alérgicas es mayor (más del 95% de los pacientes) [52] en comparación con los pacientes con CAE, al igual que una ligera elevación en la prevalencia de eosinófi los en los raspados conjuntivales.

En algunos casos, para llegar al diagnóstico etiológico de la CA, se debe realizar una provocación conjuntival, (ver Anexo I) [53-60].

La prueba de provocación conjuntival puede confi rmar la reactividad del alérgeno en la conjuntiva de los pacientes con pruebas cutáneas positivas. Pero, particularmente, es útil en pacientes con pruebas cutáneas o determinaciones séricas de IgE negativas e historia clínica sugestiva de conjuntivitis alérgica, ya que se puede evaluar la respuesta local y específi ca de la conjuntiva [61], así como en pacientes polisensibilizados, para ayudar a defi nir el alérgeno responsable [62].

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la CA, se debe de realizar con otros tipos de alergia ocular (QCA, QCV, CPG y DCC) que presentan síntomas comunes como prurito, lagrimeo e hipe-remia conjuntival y con otras patologías oculares no alérgicas (infecciosas, autoimunes) [49,62,63] (Tablas 2,3).

Queratoconjuntivitis Vernal (QCV)

Es una infl amación crónica, bilateral, autolimitada que no suele dejar secuelas, ni afectación permanente de la agu-deza visual, salvo en un 5-6% de los pacientes [64]. Es más frecuente en los varones, con una mayor incidencia entre los 11 y 13 años; sin diferencias entre sexos tras la pubertad, siendo infrecuente en adultos [65]. Puede manifestar síntomas estacionales o perennes, con exacerbaciones generalmente en verano o a principios de otoño.

Aunque la causa es desconocida, los factores genéticos y ambientales parecen determinantes (predominan en climas secos y cálidos). La etiopatogenia no se conoce con exacti-tud, pero parece que están implicados dos mecanismos de hipersensibilidad (de tipo I y de tipo IV) [66], de manera que ante la presencia de un antígeno se producirá una activación de linfocitos, predominantemente de tipo Th2. Existe un incremento de las células caliciformes de la conjuntiva con incremento de los niveles de MUC5AC, lo cual puede contri-buir a la abundante secreción mucosa que se observa en estos pacientes [67]. La afectación de la conjuntiva puede ser de dos formas: palpebral, con papilas gigantes subtarsales (7-8 mm de diámetro), que adquieren la imagen típica de empedrado, con secreción mucosa abundante (Figura 1) y limbar con los puntos de Horner-Trantas, que aparecen cono pequeños nó-dulos gelatinosos a nivel del limbo, típicos de la fase activa de la enfermedad (Figura 2).

La afectación de la córnea puede manifestarse como micropannus (Figura 3) (vascularizaciones de la córnea por infl amaciones repetidas de la misma), queratopatía punteada superfi cial (desepitelizaciones puntiformes localizadas nor-malmente en la mitad superior de la córnea), macroerosiones corneales y úlceras en escudo, recubiertas con placas de moco y fi brina, cicatrizaciones subepiteliales y seudogerontoxon (opacifi cación de la córnea adyacente al limbo superior).

Aunque la mitad de los pacientes pueden tener asociadas otras patologías alérgicas como asma, rinitis y eczemas, en el 42-47% de los casos las pruebas cutáneas y la IgE específi ca son negativas. La biopsia conjuntival revela un incremento de basófi los, eosinófi los, mastocitos, células plasmáticas y linfocitos que también aparecen en el frotis. En la lágrima se aprecian niveles muy elevados de histamina (por défi cit de la enzima histaminasa [68], triptasa, eotaxina, proteína catiónica de los eosinófi los, aumento de moléculas de adhesión (VCAM-1) y leucotrienos (LTB4, LTC4).

Queratoconjuntivitis Atópica (QCA)

Es una enfermedad infl amatoria bilateral, crónica (aunque cíclica) de la conjuntiva, que puede ocasionar secuelas importantes en la agudeza visual. En su etiopatogenia parece que existe una implicación de los mecanismos de hipersensibilidad de tipo I y tipo IV, con activación de linfocitos tipo Th1 y Th2 [69] y dismi-nución de las células caliciformes secretoras de MUC5AC [67].

Puede afectar a niños, pero es más común y grave en adultos entre los 20 y 50 años, principalmente en varones [70]. Existen antecedentes personales y familiares de atopia en el 95% de los casos. Se asocia a rinitis y asma en un 87% de los casos y, en algunos estudios, el 95% de los pacientes presenta una dermatitis atópica [71].

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de las conjuntivitis Mecanismo alérgico Queratoconjuntivitis vernal Queratoconjuntivits atópica Conjuntivitis papilar gigante Dermatoconjuntivitis de contacto

Mecanismo infeccioso Conjuntivitis vírica Conjuntivitis bacteriana Conjuntivitis fúngica Conjuntivitis parasitaria

Mecanismo autoinmune Ojo seco Escleritis Uveítis



Los párpados suelen presentar un aspecto eczematoso, junto con una blefaritis crónica. El edema palpebral crónico, produce el signo descrito como “pliegue de Dennie-Morgan” a nivel infraorbitario.

