Norsk Selskap for Farmakologi og Toksikologi Norwegian Society of Pharmacology and Toxicology

Member of EPHAR IUPHAR EUROTOX IUTOX www.nsft.net

Vintermøtet på Beitostølen

2014

  2  

  3  

 Norsk  Selskap  for  Farmakologi  og  Toksikologi  

 

Torsdag 23. januar

13:00-15:00 Lunsj

15:00 -

15:15

Velkommen v/ NSFTs leder Jørn A. Holme

BEITOHALLEN

Marine næringsmidler: miljøgifter versus omega 3/6 Felles symposium

Møteleder: Trond Brattelid (NIFES) BEITOHALLEN

15:15 -

15:35

Gunstige, dokumenterte helseeffekter av omega 3 Christian Drevon (UiO)

15:35 -

15:55

Prenatal exposure to marine nutrients and adverse effects on the outcomes (Possible role of various environmental pollutants) Pål Weihe (SDU, DK)

15:55 -

16:15

Forekomst og toksikologisk relevans av miljøgifter i sjømat Trond Brattelid (NIFES)

10 min Pause

16:25 -

16:45

Gunstige helseeffektar av omega-3? Lærdom frå dyrestudiar og epidemiologiske studiar Bodil Bjørndal (UiB)

16:45 -

17:05

Plantebasert fiskefor: gresset er ikke alltid grønnere…. Bente Torstensen (NIFES)

Kaffe

Toksikologi: Marine miljøgifter

Møteleder: Tor F. Holth (UiO) Besseggen 1

Farmakologi: Farmakogenetikk Møteleder: Sara Bremer (OUS)

Besseggen 2

  4  

17:20 -

17:40

Nasjonal overvåkingsstrategi for miljøgifter Norith Eckbo (Miljødirektoratet)

17:20 -

17-30 Farmakogenetikk Sara Bremer (OUS)

17:40 -

18:00

Effects of legacy POPs in highly contaminated Greenland sharks Tomasz Ciesielski (NTNU)

17:30 -

17:50

TPMT-genotyping ved azatioprin/merkaptopurin-behandling. Hvor står vi? Arne Røseth (Lovisenberg Diakonale Sykehus)  

18:00 -

18:20

Health impacts of persistent organic pollutants (POPs) present in farmed salmon: From cells to humans Jerome Ruzzin (UIB)

17:50 –

18:10

CYP-Screening - Ett värdefullt hjälpmedel i differentialdiagnostik av depressiva symtom och farmakaoptimering inom geriatrisk aldersoptimering Börje Bjelke (Ahus)

18:20 -

18:40

Hazardous effects of low-dose exposure to marine pollutants Pål Weihe (SDU, DK)

18:10 -

18:30

Genomsekvensering - implikasjoner for farmakogenetikk Dag Undlien (OUS)

18:30 -

18:50

Etiske og juridiske problemstillinger ved gentesting Sissel Rogne (Bioteknologinemda)

18:40 -

19:00

Miljøgifter: status og fremtid Ketil Hylland (UiO) 18:50

- 19:00

Diskusjon

19:30 Samling i baren

20:00 Middag

22:00 Kveldsnytt BITIHORN

Fredag 24. januar

12:30-14:00 Lunsj

Antibiotika og resistensutvikling Fellessymposium

Møteleder: Martin Steinbakk (FHI)

BEITOHALLEN

  5  

14:00 -

14:20

Antibiotikaresistens – trender i tiden Martin Steinbakk (FHI)

14:20 -

14:40

Antibiotikaresistens i akvakulturnæringen Henning Sørum (NVH)

14:40 -

15:00

Reversering av antibiotikaresistens Pål J Johnsen (UiT)

15:00 -

15:20

Bruk og misbruk av antibiotika Hege Salvesen Blix (FHI)

15:20 –

15:30 Diskusjon

Kaffe

  6  

 

Frie foredrag 1

Toksikologi

Møteleder: Tim Hofer (FHI) Besseggen 1

Farmakologi Møteleder: Kjetil Andressen

(UiO) Besseggen 2

16:00 -

16:12

Low dose-rate gamma irradiation in combination with low selenium diet – genotoxic effects in blood Anne Graupner (FHI)

More potent lipid lowering effect by rosuvastatin compared to fluvastatin in everolimus treated renal transplant recipients Ida robertsen (UiO)

16:12 -

16:24

Inflammatory properties of mold alone or in combination with air pollution particles in human monocytes and macrophages Elisabeth Øya (FHI)

Increased lipid oxidation and decreased lipid storage in myotubes from Plin2 knock-out mice Johanne Jensen (UiO)

16:24 -

16:36

Effects of long-term exposure of 3,4-methylenedioxy-methamphetamine (”ecstasy”) on neuronal transmitter transport, brain immuno-regulatory systems and progression of experimental periodontitis in rats Oddvar Myhre (FHI)

Effect of exercise on fatty acid metabolism in cultured human myotubes Mari Gilde Brubak (UiO)

16:36 -

16:48

2-hydroksyetylmetakrylat (HEMA) motvirker lipopolysakkarid (LPS) induserte effekter i RAW264.7 celler – betydningen av glutation Jan T. Samuelsen (NIOM)

Is the ’Postinjection Delirium/Sedation Syndrome’ (PDSS) – a rare side effect of the injectable form of the atypical antipsychotic drug olanzapine – an example of ’The Forgotten Diagnosis’? Tor Skomedal (UiO)

16:48 -

17:00

Gir nanopartikler oksidativt stress i bronkiolære epitelceller (BEAS-2B) og vil dette påvirke pro-inflammatoriske responser? Tonje Skuland (FHI)

Heparanase-overexpression reduces plaque pathology in Alzheimer’s disease transgenic mice Charlotte Jendresen (UiO)

17:00

- 17:12

Pause (12 min)

  7  

 

17:12 -

17:24

Cellular and molecular responses to multiwalled carbon nanotubes may be modulated by the pro-inflammatory IL-1 gene Shan Zienolddiny (STAMI)

Receptor-G protein Interaction – FRET- and FRAP-based characterization of 5-HT receptor-G protein preassociation and low versus high potency Gs activation Andrea Ulsund (UiO)

17:24 -

17:36

Kontaminantar i norsk oppdrettslaks frå 1999 til 2011, og deira effekt på matvaretryggleik Ole Jakob Nøstbakken (NIFES)

Dual inhibitors of ABC transporters and PDE5 to potentiate antineoplastic action. Anna Subbotina (UiT)

17:36 -

17:48

Transmaternal exposure to bisphenol A, but not phthalates, accelerates diabetes type 1 development in NOD mice Johanna Bodin (FHI)

The influence of CYP3A, PPARA and POR genetic variants on the pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine in renal transplant recipients Ingrid Lunde (UiO)

17:48 -

18:00

Individuell dosering av takrolimus til nyretransplanterte Elisabet Størset (OUS)

18:00 –

18:20

Norsk Kreftgenomikkonsortium; Genombasert analyse av kreftmutasjoner som påvirker respons på terapi Ola Myklebost (OUS)

Postervisning

18:00 -

19:30

Toksikologi Møteleder: Oddvar Myhre

(FHI) KONFERANSEAVD.

Human toksikologi: 7 postere

Økotoksikologi: 3 postere

18:30 -

19:30

Farmakologi Møteleder: Vigdis Aas

(HiOA) BEITOHALLEN

Basal farmakologi: 4 postere Klinisk farmakologi: 5

postere

20:00 Middag

Lørdag 25. januar

  8  

Generalforsamling og årsmøter

09:00 -

09:30

Årsmøte

Seksjon for toksikologi Besseggen 1

09:00 -

09:30

Årsmøte

Seksjon for farmakologi Besseggen 2

09:30 -

10:30

Generalforsamling

Norsk Selskap for Farmakologi og Toksikologi Besseggen 2

12:30

- 14:00

Lunsj

Doping Fellessymposium

Møteleder: Per Wiik Johansen (OUS) BEITOHALLEN

14:00 -

14:30

Dopinghistorikk og selsomme opplevelser i antidopingarbeidet gjennom mange år Inggard Lereim (NTNU)

14:30 -

15:00

Anabole steroider – gir de langvarige prestasjonsfremmende effekter? Jo Bruusgaard (UiO)

15:00 –

15:30

Designerdop og gendoping – veien frem mot det perfekte bedrag? Per Wiik Johansen (OUS)

Kaffe

  9  

 

Frie foredrag 2

Toksikologi

Møteleder: Ketil Hylland (UiO)

Besseggen 1

Klinisk farmakologi

Møteleder: Stein Bergan (OUS)

Besseggen 2

16:00 -

16:12

Role of the liver in large molecule- and nanoparticles drug delivery Bård Smedsrød (UiT/D´LIVER)

Functional compartmentation of the cGMP signal generated by natriuretic peptides in failing rat heart Lise Román Moltzau (UiO)

16:12 -

16:24

Forekomst av miljøgifter i akvatisk miljø i Bosnia-Herzegovina Merete Grung (NIVA)

The inotropic effects of levosimendan and its active metabolite, OR-1896, are predominantly due to PDE3 inhibition and not calcium-sensitization. Øivind Ørstavik (UiO)

16:24 -

16:36

Alterations in the hepatic proteome of polar cod (Boreogadus saida) after dietary exposure to benzo(a)pyrene Marianne Brattås (UiB)

Biomarkører hos nyretransplanterte – en pilotstudie Rolf Anton Klaasen (OUS)

16:36 -

17:48

Using precision-cut liver slices of Atlantic cod (Gadus morhua) to study single and mixture effects of environmental contaminants Marta Eide (UiB)

Farmakogenetikk og – dynamikk av immunsuppressiva hos transplanterte pasienter Margrete Kasbo (OUS)

17:48 -

17:00

Are biomarkers useful for Norwegian environmental monitoring programs? Eivind Farmen (Miljødirektoratet)

Prenatal exposure to antidepressants and language competence at age three. Results from a large population based pregnancy cohort in Norway. Marte Handal (FHI)

Kaffe

Toksikologi Hormonforstyrrende stoffer Møteleder: Jørn A. Holme (FHI)

Besseggen 1

Farmakologi

Kreftutvikling og legemidler Møteleder: Olav Flaten (HUNEMO

AS) Besseggen 2

  10  

17:30 -

17:50

Hormonforstyrrende stoffer: Helseeffekter og regulering Birgitte Lindeman (FHI)

17:30 -

17:50

Kan hormonspiral forebygge livmorkreft? Anne Ørbo (UiT)

17:50 -

18:10

The endocrine disruptor bisphenol A and diabetes Johanna Bodin (FHI)

17:50 -

18:10

Endokrin behandling av brystkreft; en hundreåring i kontinuerlig utvikling Per Eystein Lønning (UiB)

18:10 -

18:30

Hormonforstyrrende stoffer: reseptorinteraksjoner Anders Goksøyr (UiB)

18:10

- 18:30

Må industrien løse sirkelens kvadratur? Utvikling og klinisk tilgang av nye kreftlegemidler Olav Flaten (HUNEMO AS)

18:30 -

18:50

Endocrine disrupting effects in Daphnia magna - linkage between mechanistic studies and risk assessment Knut E. Tollefsen (UMB/NIVA)

18:30 -

18:50

Progestiner og kreft fra et klinisk farmakologisk ståsted Georg Sager (UiT)

20:00 Festmiddag

Søndag 26. januar

08:00 -

12:00 Brunsj

  11  

Innholdsfortegnelse

Program 3

Velkommen til NSFTs Vintermøte nr. 42 12

Oversikt over styremedlemmer i NSFT 12

NSFT vintermøter 14

Årsberetning  for  2013                     16  

Innkalling  til  generalforsamling  i  NSFT                 20  

Statutter  for  NSFTs  tildeling  av  pris  for  beste  artikkel             21  

Årsberetning  2013  Seksjon  for  farmakologi               22  

Innkalling  til  årsmøte  i  Seksjon  for  farmakologi               25  

Årsberetning  2013  Seksjon  for  toksikologi               26  

Innkalling  til  årsmøte  i  Seksjon  for  toksikologi               29  

Hotelloversikt                       30  

Inviterte  foredrag                       31  

Frie  foredrag                         53  

Frie  foredrag  toksikologi                     53  

Frie  foredrag  økotoksikologi                   61  

Frie  foredrag  basal  farmakologi                   65  

Frie  foredrag  klinisk  farmakologi                   70  

Postere                         78  

Postere  toksikologi                       79  

Postere  økotoksikologi                     86  

Postere  basal  farmakologi                     88  

Postere  klinisk  farmakologi                   91  

Deltagerliste                         96  

Stipendmottagere  2014                     99

  12  

Velkommen til NSFTs Vintermøte nr. 42

Norsk Selskap for Farmakologi og Toksikologi (NSFT) har arrangert vintermøter hvert år siden 1973, det vil si at årets møte er nummer 42 i rekken. Selskapets styre gikk i 1972 sterkt inn for å få i gang nasjonale møter, som både kunne bli et kontaktforum og en faglig arena for selskapets voksende antall medlemmer fra de ulike deler av landet. I det programmet leveres til trykking er det i 2014 påmeldt 129 deltakere til møtet (ledsagere og barn ikke inkludert) og det er 29 inviterte foredragsholdere fordelt på 7 symposier. Til sammen er det meldt inn 28 frie foredrag og 19 postere fordelt på basal farmakologi, klinisk farmakologi, toksikologi og økotoksikologi. Styret i NSFT takker for året som har gått og håper at deltakerne får både faglig og sosialt påfyll på årets vintermøte. Vennlig hilsen Styret Oversikt over styremedlemmer i NSFT NSFTs hovedstyre Leder: Jørn A. Holme Sekretær: Sara Bremer Kasserer: Vigdis Aas Styremedlem: Vibeke Thrane Representant for bedriftsmedlemmer: Benedikte Thunes Akre Representanter fra seksjonsstyrene: Kjetil Wessel Andressen og Tor Fredrik Holth Varamedlemmer: Nils Tore Vethe, Jannike Mørch Andersen og Aina Westrheim Ravna Seksjon for farmakologi Leder: Kjetil Wessel Andressen Sekretær: Sigrid Narum Styremedlem: Børge Myrlund Larsen Styremedlem: Elena Kvan Kontaktpersoner for seksjon for farmakologi Bergen: Jon Andsnes Berg Trondheim: Ola Dale Tromsø: Aina Westrheim Ravna Seksjon for toksikologi Leder: Tor Fredrik Holth Styremedlem: Ingrid Aarre Daae Styremedlem: Tim Hofer Styremedlem: Oddvar Myhre Styremedlem: Helge Johnsen Styremedlem: Sara Leeves Styremedlem: Trond Brattelid

  13  

Kontaktpersoner for seksjon for toksikologi Bergen:  Anders  Goksøyr  Trondheim:  Åse  Krøkje  Tromsø:  Eldbjørg  S.  Heimstad  Kristiandsand:  Hege  Stubberud  

  14  

 

NSFT  vintermøter    

Som  ny  leder  i  NSFT  er  jeg  blitt  utfordret  av  resten  av  styret  til  å  skrive  et  alternativ  til  det  tradisjonelle  klippet  fra  NSFTs  vintermøtehistorikk  som  vanligvis  er  en  del  av  møteprogrammet  på  Beito.  Jeg  vil  komme  med  en  liten  oppdatert  historikk  om  hva  som  har  skjedd  den  siste  tiden.  Dessuten  vil  jeg  benytte  anledningen  til  å  fortelle  litt  om  mine  egne  minner  fra  vintermøtene  og  ønsker  fremover.  

Jeg  deltok  på  mitt  første  vintermøte  i  1981.  Da  oppdaget  jeg  at  veldig  mange  medlemmer  i  NSFT  ikke  bare  hadde  faglige  fellesinteresser,  men  også  en  stor  felles  glede  i  ulike  skiaktiviteter  og  over  vakkert  vinterlandskap.    

1981  var  også  året  hvor  Norsk  Farmakologisk  Selskap  (NFS)  ble  til  Norsk  Selskap  for  Farmakologi  og  Toksikologi  (NSFT)  og  Seksjonen  for  klinisk  farmakologi  ble  opprettet.  Toksikologisk  forening  som  var  en  forening  hvor  økotoksikologi  var  sentral,  ble  slått  sammen  med  Seksjon  for  toksikologi  i  NSFT  i  år  2000.  På  årsmøtet  i  NSFT  2006  ble  det  vedtatt  å  endre  navnet  på  Seksjon  for  klinisk  farmakologi  til  Seksjon  for  basal  og  klinisk  farmakologi,  for  å  samle  hele  farmakologimiljøet  i  denne  seksjonen.  For  å  forenkle  og  harmonisere  seksjonsnavnene  ble  det  på  årsmøtet  i  2012  vedtatt  å  endre  navnet  fra  Seksjon  for  basal  og  klinisk  farmakologi  til  Seksjon  for  farmakologi.  

Møtene  på  Beito  gir  en  helt  unik  mulighet  til  samtidig  å  treffe  personer  både  fra  det  farmakologiske  og  toksikologiske  miljøet.  Dette  er  veldig  positivt  siden  toksikologien  har  mye  å  lære  fra  de  ulike  miljøene  i  farmakologien  og  motsatt.    

Til  vintermøtene  inviterer  foreningen  foredragsholdere  fra  de  mer  basale  farmakologiske  og  toksikologiske  miljøene,  til  miljøer  som  har  et  mer  direkte  anvendt  fokus  som  hhv  klinisk  farmakologi  og  regulatorisk  (human-­‐  og  øko-­‐)  toksikologi.  Vi  inviterer  også  foredragsholdere  fra  basale  medisinske,  cellebiologiske,  molekylære  og  biokjemiske  fagområder  som  kan  inspirere  og  berike  de  farmakologiske  og  toksikologiske  miljøene.  Sammen  med  foredrag  i  farmakologi  og  toksikologi  utgjør  slike  foredrag  fellessesjonene  som  er  viktige  møteplasser  for  farmakologer  og  toksikologer;  og  som  viser  hvorfor  miljøene  er  samlet  i  en  forening.    

Jeg  har  gjennom  deltagelse  på  vintermøtene  lært  meg  å  sette  veldig  stor  pris  på  denne  bredden.  Den  får  jeg  ikke  på  noe  annet  møte  i  inn-­‐  eller  utland.  Den  har  ført  til  at  min  egen  vitenskapelige  interesse  og  produksjon  opp  gjennom  årene  også  har  favnet  veldig  bredt.  Møtene  har  videre  vært  med  på  å  skape  og  opprettholde  en  vedvarende  nysgjerrighet  og  stort  engasjement.    Nettverket  som  jeg  blant  annet  har  fått  bygd  opp  gjennom  hyppig  deltagelse  på  vintermøtet  på  Beito,  har  bidratt  til  at  jeg  har  vært  så  heldig  å  få  samarbeide  med  en  lang  rekke  dyktige  forskere  i  inn-­‐  og  utland  som  ofte  har  hatt  komplementære  kunnskaper  til  mine  egne.    

Jeg  ønsker  som  leder  av  NSFT  spesielt  at  unge  studenter  i  farmakologi  og  toksikologi  skal  få  de  samme  mulighetene  til  å  få  bredde,  inspirasjon  og  årlige  oppdateringer  innen  sitt  fagområde  som  jeg  hadde,  og  til  å  skaffe  seg  nye  bekjentskaper  på  tvers  av  tradisjonelle  fagområder  og  alder.  Ikke  minst  ønsker  jeg  selvsagt  at  de  skal  få  en  

  15  

mengde  gode  minner  fra  samtaler  med  kollegaer  og  venner  under  skiturer  i  vakre  omgivelser,  i  badstue  eller  i  forbindelse  med  inntak  av  deilig  mat  og  drikke.    

Jeg  ønsker  dere  et  riktig  godt  vintermøte  2014,  og  håper  vi  sees  igjen  i  årene  som  kommer,  

Jørn  

Jørn  A  Holme    

  16  

   

Norsk  Selskap  for  Farmakologi  og  Toksikologi    

   

Årsberetning 2013 1. Styrets sammensetning Generalforsamlingen i NSFT ble holdt 26. januar 2013 på Radisson BLU Resort Beitostølen. Styrets sammensetning etter valget på generalforsamlingen har vært som følger: - Leder: Jørn A. Holme (2013-2015) - Sekretær: Sara Bremer (2012-2014) - Kasserer: Vigdis Aas (2013-2015) - Styremedlem: Vibeke Thrane (2012-2014) Vararepresentanter: - Nils Tore Vethe (2013-2014, kasserer 2011-2013) - Jannike Mørch Andersen (2012-2014) - Aina Westrheim Ravna (2012-2014) Seksjonene har utpekt følgende representanter til styret: - Toksikologi: Tor Fredrik Holth - Farmakologi: Kjetil Wessel Andressen Representant for industrien: - Benedikte Thunes Akre Valgkomité for 2014: - Dagny Sandnes (2013-2015) - Knut Erik Tollefsen (2013-2015) - Hedvig Nordeng (2012-2014) - André Gottås (2012-2014) André Gottås er revisor for selskapet fra januar 2013. 2. Styrets arbeid Det har vært avholdt 9 møter i hovedstyret. Deler av styrets arbeid har vært utført via e-post. Styret har i perioden jobbet med: - Organisering av NSFTs faglige virksomhet (Vår-, Høst- og Vintermøte) - Planlegging og organisering av utdeling av Poulssonprisen - Organisering av styrets arbeid og møter - Oppgradering av NSFTs nettsider: Innhenting og gjennomgang av tilbud. Oppfølging av

teknisk arbeid utført av Netlab. Opplæring i bruk av ny publiseringsløsning. Oppdatering av informasjon og skjemaer på NSFTs nettsider. Se også pkt. 3. Økonomi.