Puede aparecer, por el rascado, una pérdida de pestañas del lado externo, llamado signo de Hertoghe. Estos pacientes tam-bién presentan gran susceptibilidad para desarrollar blefaritis

no ulcerativas e infecciones palpebrales por Staphylococcus, meibomitis, triquiasis, ectropión y entropión.

En la conjuntiva existe una reacción tarsal de predominio inferior (a diferencia de la QCV) con hipertrofi a de papilas de <1 mm de diámetro. La agresión conjuntival crónica puede llegar a producir neovascularización corneal y conjuntivitis cicatrizante, con aparición de simblefaron.

Tabla 3. Diagnóstico diferencial de la alergia ocular. Adaptado de Mantelli F. y cols. [49].

CAE CAP QCV QCA CPG DCC

Antecedentesfamiliares/personalesatópicos Frecuente Frecuente Posible Constante Posible Posible

Edad Niños/adultos Niños/adultos Niños Adultos Jóvenes/adultos Adultos

Sexo No predominio No predominio Masculino Masculino No predominio No predominio

Estacional Primavera Perenne Perenne/Verano Perenne Primavera No

Afectacióncorneal No No Sí Sí No No

Afectaciónde la visión Mínima Mínima Leve Severa Mínima Mínima

Hipertrofi a 7-8 mmde papilas No No Limbo afectado < 1 mm > 1 mm No

Afectación dérmicaperiocular Edema Edema Edema Dermatitis Edema Dermatitis

Exposición afármacostópicos No No No No No Sí

Portador delentillas No No No No Sí No

IgE sérica Elevada Elevada Variable Muy elevada Variable Variable

Eosinófi losen raspado Frecuente Muy frecuente Característico Característico No frecuente No frecuente

Célulascaliciformes Incremento Incremento Incremento Reducidas Variable Variable

Pruebascutáneas Positivo Positivo Inespecífi co Positivo Variable Variable

Otras Dermatitisenfermedades Rinitis Rinitis Variable Asma Variable Variableatópicas Asma Asma Rinitis

Respuesta afármacosantialérgicos Característico Característico Baja Baja Variable No

Respuesta acorticoidestópicos Constante Constante Constante Constante Constante Constante

Abreviaturas: CAE, conjuntivitis alérgica estacional; CAP, conjuntivitis alérgica perenne; QCV, queratoconjuntivitis vernal; QCA, queratoconjuntivitis atópica; CPG, conjuntivitis papilar gigante; DCC, dermatoconjuntivitis de contacto.



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La infl amación crónica de la superfi cie de la córnea puede producir una queratitis epitelial punteada, más evidente en el tercio corneal inferior que puede evolucionar a úlceras cor-neales. La afectación corneal es más grave que en otros tipos de alergia ocular (QCV) y es frecuente la aparición de pannus severo, que, incluso difi culta la realización de una querato-plastia penetrante, si se precisara. Los infi ltrados límbicos o puntos de Horner-Trantas pueden aparecer, pero son menos frecuentes que en la QCV.

Los trastornos del sistema inmune que suelen presentar estos pacientes, junto con la necesidad de terapias corticoideas frecuentes, se traducen en un mayor riesgo de sufrir algunas infecciones como queratitis herpética, queratitis micóticas, aparición de catarata subcapsular posterior y glaucoma. Así mismo, se ha observado una relación entre la QCA, la aparición de queratocono y el desprendimiento de retina.

Las pruebas cutáneas y los niveles de IgE específi ca pueden ser útiles para evaluar la hipersensibilidad a algunos alérgenos. La IgE total sérica suele estar elevada, pero no se correlaciona con la gravedad de los síntomas. En el frotis conjuntival destaca el alto número de eosinófi los En las muestras de lágrima tam-bién aparecen aumentados los niveles de eotaxina, de proteína catiónica de eosinófi los, de algunas moléculas de adhesión e incluso de IL-5 (que tiene buena correlación con la gravedad). A veces es preciso realizar biopsia conjuntival, como diagnós-tico diferencial con otras conjuntivitis cicatrizantes.

Conjuntivitis Papilar Gigante (CPG)

Es un cuadro clínico infl amatorio bilateral, aunque asimétrico, no infeccioso, de la superfi cie ocular, que se relaciona con el uso de lentes de contacto, prótesis oculares o suturas, aunque también parece existir una predisposición genética [49]. Afecta al 5-10% de los portadores de lente de contacto, siendo más frecuentes en los usuarios de lentes blandas que en los de lentes rígidas o semi-rígidas. Se presenta a cualquier edad, sin predilección de raza o sexo. Puede afectar a pacientes atópicos y no atópicos, pero los signos y síntomas son más graves en los atópicos. Durante los meses de primavera suelen existir exacerbaciones. El ojo seco también se considera como un factor predisponente.

En su etiopatogenia [72] se postula que el trauma mecáni-co en la conjuntiva y en la córnea provoca una alteración en mediadores locales infl amatorios como la IL-8 y un recluta-miento de células dendríticas, que aumentan la presentación de antígenos a las células. Las sustancias que pueden actuar como estímulo antigénico son numerosas: productos bacterianos, colirios lubricantes, soluciones de conservación (thiomersal), soluciones de desinfección (compuestos de amonio cuaterna-rio) o incluso el propio material de la lente. Se ha observado que cuanto mayor es el contenido acuoso de las lentes de contacto, mayor es la captación de proteínas en su superfi cie, y que cuanto más gruesos e irregulares sean sus bordes, más frecuente es que aparezca esta patología.

En la conjuntiva tarsal superior se observan a la exploración papilas gigantes, mayores de 1 mm, aunque en los estadíos iniciales pueden ser de menor tamaño. También puede afectarse la córnea en forma de queratitis punteada, que, en ocasiones, evoluciona con infi ltrados periféricos, neovascularización corneal y, a veces, con afectación del limbo [49].

Figura 1. Papilas hipertrófi cas gigantes en una queratoconjuntivitis vernal.

Figura 2. Nódulos de Horner-Trantas.

Figura 3. Pannus en tercio superior de la córnea.


MC Sánchez, y cols.

Dermatoconjuntivitis de Contacto (DCC)

Se trata de una forma de dermatitis de contacto que afecta a la conjuntiva y a los párpados. Puede aparecer en sujetos atópicos y no atópicos.

Se produce por una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo IV, en la que las células T reaccionan con haptenos (antígenos incompletos) los cuales se convierten en antígenos completos, inmunogénicamente activos, cuando se unen a otras proteínas [63]. El antígeno es capturado por las células de Langerhans de la piel del párpado o de la conjuntiva y presen-tado a los linfocitos T-colaboradores de los nódulos linfáticos regionales. Las células T sensibilizadas liberan citocinas y factores quimiotácticos, con la consecuente activación de cé-lulas infl amatorias. La sensibilización puede desarrollarse en semanas o meses, dependiendo de la concentración que tenga el alérgeno, de la preexistencia de enfermedad en los párpados o en la conjuntiva, así como de la propia susceptibilidad del paciente. En las personas sensibilizadas la respuesta inmune tarda en manifestarse de 48 a 72 horas, a diferencia de las reac-ciones tóxicas o irritativas que se manifi estan en 2 o 3 horas.

Los productos que pueden actuar como antígenos son numerosos:

– Midriáticos: atropina, homatropina, tropicamida, esco-polamina

– Antibióticos: aminoglucósidos, sulfamidas, polimixina.– Antivirales: idoxuridina, trifl uridina, vidarabina– Antiglaucomatosos: carbacol, brimonidina, apracloni-

dina, dorzolamida– Conservantes: thiomersal, cloruro de benzalconio, clor-

hexidina, EDTA– Anestésicos: procaína, tetracaína.– Otros: fenilefrina– Cosméticos (esmalte de uñas, rimel, pintura de labios),

jabones, detergentesEn las fases iniciales se producirá una afectación de la

conjuntiva inferior, después del párpado, posteriormente se afecta el resto de la conjuntiva y el párpado superior. En fase aguda puede observarse una blefaritis con aspecto de eczema agudo y, ya en la fase crónica, aparecen pliegues, costras y fi suras con engrosamiento de la piel.

A nivel conjuntival [69] se pueden apreciar papilas, folícu-los, lesiones pseudopenfi goides y pseudotracomas. La córnea se puede afectar a modo de queratitis punteada superfi cial, con formación de infi ltrados marginales, úlceras e incluso edema estromal.

El diagnóstico de estas afecciones oculares es inicial-mente clínico y, posteriormente, mediante la realización de las pruebas epicutáneas con parches que contienen las sustancias sospechosas, se puede conseguir identifi car al alérgeno responsable.

Tratamiento

El tratamiento de la CA va dirigido a evitar o minimizar el contacto del alérgeno con la conjuntiva mediante una serie de medidas de protección (control ambiental, compresas de agua fría, lubricantes oculares libres de conservantes, lentes

de contacto, etc.) y a controlar los síntomas desencadenados por el proceso infl amatorio alérgico mediante diferentes grupos farmacológicos como los antihistamínicos, los estabilizadores de mastocitos, los fármacos con acción dual (antihistamínica y estabilizadora de los mastocitos), los antiinfl amatorios no esteroideos y los corticoides (Tablas 4,5). El papel de la inmunoterapia específi ca frente a alérgeno en el tratamiento de la CA ha sido objeto de análisis en los últimos años [73].