- Overgang til ny medlemsdatabase og oppdatering av medlemsregister - Rekruttering av nye medlemmer - Formidling av informasjon på NSFTs nettsider og i nyhetsbrev

  17  

- Europeisk registrert toksikolog (ERT)-registreringer - Finansiering av Selskapets aktiviteter 3. Økonomi Økonomien til NSFT vurderes som tilfredsstillende. Selskapet har i 2013 hatt ekstraordinære kostnader i forbindelse med en nødvendig nettsideoppgradering. Netlab informerte i februar 2013 om at NSFTs daværende publiseringsløsning, eRedaktør versjon 1.6, skulle fases ut i løpet av året, og at det derfor var nødvendig å oppgradere NSFTs nettsider. Etter å ha vurdert tilbud fra ulike leverandører valgte styret å oppgradere til eRedaktør versjon 2.7 fra Netlab. Det tekniske arbeidet ble utført i mai-juni 2013 og kostnadene for oppgraderingen ble totalt kr 35000,- (eks. mva.). Medlemskontingentene fra 2013 opprettholdes for 2014: kr 350,- for vanlige medlemmer, kr 100,- for studentmedlemmer og kr 3500,- for bedriftsmedlemmer. Deltakeravgiften for Vintermøtet 2014 har blitt økt med kr 100,- for ikke-medlemmer, mens den reduserte deltakeravgiften for medlemmer (m/betalt kontingent 2013) er uendret fra 2013. Dette innebærer at det nå ”lønner” seg å betale medlemskontingenten for deltakere på vintermøtet (kontingent på kr 350,- gir kr 400,- reduksjon i deltakeravgift). Det er ikke planlagt endringer i deltakeravgiften for Vintermøtet 2015. For Vintermøtet 2014 er det satt av totalt kr 10000,- til reisestipend for studenter som presenterer poster eller fritt foredrag. Utgiftene til inviterte foredragsholdere til toksikologisesjonen ”Marine Miljøgifter” vil bli dekt fra en egen NSFT-konto som er øremerket faglige arrangementer innen persistente organske miljøgifter. 4. Faglig virksomhet Vintermøtet Vintermøtet 2013 ble holdt på Radisson Blu Resort Beitostølen 24.-27. januar. Det var påmeldt 117 deltakere (ledsagere og barn ikke inkludert) og det var 28 inviterte foredragsholdere fordelt på 7 symposier. Symposiene hadde følgende hovedtema: - Fosterskader og utviklingsskader av legemidler og kjemikalier - Kombinasjonseffekter - ABC-transportører - Nevrodegenerative sykdommer - Use of stem cells in pharmacological and toxicological research - Metoder/risikovurdering i toksikologi - Syntetiske cannabinoider Tema for kveldsnytt var: ”Kan naturlige produkter bidra til kroniske nervesykdommer?” ved Hans Utkilen, Folkehelseinstituttet. Til sammen var det meldt inn 26 frie foredrag og 22 postere fordelt på basal farmakologi, klinisk farmakologi, økotoksikologi og toksikologi.

  18  

Vårmøter i toksikologi Seksjon for toksikologi arrangerte et fagmøte med tema "Helse- og miljøskader av luftforurensning: hysteri eller virkelighet?". Møtet ble holdt 25. april på Folkehelseinstituttet, Oslo. I tillegg arrangerte NSFT, Forbrukerrådet, Naturviterne og Polyteknisk forening et felles symposium med tema ”Hvordan kan forbrukerne sikres en giftfri hverdag?”. Symposiet fant sted 14. mai i Litteraturhuset, Oslo, og filmopptak fra symposiet er tilgjengelig fra NSFTs nettsider. Vårmøte i farmakologi Seksjon for farmakologi arrangerte 23. mai et symposium med tema "Hvorfor registreres det ikke flere legemidler?" Møtet ble holdt på Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet. Høstmøter i toksikologi Seksjon for toksikologi arrangerte et symposium med tema ”Kjemikalier i forbrukerprodukter: er vi trygge?”. Symposiet fant sted 9. oktober på Folkehelseinstituttet, Oslo. Høstmøte i farmakologi og toksikologi i Tromsø NSFT – Tromsø arrangerte 12. november et ”bli kjent”-høstmøte med presentasjon av lokale forskningsmiljøer innen farmakologi og toksikologi ved Universitetssykehuset i Nord-Norge, Universitetet i Tromsø, Norsk institutt for luftforskning, Framsenteret og D´liver. Poulssonforelesningen Poulssonmedaljen 2013 innen basal farmakologi ble tildelt Thue W. Schwartz, professor i molekylær farmakologi ved Københavns Universitet, Danmark. Medaljeoverrekkelsen og Poulssonforelesningen "Metabolic Reseptology - Molecular, cellular and in vivo pharmacology of metabolic 7TM GPCR targets" fant sted 13. november ved Universitetet i Oslo. Poulssonforelesningen ble fulgt av et seminar med foredrag innen basal farmakologi. 5. Medlemmer Selskapet har 356 medlemmer (per 01.01.2014). Av disse har 82 medlemmer oppgitt tilhørighet til farmakologiseksjonen, 139 til toksikologiseksjonen og 55 medlemmer har tilhørighet til begge seksjonene. De resterende medlemmene har ikke valgt seksjonstilhørighet. Den nye medlemsdatabasen gir medlemmer muligheten til selv å sjekke hvilke opplysninger som er registrert og evt. redigere kontaktinformasjon. Medlemmer uten funksjonell e-postadresse og manglende medlemskontingent fjernes automatisk fra databasen. Dette har bidratt til at vi i dag har registrert funksjonelle e-postadresser for alle medlemmene (vs. 92 % i 2012) og at medlemstallet for 2013 i større grad reflekterer ”aktive” medlemmer. Det er fortsatt mange medlemmer som ikke har betalt medlemskontingent. Ved utgangen av 2013 hadde 61 % av medlemmene betalt medlemskontingenten for 2013. Dette er imidlertid en forbedring fra 2012 hvor andelen var 52 %. 6. Formidling av faglig informasjon i nyhetsbrev og på nettsider NSFT har i løpet av 2013 sendt ut 10 elektroniske nyhetsbrev til samtlige medlemmer. Nyhetsbrevene inneholder bl.a. informasjon om kommende kurs og arrangementer innen farmakologi og toksikologi.

  19  

Faglig informasjon er nå samlet under en egen menyfane ”Faglig innhold” på NSFTs nye nettsider. Her finnes også en ny oversikt over forskningsgrupper i Norge innen farmakologi og toksikologi. NSFT opprettet 25. mai 2012 en egen side på Facebook. Her annonseres alle møter og relevant informasjon. Det er per i dag (6.1.2014) 130 personer som følger siden. 7. Toksikologen Medlemsbladet ”Toksikologen” har blitt sendt ut (elektronisk versjon) til samtlige medlemmer i mars (nr. 1), september (nr. 2) og desember (nr. 3). Lenker til bladet har også blitt publisert på NSFTs nettsider, i nyhetsbrev og på NSFTs Facebook-side. 8. Registreringsordningen for Europeisk-registrerte toksikologer (ERT) Registreringsordningen er underlagt NSFT og er administrert gjennom en nasjonal godkjenningskomité. Komitéen har bestått av Anna Mehl (leder), Christine Bjørge, Åse Krøkje, Ketil Hylland, Hubert Dirven, Steinar Øvrebø, Espen Mariussen, Hege Stubberud og Birgitte Lindeman. Mer informasjon om ordningen finnes på NSFTs nettsider: http://nsft.net/registrert-toksikolog Styret for 2013 takker for seg og ønsker det nye styret lykke til i det videre arbeidet. Oslo, januar 2014

Jørn A. Holme (leder) Sara Bremer (sekretær) Vigdis Aas (kasserer) Vibeke Thrane (styremedlem) Kjetil Wessel Andressen (leder, Seksjon for farmakologi) Tor Fredrik Holth (leder, Seksjon for toksikologi) Benedikte Thunes Akre (industrirepresentant) Nils Tore Vethe (vara) Jannike Mørch Andersen (vara) Aina Westrheim Ravna (vara)

  20  

   Norsk  Selskap  for  Farmakologi  og  Toksikologi    

       

Innkalling til generalforsamling i NSFT Beitostølen, 25. januar 2014, kl 09.30 Dagsorden: 1. Konstituering av generalforsamlingen ved sekretær Sara Bremer.

a. Godkjenning av møteinnkalling og dagsorden b. Valg av ordstyrer og referent

2. Årsberetning for 2013 - gjennomgang ved Sara.

3. Økonomi - gjennomgang ved kasserer Vigdis Aas.

a. NSFTs regnskap for 2013 og budsjett for 2014.

4. Valg ved valgkomiteen. a. Nytt styre b. Ny valgkomité

5. Forslag til ny NSFT pris for årets beste vitenskapelige artikkel - gjennomgang ved Sara.

a. Bakgrunn: Styret i NSFT ønsker å innføre to nye priser for beste artikler som utgår fra hhv. norske farmakologi- og toksikologimiljøer hvert år, med første tildeling på vintermøtet 2015. Det er planlagt en pris innen farmakologi (klinisk og basal vurderes samlet) og en innen toksikologi (human- og økotoksikologi samlet). Prisvinnere vil bli invitert til å holde et foredrag på vintermøtet (lørdagen) hvor de presenterer funnene i en større og mer generell sammenheng. Deltakeravgift, reise og opphold (1 overnatting) vil dekkes av NSFT.

b. Styret har utarbeidet et forslag til statutter for prisen som vil bli gjennomgått. Det er ønskelig med innspill fra NSFTs medlemmer.

6. Eventuelt

Oslo, 9. januar 2014 Hovedstyret i NSFT  

  21  

Statutter for NSFTs tildeling av pris for beste artikkel

1. Formålet med prisen er å hedre gode publikasjoner, og de respektive fagmiljøene de springer ut fra, innen farmakologi og toksikologi.

2. Det deles ut en pris innen farmakologi (klinisk og basal farmakologi vurderes sammen) og en pris innen toksikologi (human- og økotoksikologi vurderes sammen).

3. Prisen deles ut hvert år på NSFTs Vintermøte. Første tildeling i 2015. 4. Alle medlemmer av NSFT kan nominere artikler. Det må presiseres hvem av

forfatterne som skal regnes som hovedforfatter. I tillegg til artikkelen ønskes en kort begrunnelse (< ½ side) for valg av det nominerte arbeidet. Det er mulig å nominere egne arbeider, men bare ett arbeid som hovedforfatter.

5. Artikler som nomineres må være akseptert for publikasjon i perioden fra 1.november året før til 31.oktober inneværende år.

6. Det er ingen føringer når det gjelder tidsskrift, alder på nominert prisvinner eller om forfatteren(e) sitter i noen av NSFTs styrer.

7. Frist for nominasjon er 1.november året før prisutdelingen. Nominasjonen sendes per e-post til NSFTs hovedstyre: nsft@nsft.net.

8. For å unngå inhabilitet vil hovedstyret, etter fristens utløp, sette sammen en evalueringskomité for hhv farmakologi og toksikologi bestående av 3-5 medlemmer av NSFT. Det skal gis en begrunnelse for valg av prisvinnere. Hovedstyret godkjenner avgjørelsene.

9. Prisvinnerne skal få beskjed før 1.desember. 10. Prisvinnerne blir invitert til å holde et foredrag på det kommende vintermøtet (lørdag)

hvor de presenterer arbeidet. NSFT dekker deltakeravgift, reise og hotellopphold (1 natt) tilsvarende som for inviterte foredragsholdere.

  22  

Årsberetning 2013 NSFT, Seksjon for farmakologi Det følgende er styrets beretning om aktiviteter i perioden fra 26. januar 2013 til 25. januar 2014. Årsberetningen legges fram for godkjenning på årsmøtet i Seksjon for farmakologi på Beitostølen 25. januar 2014. Styret har hatt følgende sammensetning: Leder: Kjetil Wessel Andressen (2012-2013) Sekretær: Børge Larsen (2013-2014) Styremedlem: Sigrid Narum (2011-2014) Styremedlem: Elena Kvan (2012-April 2013) Kontaktpersoner utenfor Oslo har vært: Bergen: Jon Andsnes Berg Trondheim: Ola Dale Tromsø: Aina Ravna Representant for seksjonen i NSFTs hovedstyre har vært Kjetil Wessel Andressen. Valgkomiteen har bestått av Finn Olav Levy og Marte Handal Styret har i perioden avholdt 7 styremøter, fem fysiske møter og to telefonmøter, og har ellers hatt fortløpende kontakt via e-post og telefon om aktuelle saker. Seksjonen har i 2013 hatt 137 medlemmer. Av disse er 55 i tillegg medlem av Seksjon for toksikologi. Totalt registrerte medlemmer i NSFT er 356. EPHAR (www.ephar.org) Neste EPHAR-møte: Seventh European Congress on Pharmacology (EPHAR 2016) İstanbul, Turkey, 2016 http://www.ephar2016.org/ NSFT kan søke midler fra EPHAR til å avholde EPHAR Lectures, EPHAR Symposia og EPHAR Instructional Courses. Søknadsfrist 31.1.2014. Dette kan det være verdt å huske på ifm. arrangement av vår-, høst- og vintermøter, men det krever planlegging i god tid. IUPHAR (www.iuphar.org) Neste IUPHAR-møte: XVIIth World Congress of Basic and Clinical Pharmacology 2014 Cape Town, South Africa, July 13 - 18, 2014 http://www.wcp2014.org/ NSFT kan ha en representant på generalforsamlingen. Vår- og Høstmøte 2013 Seksjonen forberedte og inviterte til Vårmøte 23. mai kl. 12.30 til 16.00 på Rødt auditorium, Rikshospitalet med tema «Hvorfor registreres det ikke flere legemidler?»

  23  

Følgende foredrag: Jan Petter Akselsen (Statens legemiddelverk) "Hva er trendene for registrering av nye legemidler?" Leif Rune Skymoen (Nansen Neuroscience network) "Hvordan kan farmasøytisk industri få registrert flere legemidler?" Jo Klaveness (Farmasøytisk Institutt, UiO og Drug Discovery Laboratory AS) "Er det basis for næringsutvikling basert på legemiddelinnovasjon i Norge? Muligheter og utfordringer" Kjetil Tasken (Bioteknologisenteret og Norsk senter for molekylærmedisin) "Kan akademia screene for nye legemiddel-targets og aktivt delta i utvikling av legemidler?" Bjørn Klem (Oslo Cancer Cluster) "De små private innovative selskapenes utfordringer i legemiddelutvikling" Tove Flem Jacobsen (Clavis Pharma) "Kliniske studiers betydning for å lykkes i et utviklingsløp" Ivar S. Kristiansen (Avdeling for helseledelse og helseøkonomi, UiO) "Samsvar mellom de nye legemidlene og dagens/ morgendagens helseutfordringer" Ordstyrer: Kjetil W. Andressen, NSFT. Det var et utmerket fremmøte med ca. 60 tilhørere. Poulsson-medaljen for 2013 Poulsson-medaljen for 2013 ble delt ut innen basal farmakologi og tilfalt professor Thue W. Schwartz (Department of Neuroscience and Pharmacology, University of Copenhagen) 13. november i Nye Auditorium 13, Domus Medica. Følgende seminar ble holdt: 13.00-13.10 Welcome and short presentation of Poulsson award recipient 2013: Prof. Thue W. Schwartz, Department of Neuroscience and Pharmacology, University of Copenhagen by Jørn Holme, Folkehelseinstituttet and leader of NSFT 13.10-13.55 Poulsson award lecture “Metabolic Receptology – Molecular, cellular and in vivo pharmacology of metabolic 7TM GPCR targets” Thue W. Schwartz, professor of Molecular Pharmacology, University of Copenhagen 14.15-14.45 “Homology models of membrane proteins: tools in the search of new antidepressant drugs” Mari Gabrielsen, University of Tromsø 14.45-15.15 “Unraveling molecular complexes of serotonin receptors” Kjetil Wessel Andressen, University of Oslo

  24  

Vintermøtet 2014 Seksjonen har deltatt i utformingen av programmet for NSFTs vintermøte. Vårmøte 2014 Seksjonen har forberedt sammen med Norsk Farmasøytisk selskap, RELIS, UiO og produsentene av nyere antikoagulantia og warfarin vårmøtet: «Nye perorale antikoagulantia (NOACs) – et farmakologisk gjennombrudd?» Møtet finner sted: Rikshospitalet, 9. april 2014. Regnskap Regnskapet for seksjonen har i 2013 vært håndtert sammen med regnskapet for NSFT som helhet. For en formell økonomisk oversikt henvises det derfor til NSFTs regnskap. Avslutning Seksjonsstyret for 2013 takker for seg og ønsker det nye styret lykke til med det videre arbeidet. Børge Larsen (Sekretær) Sigrid Narum (Styremedlem) Kjetil Wessel Andressen (Leder)

  25  

Innkalling til årsmøte i Seksjon for farmakologi, NSFT

Beitostølen, 25. januar 2014, kl. 09:00-09:30

DAGSORDEN:

1. Konstituering av årsmøtet a. Godkjenning av møteinnkalling og dagsorden b. Valg av ordstyrer og referent

2. Årsberetningen for seksjon for farmakologi 2013 3. Godkjenning av budsjett for seksjon for farmakologi

4. Valg av

a. nytt styre i Seksjon for farmakologi b. ny valgkomité

5. Orienterings- og diskusjonssaker

a. Vår- og høstmøte 2014. Diskusjon av aktuelle tema. b. Innspill vedrørende neste vintermøte

6. Eventuelt

  26  

   

Norsk  Selskap  for  Farmakologi  og  Toksikologi    

     

Årsberetning 2013 – seksjon for toksikologi Styret for toksikologiseksjonen i året 2013: Tor Fredrik Holth (leder: 2013-2014), Helge Johnsen (styremedlem: 2010-2014), Oddvar Myhre (styremedlem: 2011-2014), Tim Hofer (styremedlem: 2012-2014), Sara Leeves (styremedlem: 2012-2014), Ingrid Aarre Daae (styremedlem: 2013-2015), Trond Brattelid (styremedlem: 2013-2015) Kontaktmedlemmer: Anders Goksøyr, Åse Krøkje, Eldbjørg S. Heimstad, Hege Stubberud Redaksjonen i toksikologen: Paulien Mulder (redaktør), David Eidsvoll, Malene Vågen Dimmen, Marte Melnes Valgkomiteen: Jørn Holme, Solveig Aamodt Medlemstall 2013: Seksjon for toksikologi hadde ved årsskiftet 139 medlemmer, og 55 medlemmer som har tilhørighet til bade seksjon for farmakologi og seksjon for toksikologi. Se hovedstyrets årsberetning angående omlegging til ny medlemsdatabase. Styremøter: Styret har i perioden avholdt 4 møter og omfattende e-post aktivitet. Årsmøte 26.01.2013: Årsmøtet for toksikologiseksjonen ble avholdt på vintermøtet på Beito januar 2013. Vårmøte 25.04.2013: “Helse- og miljøskader av luftforurensning: hysteri eller virkelighet?” (3t - Store Auditorium, FHI). Ordstyrere: Per E. Schwarze (FHI), Jørn A. Holme (FHI/NSFT). Symposiet ble arrangert i forbindelse med Luftens år – fokus EUs miljøpolitikk 2013, og var delt i to deler: Del 1: “Fra luftforurensning til helseutfall/miljøkonsekvenser” med foredrag á 15 minutter; “Måling av luftforurensning: direkte og ved hjelp av modeler (Dag Tønnesen/Leonor Tarrason, NILU), “Hva forteller epidemiologiske studier (“burden of disease”)?” (Per Schwarze, FHI), “Hva forteller eksperimentelle studier?” (Magne Refsnes/Marit Låg, FHI), “Effekter på miljø” (Thorjørn Larssen, NIVA). Etterfulgt av en 20 minutters kaffepause ble del 2 “Grenseverdier utendørs: er de tilstrekkelige mht. Å beskytte, og er de til å leve med?” gjennomført med 10 minutters foredrag: “Regelverk, kilder og status” (Siri Sorteberg, KLIF), “Hva gjøres og bør gjøres for å redusere problemer med trafikk?” (Pål Rosland, Vegdirektoratet), “Tar vi nok hensyn til de mest følsomme av oss fra deres ståsted?” (Britt Ann Kåstad Høiskar, NAAF), “Er grenseverdiene til å leve med fra storsamfunnets ståsted?” (Jon Olav Alstad, NAF). De hele ble avsluttet med en 30 minutters paneldebatt der foredragsholderne fikk diskutere seg i mellom og publikum anledning til å stille spørsmål. Initiativ ble tatt for direkteoverføring av møtet fra Oslo til Bergen, men lot seg teknisk ikke gjennomføre. Møtet ble derfor filmet og er tilgjengelig på NSFTs nettsider. Vårmøte 14.05.2013: “Hvordan kan forbrukerne sikres en giftfri hverdag?” (3t – Litteraturhuset i Oslo). Seminaret ble arrangert i samarbeid med Forbrukerrådet (FR), Polyteknisk forening og Naturviterne. Ordstyrer: Gunnstein Instefjord (FR). Åpning av Randi

  27  

Flesland (direktør FR), “Hva trengs for å sikre forbrukerne en giftfri hverdag?” (45 min - Ketil Hylland, UiO, Helga Pedersen, parlamentarisk leder Arbeiderpartiet, Nikolai Astrup, miljøpolitisk talsmann Høyre), “Kjemikalietest av barnerom” (15 min, Christian Dye, NILU), “Hormonforstyrrende stoffer – hvor farlige er de egentlig?” (20 min - Julie Boberg, Danmarks Tekniske Universitet), “Skadelige kjemikalier i forbrukerprodukter – hva er hovedutfordringene?” (20 min - Jan Hammar, Kemikalieinspektionen Sverige), “Hvorfor skal vi være bekymret for hormonforstyrrende stoffer? Oppsummering av en ny rapport fra UNEP og WHO” (15 min - Georg Becher, FHI), “Hva gjør norske myndigheter?” (20 min - Anne Mari Opheim, KLIF, Kari Bryhn, Mattilsynet), Oppsummering og avslutning ved Sissel Rogne (styreleder PF og direktør Bioteknologinemnda). Møtet ble filmet og er tilgjengelig på FRs nettsider. Høstmøte 09.10.2013: “Kjemikalier i forbrukerprodukter: er vi trygge?” (3t – Store Auditorium, FHI). Møtet ment som et mer faglig rettet oppfølgingsmøte til vårmøtet 14.05.2013. Ordstyrer: Tor Fredrik Holth (UiO/NSFT). Del 1 “Eksponering og effecter”: “PFOA – risikovurdering av potensielle helseeffekter hos mennesker” (15 min – Kristine Bjerve Gutzkow, FHI), “PFC’er i brannskum erstattet med fluorotelomerer – på rett vei?” (15 min – Gro Dehli Villanger, UiO/Avinor), “Ftalater og bisfenol A i norske matvarer” (15 min – Amrit Kaur Sakhi, FHI), “Utgjør naturlig forekommende toksiner en større risiko enn kjemikalier?” (15 min – Gunnar S Eriksen, VetInst). Del 2 “Regulatoriske aspekter”: “Regulering av farlige stoffer – krav til dokumentasjon og konsekvensvurderinger” (30 min – Marit Kopangen/Ingunn Correll Myhre, Miljødirektoratet), “Om arbeidet med substitusjon hos en av verdens største malingsprodusenter (chemical policy og utvikling av Sens)” (30 min – Johnny Kvernstuen, Jotun), “Er informasjonen tilstrekkelig: er forbrukere og miljø sikret mot skadelige kjemikalier??” (30 min – Aina Seland, Svanen Miljømerking). Vintermøtet 2014: Arbeid mot vintermøtet ble gjennomført både vår og høst med flere bidragsytere også utenfor styret for å få frem ønskede og interessante felles- og toksikologisymposier. Toksikologen: Tidsskriftet har kommet ut som nettutgave med 3 nummer, hvert på ca 25 sider. Aktivitet: Mer aktivitet utenfor Oslo har vært ønsket, og var noe av grunnen til at en prøveordning med opptak og publisering av møter på hjemmesiden ble opprettet. Tilbakemeldingene har ikke vært mange, så ordningen kan gjennomføres ved ønske/behov. Det ble brukt et enkelt webcamera med opptaksfunksjoner i Camtasia relay (støttet av bl.a. UiO). Møte i Bergen er under planlegging v/Trond Brattelid. Eldbjørg S. Heimstad (NILU, Tromsø) ønskes velkommen som nytt kontaktmedlem. Registreringsordning for toksikologer: Den norske komiteen for godkjenning av Europeisk-registrerte toksikologer (ERT) har i 2013 bestått av: Anna Mehl (leder), Christine Bjørge (til 2016), Åse Krøkje (til 2015), Ketil Hylland (til 2015), Hubert Dirven (til 2015), Steinar Øvrebø (til 2016), Espen Mariussen (til 2016), Hege Stubberud (til 2014) og Birgitte Lindeman (til 2014). Komiteen har mottatt 3 søknader om registrering og 4 søknader om re-registrering i 2013. Søknadene var oppe til behandling i ERT-komitéen 10. januar 2014.

  28  

I forbindelse med Eurotox sin ERT-workshop i Stockholm i 2012, foreslo de svenske og danske toksikologiforeningene et mulig samarbeid og mulighet for en felles nordisk ERT-register. Sverige og Danmark arbeider nå for å opprette ERT-registre, men Finland var et av de første landene som opprettet dette. Samarbeidet ble diskutert på møtet i den norske ERT-komitéen før lederen deltok på en nordisk workshop i København i januar 2013. Den norske ERT-komitéen mener at siden det er begrenset med både tid og penger for ERT-arbeid, så går vi ikke inn for at det opprettes et felles nordisk register. Vi vil imidlertid gjerne samarbeide på andre måter, f.eks diskusjon av retningslinjer og samarbeid om kurs i toksikologi. Dette arbeidet vil fortsette i 2014. ERT-komitéen har i 2013 oppdatert informasjon på nettsidene og diverse egne skjemaer. Lederen har også skrevet et innlegg om Eurotox og ERT i Toksikologen i samarbeid med Paulien Mulder. Komitéen har også jobbet med å oppdatere oversikten over toksikologikurs som tilbys i Norge. Dette vil legges og på NSFTs nettsider og også kommuniseres til EUROTOX slik at det kan publiseres til deres nettsider. Oddvar Myhre deltok på generalforsamlingen til EUROTOX på vegne av toksseksjonen i NSFT. Lederen deltok på ERT-møtet på EUROTOX-kongressen i Interlaken, Sveits i september 2013. Der ble blant annet erfaringene med de nye retningslinjene diskutert. Ny leder av EUROTOX’ Registration sub-komité etter Mumtaz Iscan, er Bas Baaubloer (Nederland). Oslo, Januar 2014 Styret i toksikologiseksjonen NSFT

  29  

   Norsk  Selskap  for  Farmakologi  og  Toksikologi    

       

Innkalling til årsmøte i toksikologiseksjonen i NSFT Beitostølen, 25. Januar 2014, kl 09.00 Dagsorden: 7. Konstituering av årsmøtet

a. Godkjenning av møteinnkalling og dagsorden b. Valg av ordstyrer og referent

8. Årsberetning for toksikologiseksjonen 2013

9. Valg

a. nytt styre i toksikologiseksjonen b. redaksjonsmedlemmer til toksikologen c. ny valgkomité d. nye medlemmer til komitéen for registrering av Eurotoxgodkjente toksikologer

10. Møter 2014 – nye forslag og videreføring av idéer

Vårmøte nanopartikler, april. Besøkende forskere?

11. Eventuelt Oslo, januar 2014 Styret i toksikologiseksjonen NSFT

  30  

Hotelloversikt

Første gang en er på Beitostølen høyfjellshotell (Radisson Blu Resort Beitostølen) kan det være vanskelig å vite i hvilken retning en skal gå for å få med seg de første foredragene. Dersom det ikke er en folkemengde å følge etter foreslås følgende: Beitohallen: Andre etasje, ta til venstre. Beitohallen er i enden av korridoren. Konferanseavdelingen: Andre etasje, gå rett fram gjennom glasshallen. Her finner du rommene Besseggen 1 og Besseggen 2.

  31  

INVITERTE FOREDRAG (IF) IF1. Gunstige, dokumenterte helseeffekter av omega 3 fettsyrer. Christian A. Drevon Avdeling for ernæringsvitenskap, Institutt for medisinske basalfag, Medisinske Fakultet, Universitetet i Oslo c.a.drevon@medisin.uio.no Problemstilling Omega 3 fettsyrer (n-3FS) er en klasse av flerumettede fettsyrer som er tillagt gunstige biologiske effekter i forhold til en rekke sykdommer. Det gis en oversikt over hvilke effekter som reproduserbart kan dokumenteres. Metode Egne og andres studier som spenner fra epidemiologiske observasjoner til intervensjons-studier hos mennesker og dyr, i tillegg til cellebiologiske og molekylærbiologiske studier. Resultater Det fokuseres på de marine n-3FS med 20 og 22 karbonatomer som alt overveiende syntetiseres og overføres gjennom i næringskjeden i havet. Den største oppmerksomheten har n-3FS fått vedrørende de gunstige effektene på plasma triglyserider, inflammasjon, hjertekarsykdommer og som essensielle fettsyrer for utvikling av sentralnervesystemet. For en del av disse effektene finnes det overbevisende basalbiologiske så vel som kliniske data som gjør at kunnskapen er solid basert vitenskapelig. Dette gjelder effekten på plasma trigyserider og hjernens utvikling, mens data er noe mer sprikende når det gjelder hjertekarsykdommer og inflammasjonssykdommer. Virkningsmekanismen for hvordan n-3FS er dårlig substrat for triglyseridsyntese og for at n-3FS hemmer inkorporering av andre fettsyrer i triglyserider er godt beskrevet (1, 2, 3). Likeledes finnes det en serie studier som tyder på at n-3FS har betydning for så vel kognitiv funksjon (4) som strukturell oppbygning av hjernen (5) hos menneske. Inntak av n-3FS har en gunstig effekt på rheumatoid artritt, men ikke signifikant effekt på f eks atopisk eksem og psoriasis. Likeledes har inntak av n-3FS en helsefremmende effekt i noen studier av hjertekarsykdommer, mens det i andre studier ikke kan påvises signifikante effekter. Konklusjon Et kosthold med 1-2 gram langkjedet n-3FS vil senke plasma triglyserider og ha en gunstig effekt på hjernens utvikling og kognitiv funksjon, mens effekten på inflammasjons- og hjertekarsykdommer er mer varierende. Referanser

1) Rustan AC, Nossen JO, Christiansen EN, Drevon CA. J Lipid Res. 1988, 29, 1417-26. 2) Rustan AC, Drevon CA. J Intern Med Suppl. 1989,731,31-8. 3) Drevon CA, Nenseter MS, Brude IR, Finstad HS, Kolset SO, Rustan AC. Can J

Cardiol. 1995, 11 Suppl G:47G-54G. 4) Helland IB, Smith L, Saarem K, Saugstad OD, Drevon CA. Pediatrics. 2003, 111,

e39-44. 5) Walhovd KB, Storsve AB, Westlye LT, Drevon CA, Fjell AM. Neurobiol Aging.

2013 Nov 21.

  32  

 IF2. Prenatal exposure to marine nutrients and adverse effects on the outcomes (Possible role of various environmental pollutants) Pál Magni Weihe, MD Department of Occupational Medicine and Public Health, The Faroese Hospital System. pal@health.fo Several industrial pollutants from far away become accumulated in marine human food. While the extent of this pollution is being characterized, research on the potential adverse health effects has lagged behind. Assessment of the long-term consequences requires prospective studies with sophisticated clinical examinations and confounder control. We have chosen to carry out studies in the Faroes, because a part of the population is highly exposed to food contaminants from the tradition of eating pilot whale meat (methylmercury) and blubber (polychlorinated biphenyls, PCBs, and other persistent lipophilic compounds). By analyzing blood from pregnant women, blood from the umbilical cord and breast milk, an understanding of the methylmercury and organochlorine exposure of the foetus has been obtained (Grandjean et al., 1997, Steuerwald et al., 2000). In the Faroese cohort studies of new born, methylmercury appeared a much stronger neurotoxicant than did PCB, but a weak tendency of PCB neurotoxicity was seen in children who at the same time had a high prenatal exposure to methylmercury (Grandjean et al, 2001). Also, in the second Faroese cohort, a decreased neurological optimality scores was seen at increased methylmercury exposures, while PCB did not have an independent effect (Steuerwald et al. 2000). In conjunction with other evidence, and descriptive studies of human mercury exposures in the arctic, these findings indicate that methylmercury is an important neurotoxicant at levels exceeded in several regions. Developmental PCB exposure is associated with immunotoxic effects on serum concentrations of specific antiboidies against diphtheria and tetanus vaccinations. The immune system development during the first years of life appears to be particularly vulnerabele to this exposure (Heilmann et al. 2010) Because these food contaminants occur along with essential nutrients in seafood, attention must also be paid to the fact that some adverse effects may appear to be quenched by the beneficial influence of healthy (though polluted) foods. When such benefits are taken into account (Budtz-Jørgensen et al., 2007), the adverse effects appear to be even greater than previously reported. Our findings illustrate that seafood contaminants should be looked at conjointly, and that the health benefits of seafood ought to be optimised by avoiding the pollutants. References: Budtz-Jørgensen E, Grandjean P, Weihe P. Separation of risks and benefits of seafood intake. Environ Health Perspect 2007 115:323-32. Grandjean P, Weihe P, White RF, Debes F, Araki S, Yokoyama K, Murata K, Sørensen N, Dahl R, Jørgensen PJ. Cognitive deficit in 7-year-old children with prenatal exposure to methylmercury. Neurotoxicol Teratol 1997; 19: 417-28.

  33  

IF3. Forekomst og toksikologisk relevans av miljøgifter i sjømat Trond Brattelid Nasjonalt institutt for ernærings- og sjømatforskning (NIFES) - Trygg og sunn sjømat Postboks 2029 Nordnes, 5817 Bergen, tbr@nifes.no Fisk og annen sjømat, en betydelig kilde til flere essensielle næringsstoffer, blir sett på som en viktig del av et sunt kosthold. Helsedirektoratets siste anbefalinger er å spise to til tre fiskemåltider i uken, hvorav halvparten bør være fet fisk. Det er dokumentert at de marine omega-3 fettsyrene EPA og DHA forebygger hjerte-karsykdom, og en frisk person trenger 1,75 g marint omega-3 i uken for å bidra til en god hjertehelse. Med store utfordringer i råstofftilgang har store deler av marine ingredienser blitt erstattet med planteråstoff i dagens laksefôr og dette har medført en reduksjon i oppdrettslaksens nivå av omega-3 de siste 20 årene. For å dekke omega-3behovet, er det allikevel tilstrekkelig med en eneste middag med oppdrettslaks pr. uke. Sjømat inneholder langt mer enn marint omega-3. Blant annet har sjømat en unik sammensetning av protein av svært høy kvalitet, vitaminer og mineraler. Inntak av sjømat er også forbundet med eksponering for miljøgifter som akkumuleres i den marine næringskjeden, og da spesielt fet fisk som har moderate nivåer av stabile fettløselige organiske miljøgifter. NIFES har de siste årene hatt fokus på hvordan disse miljøgiftene påvirker utvikling av livsstilsykdommer som fedme og diabetes. Unge C57BL/6 mus har blitt eksponert for enkelte PCB kongenere og blandinger og eller DDE tilsatt i fôret i 12 uker for å analysere hvordan det påvirker utviklingen av fedme og diabetes. Det er ingen klare tegn på at de enkelte kongenerne eller blandingene har en betydelig effekt på utviklingen av fedme eller diabetes i denne musemodellen. Det er imidlertid indikasjoner på at laks oppdrettet på fôr med soyaolje kan ha en ugunstig effekt på risikoen for å utvikle fedme og diabetes. Det er et stort behov for nye studier av rissiko-nytte-evalueringen av sjømat inkludert. IF4. Gunstige helseeffektar av omega-3? Lærdom frå dyrestudiar og epidemiologiske studiar Bodil Bjørndal1, Elin Strand1,2, Ottar Nygård1,2, Rolf K. Berge1,2 1 Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen 2 Hjerteavdelingen, Haukeland Universitetssjukehus, Bergen Bodil.Bjorndal@k2.uib.no Problemstilling Inntak av omega-3 polyumetta feittsyrer (n-3 PUFA) har vore assosiert med betra lipidprofil og redusert risiko for hjarte- og karsjukdom. Nyleg utgitte metaanalyser har derimot ikkje påvist ein klar samanheng mellom n-3 PUFA og redusert risiko for hjarte- og karsjukdom og dødelegheit. Dette kan delvis skuldast betre generelle behandlingsrutinar for hjartepasientar, men også ulik effekt av n-3 PUFA i enkelte subgrupper av pasientar. Vi har nytta dyrestudiar i kombinasjon med humane epidemiologiske studiar for å undersøke mekanismane bak n-3 PUFA effektar nærare. I tillegg har den kunstige feittsyra og PPAR-agonisten tetradecylthioacetic acid (TTA) vist seg å vere eit nyttig verktøy for å studere stimulert mitokondrie-aktivitet, lipidmetabolisme og hjartefunksjon. Metode I ein større prospektiv studie vart inntak av n-3 PUFA knytt til akutt myokardinfarkt i hjertapasientar med eller utan diabetes. Ulike dyremodellar har blitt nytta for å sjå på effekten

  34  

av n-3 PUFA og TTA-inntak på lipidmetabolisme, fettsyresamansetning, oxidativt stress og hjartefunksjon. Resultat Vi har vist at høgt n-3 PUFA inntak er assosiert med signifikant redusert risiko for akutt myokardinfarkt i hjartepasientar med diabetes, men ikkje i pasientar utan diabetes. I både langtids- og kortttids dyrestudiar har vi observert at n-3 PUFA (EPA og DHA) frå fiskeolje aukar mitokondrie-aktivitet og reduserer lipogenese. Dette fører til nedgang i plasma triglyserid, som kjent frå humane studiar. Vi har også demonstrert at til tross for høge doser med fiskeolje kombinert med lang behandlingstid er ikkje lipotoksisk skade auka samanlikna med kontroll. Negative effektar som lipidakkumulering i lever og forverring av inflammasjon i tarm vart derimot observert. Vi har også vist at effekten av TTA og n-3 PUFA er ulik i hjarte og lever, og at auka mitokondrie-aktivitet gav motsatt effekt på hjartefunksjon i diabetiske og villtype musemodellar. Konklusjon Kombinasjonen av dyremodellar og humane studiar kan vere viktig for å forstå dei helsefremmande effektane av n-3 PUFA. IF5. Plantebasert fiskefor: gresset er ikkje alltid grønnere… Bente E. Torstensen, Forskningsdirektør for Fiskeernæring Nasjonalt institutt for ernærings- og sjømatforskning (NIFES) Postboks 2029 Nordnes, 5817 Bergen, bto@nifes.no All mat inneholder miljøgifter. Det gjør også oppdrettslaks, noe som ofte får mye oppmerksomhet både i Norge og i de markedene Norge eksporterer sjømat til. De marine miljøgifter lagres gjennom den marine næringskjeden og finnes i fiskemel og fiskeolje. Men etter at det ble mer råvarer fra planteriket i laksefôret, er det mindre dioksin og dioksinliknende PCB i oppdrettslaks. Dagens oppdrettslaks inneholder mindre av disse giftene enn annen fet fisk. Det betyr ikke at vi kan slappe av med kontrollen. Nye fôrråvarer fra planteriket og andre kilder kan føre til at nye miljøgifter og plantevernmidler kommer inn i fiskefôret. Ett eksempel er sprøytemiddelet endosulfan som er forbudt å bruke i store deler av verden, men fremdeles kan forekomme i planteråvarer. Mengden endosulfan som er tillatt i fiskefôr i europa er lavere enn det som er tillatt i fôr til landdyr. Blant annet soyaprotein til fiskefôr kan være forurenset med endosulfan og vi vet fra vår forskning at mengden forurensing som er tillatt i fiskefôr ikke utgjør risiko for laksens eller vår helse. Men det kan være en rekke andre forurensinger fra ikke-marine råvarer i fiskefôret. Vi må vite hvilke det dreier seg om og hvilken risiko de kan utgjøre for fiskens og folks helse. Fôrråvarer, fiskefôr og filet fra oppdrettslaks sjekkes årlig for eventuelle ulovlige stoffer og andre fremmedstoffer. I 2012 ble mer enn 11.000 oppdrettslaks samlet inn og analyser ble gjort av NIFES på oppdrag av Mattilsynet for å dokumentere innhold av ulike fremmedstoff og legemiddelrester. Alle analyserte data av fremmestoff i fiskefôr og oppdrettsfisk er offentlig tilgjengelig (www.nifes.no). Tilsvarende data for andre matvarer eksisterer i EFSAs (Europeiske vitenskapskomité for trygg mat) risikovurderinger, og noen eksempler på innhold av ”nye” og tradisjonelle miljøgifter i oppdrettslaks og annet mat blir presentert.