En esta revisión se van a establecer algunas consideracio-nes respecto al tratamiento farmacológico de la CA basadas en revisiones sistemáticas y ensayos clínicos, pero a diferencia de otras patologías alérgicas, no se dispone de guías internacio-

Tabla 4. Tratamiento en conjuntivitis alérgica No farmacológico Evitar alérgenos Compresas frías Lubricantes articifi ales

Farmacológico

Tópico ocular Antihistamínicos Antazolina Feniramina Levocabastina Emedastina

Vasoconstrictores Oximetazolina Nafazolina Tetrahidrozolina Fenilefrina

Estabilizadores Cromoglicato mastocitos sódico Lodoxamina NAAGA

AINE Ketorolaco, Pranoprofeno, Flurbiprofeno, Diclofenaco

Múltiple acción Olopatadina Ketotifeno Nedocromil Azelastina Epinastina

Corticoides Medroxiprogesterona Fluormetolona Dexametasona Prednisolona Clobetasona Rimexolona Loteprednol

Inmunoterapia Subcutánea Sublingual

Oral Antihistamínicos Cetirizina Loratadina Ebastina Mizolastina Desloratadina Levocetirizina Fexofenadina Rupatadina Bilastina

Tópico nasal Corticoides Fluticasona, Mometasona

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nales [74], ni de análisis exhaustivos y precisos que orienten a recomendar el tratamiento más adecuado, sobre la base, no solo de efi cacia/efectos adversos, sino cuantifi cando factores psico-sociales, preferencias del paciente o costes. No obstante, recientemente Bielory ha realizado una revisión sobre algunos de los tratamientos utilizados para los síntomas nasales y ocu-lares, estableciendo unos niveles de evidencia [75].

Vasoconstrictores tópicos oculares

Se utilizan por ser altamente efectivos en la reducción de la hiperemia conjuntival por estimulación de la vía alfa-adrenérgica, pero su acción es muy corta, de 2-4 horas. Los más utilizados son: oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina y fenilefrina. Como efectos adversos pueden provocar conjun-tivitis folicular, blefaroconjuntivitis eczematosa y conjuntivitis medicamentosa por hiperemia de rebote tras un uso prolon-gado; por tanto, no se recomiendan de forma habitual para el tratamiento de la CA. Se deben administrar con precaución en los pacientes con glaucoma, hipertiroidismo y enfermedades cardiovasculares [76]. Suelen asociarse a antihistamínicos tópicos [77]. Existen pocos estudios que comparen los distintos vasoconstrictores y no hay datos sufi cientes para la elección de uno de ellos. La oximetazolina se considera el desconges-

tionante más potente, de más rápida acción y más duradero, frente a la nafazolina y tetrahidrozolina [78].

Antihistamínicos orales

Estos fármacos actúan bloqueando los síntomas inducidos por la histamina, por interacción con los receptores H1 pre-sentes en las terminaciones nerviosas (reducen la sensación de prurito) y localizados en los vasos sanguíneos (reducen el edema y la vasodilatación) [73] pero algunos también presentan efectos antiinfl amatorios [79], con inhibición de la expresión de ICAM-1 o efectos sobre el PAF entre otros.

Los antihistamínicos de primera generación no se reco-miendan por sus efectos sedativos y actividad anticolinérgica, mientras que los de segunda generación (cetirizina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, loratadina, rupatadina, ebastina y mi-zolastina) se utilizan ampliamente para el control de los síntomas oculares y nasales en los pacientes con rinoconjuntivitis por sus menores efectos adversos, si bien pueden producir alteraciones en la película lagrimal por su actividad antimuscarínica. Para estos fármacos se ha demostrado mediante ensayos clínicos su efi cacia frente al placebo [80], pero existen escasos ensayos que realicen comparaciones entre ellos: la rupatadina ha demostrado ser tan efi caz como la cetirizina [81] o la loratadina [82] en el alivio de los síntomas oculares en pacientes adultos con rinoconjuntivitis alérgica estacional. La ebastina también ha demostrado ser tan efi caz como la loratadina en el alivio de los síntomas oculares de pacientes con rinoconjuntivitis estacional [83] pero en la rinoconjuntivitis perenne solo logró mejorar el lagrimeo [84]. La mizolastina demostró una mayor mejoría durante los tres pri-meros días de tratamiento que la cetirizina [85]. Recientemente, la bilastina se presenta como un nuevo antihistamínico, con una efi cacia y seguridad similar a la desloratadina (86) y a la cetirizina [87]. En la actualidad no se dispone de evidencias sufi cientes para recomendar uno u otro antihistamínico oral en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y la elección dependerá de las características individuales de cada paciente.

Antihistamínicos tópicos oculares

Los antihistamínicos tópicos oculares más usados de primera generación son la antazolina y la feniramina. Se administran para el alivio sintomático de la CA asociados a vasocontrictores tópicos pero, debido a los efectos adversos ya comentados, no se consideran un tratamiento apropiado a largo plazo [88]. La nueva generación de antihistamínicos tópicos, con la levocabastina 0.05% y la emedastina 0,05% son superiores a los de primera generación.

La levocabastina es un antagonista selectivo del receptor H1. Su efi cacia y seguridad en la CA ha sido valorada en un metanálisis [89], donde se seleccionaron nueve estudios alea-torizados, controlados con placebo y enmascarados a doble ciego. Comparando la mejoría de los síntomas oculares en pacientes con rinoconjuntivtitis estacional se observó un efecto similar al de la loratadina [90] y superior al de la terfenadina en el control del prurito ocular [91].

La emedastina se considera un antagonista relativamente selectivo del receptor H1, con alguna acción antiinfl amatoria añadida, que ha demostrado su efi cacia frente al placebo en la prevención y tratamiento de la conjuntivitis alérgica [92].