  35  

IF6. Nasjonal overvåkingsstrategi for miljøgifter Norith Eckbo Miljødirektoratet Norsk miljøgiftovervåking har gjennomgått store endringer de siste årene. Før overvåket vi utslipp fra industrien med hjelp av referansestasjoner i mindre belastede områder. I dag er industriutslipp godt regulert gjennom forurensningsloven og industrien er selv pålagt å overvåke sine utslipp. Den nye store kilden for miljøgifter og potensielt skadelige stoffer er befolkningen selv. Men hvordan regulerer man en befolkning? Kjemikalier reguleres gjennom internasjonalt konvensjonsarbeid dersom de er persistente, bioakkumulerende eller toksiske. Med andre ord, det er ikke lenger nok å kun måle nivåer av miljøgifter, overvåkingen må også inneholde metoder for å si noe om hvordan miljøgiftene oppfører seg i næringsnett og hva slags effekter de har der de ender opp. I 2013 startet Miljødirektoratet opp tre nye overvåkingsprogrammer for å svare på nettopp dette, og inkluderte nye metoder og miljøgifter i allerede eksisterende programmer. De norske programmene skal også gi informasjon om tilførsler av forurensing til havområder, kunne vurdere miljøtilstand opp mot Vanndirektivet og rapportere på indikatorer til bruk i norske havforvaltningsplaner. Hvordan oppnår man alle målene uten å miste kvaliteten i dataene? I 2013 ble Miljødirektoratet til ved at Klima- og forurensningsdirektoratet (Klif) og Direktoratet for naturforvaltning (DN) slo seg sammen. Sammenslåingen har som mål å svare på mer komplekse miljøproblemer, på tvers av overvåkingsprogrammer. Hva slags muligheter gir dette? IF7. Effects of legacy POPs in highly contaminated Greenland sharks Tomasz Maciej Ciesielski

Department of Biology, Norwegian University of Science and Technology, NO-7491 Trondheim tomasz.ciesielski@bio.ntnu.no Problemstilling Persistent organic pollutants (POPs) are of great concern in the Arctic environment. Due to biomagnification through the food web, these lipophilic compounds can reach high concentrations in top predators. In Svalbard, the high prevalence of marine mammals in the stomach of Greenland sharks (Somniosus microcephalus) strongly suggests that they commonly feed as top predators. High levels of legacy POPs have been already reported in Greenland sharks from the Canadian Arctic and Iceland. In teleost fish, marine mammals and seabirds, legacy POPs have been shown to interfere with the vitamin A and vitamin E homeostasis. Thus, there is the potential for negative health effects from these legacy compounds in Greenland sharks. Metoder In the present study we examined the relationship between plasma levels of legacy POPs and plasma vitamin A (retinol [RET], retinyl palmitate [RPA]) and vitamin E (α-tocopherol [α-TOC]) in 43 Greenland sharks from Kongsfjorden area, Svalbard. Resultater The concentrations of legacy POPs in plasma of Greenland sharks were on average higher compared to hepatic concentrations which were previously reported in individuals from

  36  

Iceland and Davis Strait, Canada. The highest concentrations among the analysed POP groups were found for DDTs (mean 8069 ng/g l.w., range: 900–59,707 ng/g l.w.), PCBs (mean 5766 ng/g l.w.,range 1344–16,106 ng/g l.w.) and chlordanes (mean 1551 ng/g l.w., range: 323–5756 ng/g l.w.). We found significant inverse relationships between RET concentrations and the concentrations of the dioxin-like compounds PCB-118 and PCB-156/171, and the non-dioxin-like compounds PCB-99 and PCB-128. Furthermore, significant inverse relationships between RPA and 18 of the 38 POP compounds were found. Moreover, there were significant positive associations between α-TOC and 13 of the 27 PCB congeners. Konklusjon This is the first study reporting the relationships between retinoids and tocopherol and POPs in Greenland sharks. The results suggest that these vitamin systems can be affected by the high POP concentrations found in Greenland sharks from Svalbard. Since vitamins, and in particular retinoids, play an important role for the development, embryogenesis, reproduction, and immune function, there is reason for concern that the high concentrations of POPs reported in Greenland sharks may have effects on their health, reproduction, and survival. However, the present study is correlative and thus the potential interplay between POP and vitamin dynamics of Greenland sharks must be interpreted cautiously, pending further research on this issue among elasmobranchs. IF8. Health impacts of persistent organic pollutants present in farmed salmon: From cells to humans. Jérôme Ruzzin Department of Biology, University of Bergen. jerome.ruzzin@bio.uib.no Persistent organic pollutants (POPs), including dioxins, polychlorinated biphenyls (PCBs) and organochlorine pesticides, are chemicals that are omnipresent in our environment. POPs are highly resistant to biodegradation and consequently bioaccumulate in living organisms. In humans, for example, the half-life of PCBs with few chlorine atoms is approximately 5-6 years on average, while more chlorinated PCBs have a half-life two to three times longer. Today, POPs are detected in all humans, including babies, and represent a major public health concern [1, 2]. Initially known for their ability to impair reproductive function and cause cancer, POPs have emerged as potent endocrine disruptors and have been linked to type 2 diabetes, obesity, stroke and cardiovascular disease [3]. Importantly, the contribution of POPs to metabolic diseases has been observed in the general population, thereby indicating that our current levels of POP exposure (considered to be safe by different authorities) can significantly threat human health. Whereas the health status of babies may be affected by POP exposure during in utero and breastfeeding period [4], adults are mainly exposed to POPs through the consumption of fatty food, especially fatty fish [5]. In this presentation, we will discuss how POPs present in farmed Atlantic salmon, a major dietary source of POPs, can impair endocrine and metabolic homeostasis in cell and rodent models as well as humans. 1 State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals - 2012. WHO and UNEP

2013. 2 Ruzzin J. Public health concern behind the exposure to persistent organic pollutants

and the risk of metabolic diseases. BMC Public Health 2012; 12: 298-302.

  37  

3 Ruzzin J, Lee DH, Carpenter DO, Jacobs DR, Jr. Reconsidering metabolic diseases: The impacts of persistent organic pollutants. Atherosclerosis 2012; 224: 1-3.

4 Govarts E, Nieuwenhuijsen M, Schoeters G, et al. Birth weight and prenatal exposure to polychlorinated biphenyls (PCBs) and dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE): a meta-analysis within 12 European Birth Cohorts. Environ Health Perspect 2012; 120: 162-70.

5 Fromberg A, Granby K, Hojgard A, Fagt S, Larsen JC. Estimation of dietary intake of PCB and organochlorine pesticides for children and adults. Food Chem 2011; 125: 1179-87.

IF9. Hazardous effects of low-dose exposure to marine pollutants Pál Magni Weihe, MD Departement of Occupational Medicine and Public Health, The Faroese Hospital System. pal@health.fo The global pollution with mercury and persistent organic pollutants has contaminated the marine mammals and the humans consuming them. The origin of the contaminants is in general not to be found within the arctic area. The pollution from industrial and densely populated areas far away is reaching the arctic by air- and ocean currents and concentrates in the food chain and reaches its highest concentrations in marine mammals, which is the traditional food of many arctic populations. Epidemiological studies in several Arctic communities have shown much higher concentrations of pollutants in blood, hair, and umbilical cord blood and mother’s milk compared to societies at lower altitude. These concentrations often exceed the regulatory standards used by international and national authorities. Thus the crucial question is whether these high concentrations of pollutants have any negative impact on the public health of these societies. The Faroe Islands are not a formal part of the Arctic. However, the magnitude of human pollution and the exposure pathways are the same as north of the Arctic Circle. Hence, the Faroes could be used as a model community regarding the health effects from marine pollutants. Anticipating the foetuses are more vulnerable to contaminants then children and adults we have conducted cohort studies on new born for more than two decades. Repeated follow-up examinations have shown subtle effects on the central nervous system, the cardio-vascular system and the immune system. The number of fish servings seems to modify the effect of mercury on the brain. However, we found no evidence that selenium was a significant protective factor against methylmercury neurtoxicity and selenium intake can therefore not explain the benefits associated with fish intake. The contaminants in the blubber of the pilot whale adversely affect the immune system so that the children react more poorly to immunizations. Contaminants in pilot whales appear to increase the risk of developing Parkinson’s disease in those who often eat pilot whale. The risk of hypertension and arteriosclerosis of the carotid arteries is increased in adults who have an increased exposure to mercury. The most recent findings is that marine food pollutants is a risk factor for hypoinsulinemia and type 2 diabetes among elderly Faroese residents. Impaired insulin secretion appears to constitute an important part of the type 2 diabetes pathogenesis associated with exposure to persistent lipophilic food contaminants. Genetic and dietary differences in other communities with a similar contaminant exposure can modify the effect seen in the Faroes. However, it is a reasonable assumption that the

  38  

findings in the Faroes can be reproduced in other communities with a similar exposure profile. If so the Arctic communities are paying a health price for the trans-boundary global pollution in which they are only little responsible. IF10. Miljøgifter: Status og fremtid Ketil Hylland Institutt for biovitenskap, Universitetet i Oslo ketil.hylland@ibv.uio.no Det registreres tusenvis av nye kjemikalier hvert år. Bare en brøkdel av disse vil ende opp i produkter eller avløp. Det er imidlertid åpenbart at menneskeheten står overfor en enorm utfordring for å forstå betydningen av tilstedeværelsen av et stadig økende antall syntetiske stoffer, både for oss selv og miljøet. Eksponeringsveier for mennesker og organismer i akvatiske og terrestriske økosystemer er ulike, men det er overraskende mange av de samme stoffene som er aktuelle. Unntaket er stoffer som brytes relativt lett ned i miljøet, som eksempelvis parabener. En annen forskjell er at noen organismer, slik som fiskespisende sjøfugl, vil ha spesielt høy eksponering for biomagnifiserende stoffer på grunn av total avhengighet av en føde med høyt innhold av miljøgifter1. Gjennom de siste tiårene har det vært en utvikling mot et økende antall miljøgifter, men med lavere konsentrasjoner av hvert enkelt stoff. I dag finnes det en blanding av de ”klassiske” miljøgiftene, som PCB, PBDE, dioksiner, og ”nye” stoffer i de fleste økosystem. I tillegg til menneskeproduserte stoffer vil det i de fleste økosystem være målbare mengder av naturlig forekommende miljøgifter som metaller og PAHer, samt i noen systemer naturlige toksiner fra alger, planter eller sopp. I dag er den relative betydningen av ulike miljøgifter i stor grad arts- og økosystemavhengig, men det er åpenbart at det er veldig begrensede kunnskaper om interaksjoner mellom stoffer og med andre miljøfaktorer i en eventuell miljøpåvirkning. Det benyttes ikke på langt nær de ressurser som ville ha vært nødvendige for å begrense utlekking og andre tilførsler av de persistente, ”klassiske” miljøgiftene, så de vil finnes i norske økosystem og organismer i mange tiår framover selv om nivåene gradvis vil synke. Konsentrasjoner i arktisk fauna har vært og kommer til å være en nyttig indikasjon på den storskala utviklingen for relativt flyktige, persistente og lipofile miljøgifter som PCB og bromerte flammehemmere. I urbane områder vil miljøet i tillegg til synkende nivåer av de ”klassiske” stoffene motta en kompleks blanding av et økende antall stoffer med varierende grad av persistens og et bredt spekter av biologisk aktivitet. Det kommer til å bli en stadig økende utfordring å holde oversikt over hvilke stoffer som finnes, deres metabolitter og ikke minst eventuelle effekter på organismer. 1   betegnelsen   ”miljøgift”   på   norsk   og   dansk   oversettes   mest   presist   med   ”hazardous  substance”  på  engelsk  og  er  derfor  relevant  for  både  human  toksikologi  og  økotoksikologi;  i  tillegg  til  å  være  toksiske  via  en  eller  annen  mekanisme,  er  egenskaper  som  persistens  og  bioakkumulerbarhet  sentrale;  også  stoffer  som  strengt  tatt  ikke  oppfyller  disse  kriteriene  regnes  imdlertid  også  som  miljøgifter  –  slik  som  mange  hormonforstyrrende  stoffer

                                                                                                                 

  39  

IF11. Farmakogenetikk Sara Bremer Avdeling for medisinsk biokjemi, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet sbremer@ous-hf.no Farmakogenetikk, eller farmakogenomikk, er vitenskapen om hvordan genetiske faktorer påvirker virkningen til legemidler. Dette omfatter både genvarianter som påvirker legemidlers farmakokinetikk, og genvarianter som har betydning for legemidlers effekt på f.eks. reseptorer, enzymer eller ionekanaler (farmakodynamikk). Farmakogenetiske analyser er allerede veletablert i klinisk praksis innen mange terapiområder, og bruken er økende. Cytokrom P405 (CYP)-enzymer spiller en sentral rolle i metabolismen av mange ulike legemidler. Aktiviteten til flere av CYP-enzymene er i stor grad genetisk betinget, og analyse av CYP-genvarianter kan være nyttig for å optimalisere behandlingen med legemidler som f.eks. warfarin, klopidogrel, takrolimus, vorikonazol, flere psykofarmaka, opioider, betablokkere, protonpumpehemmere m.fl. En annen viktig analyse i klinisk bruk er genotyping av tiopurin metyltransferase (TPMT). Enzymet TPMT er involvert i metabolismen av azatioprin og merkaptopurin, som blant annet brukes ved behandling av hhv. autoimmune sykdommer og leukemi. Pasienter med TPMT-genvarianter som gir manglende enzymaktivitet vil få mye kraftigere cytotoksisk effekt enn forventet ved standard dosering. Dette kan resultere i livstruende tilstander (benmargshemming) og lange behandlingspauser i påventet av restitusjon. Den nye dypsekvenseringsteknologien, også kjent som ”high throughput” sekvensering (HTS), vil åpne for mange nye muligheter innen farmakogenetikk, samtidig som det vil bli billigere og raskere å få utført genanalyser. Teknologien vil imidlertid også føre til utfordringer, både med hensyn til datahåndtering, klinisk tolkning, lovverk og etikk. IF12.  TPMT-genotyping ved azatioprin/merkaptopurin-behandling, hvor står vi ?? Arne Røseth, Gastroenterologisk seksjon, Lovisenberg Sykeus, Oslo Kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD) affiserer omtrent 1% av populasjonen i vest Europa og USA/Canada, og er økende. Grunnbehandlingen har vært steroider; 5-acetyl salisylsyre (5ASA) og ikke minst immun-modulerende stoffer som Azathioprin/6MP alene eller sammen med anti TNF behandling. Kombi-behandling har i RCT vist seg å være mer effektivt enn alene-behandling (TNF eller AZA). I dag er behandlingsmålet “slimhinne-tilheling” men siden koloskopi både er ressurskrevende og plagsomt, følges betennelsesaktivitet ved hjelp av calprotectin i feces. FCal har i en rekke studier vist seg å korrelere godt til graden av sykdomsaktivitet, og verdier < 250 mg/kg er indikasjon på slimhinnetilheling ved IBD. Grunnstammen ved immunmodulerende behandling har tradisjonelt vært AZA, med økende interesse for Mtx de senere årene. For å optimalisere AZA-behandlingen slik at man oppnår slimhinnetilheling, er det svært viktig at vi kan dosejustere ved hjelp av 6TGN/MMP metabolitter og ikke som tidligere; vurdere klinikken. Endringer tar lang tid, og klinikken korrelerer svært dårlig med graden av slimhinneaffeksjon. Responsen ved AZA behandling er veldig varierende fra pasient til pasient, bl a pga mutasjoner i TPMT-genet og dels ukjente faktorer.

  40  

Feildosering er ikke uvanlig og kan gi enten terapisvikt og/eller tildels alvorlige bivirkninger fra beinmarg og/eller lever/pancreas. Det er i dag lite publikasjoner på nytten av TPMT-testing, og det er forsatt kontroversielt, bl a pga kostnader. Derimot vet vi en del om nytten av måling av metabolittene 6TGN / MMP som er inkludert i guidelines på begge sider av Atlanteren. Det er også kommet en del litteratur på nytten av å kombinere AZA med Allopurinol for å redusere syntesen av den levertoksiske metabolitten 6MMP. Siste ord i diskusjon om bruken av AZA i behandling av IBD er nok ikke sagt, og muligheten til å oppnå slimhinnetilhelingen er kontroversiell. Min personlige erfaring med måling av metabolitter for å optimalisere behandlingen er svært god, og har resultert i at jeg ikke har benyttet steroider i behandlingen av aktiv IBD på mer en 10 år. IF13. CYP-Screening - Ett värdefullt hjälpmedel i differentialdiagnostik av depressiva symtom och farmakaoptimering inom geriatrisk aldersoptimering Börje Bjelke M.D., Ph.D., Prof., Overlege, Specialist in Geriatrics Department of Neurology, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway and/; Division of Medicine and Laboratory Sciences, University of Oslo, Norway Tel +47 97160042 Email. Borje.Bjelke@Medisin.UiO.no Problemstilling Vid kognitiv utredning (demensutredning) utgör depressiva symtom ett delsymtom i den neurodegenerativa sjukdomsbilden samt en differentialdiagnos där depressiva symtom är orsaken till de kognitiva symtomen. En subgrupp av patienter med depressiva symtom utgörs av patienter med bipolar lidelse med unipolärt förlopp. Denna grupp har ofta behandlats under åtskilliga år med ett flertal antidepressiva utan att få adekvat symtomkontroll. Inom geriatriken är en av våra viktigaste uppgifter att optimera funktionsnivå och livskvalitén i vardagen hos äldre personer. I denna individgrupp förekommer ofta en övermedicinering framför allt avseende dosering och även en multipharmaci som i vissa fall är orsakad av biverkningar från andra läkemedel. Metode Samtliga patienter är hänvisade för en kognitiv utredning. I standardutredningen ingår ett standardiserat klin kem lab paket inkluderande APOE, avbildning av hjärnan, kognitiva tester inkluderande MMSE, klocktest, och Cornell test på depressiva symtom. Samtliga patienter genomgår även spinalpunktion för analys av betamyloid, total-Tau och phospho-Tau. I behandlingsförloppet ingår farmakaoptimering, diagnostik och behandling i relation till diagnostiska fynd samt kvalitétsuppföljning av insatt behandling. I behandlingsförloppets tidigare fas tas CYP screening på indikation. Vanliga kliniska indikationer är; terapisvikt på antidepressivum, multipharmaci med biverkningar där ofta indikation finns för fortsatt behandling. Resultater Hos patienter med terapisvikt på mångårig behandling med antidepressivum är CYP screening ett kraftfullt verktyg i differentaldiagnostik mellan depression på grund av störningar i serotonin/noradrenalinsystemen och bipolar lidelse. Med avsaknad av kliniskt betydelsefulla mutationer i CYP systemet och adekvat antidepressiv medicinering utan effekt blir slutsatsen att reevaluera diagnosen och behandla för bipolar lidelse med unipolärt förlopp.

  41  

Äldre personer är mera vulnerabla för felmedisinering och i kombination med dålig kunskap hos hälsopersonal och allmännheten om äldre individers förväntade normala respektive optimala funktionsnivå får detta ibland förödande konsekvenser. För optimering av äldre personers funktionsnivå krävs ofta intervention i flera neuronala nätverk och receptorsystem. Äldre inivider har förändrad kompartmentalisering i kroppen och förändrad metabolism vilket medför att teapeutiska intervallen blir mindre. Här underlättar många gånger en kännedom om patientens CYP profil möjligheten att snabbare titrera ut en optimal medicinkombination. Konklusjon - CYP screening bör inkluderas i utredningen av svårbehandlade depressiva symtom. - Äldre individer med behov av polypharmaci bör erbjudas en CYP-screening för att minska risken för sekundär överdosering. - Koncentrationsanalys av läkemedel ur denna aspekt har visat sig ha ett begränsat värde. IF14. Genomsekvensering - implikasjoner for farmakogenetikk Dag Undlien Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus og Universitetet i Oslo d.e.undlien@medisin.uio.no High throughput sekvensering (HTS) har i løpet av få år gjort DNA sekvensering millioner ganger mer effektiv sammenlignet med tradisjonell Sanger sekvensering. Parallelt med utviklingen av HTS har kostnadene for genomsekvensering falt dramatisk, og på verdensbasis har antallet som har fått sekvensert hele eller deler av sitt genom økt kraftig. Det forventes at bruken av metoder som genomsekvensering eller eksomsekvensering i helsevesenet vil øke raskt i årene som kommer. Ved kartlegging av genomer vil man få mye informasjon om genetisk variasjon som går utover det som var den direkte årsaken til at undersøkelsen ble utført, inkludert opplysninger om farmakogenetisk variasjon. Dette innebærer at flere og flere mennesker vil ha data liggende med implikasjoner for farmakologisk behandling. Dette åpner for gjenbruk av genomdata etter som nye medisinske problemstillinger oppstår og for at man kan hente fram farmakogenetisk informasjon når behovet kommer. Dette vil kreve en betydelig utvikling og oppgradering av IKT systemer i helsevesenet. I foredraget vil jeg gi konkrete eksempler som belyser hva slags data man får ved genomsekvensering og farmakogenetiske implikasjoner av denne typen undersøkelser. IF15. Etiske og juridiske problemstillinger ved gentesting Sissel Rogne, Bioteknologinemda For informasjon http://www.bion.no/

  42  

IF16. Antibiotikaresistens – trender i tiden Martin Steinbakk Avdeling for bakteriologi og infeksjonsimmunologi, Folkehelseinstituttet Martin.Steinbakk@fhi.no Antibiotikaresistens har fått økende oppmerksomhet og den Britiske helsedirektøren Sally Davies uttalte våren 2013 at «Resistance to antibiotics risks health 'catastrophe' to rank with terrorism and climate change». På grunn av raskt økende antibiotikaresistens har vi snart ikke effektive antibiotika. Det er estimert at i Europa i 2007 døde 25000 mennesker ekstra pga antibiotikaresistens. Data fra ulike internasjonale overvåkningsprogram viser en kraftig økning i resistente mikrober, særlig blant Enterobacteriaceae. NORM/NORM-vet 2012 (1) viser at også i Norge øker resistensgraden særlig blant Haemophilus infleunzae, og tarmbakteriene (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella). Det er særlig resistens blant tarmbakterier som skaper bekymring. Tarmen inneholder milliarder av bakterier per gram fæces. Vi får i oss slike mikrober gjennom mat og drikke. Studier har vist at mens 4-10% av populasjonen i Holland er bærere av ESBL-positive E. coli før utreise så er 30-50% bærere av slike mikrober etter hjemkomst fra besøk i land i middelhavsområdet, Midtøsten og Sør-øst Asia (2). Nylig er det publisert data som viser at 1/3 av kyllingfileter i Norske butikker var kolonisert med ESBL-positive E. coli (1). Resistens mot ampicillin og tetracyklin hos «norsk» Salmonella har økt fra 20% i 2003 til 50% i 2012. Om lag 10% av slike bakterier har gener for kinolonresistens. Over 5% E. coli fra blodkultur er ESBL-positive, mot bare ca 0,5% i 2003.I 2012 var 5,7% av E. coli i blodkultur resistente mot gentamicin og 11,3% resistente mot ciprofloxacin. MRSA finnes sjelden i blodkultur i Norge (ca 1% av alle S. aureus), men er vanlig i mange andre europeiske land (10-50% av alle S. aureus). Nedsatt følsomhet for penicillin er vanlig blant pneumokokker (5-6%), men høygradig resistens er fortsatt sjelden i Norge. Også hos Haemophilus infleunzae er det nå vanlig med penicillin-resistens. Ca 10% skyldes betalaktamase som gir høygradig resistens mot ampicillin, mens endret penicllinbindende protein som oftest bare gir lavgradig ampicillin-resistens finnes hos ca. 15%. Antibiotikaresistens øker i et slikt omfang at moderne medisinske behandlingsprinsipper er truet.