Tabla 5. Tratamiento tópico de la conjuntivitis alérgica Fármaco Dosis

Emedastina Edad ≥ 3 años 1 gota cada 6 horas

Levocabastatina Edad ≥ 12 años 1 gota cada 6 horas

Cromoglicato Edad ≥ 2 años 1 gota cada 6 horas

Lodoxamida Edad ≥ 2 años 1-2 gotas cada 6 horas

Espaglumato sódico Edad ≥ 3 años 1-2 gotas cada 6 horas

Kerotolaco Edad ≥ 12 años 1 gota cada 6 horas

Olopatadina Edad ≥ 3 años 1-2 gotas cada 12 horas

Epinastina Edad ≥ 3 años 1 gota cada 12 horas

Azelastina Edad ≥ 3 años 1 gota cada 12 horas

Ketotifeno Edad ≥ 3 años 1 gota cada 8 horas

Nedocromil Edad ≥ 3 años 1-2 gotas cada 12 horas

Rimexolona Edad ≥ 12 años 1-2 gotas cada 6 horas

Loteprednol Edad ≥ 3 años 1-2 gotas cada 6 horas

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Comparado con la levocabastina se ha mostrado más efi caz en la prevención y tratamiento de la conjuntivitis alérgica en adultos y mayores de 4 años [93].

Estabilizadores de mastocitos tópicos oculares

El cromoglicato sódico (CGDS) se considera el fármaco prototipo que impide la degranulación de los mastocitos, si bien no actúa sobre los mastocitos de tipo T. A una concentración del 4% ha demostrado su efi cacia frente al placebo en el trata-miento de la CA [94] y su administración regular resulta más benefi ciosa que cuando se utiliza a demanda [95]. Comparado con la levocabastina se presenta menos potente [96] en modelos de provocación conjuntival.

La lodoxamina se considera 2.500 veces más potente como estabilizador de los mastocitos que el cromoglicato sódico [93]. La lodoxamida es capaz de reducir los niveles de triptasa y el reclutamiento de células infl amatorias al fl uido ocular [97], además de disminuir la expresión de las moléculas ICAM-1 [98] y los niveles de histamina, tanto en la reacción inmediata como en la tardía [99]. Se ha demostrado su efi cacia frente al placebo [100] y es tan efectiva como la levocabastina [101] en pacientes con CA. Comparada con el cromoglicato sódi-co se ha mostrado más potente, rápida y con menos efectos adversos [102].

El NAAGA (Ácido N-acetil-aspartil glutámico), conside-rado como un estabilizador de la membrana de los mastocitos, actúa inhibiendo la síntesis de leucotrienos. Su comienzo de acción es más rápido comparado con el del cromoglicato só-dico [103] pero más lento en relación a la lodoxamida [104].

Antiinfl amatorios no esteroideos (AINEs) tópicos oculares

Son fármacos que actúan bloqueando la vía de la ci-cloxigenasa y, por lo tanto, la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Los principios activos comercializados por vía tópica (ketorolaco 0,5%, diclofenaco 0,1%, pranoprofeno 0,5% y fl urbiprofeno 0,03%) han demostrado en un metanálisis su efi cacia en el prurito e hiperemia conjuntival [105] frente al placebo, pero no se han realizado estudios de efi cacia compa-rando entre sí los distintos fármacos.

El ketorolaco 0,5% ha demostrado ser superior a la levo-cabastina [106] pero menos efi caz que la emedastina para el prurito en modelos de provocación ocular [107]. Se han des-crito algunos casos de crisis asmáticas tras la administración tópica de ketorolaco, por lo que no debería administrarse en pacientes asmaticos con intolerancia a AINEs [108].

Fármacos de acción antihistamínica y estabilizadores de los mastocitos tópicos oculares

La olopatadina actúa como un estabilizador de mastocitos y es un antagonista selectivo de los receptores H1. Ha demostrado su efi cacia frente al placebo en la mejoría de los síntomas y signos de la CA [109]. Su acción comienza de forma rápida y tiene un efecto prolongado posiblemente por su capacidad para suprimir la liberación de mediadores e inhibir el reclutamiento de células infl amatorias. Comparada con el CGDS, resulta más efectiva en la conjuntivitis alérgica estacional en los menores de

11 años y con mejor tolerabilidad local [110]. También se pre-senta más efi caz comparada con la levocabastina [111] y con el ketorolaco [112], en modelos de provocación conjuntival.

El ketotifeno al 0,025% es capaz de estabilizar la membrana de los mastocitos y bloquear los receptores H1. Se muestra superior al CGDS para el alivio de los síntomas en modelos de provocación conjuntival [113]. En estudios experimentales con animales se ha comprobado que el ketotifeno es más efectivo que la olopatadina y la levocabastina en la reducción del ede-ma y la permeabilidad vascular [114], aunque en humanos se observa un porcentaje signifi cativamente mayor de pacientes que prefi eren la olopatadina frente al ketotifeno en términos de efi cacia y confort de uso [115].