1. NORM/NORM-VET 2012. Usage of Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial Resistance in Norway. Tromsø / Oslo 2013. ISSN:1502-2307 (print) / 1890-9965 (electronic)

2. Paltansing S et al. Extended-Spectrum β-Lactamase–producing Enterobacteriaceae among Travelers from the Netherlands. Emerging Infectious Diseases 2013; 19 (8): 1206-13

  43  

IF17. Antibiotikaresistens i akvakulturnæringen Henning Sørum, NMBU-Veterinærhøgskolen, Oslo, Norge Akvakulturnæringen er både globalt og nasjonalt den raskest voksende bioproduksjonen for human ernæring. De fleste land med ferskvanns- eller saltvannsressurser har eller planlegger akvakulturproduksjon, dette gjelder både u-land og i-land. Som i alle andre bioproduksjoner er det en direkte sammenheng mellom dyretetthet, miljøkvalitet, fôring og stressbelastningsnivå og utvikling av infeksjonssykdommer hos produksjonsdyrene i akvakulturen. Mange av segmentene i den globale oppdrettsnæringen er helt avhengige av å benytte antibiotika for å kontrollere utbrudd av bakterielle infeksjoner i fiskepopulasjoner under oppdrett. Preventive tiltak i form av gode driftsrutiner og redusert tetthet er svært viktige og i særlig grad har vaksinasjonsregimer vist seg viktige i å forebygge mikrobielle infeksjoner hos oppdrettsfisk. Det tar tid å utvikle god nok kunnskap om de spesifikke infeksjonssykdommer til å kunne produsere effektive vaksiner. Effektive antibiotika er det viktig å ha i beredskap i enhver bioproduksjon. Imidlertid viser mange studier fra en rekke land at også i akvakulturen utvikles det antibiotikaresistens både hos de patogene bakteriene og i bakteriene i sedimenter og vannmiljøet ellers ved gjentatt bruk av antibiotika på en lokalitet med fiskeoppdrett. Dette fører i første omgang til ineffektiv behandling av infeksjoner hos oppdrettsfisken, men også til at miljøets bakterier utvikler et potensiale for å overføre sine antibiotikaresistens-egenskaper til andre bakterier for eksempel fiskepatogene bakterier men også til bakterier som kan ha en relasjon til både landdyr og menneske gjennom for eksempel fiskematprodukter, drikke- og badevann. I norsk lakseoppdrett har det foregått en utvikling i forhold til infeksjonskontroll som har gått gjennom driftstilpasning og etablering av effektive vaksinasjonsstrategier. Det er et kontinuerlig arbeid for å tilpasse vaksiner og drift for å unngå infeksjoner og antibiotikabruk. Strategiene har vært vellykkede og har resultert i at den norske oppdrettsnæringen har brukt ekstremt lave mengder antibiotika per produsert fisk siden 1995. I tiåret før dette ble det derimot benyttet relativt store mengder antibiotika per produsert fisk. Eksempler på utvikling av antibiotikaresistens i akvakulturen og noen faglige og fagpolitiske kommentarer til dette vil bli gitt fra blant annet Japan og andre asiatiske land og fra Norge, Canada og Chile. IF18. Reversering av antibiotikaresistens Pål J. Johnsen, Institutt for Farmasi, Det Helsevitenskapelige Fakultet, UIT Norges Arktiske Universitet. Det er en klar sammenheng mellom forbruk av antibiotika og utvikling og spredning av antibiotikaresistens. Sammenhengen mellom redusert forbruk av disse essensielle legemidlene og redusert forekomst av resistens er langt ifra like klar og det ser ut til at resistensdeterminanter kan persistere i bakteriepopulasjoner i flere tiår etter intervensjoner som fører til redusert/terminert antibiotikabruk. I prinsippet betyr dette at fra bakterienes perspektiv er resistens mot antimikrobielle legemidler lett å få men vanskelig å miste. Her presenteres de ulike prosessene som regulerer forekomst av antibiotikaresistens i bakteriepopulasjoner i en evolusjonsbiologisk kontekst. Videre vil jeg peke på alternative strategier i skjæringspunktet mellom medisinsk mikrobiologi og evolusjonsbiologi som kan føre til både lavere forekomst og redusert utvikling av antibiotikaresistens.

  44  

IF19. Bruk og misbruk av antibiotika Hege Salvesen Blix Avdeling for legemiddelepidemiologi, Nasjonalt Folkehelseinstitutt Hege.salvesen.blix@fhi.no Bruk av antibiotika er den viktigste årsak til utvikling av resistente mikrober. Et viktig tiltak for å motvirke resistens er derfor å unngå overforbruk og å forbedre bruken av antibiotika. Overvåkning og forskning på antibiotikaforskrivning og resistensutvikling vil kunne gi viktig informasjon og vil tilrettelegge for helsepolitiske råd om hvordan antibiotikabruken kan optimaliseres. I Norge har det vært mulig å følge antibiotikaforbruket i over 40 år og en kan følge trender i bruken av antibiotika; i primærhelsetjenesten, i sykehjem, på sykehus og til dyr. Dette gjøres ved å hente data fra apotek- og grossistbasert legemiddelstatistikk og fra Reseptregisteret. Longitudinelle trender av humant bruk viser at antibiotikabruken i Norge er relativt lav og stabil, men svakt økende over år. Vi har et høyt forbruk av smalspektrede midler sammenliknet med andre land, men bruken av bredspektrede midler øker. Det er alders- og kjønnsforskjeller og geografiske variasjoner. Det er også forskjeller mellom forskrivende leger. Noen av disse forskjellene indikerer unødvendig bruk og misbruk, men så lenge vi ikke har diagnoseopplysninger kan vi ikke vurdere potensielt overforbruk eller evaluere kvaliteten av forskrivningspraksis utfra legemiddeldatabasene. Punktprevalensundersøkelser viser at det er ulik praksis i antibiotikaforskrivning på sykehus og sykehjem og at det er potensiale for forbedringer. Studier i allmennpraksis har vist at leger med mange konsultasjoner forskriver mer bredspektret antibiotika og oftere. Det har vært etterlyst intervensjonsmetoder som kan optimalisere antibiotikabruken. Nye retningslinjer for bruk av antibiotika i primærhelsetjenesten og i helseinstitusjoner kan bidra til å bedre forskrivningspraksis, men det er også rom for tiltak og intervensjoner som kan optimalisere bruken av antibiotika i Norge. Nylig har en norsk randomisert, kontrollert studie i allmennpraksis vist at en sammensatt intervensjon av kollegabasert veiledning og bruk av tilbakemeldingsstatistikk av egen forskrivningspraksis kan gi mer hensiktsmessig antibiotikaforskrivning. Det er også viktig å øke kunnskapen til brukerne med hensyn til hygiene, risikoadferd og kunnskap om for hva, hvordan og når antibiotika kan brukes. I Norge har vi god oversikt over antibiotikabruken. Det er store forskjeller i bruk og det er fortsatt mulighet for forbedring. Det er viktig å finne gode, enkle løsninger for hvilke intervensjoner som egner seg best til å optimalisere antibiotikabruken. Informasjon om riktig bruk må rettes mot forskrivere av antibiotika, og mot befolkningen. IF20. Dopinghistorikk og selsomme opplevelser i antidopingarbeidet gjennom mange år. Inggard Lereim NTNU IF21.Anabole steroider-gir de langvarige prestasjonsfremmende effekter? Jo Bruusgaard Department of Molecular Biosciences, University of Oslo I studien ble mus eksponert for anabole steroider i en kort periode, noe som resulterte i økt muskelmasse og antall cellekjerner i muskelfibrene. Etter tre måneders avbrekk fra steroider (noe

  45  

som tilsvarer omtrent 15% av levetiden til mus) vokste musklene deres med 30% dersom de ble eksponert for 6 dager med belastningstrening. Ikke-behandlede mus viste ingen signifikant vekst i samme periode. Dersom samme mekanisme for "muskel-hukommelse" opptrer hos mennesket, kan man snakke om en effekt som kan vare i opptil flere tiår. Resultatene av denne forskningen kan føre til en ny debatt omkring dagens dopingregler fastsatt av Verdens antidopingbyrå (WADA). WADA opererer i dag med en utestengelse på maks 2 år for idrettsutøvere som blir tatt for doping. IF22. Designerdop og gendoping – veien frem mot det perfekte bedrag? Per Wiik Johansen Avdeling for klinisk farmakologi, Rikshospitalet, UiO per.w.johansen@rikshospitalet.no Dopingmetodene har gradvis blitt mer og mer sofistikerte, og fra 1990-årene har endogene (kroppsegne) stoffer i økende grad blitt benyttet som dopingmidler (erytropoietin (EPO), testosteron, veksthormon, ulike vekstfaktorer etc). Trenden med bruk av endogene stoffer innen doping, spesielt blant idrettsutøvere, skyldes at disse stoffene er betydelig vanskeligere både å påvise og tolke betydningen av i en dopinganalyse. Dette setter store krav til laboratorienes analysevirksomhet, og det er svært ressurskrevende å utvikle og opprettholde en adekvat analysevirksomhet/-teknikk i tråd med dagens krav. Nå synes en ny trussel å dukke opp i horisonten, nemlig gendoping. Gendoping er definert som ikke-terapeutisk bruk av celler, gener, genetiske elementer eller modulering av genekspresjon som gir muligheter for å øke utøvers yteevne. Gendoping har vært anført på World Anti-Doping Agency (WADA’s) dopingliste siden 2003, da man ønsket å være i forkant av utviklingen på dette feltet. Man har i lengre tid vært klar over at gendoping vil komme og at det vil bli en stor utfordring å påvise denne avanserte formen for doping. Mange ulike gener vil her være kandidater. Det er mange potensielle farer ved bruk av gendoping. Foreløpig må dette anses som eksperimentell behandling og det bekymringsfulle er at det er unge, friske mennesker som utsettes for slik behandling. Man kan heller ikke forvente at gendoping vil foregå i trygge omgivelser med farmasøytisk renhet av alle stoffer og alle nødvendige fasiliteter til stede, slik som ved kliniske utprøvinger innen genterapi. Mest sannsynlig vil bruk av gendoping foregå innenfor mindre trygge rammer og med redusert kvalitet på medisinsk oppfølging. Gendoping vil sette store krav til analyse- og deteksjonsteknologi på laboratoriene, lovgivning på dette feltet, utdannelse og opplysning på alle plan og økt grad av samarbeid mellom de ulike aktørene på dette markedet. Dette vil være grunnpilarene i bekjempelsen av det som kan bli idrettens svøpe – genetisk designede idrettsutøvere. Det skremmende er at til tross for potensielt betydelige bivirkninger av slik behandling så er utøvere og deres støttepersonell villige til å bruke dette. Dette er viser at helseperspektivet ikke står i høysetet blant potensielle brukere av slike teknikker.

  46  

IF23. Hormonforstyrrende stoffer: Helseeffekter og regulering Birgitte Lindeman1 1 Divisjon for Miljømedisin, Nasjonalt Folkehelseinstitutt Birgitte.lindeman@fhi.no

Det har over flere ti-år vært en økende forekomst av noen typer hormonrelaterte sykdommer i mennesker (bl.a. bryst- og testikkelkreft, type 2 diabetes, fedme, hypotyreose). Livstil og miljøfaktorer er antatt å bidra til økningen av slike sykdommer, men de underliggende årsakene er trolig komplekse. Vi utsettes daglig for en rekke fremmedstoffer via eksponering gjennom mat, luft og ulike produkter. Enkelte av disse forbindelsene kan påvirke hormonsystemet i dyr og mennesker. Et sentralt spørsmål er om den eksponeringen vi utsettes for av stoffer med hormonforstyrrende egenskaper kan bidra til helseskade. Man er spesielt bekymret for eksponering som foregår i kritiske perioder av utviklingen og som kan ha varige effekter.

Nylig konkluderte en internasjonal ekspertgruppe med at det er behov for en reduksjon av eksponering for hormonforstyrrende stoffer (HFS) (WHO/UNEP »State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals-2012». Rapporten slår fast at det stadig er vesentlige kunnskapshull når det gjelder sammenhengen mellom eksponering for HSF og helseeffekter og at økt kunnskap er nødvendig for å få en effektiv regulering av slike stoffer. Forfatterne peker videre på noen eksempler på klare assosiasjoner mellom kjemikalieeksponering og skadelige effekter på reproduksjon (kryptorkisme), nervesystemet (ADHD) og visse typer kreft. Konklusjonene i WHO-rapporten reflekterer det fokus man har på HFS i EU og også globalt. EUs strategi for HFS fra 1999 er under revidering og en oppdatert versjon ventes i 2014. Regulering av HFS er allerede tatt inn i deler av EUs kjemikalielovgivning. I EU kommisjonen arbeider man nå med å få på plass såkalte horisontale kriterier for å identifisere slike stoffer som skal benyttes på tvers av regelverk. For tiden pågår det en konsekvensanalyse av foreslåtte kriterier, og vedtatte kriteriene vil forhåpentligvis være på plass i løpet av 2014.

For å kunne karakterisere et stoff som hormonforstyrrende i regulatorisk sammenheng vil man måtte kunne vise at stoffet kan føre til en uønsket helseeffekt, at det påvirker hormonsystemet og at det er en sannsynlig sammenheng mellom hormonpåvirkningen og den uønskede helseeffekten. Det eksisterende batteriet av tester for å identifisere kjemikaliers iboende egenskaper må dermed forsterkes med sensitive endepunkter for deteksjon av hormonforstyrrende effekter. I en OECD-rapport fra 2012 blir et utvidet batteri av in vitro og in vivo tester for evaluering av HFS beskrevet. Det er flere utfordringer rundt regulering av HSF i tillegg til å få en enighet om kriterier for identifisering av stoffene og utvikling av et bedre testbatteri. Blant annet diskuterer man metoder for å sette akseptable grenseverdier og prosedyrer for å vurdere betydningen av eventuelle kombinasjonseffekter. Verktøykassen for den regulatoriske toksikologien må med andre ord rustes opp. Referanser OECD, ENV/JM/MONO(2012)23, no 178

  47  

IF24. The endocrine disruptor bisphenol A and diabetes Johanna Bodin Dep. of Food, Water and Cosmetics, Div. of Environmental Medicine, Norwegian institute of Public Health, Oslo, Norway Johanna.Bodin@fhi.no The production of the endocrine disrupter bisphenol A (BPA) is estimated to more than 6,2 million tonnes world wide in 2013. BPA is used in polycarbonate plastic and to polymerize epoxy resins, found in the inner lining of metal cans for food and beverage storage. BPA is also present in cigarette filters, soap, detergents and a variety of plastic containers. Oral intake is the main source for BPA in humans, since it can leak from the plastic into food in low levels. BPA binds to the estrogen like receptor gamma, but is physiologically inactive after metabolization and is secreted in the urine within 24 hours after intake. Epidemiological studies show associations between the urinary levels of BPA and diabetes type 2. There are about 382 million people with diabetes in the world today. Type 2 diabetes is known as a life style disease connected to unhealthy diet resulting in high blood glucose due to insulin resistance. In type 1 diabetes, which corresponds to a tenth of all diabetes cases, there is a lack of insulin due to autoimmune destruction of insulin producing beta cells in the pancreas. Type I diabetes developes mainly due to genetic mutations in antigen recognition sites and can be triggered by environmental factors. All Scandinavian countries are within the top ten countries in the world with the highest incidence of diabetes type 1 and this can not only be explained by the genetic background. Results from toxicological studies in animals reveal that BPA induces insulin secretion and causes insulin resistance, a feature of type 2 diabetes. We have shown that BPA accelerates diabetes in an animal model of type 1 diabetes both after long time exposure and after explicit exposure during pregnancy and early life in this mouse model, the non obese diabetic (NOD) mouse. We show that the mechanisms could be a direct toxic effect in the beta cells and macrophages in the pancreas and cause a systemic alteration in immune cells. Macrophages in the pancreas are responsible for clearance of dead cells and a weakened function can result in an attraction of immune cells causing pancreatic inflammation, called insulitis, which is a feature of type 1 diabetes. Even though the level of BPA in food, beverages and consumer products is very low a continuous exposure or exposure in sensitive stages like the fetal or early life could possibly result in higher frequencies of allergies, auto immune diseases or diabetes type 2. IF25. Hormonforstyrrende stoffer - reseptorinteraksjoner Anders Goksøyr1 1 Institutt for biologi, Universitetet i Bergen anders.goksoyr@bio.uib.no Hormonforstyrrende stoffer er stoffer som påvirker funksjonen til hormonsystemet og dermed kan forårsake skadelige effekter på individer, deres avkom, eller populasjonen (IPCS, 2002). Kunnskapen om hormonforstyrrende stoffer, deres virkemekanismer og deres effekter på mennesker og naturmiljøet er stadig økende (Bergman et al., 2012). Sentralt i virkemekanismen for hormonforstyrrende stoffer står interaksjon med reseptorer, både med membranreseptorer og med kjernereseptorer. Kjernereseptorer er en gruppe transkripsjonsfaktorer, de virker som brytere på DNA og regulerer hvilke gener som til enhver tid skal brukes. Kjernereseptorene er ligand-aktiverte transkripsjonsfaktorer, noe som betyr at de aktiveres av små molekyler med affinitet til reseptorens ligandbindende sete.

  48  

Fysiologiske ligander for kjernereseptorer er steroidhormoner, lipider og andre metabolsk aktive forbindelser. Kjernereseptorer er inndelt i 7 grupper (NR0-6), der de mest kjente er NR3 (steroidhormonreseptorene, inkl. ER, AR, PR og GR) og NR1 der vi finner viktige metabolske regulatorer som TR (1A-subgruppen), PPARs (NR1C), og VDR, PXR og CAR (NR1I) (Germain et al., 2006). Siden hormonforstyrrende stoffer ble identifisert som et problem i miljøet tidlig på 1990-tallet har fokus utvidet seg fra å være rettet mot stoffer med hormonhermende effekt (for eksempel østrogene forbindelser som virker via ER) til også å omfatte studier av hvordan ulike stoffer kan modulere aktiviteten til reseptorer i NR1-gruppen (Goksøyr, 2006). Det er nå kjent at hormonforstyrrende stoffer kan påvirke aktiviteten til kjernereseptorer på flere ulike måter, noe som kompliserer bildet, spesielt når ulike stoffer virker sammen i organismen. Påvirkningen kan skje direkte gjennom ligandaktivering og økt gentranskripsjon, men også på ulike indirekte måter, for eksempel ved proteasomaktivering, fosforylering, sensitering, eller epigenetiske mekanismer (Tabb & Blumberg, 2006). Ytterligere komplisert blir bildet av at kjernereseptorene fremviser til dels store artsforskjeller i aminosyresekvens, noe som er vist å føre til artsspesifikke responser på ulike ligander. Resultater fra studier av kjernereseptorer fra ulike arter (menneske, isbjørn, sebrafisk, torsk osv.) vil bli presentert og diskutert. Referanser Bergman Å et al. (eds.), 2012. State of the science of endocrine disrupting chemicals – 2012. UNEP/WHO. Germain P. et al., 2006. Overview of nomenclature of nuclear receptors. Pharmac. Rev. 58:685-704. Goksøyr A. 2006. Endocrine disruptors in the marine environment: mechanisms of toxicity and their influence on reproductive processes in fish. J. Toxicol. Environ. Health, Part A, 69:175–184. IPCS, 2002. Global assessment of the state-of-the-science of endocrine disruptors. Geneva, Switzerland, WHO, International Programme on Chemical Safety. Tabb M. & Blumberg B., 2006. New Modes of Action for Endocrine-Disrupting Chemicals. Mol. Endo. 20:475–482. IF26. Endocrine disrupting effects in daphnia magna – linkage between mechanistic studies and risk assessment K.E. Tollefsen1,2*, M.T. Cronin3, Ø. Evensen4, F. Falciani5, T. Høgåsen1, T. Iguchi6, C. Lalone7, K. Langford1, A. Lilicrap1, E.J. Perkins8, K. Petersen1, B. Salbu2, Y. Song1, I. Sylte9, K.V. Thomas1, N. Garcia-Reyero Vinas10 1Norwegian Institute for Water Research, Oslo, Norway, 2Norwegian University of Life Sciences, Ås, Norway, 3Liverpool John Moores University, L3 3AF, Liverpool, UK, 4Norwegian School of Veterinary Science, Oslo, Norway, 5University of Liverpool, Liverpool, UK, 6National Institute for Basic Biology, Okazaki, Japan, 7U.S. Environmental Protection Agency, Duluth, USA, 8US Army Engineer Research and Development Center, Vicksburg, USA, 9University of Tromsø, Tromsø, Norway, 10Mississippi State University, Jacksonville, USA. *ket@niva.no Background: A number of exogenous compounds have the potential to interfere with the endocrine system of animals and potentially perturb vital endocrine processes to a degree causing an adverse effect (outcome) on ecologically relevant endpoints such as growth, development and reproduction. These endocrine disrupting (ED) effects have been well characterised in aquatic vertebrates and mammals due to a well-defined endocrine system and

  49  

substantial research effort the last decades, but knowledge of ED effects in a large range of species are still poorly characterised. Lack of knowledge of ED effects in non-vertebrates is a major limiting factor to properly perform risk assessment of endocrine disrupting chemicals (EDCs) across taxa. Methods: The present project aims to develop and evaluate adverse outcome pathways (AOPs) for ED in the freshwater crustacean Daphnia magna by linking responses at the molecular level with adverse outcomes relevant for regulatory processes. Computational and experimental methods will be used to identify possible ED targets in D. magna and identify novel EDCs in crustaceans by targeted in vitro bioassays. ED mode of action will be investigated in in vivo studies by un-biased toxicogenomics, functional assays and standardised regulatory tests to link perturbations of key molecular events to adverse outcomes of regulatory relevance. Results: The data obtained in the project aim to expand the knowledge of ED effects in Daphnids and expand AOPs for future implementation within regulatory frameworks. The results obtained show that endocrine targets such as the Ecdysterone (EcR) and the Juvenile hormone/Methoprone-tolerant (MetR) receptor are susceptible to different environmental chemicals and that perturbations of associated pathways may cause ED effects. These receptors are well conserved across arthropods and suggest that key apical endpoints such as molting, sexual development and reproductive fitness may be affected by a number of environmental chemicals. The results obtained in the first year of the project will be presented to illustrate the approach taken to link mechanistic information to more regulatory focussed approaches. Conclusions: ED is far less characterised in invertebrates than vertebrates. Results do however suggest that the endocrine systems in invertebrates such as crustaceans are susceptible to different environmental chemicals and that ED effects may occur after exposure to ecologically relevant exposure scenarios. Acknowledgements: Norwegian Research council for funding to project NFR-221455 “Adverse Outcome Pathways for Endocrine Disruption in Daphnia magna, a conceptual approach for mechanistically-based Risk assessment”.   IF27. Kan hormonspiral forebygge utvikling av livmorkreft? Anne Ørbo1,2, Marit Arnes 1, Bjørn Straume,3 1 Institutt for medisinsk biologi, Det helsevitenskapelige fakultet, Universitetet i Tromsø, Norges arktiske universitet. 2 Klinisk patologi, Universitetssykehuset i NordNorge, UNN 3 Institutt for samfunnsmedisin, Universitetet i Tromsø, Norges arktiske universitet. E-mail: anne.orbo@uit.no Problemstilling Forekomsten av livmorkreft i den vestlige del av verden har økt med 50 % i løpet av de siste 10 årene (1). De fleste tilfeller av livmorkreft utvikles gjennom forstadier (endometrie-hyperplasi). Den viktigste årsaken til utvikling av livmorkreft og hyperplasi er langvarig ensidig østrogen stimulering. Forstadier med høyest risiko for kreftutvikling behandles kirurgisk. De med lavere risiko har tradisjonelt fått per oral behandling med progestiner, men bare halvparten av pasientene har vist seg å respondere på slik behandling. Man har til nå ikke hatt forskningsbaserte nasjonale rutiner for dosering og varighet av hyperplasibehandling. Studier har vist at hormonspiralen (LNG-IUD, Mirena ®) gir hundre ganger høyere intrauterine konsentrasjoner av progestinhormon sammenlignet med per oral behandling (2). Dessuten kan slik behandling vedvare over år. Hensikten med denne studien

  50  

var å undersøke om LNG-hormonspiral er mer effektiv som terapi for endometriehyperplasi med lav- og middels risiko sammenlignet med konvensjonell per oral behandling (3). Metode 170 kvinner 30-70 år med endometriehyperplasi ble inkludert i en prospektiv, nasjonal, multisenterstudie og randomisert til ett av tre behandlingsalternativ: Hormonspiral i 6 måneder, Medroxyprogesteron (MPA) per os 10 mg kontinuerlig i 6 måneder eller MPA 10 mg per os 10 dager per måned i 6 måneder. Alle hadde skriftlig informert samtykke. Studien var godkjent av REK. Resultater Alle pasientene i spiralgruppen (53/53) og 96% av kvinnene i kontinuerlig oral gruppe (46/48) hadde respons på behandlingen. Bare 69% av kvinnene i cyclisk oral gruppe (36/52) var respondere. Bivirkninger var relativt vanlig med minimale forskjeller mellom gruppene. Konklusjon Dette er den første klinisk randomiserte multisenter studien som sammenligner hormonspiral med tablettbehandling. Stuiden viser at hormonspiral er mer effektiv som behandling for endometriehyperplasi sammenlignet med oral progestinbehandling. Referanser 1. Norwegian Cancer Registry. Annual report. Oslo: Norwegian Cancer Registry, 2009 2.Nilsson CG, Haukkamaa M, Vierola H, Luukkainen T. Tissue concentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD. Clin Endocrinol (Oxf) 1982;17:529–36. 3.Ørbo A, Vereide AB, Arnes M, Pettersen I, Straume B. Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia: a national multicentre randomised trial. BJOG Accepted 16 July 2013. Published Online 29 November 2013.DOI: 10.1111/1471-0528.12499 IF28. Endokrin behandling av brystkreft; en hundreåring i kontinuerlig utvikling Per Eystein Lønning UIB Endokrin behandling av brystkreft startet så langt tilbake som i 1896 med Beatson’s berømte oppdagelse der han viste at fjerning av eggstokkene kunne gi dramatisk tumor-regress og palliasjon hos premenopausale kvinner med metastatisk sykdom. Vel 50 år senere kom additiv behandling med syntetiske østrogener, androgener samt glukokortikoider. Et vitenskapelig rasjonale for bruk av endokrin behandling kom imidlertid først på 1960-tallet, med Elwood Jensens påvisning av østrogen-reseptorer i brystkreftvev. Det virkelige gjennombruddet for endokrin terapi kom med1) introduksjonen av tamoxifen i 1970-årene, samt 2) de første studiene som viste at ovariell ablasjon, som kun gav temporær palliasjon ved metastatisk sykdom, reduserte dødelighetsrisikoen ved bruk adjuvant. Med tamoxifen fikk man for første gang et effektivt preparat som gav minimale bivirkninger. Og da studier utover 1970-80-tallet kunne vise klar reduksjon i dødelighet for pasienter med ER+ svulster som ble behandlet med medikamentet adjuvant, ble tamoxifen raskt standard adjuvant terapi; i begynnelsen for pasienter med påviste lymfeknutemetastaser, men i takt med publisering av store metanalyser som dokumenterte medikamentets positive effekter også for lymfeknute negative pasienter.

  51  

I parallell med dette ble en ny klasse medikamenter; aromatase-hemmere, utviklet. Mens 1. generasjonspreparatet aminoglutethimide var like effektivt som tamoxifen gav det betydelige bivirkninger. Utover 90-tallet fikk man imidlertid de nye såkalte «3.-generasjons-hemmerne» anastrozole, letrozole og exemestane, som ikke bare gav lite bivirkninger men og viste seg mer effektive enn tamoxifen. Feltet er i kontinuerlig utvikling. I 2012 viste 2 store studier at tamoxifen gitt over 10 år som adjuvant behandling gav bedret overlevelse enn 5-års terapi. Framfor alt har vi nå i tillegg sett positiv effekt av kombinasjon av «targeted terapi» rettet mot den såkalte mTOR veien og aromatase-hemmere, en indikasjon på at hyperaktivering av Akt/mTOR veien er en av mekanismene bak utvikling av behandlingsresistens. Likeså har man kunnet påvise aktiverende mutasjoner i østrogenreseptor-genet i en del svulster etter at de har utviklet behandlings-resistens. Med implementering av såkalt «next generation sequencing» som ikke bare vil omfatte genetiske men etter hvert epigenetiske forandringer i tillegg håper vi at mekanismene for resistensutvikling kan kartlegges i overskuelig fremtid og gi et biologisk rasjonale for utvikling av nye terapeutiske strategier. IF29. Må industrien løse sirkelens kvadratur? Utvikling og klinisk tilgang av nye kreftlegemidler Dr.med. Olav Flaten Hunemo AS Framskritt i molekylær biologi har bidratt til et løft i kreftforskningen de siste 10-15 årene som vi neppe har opplevd tidligere. Tidligere og bedre diagnostikk, økning i incidens og bedre behandlingsmuligheter har ført til et press på kreftbehandlingen over hele verden. Målrettet terapi med typebestemmelse av kreftformen har ført til en mengde behandlingsskjemaer, og ofte med terapeutisk alternativ til ganske små, separate pasientgrupper. Innenfor onkologi har vi derfor fått et helsegap som synes vanskeligere å lukke enn mange andre helsegap. Utvikling av nye legemidler: «Cost of failure» er den store kostnadsdriveren, kan man lykkes bedre med andre forretningsmodeller vil vi se at nye innovasjoner kan prises på nåværende eller til og med lavere nivåer. Vi ser nedbygging av «Big Pharma» sine egne R&D kolosser, og en større risiko-deling med små biotech-firmaer og akademiske institusjoner. Ny orientering om den klassiske fase I-IV som bedre tilpasses små, spesielle pasientgrupper med andre behov for kriterier for endepunkter Klinisk tilgang: De små skritt er også verdt å gå. Framgangen i kreftbehandlingen de siste årene har ikke vært preget av sjumilsskritt, men at man har bygget stein på stein. Tilpasse, uten å neglisjere «fourth hurdle» slik at ny behandling kan tas i bruk. Eksempel er Cancer Drug Fund i UK. Verdibasert tilgang og verdibasert prising er nye prinsipper som enda ikke er konsolidert, men som vil kunne være metoder som bidrar til raskere tilgang og aksept av ny behandling. Konklusjon: Klinisk tilgang av nye kreftlegemidler med verdi for pasientene er ikke primært avhengig av at industrien reduserer prisene. Industrien må ta sin del ved å redusere sine kostnader ved utvikling og feilslag. Myndighetene må ta sin del ved å vurdere hele godkjenningsprosessen, akseptere de små skritt, og ta i bruk en verdibasert vurdering som tilgodeser mulighetene for pasientene, ikke bare på gruppenivå, men helt ned på nivå med den enkelte pasient.

  52  

IF.30 Progestiner og kreft fra et klinisk farmakologisk ståsted Georg Sager Medisinsk farmakologi og toksikologi, Institutt for medisinsk biologi, Det helsevitenskapelige fakultet, Universitetet i Tromsø georg.sager@uit.no Problemstilling Progesteron har en rekke fysiologiske funksjoner slik som regulering av menstruasjonssyklus og graviditetsutvikling. Den cellulære effekten er basert på interaksjonen med progesteron reseptorene. Med bakgrunn i dette, er det i løpet av de siste 50 årene utviklet legemidler som modulerer de fysiologiske effektene. Det gjelder for eksempel p-piller og abort-piller. Klinisk farmakologi har som oppgave å skreddersy farmakoterapi basert på kunnskap om intra- og interindividuell variasjon i legemiddelrespons. Ved per oral bruk av progestiner kan man få en betydelig variasjon i biologisk tilgjengelighet på grunn av første passasje effekt. Også farmakodynamikken bidrar til variasjon. Reseptorbestemmelse ved enkelte kreftsykdommer er basis for estimat av vevsfølsomheten. For ca. 75 år siden oppdaget man at progesteron og andre steroidhormoner utløste akutte effekter som umulig kunne forklares ved hjelp av de “klassiske” reseptorene. Disse effektene ble derfor klassifisert som non-genome selv om de gjennom en signal kaskade kan påvirke gen transkripsjon. I behandling av noen typer kreft kan denne non-genome effekten utnyttes. Nye legemidler som balanserer denne dualiteten (“dual and balanced action”) vil forhåpentligvis kunne gi viktige bidrag til fremtidens farmakoterapi. Konklusjon Ved hjelp av ny kunnskap, ny teknologi og nye legemidler kan det bli mulig å individualisere behandlingen av enkelte kreftformer bedre enn i dag. Etteranmeldt plassert under frie foredrag farmakologi fredag. Norsk Kreftgenomikkonsortium; Genombasert analyse av kreftmutasjoner som påvirker respons på terapi Ola Myklebost Institutt for kreftforskning, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet, 0424 OSLO ola@genomics.no I de senere år har såkalt “neste-generasjons”, eller “dyp”, sekvenseringsteknologi gitt dramatisk bedre muligheter til å karakterisere genetisk variasjon i de mange biologiske egenskaper og mekanismene som er mål for medisinsk behandling, og som kan føre til ulike bivirkninger og resistensmekanismer. Studiet av denne variasjonen og dens betydning for sykdomsutvikling og behandlingsmuligheter danner grunnlaget for såkalt persontilpasset medisin. Potensialet er antagelig størst innenfor kreftbehandling, der vi foreløpig fokuserer på de somatiske mutasjonene som nå i stor skala kan identifiseres i svulstene, og de konsekvenser disse har for proteiner som er mål for kreftbehandling. Norsk Kreftgenomikkonsortium er et samarbeid mellom forskere og klinikere i alle helseregioner, med det mål å etablere felles metodikk, kompetanse og forståelse av hvordan slike mutasjonsanalyser kan utnyttes i kreftbehandlingen. Vi er i gang med sekvenseringen av ca 100 tumor/normalpar fra åtte kreftformer, samt alle kinasegener i ca 150 cellelinjer fra de

  53  

samme kreftformene. Mutasjonsspektrene vil sammenholdes med utfallet av medikamentell behandling av pasientene, og potensialet for nye, målrettede behandlingsstrategier vil vurderes. Ofte vil man finne nye mutasjoner i kjente mål for terapi, evt kjente mål i nye kreftformer, og potensialet for aktuelle mutasjoner som observeres i pasienter eller cellelinjer vil studeres i mer detalj i eksperimentelle systemer for å kunne utvide anvendelsen av eksisterende terapier eller foreslå helt nye strategier. Mer informasjon på kreftgenomikk.no

Frie foredrag BF = Basal farmakologi KF = Klinisk farmakologi TF = Toksikologi De frie foredragene er på 12 minutter hver, hvorav 10 minutter er til foredraget og 2 minutter er til spørsmål og diskusjon. NSFTs pris for beste frie foredrag 2014 I 2007 ble det opprettet en pris til beste foredragsholder innen respektive fagområde. En priskomité vil vurdere alle bidrag og finne en vinner innen hvert fag. Hver vinner får tildelt diplom og en vandreplakett under festmiddagen lørdag 25. januar. Priskomiteen for frie foredrag i humantoksikologi og økotoksikologi består av Tor Fredrik Holth, Tim Hofer og Ketil Hylland. Priskomiteen for frie foredrag i basal og klinisk farmakologi består av Kjetil Wessel Andressen, Stein Bergan, Eili Tranheim Kase og Sigrid Narum. Prisvinnere fra 2013 var: Klinisk farmakologi: Kristine Hole, OUS, Rikshospitalet Basal farmakologi: Mari Gabrielsen, Universitetet i Trømsø Human toksikologi: Elisabeth Øya, FHI Økotoksikologi: Tor Fredrik Holth, Biologisk institutt, UiO Frie foredrag - toksikologi TF1. Low dose-rate gamma irradiation in combination with low selenium diet – genotoxic effects in blood Anne Graupner1, Christine Instanes1, Jill M. Andersen1, Dag A. Brede2, Espen Govasmark2, Ole Christian Lind2, Anicke Brandt-Kjelsen2, Hans Bjerke3, Astrid Liland3, Henrik Rasmussen1, Deborah Oughton2, Stephen D. Dertinger4, Brit Salbu2, Gunnar Brunborg1, Ann Karin Olsen1

1 Department of Chemicals and Radiation, Norwegian Institute of Public Health, Oslo; 2 The Norwegian University of Life Sciences, Ås; 3 The Norwegian Radiation Protection Agency, Østerås, Norway; 4 Litron Laboratories, Rochester, USA; anne.graupner@fhi.no Problemstilling There is limited knowledge about effects of chronic low-dose rate gamma irradiation and the validity of the linear no-threshold (LNT) hypothesis at low doses (<100 mGy). In several regions in the world, including Norway, the soil is poor in selenium (Se). Consequently, food (e.g. wheat, vegetables, meat) grown in these areas has a corresponding low Se-level leading to potential sub-optimal Se blood-levels in human blood. Se has a protective function against oxidative stress as for example caused through irradiation. The purpose of the study was to investigate effects of chronic low dose-rate gamma irradiation and the potential of protective influence of low Se levels. We investigated

  54  

genotoxic endpoints in mice deficient in the ability to repair oxidized DNA because of the lack of Ogg1 gene (Ogg1-/-) coding 8-oxoguanine DNA glycosylase as well as wild-type mice (Ogg1+/-). Metode In 2012, an installation for continuous gamma irradiation of rodents was established at UMB. Sexually mature male F1-mice were exposed to low dose-rate gamma irradiation (1.63 mGy/h, 60Co-source) for 45 days (total dose of 1.71 Gy). F1-mice were fed with a diet of either a Se-poor (0.01 mg Se/kg) or Se-proficient (0.23 mg Se/kg) diet based on whole wheat grain produced at UMB. The F1-mice were bred from parents fed commercial forage but with similar Se concentrations. The Genotoxicity induced in blood cells by irradiation, low selenium diet or a combination of both was assessed by measuring (i) DNA damage using the single cell gel electrophoreses (SCGE or Comet assay) with emphasis on oxidized DNA, (ii) induction of micronuclei (MN) and (iii) induction of mutations by the recently developed Pig-a method. Moreover, Glutathione peroxidase (GPx)-activities and total selenium concentration in liver were assessed. Resultater Preliminary results indicate that the frequencies of MN and mutations in blood cells are increased following the low dose-rate gamma irradiation irrespective of Se-status and genotype. Konklusjon The results of this study contribute to the lack of knowledge in the low dose area (black box) but further experiments in this low dose area are needed since we actually do know very little chronic low dose exposure. Financial support: Research Council of Norway, DoReMi, CERAD TF2. Inflammatory properties of mold alone or in combination with air pollution particles in human monocytes and macrophages. Elisabeth Øya1, Fikirte D. Zegeye1, Magne Refsnes1, Johan Øvrevik1, Anani KJ Afanou2, Wijnand Eduard2 and Jørn A Holme1 1Department of Air Pollution and Noise, Norwegian Institute of Public Health, Oslo 2Department for Chemical and Biological Work Environment, National Institute of Occupational Health, Oslo elisabeth.oya@fhi.no Introduction During recent years, several studies have shown associations between humid indoor environments/mold and respiratory-related disease outcomes. In this study, we hypothesize that there is an association between exposure to several species of mold and the induction of inflammation and that this may contribute to various adverse health effects associated with indoor dampness. More specifically, we used in vitro cultures of human immune cells to investigate the inflammatory responses of different species of mold and air pollution particles, alone and in combination. Methods We examined various immune responses of X-ray inactivated spores and hyphae from 4 different species; Aspergillus fumigatus (AF), Penicillium chrysogenum (PC), Aspergillus versicolor (AV) and Stahybotrys charatrum (SC), in addition to lipopolysaccharide (LPS) and air pollution particles (diesel exhaust particle (DEP) and crystalline silica particle (Min-U-sil)). Spores represent the resting stage, whereas hyphae the active stage of the mold. Our

  55  

cell model was the human monocytic leukaemia cell line THP-1. Both THP-1 monocytes and phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)-differentiated THP-1 macrophages were used to characterize the inflammatory effects induced by the different compounds. The inflammatory potential was evaluated by protein expression and release (real-time RT-PCR and ELISA respectively). Results PMA-treated THP-1 cells were found to be the most sensitive cell model with regard to mold-induced inflammatory responses. In general there were distinct species differences, and the hyphae stages seem to induce a much stronger response of inflammatory markers (Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and Interleukin-1 beta (IL-1 β)) than spores. PMA-treatment leads to a dramatic increase in IL-1β secretion after exposure to AF hyphae, LPS, DEP and Min-U-sil. Co-exposure with LPS or AF hyphae increases Min-U-sil-induced IL-1β in both cell systems, while co-exposure with LPS or AF hyphae increases DEP-induced IL-1β only in macrophages. Conclusion There were species differences with regard to immune responses, and the active stages of mold were most responsive. The co-operative effects of air pollution particles and mold exposures in immune cells revealed that exposure to mixed compounds may be more potent than the single compounds given alone. TF3. Effects of long-term exposure of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (“ecstasy”) on neuronal transmitter transport, brain immuno-regulatory systems and progression of experimental periodontitis in rats Torbjørn Breivik *,†, Inger Lise Bogen ‡,§, Kristin Huse Haug ‡, Frode Fonnum ‡, Per-Kristian Opstad‡, Oddvar Myhre ‡, (oddvar.myhre@fhi.no) *Department of Periodontology, Faculty of Dentistry, University of Oslo; †Department of Pathology and Forensic Odontology, Faculty of Dentistry, University of Oslo; ‡Norwegian Defence Research Establishment, Division for Protection; §National Institute of Public Health, Department of Drug Abuse Research and Method Development, and National Institute of Public Health, Department of Chemicals and Radiation. Background 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (“ecstasy”) is a ring-substituted amphetamine and a popular drug of abuse, mainly used among young people. In addition to the ability to induce euphoria, ecstasy abuse is associated with a range of acute and some long-term hazardous effects. The reported adverse effects of ecstasy intoxication include cardiac arrhythmias, hypertension, hyperthermia, increased heart rate, anxiety, serotonin (5-HT) syndrome, liver complications, seizures, coma, and in rare cases death. After long-term ecstasy abuse, the greatest adverse effect is its impact on cognition and mood disturbances, which can last for months after cessation of drug intake. The acute effects of ecstasy exposure are well studied, while the effects of long-term ecstasy treatment on neuronal signaling and immune responses have not been adequately examined. Furthermore, controlled animal studies of the effects of MDMA on periodontitis have previously not been reported. Objectives The main purpose of the present study was to investigate how long-term ecstasy treatment affects neurotransmitter systems in the brain, and to investigate whether such changes correlated with the development and progression of the well-defined psychosomatic ailment periodontitis. Methods