El nedocromil sódico 2%, en solución oftálmica se presenta como un agente estabilizador de la membrana de los dos tipos de mastocitos T y TC, pero, además, posee otras propiedades, que incluyen el antagonismo de receptores H1 y la inhibición de mastocitos y eosinófi los [70]. Ha demostrado su efi cacia en el control de los síntomas oculares de la CAE frente al placebo [116]. Comparado con otros fármacos como el ketotifeno [117], olopatadina [118], levocabastina [119] y emedastina [120] se presenta menos efi caz y con más molestias tras su instilación.

La azelastina actúa bloqueando de forma competitiva los receptores H1 e inhibiendo la liberación de histamina y otros mediadores de la respuesta alérgica, tanto de la fase inmediata como tardía. Ha demostrado su efi cacia frente al placebo en el control de los síntomas de CAE [121] y en CAP [122]. Comparada con la olopatadina ha demostrado menos alivio en el prurito ocular de la CA [123] pero similar al de la levo-cabastina en una población pediátrica [124].

La epinastina 0,05% es un potente antagonista de los receptores de histamina H1 y H2, con propiedades estabi-lizadora de la membrana de los mastocitos e inhibición de la activación de citocinas. El prurito ocular se reduce claramente con la epinastina respecto al placebo [125], pero en estudios comparativos con la olopatadina, esta última se muestra más efi caz en el alivio de picor y la hiperemia conjuntival [126].

Corticoides intranasales

El papel de los corticoides intranasales en la mejoría de los síntomas oculares de pacientes con rinitis alérgica ha sido motivo de debate en los últimos años [127]. En principio, se consideró que los antihistamínicos orales de segunda genera-ción eran más recomendables para el control de los síntomas oculares [128]. Pero Weiner y cols. [129], en un metanálisis que comparaba los antihistamínicos orales con los corticoides intranasales (dipropionato de beclometasona, budesonida, pro-pionato de fl uticasona y acetónido de triamcinolona) concluyó que no existía un efecto signifi cativo diferente entre ambos grupos, en relación a los síntomas oculares. Posteriormente otro metanálisis, demostró resultados similares comparando corticoides intranasales y antihistamínicos tópicos [130].

El efecto sobre los síntomas oculares de algunos corticoi-des intranasales respecto al del placebo se ha demostrado en varios metanálisis y para distintos esteroides: propionato de fl uticasona intranasal [131], furoato de mometasona [132], furoato de fl uticasona [133] y, aunque para otros corticoides

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intranasales, como la ciclesonida, no se ha podido demostrar su efecto a este nivel [134], los datos clínicos disponibles hacen suponer que la disminución de los síntomas oculares con corticoides intranasales parece ser un efecto de clase y que la variabilidad de la respuesta depende de la afi nidad del fármaco a su receptor glucocorticoideo [135].

Corticoides tópicos oculares

Los corticoides tópicos oculares se utilizan para el trata-miento de las formas más graves y crónicas de CA. Por vía tópica son los antiinfl amatorios más potentes, porque interfi e-ren en la síntesis proteica intracelular y provocan un bloqueo en la fosfolipasa A2, enzima responsable de la formación del ácido araquidónico. Actúan también inhibiendo la producción de citocinas y la migración de células infl amatorias. Existen diferentes tipos de corticoides con distinta potencia, y de menor a mayor son: medroxiprogesterona, fl uorometolona, dexametasona y prednisona.

Los corticoides potencialmente pueden producir serios efectos adversos, como la formación de catarata, elevación de la presión intraocular e infecciones. Deben usarse en períodos cortos de tiempo, no superiores a 2 semanas.

La dexametasona, prednisolona y fl uorometolona son esteroides que presentan un grupo cetona en el carbono 20 y se asocian a la formación de cataratas y a la elevación de la presión intraocular. Recientemente, aún no autorizado en España, se ha diseñado una molécula derivada de la predniso-lona, el etabonato de loteprednol, en la que se ha reemplazado el grupo cetona del carbono 20 por un grupo éster, con mínimo potencial para producir hipertensión ocular, debido a la rápida conversión a metabolito inactivo [136] siendo recomendado por las guías y aprobado por la FDA, para un uso limitado en los casos más graves de CAE.

Existe otro corticoide de uso oftálmico, la rimexolona, que ha demostrado poseer una potencia antiinflamatoria comparable a la de la prednisona y la dexametasona, sin producir incrementos de presión intraocular. Su capacidad antiinfl amatoria se debe a su alta lipofi lia y su baja solubilidad acuosa. Su estructura molecular le permite ejercer una acción tisular selectiva dentro del ojo, con baja afi nidad por el tejido trabecular. Ha demostrado su utilidad en la CA [137].