  56  

The rats were exposed to ecstasy (7.5-10 mg/kg/day i.p.) or saline five days a week for four consecutive weeks. Neurotransmitter uptake in nerve cell terminals (synaptosomes) and synaptic vesicles were studied. Radiographic examination of periodontal bone loss and histological examination of periodontal tissue loss were performed to study periodontal disease progression. Results Ecstasy induced a significant reduction in the synaptosomal reuptake of serotonin, while the uptake of dopamine was significantly increased 20-25 hours after the last injection of ecstasy. In contrast, the synaptosomal uptake of noradrenaline and the vesicular uptake through the vesicular monoamine transporter 2 were not affected. Compared to controls, ecstasy -treated rats developed significantly more periodontitis Conclusion Long-term exposure to ecstasy affects the serotonergic and dopaminergic transport systems in the rat brain and increased the susceptibility to the psychosomatic ailment periodontitis following disturbances of brain immune-regulatory systems. These results are interesting with respect to recent research showing that changes in neurotransmitter signaling may alter the reactivity of brain-controlled immunoregulatory systems controlling pathogenic microorganisms colonizing mucosal surfaces. TF4. 2-hydroksyetylmetakrylat (HEMA) motvirker lipopolysakkarid (LPS) induserte effekter i RAW264.7 celler – betydningen av glutation Jan T.Samuelsen1, Anita Solhaug2, Vibeke Ansteinsson1,3, Jørn A.Holme4, Anette K.Bølling4

1Nordisk institutt for odontologiske materialer, Sognsveien 70A, 0855 Oslo, 2Veterinærinstituttet, avdeling for kjemi og toksikologi, Pb 750 Sentrum, 0106 Oslo, 3Seksjon for biomaterialer, Det Medisinsk-Odontologiske Fakultet, Universitetet i Bergen, 4Avdeling for miljømedisin, Nasjonalt folkehelseinstitutt, Pb 4404 Nydalen, 0403 Oslo; jts@niom.no Problemstilling Metakrylater frigjøres fra resinbaserte tannrestaureringsmaterialer i pasientens munn den første tiden etter plassering. Kompleksdannelse mellom metakrylater og cellulært glutation, samt økte nivåer av reaktive oksygenforbindelser (ROS) er vist i flere cellekulturstudier, og dette har blitt foreslått som en mulig mekanisme for metakrylat-indusert celledød. Dental biofilm (plakk) kan inneholde gram-negative bakterier som produserer lipopolysakkarid (LPS). Et viktig ledd i kroppens forsvar mot mikrober er utskillelse av cytokiner fra bl.a. makrofager, og LPS fører til cytokinutskillelse fra makrofager i kultur. Vi har tidligere vist at slik LPS-indusert cytokinutskillelsen reduseres når makrofager eksponeres for metakrylat monomerer, men den underliggende mekanismen er hittil ikke kartlagt. Målet med denne studien har vært å undersøke om endringer i glutation-nivåer kan være involvert i disse effektene ved å bruke to kjente glutation-modulatorer; butylsulfoximine (BSO) som hemmer glutation syntese og oxothiazolidinecarboxylsyre (OTC) som er et legemiddel som øker glutation syntese. Metoder Musemakrofagcellelinjen RAW264.7 ble benyttet som modellsystem. Cellene ble eksponert for LPS (500 ng/ml) og 2-hydroksyetylmetakrylat (HEMA; 0,25-2 mM) samtidig i 24 timer, eller for HEMA i 24 timer med en påfølgende samtidig inkubering i 24 timer. Cellene ble også eksponert for BSO og OTC i de samme eksponeringsscenariene. IL-1b utskillelse ble målt med ELISA, mens glutation og ROS ble målt med flowcytometri som fluorescens etter tilsetting av hhv. monobrombiman (MBBr) og dichlorofluorescein-diacetat (DCF-DA). Resultater LPS eksponering av RAW264.7 cellene ga økt utskillelse av IL-1b, men HEMA eksponering førte til signifikant lavere nivåer. Det var ingen vesentlige forskjeller på de to eksponerings-

  57  

scenariene. Forbehandling med BSO i 24t førte også til redusert LPS-indusert utskillelse av IL-1b, men reduksjonen var ikke like markert som for HEMA. Tilsvarende forbehandling med OTC økte utskillelsen av IL-1b sammenlignet med LPS alene. Både HEMA og BSO reduserte glutation-nivået i cellene men med ulikt tidsforløp; HEMA førte til en forbigående nedgang med en økning etter 24 timers eksponering, mens BSO ikke reduserte nivåene før etter 24 timer men nivået holdt seg lavt i minst 48t. Samtidig eksponering for BSO og HEMA førte til en ytterligere reduksjon av IL-1b nivåene sammenliknet med HEMA alene. Ved samtidig eksponering for OTC og HEMA så OTC ut til å motvirke den HEMA-induserte reduksjonen i IL-1b nivåer, men effekten var tydeligere ved forbehandling med OTC. Konklusjon Glutation-modulatorene BSO og OTC påvirker LPS-indusert cytokinutskillelse fra RAW264.7 makrofager. Samtidig inkubering med HEMA og glutation-modulatorer antyder at endringer i glutation-nivåer kan være en involvert i HEMA sin reduksjon av LPS-indusert utskillelse av IL-1b, men videre studier er nødvendige for en bedre forståelse av forskjellene i tidsforløpet mellom effektene av HEMA og BSO. TF5. Gir nanopartikler oksidativt stress i bronkiolære epitelceller (BEAS-2B) og vil dette påvirke pro-inflammatoriske responser? Tonje Skuland, Johan Øvrevik, Marit Låg, Magne Refsnes Avdeling for luftforurensning og støy, Nasjonalt Folkehelseinstitutt, Pb 4404, 0403 Oslo; tonje.skuland@fhi.no Bakgrunn: Silika nanopartikler (SiNP) blir i dag brukt i en rekke produkter, både innenfor mat og kosmetikk. Det er knyttet stor usikkerhet til om eksponering for nanopartikler kan gi helseskadelige effekter på mennesker, dyr og miljø. Derfor er det viktig å studere effekt av nanopartikler blant annet med hensyn på betennelsesreaksjoner (inflammasjon), som kan indikere en uheldig effekt. Vi har i tidligere studier vist at SiNP med en størrelse på 50 nm (Si50) gir utskillelse av pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6 og IL-8) i en bronkial epitelial lungecellelinje (BEAS-2B) (1-2). I tillegg har vi vist at MAPKinase p38, NFκB-systemet og TACE/TGF-α/EGFR er involvert i cytokinutskillelsen (3). Problemstilling: Dannelse av reaktive oksygen forbindelser (ROS) er vist i mange studier etter eksponering for nanopartikler. Vår hypotese er at Si50 gir ROS dannelse, og at ROS påvirker den pro-inflammatoriske responsen ved å aktivere en eller flere signalveier i cellene. Metoder: BEAS-2B celler ble dyrket i LHC-9 medium. Det siste døgnet før eksponering for Si50 (200 µg/ml) ble mediet byttet til DMEM:F12. Cellene ble eksponert for Si50 i opptil 4 timer med hensyn til målinger av ROS, og analyser av p-MAPK p38 og p-NFκB p65 . For måling av TGF-α frigjøring og heme-oksygenase (HO-1) mRNA ble cellene eksponert i opptil 6 timer, for måling av IL-6 og IL-8 i 20 timer. I noen av forsøkene ble cellene transfektert med HiPerfect og siRNA mot en NADPH oksidase analog, Duox-1. Dannelsen av ROS ble målt ved hjelp av et oksiderende og fluoriserende fargestoff, CM-H2DCFDA, både i en plateavleser og ved hjelp av flowcytometri. Dannelsen av HO-1 mRNA måles ved RT-PCR. Cytokinproduksjonen (IL-6, IL-8 og TGF-α) måles ved ELISA, og effekten på cellesignaliseringsproteiner ved western. Resultater:Eksponering for Si50 ga i våre eksperimenter en cellulær økning av HO-1 mRNA, som er en viktig antioksidant, samt en svak økning i ROS dannelse som ga grunnlag for videre studier. Forbehandling med N-acetylcystein (NAC) som er en generell anti-oksidant og transfeksjon med siDuox-1, reduserte cytokinutskillelsen av IL-6 og IL-8 etter eksponering for Si50. Si50-indusert fosforylering av MAPK p38 og NFκB p65 ble også

  58  

redusert etter behandling med både NAC og siDuox-1. TGF-α utskillelsen så imidlertid ut til og bare bli redusert av NAC. Konklusjon:BEAS-2B celler danner noe ROS når de eksponeres for Si50. ROS-dannelsen ser ut til å være med på å trigge pro-inflammatoriske responser (IL-6 og IL-8) via MAPKinase p-p38, NFκB p65 og en kløving av pro-TGF-α. Fosforyleringen av cellesignaliseringsproteinene (p38 og p65) påvirkes av NADPH oksidase aktiviteten, mens frigjøringen av TGF-α ser ut til å være NADPH oksidase-uavhengig. Referanser: 1. M. Gualtieri et al., Nanotoxicology (2011). 2. T. Skuland, J. Ovrevik, M. Lag, M. Refsnes, Toxicol In Vitro (2013). 3. T. Skuland, J. Ovrevik, M. Låg, P. E. Schwarze, M. Refsnes, submitted manuscript to

Nanotoxicology. TF6. Cellular and molecular responses to multiwalled carbon nanotubes may be modulated by the pro-inflammatory IL-1 gene Yke Jildouw Arnoldussen1, Asbjørn Skogstad1, Vidar Skaug1, Mayes Kasem1, Aage Haugen1, Nathalie Benker2, Stephan Weinbruch2, Ron N. Apte3 and Shan Zienolddiny1* 1Department of Biological and Chemical Work Environment, National Institute of Occupational Health, Pb 8149 Dep., N-0033, Oslo, Norway 2Environmental Mineralogy, Institute of Applied Geosciences, Technical University Darmstadt, Schnittspahnstr. 9, D-64287 Darmstadt, Germany 3The Shraga Segal Department of Microbiology, Immunology and Genetics, The Faculty of Health Sciences, Ben Gurion University of the Negev, Beer Sheva 84105, Israel Email: shan.zienolddiny@stami.no Background Increasing evidence links exposure of multi-walled carbon nanotubes to different cellular outcomes highlighting the need for a better understanding of the cellular processes involved. As multiwalled carbon nanotubes (CNT) may induce inflammation, studies have focused on the importance of various cell signaling pathways involved in inflammation and cell survival and/or death in response to CNT exposure. Elevated levels of interleukin-1 (IL-1) proteins, in particular IL-1β, greatly enhance the intensity of the inflammatory response. The aim of this study was to investigate the role of IL-1 in response to exposure of CNT and to identify signaling pathways involved in the observed effects. Methods The cells derived from BALB/c wild type (WT) mice and IL1-knock out (IL1-KO) cells from BALB/c IL-1α/β deficient mice were used. Two different types of CNT were used, CNT-2 and CNT-1, and were compared with UICC Crocidolite as another fibrous shaped particle. Results We found significant differences in the cellular responses between the two different cell lines upon CNT exposure. The focus was on dose- and time-dependent changes in cellular cytotoxicity, cell morphology, apoptosis, and possible regulation of factors involved in these responses when comparing WT and IL1-KO cells. Conclusion The results indicate a role for IL-1 signaling in regulating the cellular and molecular effects of CNT fibers.

  59  

TF7. Kontaminantar i norsk oppdrettslaks frå 1999 til 2011, og deira effekt på matvaretryggleik Ole Jakob Nøstbakken1, Helge Hove,1, Arne Duinker1, Anne-Katrine Lundebye1, Marc H.G. Berntssen1, Rita Hannisdal1, Bjørn Tore Lunestad1, Amund Maage1, Bente E. Torstensen1, Kåre Julshamn1 1 NIFES (Nasjonalt Institutt For Ernæring og Sjømatforsking) Problemstilling Kontaminantar som dioksin, PCB, og tungmetall er ein global trussel for matvaretryggleik. Især den akvatiske biota kan bioakkumulera mange ulike kontaminantar, og potensielt gjere sjømat til ei kjelde for human eksponering. Metode Gjennom eit overvakingsprogram, initiert av EU, har mattilsynet samla inn filet frå oppdretta Atlantisk laks for kjemisk analyse av ei rekkje kontaminantar. Desse har vorte analysert av NIFES og utgjer eit materiale på over 2300 prøvar som strekkjer seg tilbake i tid til 1999. Desse resultata har vorte samanstilt og sett i samanheng med dagens etablerte anbefalte tolerable inntaksnivå (TWI) frå mellom anna European Food Safety Authority (EFSA) (EFSA 2012) og Scientific Committee of Food (SCF) (SCF 2001). Resultat Nivå av kvikksølv og metalloid arsen, sum dioksin og dioksinlik PCB, DDT og PBDE i filet frå Atlantisk laks synte seg å minka gjennom dei siste ti år. kadmium, bly, brominerte flammehemmarar (utanom PBDE) og fleire organoklorerte pesticid vart målt rundt deteksjonsgrensene, og det var difor ikkje mogleg å observere trendar for desse. PCB6 og kvantifiserbare nivå av pesticid synte stabile nivå gjennom dei siste 10 år. Konklusjon Det generelle nivå av kontaminantar har vorte redusert i norsk oppdrettslaks. Sett i høve til TWI så vil nivået i dag tillate opp til seks måltid av 200g laks i veka, dersom ein reknar laks som einaste kjelda til kontaminantar. Den avgrensande faktoren for TWI er sum dioksin og dioksinliknande PCB. Referansar EFSA (2012). "Scientific Opinion on the risk for public health related to the presence of mercury and

methylmercury in food." EFSA Journal 2012 12: 241. SCF (2001). On the Risk assessment of Dioxins and Dioxin-like PCBs in food. E. commision.

Brussels. TF8. Transmaternal exposure to bisphenol A, but not phthalates, accelerates diabetes type 1 development in NOD mice J Bodin1, A. K. Bølling2, A. Wendt3, L. Eliasen3, R. Becher2, F. Kuper4, M. Løvik1,5, U.C.Nygaard1

1 Department of Food, Water and Cosmetics, Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway 2 Department of Air Pollution and Noise, Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway 3 Department of Clinical Sciences Malmö, Islet Cell Exocytosis, CRC, Malmö, Sweden 5 Department for Cancer Research and Molecular Medicine, Faculty of Medicine, Norwegian University for Science and Technology, Trondheim, Norway

  60  

4 TNO Nutrition and Food Research, Zeist, The Netherlands Johanna.bodin@fhi.no Problemstilling Type 1 diabetes (T1DM) is an autoimmune destruction of insulin producing beta cells in the pancreas with a genetic predisposition that can be triggered by environmental factors. We have previously shown that bisphenol A (BPA) accelerates the spontaneous diabetes development in the diabetes-prone non obeses diabetic (NOD) mice. Here, we hypothesized that oral exposure to a combination of the rapidly metabolized endocrine disruptors BPA and phthalates, which is relevant for human mixed exposures, might give a further effect on diabetes development in NOD mice. Metode A possible link between the development of T1DM and exposure through drinking water from before birth and throughout life to BPA (1mg/l), a mixture of phthalates (DEHP 1mg/l, DBP 0.2mg/l, BBP 10mg/l and DiBP 20mg/l) and a combination of BPA and the phthalate mixture was investigated in NOD mice. Blood glucose was monitored weekly from 6 weeks of age in offspring and pancreas was analysed histologically. Spleenocytes were stimulated in vitro with LPS and Con A and the cytokines were analysed with cytometric bead array followed by flow cytometry. Resultater BPA exposure resulted in increased prevalence of diabetes and decreased number of tissue resident macrophages. Interestingly, BPA exposure also impaired the phagocytic activity of peritoneal macrophages. None of these effects were observed after phthalate exposure alone or together with BPA. Exposure to BPA alone or in combination with phthalates resulted in decreased cytokine release (TNFa, IL-6, IL-10, IFNg, IL-4) from in vitro stimulated splenocytes, indicating a systemic change in immune function. Konklusjon We conclude that BPA, but not phthalates or the combination of BPA and phthalates, accelerates the diabetes development in NOD mice, possibly via decreased number and function of macrophages in pancreatic islets. TF9. Role of the liver in large molecule- and nanoparticles drug delivery Bård Smedsrød1,2, Kjetil Elvevold2 1Dep Medical Biology, University of Tromsø, Norway; 2D’Liver, Tromsø, Norway In spite of the great therapeutic potential of large molecule drugs and nanoparticles treatment strategies, and the enormous amount of resources having been spent on their development, the progress in this field has been limited. When developing large molecule- and nanoparticles based drugs a major goal has been to produce variants that are able to target the cell type where the wanted therapeutic activity is to be delivered. Thus, a great part of the preclinical work to establish a functional large molecule- and/or nanoparticles drug has been to test interaction and eventually uptake of the substance in cultured cells. Subsequently testing of the substance in animal models have often resulted in the disappointing observation that the liver takes up the substance, unless very high drug concentrations are administered to saturate the liver uptake. Chemical treatment of the large molecule drug candidate, and even administering it in nanoparticles, may sometimes decrease somewhat the liver uptake. But these treatment strategies may also result in a lower ability of the substance to target the target cells and there bring about the therapeutic activity.

  61  

To solve the problem of unwanted hepatic uptake of these molecules it is necessary to explain the mechanism(s) of uptake. Large blood borne molecules, including large molecule drug and nanoparticles, are removed in the liver primarily by specialized scavenger cells via their specific uptake receptors (Am.J.Phyiol 201,303:R1217). Unlike the main cell type of liver, the liver parenchymal cell that make up more than 90% of the liver volume, the scavenger cells represent only a minor part of the liver mass, but yet make up about a third of the cell number. These scavenger cells line the minute liver capillaries (termed liver sinusoids) that make up the vasculature of the liver, and are exposed to the large molecule blood constituents before they normally have a chance to reach the hepatocytes. A detailed knowledge about the scavenger function of these cells and their receptors are a prerequisite to design strategies to avoid unwanted hepatic uptake. Of note, this same knowledge will enable strategies to target large molecule drugs and nanoparticles to selected types of liver cells. Kjetil Elvevold (PhD) Senior Scientist D’Liver AS NO-9294 Tromsø kjetil@dliver.com Frie foredrag Økotoksikologi TF10. Forekomst av miljøgifter i akvatisk miljø i Bosnia-Herzegovina M. Grung1, C. Harman1, E. Fjeld1, C. Harman1, H-F. Braaten1, M. Šober2, J. Đeđibegović2, A. Marjanović2, K. Sinanović2, T. Larssen1, S. Ranneklev11 1 Norwegian Institute for Water Research (NIVA), Oslo, Norway 2 Faculty of Pharmacy, University of Sarajevo, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina mgr@niva.no Problemstilling I motsetning til utstrakt kunnskap om forekomst av miljøgifter EU og USA, er det mangel på slik kunnskap i Bosnia og Herzegovina. Landet har nettopp ratifisert Stockholmkonvensjonen, og må få oversikt over forekomst av persistente organiske miljøgifter (POPs). I den forbindelse har vi undersøkt to av hovedelvene i landet (Neretva og Bosna) for om mulig å kartlegge miljøstatus i de to elvene. Metode En kombinasjon av passive prøvetakere, høyvolums-vannprøvetakere, sedimentprøver og biologisk materiale ble benyttet i undersøkelsene. Prøvene ble analysert med henblikk på de vanligste POP, det vil si polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH), polyklorerte bifenyler (PCB), bromerte flammehemmere (PBDE) og pesticider. I tillegg er noen av fiskeprøvene analysert for metyl-kvikksølv. Resultater I Bosna var nivåene av PAH høyt, både i vann- og sediment-prøver, og nivåene av PAH-metabolitter i fisk var også høyt. Dette var forventet, siden området i nord er mer industrialisert enn områdene langs Neretva.. Nær byen Doboj var innholdet av PAH i sediment så høyt at nivået regnes som akutt giftig for vannlevende organismer. I fisk var også nivåene av metyl-kvikksølv i fisk så høye at de nærmer seg omsetningsgrensen i EU.