Inmunoterapia

El papel de la inmunoterapia como tratamiento primario en la conjuntivitis alérgica no ha sido sufi cientemente investigado. Analizando los datos clínicos obtenidos de los pacientes con rinoconjuntivitis que reciben este tratamiento, es evidente la efi cacia de la inmunoterapia en los síntomas oculares [138]; sin embargo, el diseño de la mayoría de los estudios no ha permitido conocer si la respuesta ocular es superior o inferior a la nasal. No obstante, existen publicaciones que identifi can los síntomas y signos oculares en categorías separadas [139] tanto en el caso de la inmunoterapia subcutánea [140-41] como en el de la inmunoterapia sublingual [142], e, incluso, se ha observado que la efi cacia en los síntomas oculares per-siste años después de haber fi nalizado la administración de la inmunoterapia [143]. Recientemente, se ha publicado un metanálisis [144] con 19 ensayos clínicos, donde se concluye

que la inmunoterapia sublingual comparada con el placebo resulta efectiva para reducir los síntomas oculares en sujetos con rinoconjuntivitis o CA.

Bibliografía

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Mª Cesárea Sánchez Hernández

Doctora en MedicinaFacultativo Especialista en AlergologíaE-mail: [email protected].: (+34) 606679400

000

a Cochrane systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy. 2008; 38:1978-95.



1. Introducción

La provocación conjuntival ha sido una de las pruebas clásicamente utilizadas en el ámbito de las manifestaciones alérgicas. Blackley [53] la utilizó en 1870 para probar como ciertos pólenes producían conjuntivitis y años más tarde Noon [54] consideró la “reacción oftálmica” como marcador para medir la “efi cacia” de la inmunoterapia. En 1932 Peskin [55] utilizó la provocación conjuntival para el diagnóstico de CAE, cuando las pruebas cutáneas y la historia eran negativas o dudosas. Siguiendo esta línea, Tuft y cols. [56] realizaron más de 7.000 pruebas de provocación conjuntival con aeroalérgenos (polvo doméstico, epitelios) y observaron que estas pruebas eran útiles y seguras para la confi rmación diagnóstica de la CA, incluso cuando la historia y las prue-bas cutáneas sean dudosas. Así pues, se considera como un modelo in vivo, que permite conocer la repuesta ocular ante la exposición a un alérgeno.

El grado de validez de la prueba estará en función de:• La sensibilidad y especifi cidad que dependerán también

de la calidad de las sustancias utilizadas. • La reproducibilidad, por lo que debe basarse en una

técnica rigurosa de realización y de la evaluación de la respuesta.

• La seguridad, teniendo en cuenta las medidas de protec-ción en cada caso.

Antes de comenzar con la prueba, el paciente debe fi rmar el consentimiento informado. Se trata de un documento cuyo formato puede variar de unos centros sanitarios a otros, pero en todos debe existir, al menos, una parte explicativa a cerca de cómo se realizará la prueba y de los posibles riesgos, y otra parte que recoja los datos personales del paciente, su consen-timiento expreso y su fi rma [57].

2. Indicaciones

La prueba de provocación ocular se puede utilizar con varios objetivos:

• Explorar los mecanismos fi siopatológicos oculares ante la exposición de alérgenos, tanto en la fase aguda como tardía, así como identifi car y determinar la importancia de los mediadores liberados durante la reacción alérgica.

• Confi rmar o no la implicación de un alérgeno en las

ANEXO 1

PRUEBA DE PROVOCACIÓN CONJUNTIVAL

manifestaciones alérgicas oculares y/o sistémicas para establecer un diagnóstico etiológico.

• Contribuir a la investigación farmacológica de nuevas moléculas. Para la FDA la prueba de provocación ocular constituye la única técnica de referencia para la valida-ción de moléculas con efecto antialérgico ocular [58].

• Seguimiento y control de la efi cacia de la inmunoterapia.

3. Contraindicaciones

• Cualquier patología alérgica que se encuentre en situa-ción inestable (asma, rinitis, urticaria…).

• Pacientes con patología cardíaca que tengan contraindi-cado el uso de adrenalina y en HTA grave.

• Hipertiroidismo no controlado.• Embarazo.

4. Condiciones previas a la provocación ocular

• Evitar la siguiente medicación: – Antihistamínicos orales hasta 7 días antes de la

prueba, excepto ketotifeno que debe interrumpirse 3 semanas antes.

– Corticoides sistémicos, debe interrumpirse 2 semanas antes de la provocación.

– Colirios tópicos, de cualquier principio activo, debe suspenderse al menos desde 2 días antes de la prueba.

• Evitación alergénica: – La prueba de provocación ocular con alérgenos debe

realizarse en ausencia de estímulo antigénico y ve-rifi cando, mediante examen oftalmológico, que no existan síntomas ni signos clínicos a nivel ocular.

– Debe haber una semana de intervalo entre dos provo-caciones oculares.

– No se considera válido realizar en una sola sesión dos provocaciones de distintos alérgenos, una en el ojo derecho y otra en el izquierdo.

5. Equipamiento y material necesario

• Extractos antigénicos estandarizados, estables, liofi liza-



dos, que puedan prepararse justo antes de la provocación, en forma hidrosoluble y sin preservativos.

• No se recomiendan extractos de origen natural, salvo en casos especiales como látex o alérgenos ocupacionales.

• Pipetas para dispensar el volumen de la sustancia a estudiar.

• Lámpara frontal de luz.• Equipo sanitario adiestrado para solventar cualquier si-

tuación de emergencia, con adrenalina, antihistamínicos, broncodilatadores, corticoides, etc.

6. Descripción de la técnica

La técnica de referencia para la realización de la prueba de provocación conjuntival fue descrita por Abelson en 1990 [59]. Consiste en depositar cada 15 minutos una dosis del alérgeno a estudiar, sobre el ángulo inferior externo de la conjuntiva bulbar de un ojo. La misma cantidad de suero fi siológico debe instilarse en el ojo contralateral que servirá como control.

6.1 Dosis

La dosis mínima y máxima de la sustancia depositada a nivel ocular varía según los autores [60], así como la progresión de las diluciones que oscilarán según un factor 2, 3 o 10.

6.2 Volumen instilado

Los protocolos iniciales proponían un volumen del alérge-no de 40 μl, pero teniendo en cuenta que el volumen máximo que admite el ojo es de 30 μl, el grupo francés GOA [60] estima que la cantidad óptima en la provocación ocular serían 20 μl.

6.3 Criterios clínicos

Siguiendo el modelo de Abelson [59] son cuatro los criterios clínicos que se consideran útiles para valorar el resultado de una provocación conjuntival: prurito, enro-jecimiento o hiperemia, lagrimeo y edema o quemosis. El examen de la conjuntiva debe realizarse antes de iniciar la provocación y a los 10-15 minutos tras la administración de cada dosis. La prueba se considera positiva cuando la suma de los valores de cada criterio es igual o superior a 5. Si la suma de los criterios es menor de 5, se considera que la provocación ha sido negativa y se continúa con la dosis siguiente y así hasta conseguir una respuesta positiva o llegar a la dosis máxima.

Prurito

Es el primer síntoma clínico que puede referir el paciente, debido a la estimulación de los receptores H1 de las termina-ciones nerviosas. Se puede presentar desde el tercer minuto de la provocación ocular, alcanzando su máximo entre los 5-15 minutos. Comienza a disminuir a los 20 minutos. La evaluacion de la respuesta clínica la realiza el propio paciente: 0 nulo, 1 leve (sensación intermitente de picor), 2 moderado

(sensación permanente de picor, sin necesidad de frotarse los ojos), 3 grave (sensación permanente de picor, con necesidad de frotarse los ojos), 4 muy grave (sensación insoportable con necesidad imperiosa de frotarse los ojos).

Enrojecimiento

La hiperemia o enrojecimiento es debida a la vasodilatación que se produce como consecuencia de la estimulación de los receptores H1 y H2 de las células del endotelio vascular. Su cinética de aparición se inicia a los 5 minutos, siendo máxima a los 20 y comenzando a descender hacia los 30 minutos. El exa-men debe realizarlo el médico, observando la vascularización a nivel ciliar, epiescleral y conjuntival: 0 nulo, 1 leve (localizado quizás en algún cuadrante), 2 moderado (enrojecimiento más marcado y difuso en los cuadrantes), 3 grave (enrojecimiento muy marcado y difuso en los cuadrantes).

Lagrimeo

Es examinado por el médico: 0 nulo, 1 leve (ojo ligeramen-te húmedo), 2 moderado (alguna lágrima en el ojo), 3 intenso (lagrimeo profuso).

Quemosis

Debe ser observado por el médico: 0 nulo, 1 leve (conjuntiva levantada de la esclera, detectable con una lámpara en la frente), 2 moderada (visualmente evidente, conjuntiva sobreelevada en la zona inferior), 3 grave (conjuntiva hinchada).

6.4 Criterios paraclínicos [61]

Existen una serie de marcadores inmunológicos que pueden modifi carse tras una provocación conjuntival:

Histamina

Los niveles de histamina en lágrimas pueden medirse por enzimoinmunoanálisis (ELISA) mediante un kit comercial. La histamina en lágrima aparece elevada inmediatamente después de una provocación ocular, por degranulación masiva de los mastocitos, pero rápidamente se degrada por enzimas hista-minasas. La medición de histamina se utiliza sobre todo para evaluar el efecto estabilizador del mastocito de los fármacos.

Triptasa

La triptasa en lágrimas se mide por un método de fl uo-roenzimoinmunoanálisis (UNICAP) y su determinación está indicada para la valoración farmacológica de sustancias estabilizadoras de mastocitos, administradas por vía tópica.

Proteína catiónica de los eosinófi los

La proteína catiónica de los eosinófi los (ECP) es un mar-cador que se correlaciona con el grado de activación de los eosinófi los. Aparece signifi cativamente elevada en todas las formas de conjuntivitis alérgica, sobre todo en las formas gra-ves y suele detectarse a las 6 horas de una provocación ocular.



Citocinas

La determinación de los niveles de citocinas o moléculas de adhesión, no se utilizan para el diagnóstico, pero sí son útiles en los estudios de fi siopatología alérgica y en la efi cacia de agentes antialérgicos.

Prostaglandinas y leucotrienos

Los estudios con cromatografía e inmunoensayo han demos-trado, en las lágrimas niveles elevados de prostaglandina D2, leucotrienos C4, D4 y E4, después de una provocación ocular, aunque con variaciones interindividuales importantes.

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