  62  

I Neretva var nivåene av flere miljøgifter lavere, men vi fant at nivået av bromerte flammehemmere i fisk var høyere enn i fisk fra Bosna, spesielt nedstrøms Mostar. Isomersammensetningen tydet på at utslippet av disse flammehemmerne er av nyere dato enn det som var tilfelle for Bosna. I løpet av 2013 har vi gjort lignende undersøkelser i den tredje store elven i BiH – Vrbas, slik at kunnskapen om miljøstatus for hovedelvene i BiH snart vil være mer komplett. Konklusjon Resultatene viser at det er ulik miljøstatus i de to elvene. Miljøstatus i Neretva er relativt god, men det er høyere forekomst av bromerte flammehemmere i denne regionen. Bosna viser som ventet høyer nivåer av miljøgifter, og det er mest sannsynlig lokale kilder til de observerte nivåene. TF11. Alterations in the hepatic proteome of polar cod (Boreogadus saida) after dietary exposure to benzo[a]pyrene Marianne Brattås1*, Odd André Karlsen1, Anders Goksøyr1 and Jasmine Nahrgang2 1Department of Biology, University of Bergen, Norway 2Department of Arctic and Marine Biology, University of Tromsø, Norway *Presenting author, marianne.brattas@mbi.uib.no Increased industrial offshore activities and production of oil and gas in northern waters raises the question of impact of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) on key Arctic marine organisms. One of these is the polar cod (Boreogadus saida), which is the primary food source for Arctic marine mammals and seabirds and there is a growing interest in using polar cod as fat and protein source in commercial aqua feed. In this present work, we have explored the effects of dietary PAH exposure on the hepatic proteome of polar cod using benzo[a]pyrene (BaP) as a PAH model-compound. It has been suggested that a dietary route of exposure plays a significant role in the exposure of polar cod, but this has been given considerably less focus than the waterborne route. Polar cod were force-fed every third day during 14 days to a low (0.4 ± 0.16 µg/g fish) and high (20 ± 5.6 µg/g fish) dose of BaP mixed in Calanus finmarchicus (3-5% body weight); or Calanus finmarchicus with acetone (solvent control). The hepatic proteome were obtained and subjected to label-free LC-MS/MS analyses. Seventy proteins were found to respond to BaP exposure between the controls and the highest exposure group. Preliminary functional analyses indicate that several cellular pathways are affected by the dietary BaP exposure, including a strong response of enzymes involved in the biotransformation of xenobiotics. This study was financed by the Norwegian Research Council and the University of Tromsø, through the POLARISATION project (# 214184).

  63  

TF12. Using precision-cut liver slices of Atlantic cod (Gadus morhua) to study single and mixture effects of environmental contaminants Cristina Bizarro1,2, Marta Eide3, Daniel Hitchcock3, Anders Goksøyr3, Maren Ortiz-Zarragoitia1,2 1 Dept. of Zoology and Cell Biology, University of the Basque Country, Spain 2 Research Centre of Experimental Marine Biology and Biotechnology (PIE), Spain 3 Dept. of Biology, University of Bergen, Norway marta.eide@bio.uib.no Problem The Atlantic cod (Gadus morhua) is widely distributed in the North Atlantic where it is exposed to effluents from both onshore and offshore industries. Thus, it is important to have reliable and reproducible in vitro systems for studying effects of contaminants in the cod liver. Using precision-cut liver slices (PCLS) from cod has shown to be a promising alternative (Eide et al., in press). Toxicological in vitro studies traditionally seek to investigate mode of action of single compounds. However, as organisms are exposed to a cocktail of contaminants in the environment, it is also relevant to study the effects of the compounds in mixtures. Method We exposed PCLS from male cods to the pesticide chlorpyrifos, the xenoestrogen 17α-ethynylestradiol (EE2), the plasticizer bis(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP), and the surfactant perfluooroctanoic acid (PFOA), individually and in mixtures for 24 and 48 hours. Transcriptional effects of selected genes involved in the chemical defensome were investigated by quantitative real-time PCR. Results We found time-dependent effects on gene transcription in the cod PCLS following exposure to both individual compounds and mixtures. Among selected contaminants, exposure to EE2 caused significant changes in transcription of several genes investigated. Moreover, the effects were more marked when livers were exposed to the mixtures. Conclusion Gene transcription in cod PCLS was differently affected when exposed to compounds individually and in mixtures. This is an important aspect to consider when investigating effects of environmental contaminants. References Eide M, Karlsen OA, Olsvik PA, Goksøyr A, Aquatic Toxicology, in press

  64  

TF13. Are biomarkers useful for Norwegian environmental monitoring programs? Eivind Farmen1

1 Miljødirektoratet Eivind.farmen@miljodir.no Problemstilling Many different biomarkers have been used or are under development, and they all have different strengths and weaknesses. In the current presentation, an independent assessment of a large number of biomarkers, performed by consultant Enviro Planning AB, will be presented. The potential use of biomarker analyses in Norwegian monitoring programs will be discussed. Metode Various biomarkers were collected from monitoring programs in various countries and from the scientific literature. The biomarkers were given scores for five properties that were considered important for environmental monitoring: specificity for chemicals, ecological relevance, ability to provide early warning, ability to detect different types of chemicals and mixtures, current status in environmental monitoring, and feasibility of the analysis. Based on the properties, the biomarkers were then ranked for usefulness in environmental monitoring Resultater The current use of biomarkers in national monitoring programs was found to be over-focused on specificity of classic industry related chemicals, with less emphasis on ecological relevance and ability to detect integrated effects of chemicals and mixtures. Alternative biomarkers which may counteract this bias will be discussed. Konklusjon Biomarkers are, and will continue to be, an important constituent of national environmental monitoring programs mainly due to their ability to integrate effects of multiple contaminants and show ecologically relevant effects. However, effort is required to ensure a better monitoring strategy enabling the shift from industrial sources to urban population of pollution for future emerging contaminants.

  65  

Frie foredrag basal farmakologi (BF) BF1. Increased lipid oxidation and decreased lipid storage in myotubes from Plin2 knock-out mice. J. N. Jensen1, G. H. Thoresen1, Y. Z. Feng1, I. K. Knabenes1, J. Lund1, Y. K. Lee2, A. R. Kimmel2, E. T. Kase1, A. Rustan1, K. T. Dalen3. 1 Departement of Pharmaceutical Biosciences, School of Pharmacy, University of Oslo, Norway. 2 Laboratory of Cellular and Developmental Biology, Clinical Endocrinology Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, The National Institutes of Health, Bethesda, USA. 3 Department of Nutrition, Institute of Basic Medical Sciences, University of Oslo, Norway. johannnj@student.farmasi.uio.no Introduction: Lipid droplets (LD) consist of a lipophilic core of neutral lipids, mainly triacylglycerol (TAG), surrounded by a phospholipid monolayer and lipid droplet associated proteins. The perilipin family of lipid droplet associated proteins (encoded by the Plin1-5 genes) help to regulate LD function, and in skeletal muscle perilipin2 is most abundant. The role of perilipin2 in regulation of energy metabolism in skeletal muscle cells is still unclear. One theory is that perilipin2 inhibits lipolysis of TAG by reducing the contact between lipases and the lipid droplet. It has been shown that perilipin2 is important for the storing of FFA in lipid droplets, and increased amount of perilipin2 has been associated with increased insulin sensitivity. We have studied the effect of perilipin2 in muscle comparing cultured skeletal muscle cells from Plin2 +/+ and Plin2 -/- mice. Method: Satelite cells from Plin2 +/+ and Plin2 -/- mice were isolated, proliferated and differentiated over 4 or 5 days to myotubes. Substrate oxidation assays were carried out with for 4 h with [14C]oleic acid (OA) as well as pretreatment with [14C]OA and lipase inhibitors for 24 or 4 h. Glycogen synthesis assay were carried out with D[U-14C]glucose in the presence or absence of 100 nmol/L insulin over 3 h, as well as pretreatment with 40 µM bovine serum albumine (BSA) or 100 µM OA over 24 h. Deoxyglucose uptake assay were carried out with [3H]deoxyglucose in the precense or absence of 100 nM insulin for 1 h as well as pretreatment with 100 µM OA for 24 h. Results: Oxidation of oleic acid (OA) was increased i Plin2 -/- myotubes compared to Plin2 +/+ myotubes. Less OA was accumulated and stored in lipid droplets in Plin2 -/- myotubes, which had fewer lipid droplets compared to Plin2 +/+ myotubes. In contrast, both oxidation and uptake of glucose, as well as glycogen synthesis, was reduced in Plin2 -/- myotubes. The expression of genes important for lipid uptake, mitochondrial function and TAG synthesis was influenced by the lack of perilipin2. More results are yet to come. Conclusion: The results indicate that perilipin2 protein is important for storage of OA in LDs in myotubes. Without perilipin2, OA goes towards mitochondrial oxidation and the oxidation of OA increases while the oxidation of glucose decreases.

  66  

BF2. Effect of exercise on fatty acid metabolism in cultured human myotubes Mari Gilde Brubak1, Jenny Lund1, Eili T. Kase1, G. Hege Thoresen1,2, Arild C. Rustan1. 1 Department of Pharmaceutical biosciences, School of Pharmacy, University of Oslo. 2 Department of Pharmacology, Institute of Clinical Medicine, University of Oslo and Oslo University Hospital. marigbru@student.farmasi.uio.no Introduction: 347 million people over the world have diabetes, and most of them have diabetes type 2. Physical activity is important in order to prevent and treat diabetes. In this study the fatty acid metabolism in subjects with normal and impaired glucose metabolism, was examined after a period of 12 weeks of extensive strength and endurance training. Method: Skeletal muscle cells were isolated from m. vastus lateralis of male volunteers. Biopsies were taken before and after an extensive training period consisting of two sessions of endurance training and two sessions of strength training per week. The training period lasted for 12 weeks. Both subjects with normal and impaired glucose metabolism were included in this study. The skeletal muscle cells were cultured and differentiated into multinucleated myotubes. Lipid metabolism was studied using radiolabeled [1-14C] oleic acid. Expression of genes involved in energy metabolism were investigated with qPCR. Results: Results from studies on human myotubes indicated that an extensive training period of 12 weeks affected fatty acid metabolism in the myotubes. In the group with impaired glucose metabolism, but not in the group with normal glucose metabolism, fatty acid oxidation was increased after training. Myotubes from the group with normal glucose metabolism showed decreased lipid accumulation after the training period, while lipid accumulation was unchanged in the group with impaired glucose metabolism. In addition, expression of some genes involved in energy metabolism appeared to be altered after the training period. Conclusion: Exercise appeared to exert effects on fatty acid metabolism in skeletal muscle cells after 12 weeks of training, and thus some of the effects of training in vivo seems to be conserved in human myotubes in vitro. However, more data are needed to be able to draw final conclusions. BF3. FRET- and FRAP-based characterization of 5-HT7 receptor-G protein preassociation and low versus high potency Gs activation Andrea H. Ulsund, Ornella Manfra, Finn Olav Levy and Kjetil W. Andressen

Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and KG Jebsen Cardiac Research Centre and Center for Heart Failure Research, University of Oslo and Oslo University Hospital, Oslo, Norway

andreahu@medisin.uio.no How G-protein-coupled serotonin receptors (GPCRs), G proteins and effectors are structurally organized and whether their interaction is static or dynamic is important for their function and biological effects and conceivably for their function as targets for pharmaceutical intervention in diseases. We have previously compared the Gs-coupled 5-HT4 and 5-HT7 serotonin receptors and revealed fundamental differences in their interaction with

  67  

G protein: whereas the function of 5-HT4 receptors is consistent with collision coupling, the pharmacological properties of 5-HT7 receptors best fit a model with receptor and Gs preassociated in the absence of ligand. In this study, we wanted to directly examine if the 5-HT7 receptor and G protein are truly preassociated and if so, determine the intracellular domain of the receptor responsible for this interaction. In addition, we describe a novel, bimodal, agonist-induced activation of Gs by 5-HT7 receptors with a large low-potency and a smaller high-potency component that could result from a preassociated receptor-G protein complex. To test 5-HT7 receptor interaction with Gs, we used FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) and FRAP (Fluorescence Recovery After Photobleaching) with fluorescently labeled β1-adrenergic, 5-HT4 or 5-HT7 receptors and different G protein subunits. Agonist-activation of β1-adrenergic or 5-HT4 receptors, as expected, increased FRET indicating an interaction by collision coupling. In contrast, FRET experiments with labeled γ and α G protein subunits indicated a conformational change within and subsequent dissociation of a preassociated complex of 5-HT7 receptor and Gs. Consistent with this, FRAP experiments with antibody-immobilized receptors demonstrated that 5-HT7, in contrast to 5-HT4 receptors, also prevented or delayed Gs diffusion in the cell membrane, confirming preassociation of 5-HT7 receptors with Gs. To identify the intracellular structural determinants of the receptors responsible for these differences in receptor-G protein interaction, we constructed chimeric receptors, in which intracellular segments of the 5-HT7 receptor were exchanged with corresponding segments from the 5-HT4 receptor. The chimeric exchanges only had minor effects on ligand binding affinity. However, exchange of either the C-tail or intracellular loop 3 selectively eliminated the low-potency component of the bi-modal Gs activation by the wild type 5-HT7 receptor. In these constructs, agonists stimulated adenylyl cyclase with a high potency similar to the high-potency component of the wild type 5-HT7 receptor. Both FRET and FRAP experiments identified the C-tail to be responsible for the preassociation of the 5-HT7 receptor with Gs. Thus, the C-tail from the 5-HT4 receptor converted the 5-HT7 receptor from being preassociated with Gs into a collision-coupled receptor that associated with G protein upon agonist-activation. In conclusion, the C-tail and, to some degree, the intracellular loop 3 have been identified to be responsible for the characteristic preassociation and bimodal Gs coupling of the 5-HT7 receptor. BF4. Dual inhibitors of ABC transporters and PDE5 to potentiate antineoplastic action. Anna Subbotina, Georg Sager, Aina Westrheim Ravna Medical pharmacology and toxicology, Department of medical biology, University of Tromsø

anna.v.subbotina@uit.no Introduction The family of human ATP-binding cassette (ABC) transporters includes 48 genes, which encode diverse transmembrane proteins that are involved in the transport of various substances out of the cells. The two members of the family, ABCC4 and ABCC5, transport cyclic nucleotides out of cell. High levels of cyclic nucleotides activate the cascade of intracellular events leading to apoptosis and cell cycle retardation. In the in vitro studies, PDE5 inhibitors were shown to induce caspase-dependent apoptosis and increase sensitivity to chemotherapy in several cancer cell lines. Sildenafil (Viagra®) and other PDE inhibitors inhibit significantly the efflux activity of several ABC transporters, including ABCC4 and

  68  

ABCC5. The main objective of our study is the discovery of novel cGMP modulators with dual and balanced action on PDE5 and ABCC5 for cancer treatment. On the other hand, compounds that preferentially inhibit ABC drug efflux without binding to PDE5 could be used in co-therapy with antineoplastic therapeutic agents to overcome drug resistance. Our group previously reported the identification of a series of 11 novel ABCC5 inhibitors by virtual ligand screening. These compounds were confirmed to inhibit significantly ABCC5 dependent cGMP transport, 7 of them significantly better than sildenafil. Methods In this study, we use the combination of molecular modeling in silico methods and in vitro assays to study the inhibitory activity of the novel sildenafil-like compounds. Docking studies were performed using the ICM molecular modeling software (Molsoft LLC). Phosphodiesterase activity assay was developed. The assay is used for measuring the IC50 values of the novel compounds for the inhibition of PDE5. In the assay, the activity of the recombinant human PDE5A is measured using the scintillation counting of the [3H]cGMP breakage values. Results When docked to the crystal structure of PDE5, the chosen compounds showed similar to sildenafil bonding mode. The compounds had similar to sildenafil binding poses. The sildenafil-like heterocyclic ring system spatially occupied the same position as in the crystal structure of PDE5 with sildenafil. The pyrazolopyrimidinone group stacked against Phe820. The compounds formed two hydrogen bonds with Glu817, which was previously shown to play key role in PDE5 inhibitors bonding. Additionally, compounds 2 and 6 formed third hydrogen bond with Met816. Conclusions The combination of molecular modeling techniques and laboratory assays allows us to explore the relationship between the structure of the protein-binding site with ligands and enzyme activity. IC50 and inhibition constant values, measured by this assay, will be compared with docking and scoring of the inhibitors into the PDE5 crystal structure. BF5. Functional compartmentation of the cGMP signal generated by natriuretic peptides in failing rat heart Lise Román Moltzau1,2, Jan Magnus Aronsen3,4, Silja Meier1,2, Jonas Skogestad2,3, Ivar Sjaastad2,3, Tor Skomedal1,2, Jan-Bjørn Osnes1,2, Finn Olav Levy1,2, Eirik Qvigstad1,2 1Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, University of Oslo and Oslo University Hospital, Oslo, Norway, 2K.G. Jebsen Cardiac Research Centre and Center for Heart Failure Research, Faculty of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway, 3Institute for Experimental Medical Research, Faculty of Medicine, University of Oslo and Oslo University Hospital, Oslo, Norway, 4Bjørknes College, Oslo, Norway l.r.moltzau@medisin.uio.no Problem Natriuretic peptides (NPs) are used as biomarkers in heart failure (HF) as they increase with severity of the disease. We earlier found a negative inotropic (NIR) and positive lusitropic response (LR) to CNP in failing heart ventricle which could be explained by the concerted effects of phospholamban (PLB) and troponin I (TnI) phoshorylation through protein kinase G (PKG). In this study we investigate and compare the functional responses to the natriuretic peptides (NPs) BNP and CNP and relate them to cGMP regulation by phosphodiesterases (PDEs) and effects on downstream targets.

  69  

Methods Contractility (inotropic and lusitropic responses), cGMP levels, PDE activity, Ca2+ transient measurements and protein phosphorylation were measured in left ventricular muscle strips or ventricular cardiomyocytes from failing hearts of Wistar rats 6 weeks after myocardial infarction. Results BNP, as opposed to CNP, did not cause a NIR or LR, despite increasing cGMP levels of both NPs. Both the BNP- and CNP-induced cGMP elevation was mainly and markedly regulated by PDE2, and only marginally increased by PDE3 or PDE5 inhibition. The functional consequences did not correspond to the changes of cGMP. PDE3 inhibition increased the potency of the CNP-induced NIR and LR while PDE2 inhibition desensitized the CNP-induced NIR, but not LR. As a whole, CNP-induced functional responses were only modestly regulated by PDEs compared to the cAMP-mediated functional responses to β1-adrenoceptor stimulation, which are highly regulated by PDEs. Further, combined PDE2, 3 and 5 inhibition failed to reveal any functional responses to BNP alone, despite an extensive cGMP elevation. BNP decreased, whereas CNP increased the amplitude of the Ca2+ transient. BNP did not increase PLB and TnI phosphorylation or Ca2+ extrusion rate constant, whereas CNP did. Cyclic GMP elevations by BNP and CNP in cardiomyocytes were additive and the presence of BNP did not alter the NIR to CNP, or the CNP-induced PLB and TnI phosphorylation. Conclusion A functional compartmentation of the cGMP signal generated by BNP and CNP suggests different roles of the two NPs in the failing heart. BF6. The inotropic effects of levosimendan and its active metabolite, OR-1896, are predominantly due to PDE3 inhibition and not calcium-sensitization. Øivind Ørstavik1,2,3, Ornella Manfra1,2,3, Tor Skomedal1,2,3, Jan-Bjørn Osnes1,2,3, Finn Olav Levy1,2,3, Kurt Allen Krobert1,2,3 1Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, University of Oslo and Oslo University Hospital, Oslo, Norway 2Center for Heart Failure Research, Faculty of Medicine, University of Oslo, Norway 3K.G. Jebsen Cardiac Research Centre, Faculty of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway oivinors@gmail.com Aims: Levosimendan (Lev) has two mechanisms for generating a positive inotropic response (PIR); calcium-sensitization and phosphodiesterase (PDE) 3 inhibition. We recently published that PDE3 inhibition by levosimendan is sufficient to account for the PIR in failing human heart. In this study we aimed to evaluate the active metabolite of levosimendan, OR-1896, and determine if its PIR is also predominantly from PDE3 inhibition. We also looked at the effect of levosimendan on cAMP-dependent (β-adrenergic (β-AR)) or calcium sensitization-dependent (α-adrenergic (α-AR)) receptor systems, wanting to strengthen our finding that the functional inotropic mechanism of levosimendan is mediated by PDE3 inhibition. All responses were compared with that of the classical calcium-sensitizer EMD57033 (EMD) or other PDE inhibitors. Methods: Contractile force was measured in normal rat ventricular strips. OR-1896 was administered in the absence of timolol and in the presence and absence of other PDE

  70  

inhibitors. Concentration-response curves were administered for the β-AR (isoprenaline) and the α-AR (phenylephrine) signaling pathways. Data are given as EC50 and % above basal. Results: OR-1896 generated a maximum PIR of 33.1±10.4% (n=6) at 1 µM. This PIR was enhanced in the presence of the PDE4 inhibitor rolipram (Rol) and absent in the presence of either the PDE3 inhibitor cilostamide (Cil) or milrinone (Mil) (PIR: Rol: 89.2±14.1%, Cil: 0.5±5.3%, Mil: 3.2±4.4%, n=6). Lev, OR-1896 and EMD all shifted the concentration-response relationship of the β-AR system to a lower concentration of agonist. The combination of EMD with Lev or OR-1896 further sensitized the β-AR concentration-response relationship, suggesting two different mechanisms of sensitization. Only EMD sensitized the calcium-sensitization dependent α-AR system (EC50: EMD: 11±2 µM vs. ctr: 17±3 µM, n=6), whereas Lev and OR-1896 were without effect (EC50: Lev: 17±1 µM vs. OR-1896: 15±3 µM vs. ctr: 17±3 µM). The addition of Lev with EMD did not increase the sensitization beyond that of EMD alone (EC50: EMD+Lev: 12±1 µM vs. ctr: 17±3 µM). Conclusion: The PIR to OR-1896 appears to be mediated by enhancing cAMP signalling through PDE3 inhibition. Lev and OR-1896 both sensitize cAMP-dependent pathways, whereas they do not influence calcium-sensitization dependent pathways. These findings reinforce our prior findings that Lev primarily exerts its cardiac inotropic effects through PDE3 inhibition and not calcium-sensitization. Frie foredrag klinisk farmakologi (KF) KF1. More potent lipid lowering effect by rosuvastatin compared to fluvastatin in everolimus treated renal transplant recipients Robertsen I1, Åsberg A1,2, Granseth T2, Vethe NT3,4, Akhlaghi F5, Ghareeb M5, Molden E1,6, Reier-Nilsen M 7, Holdaas H2 and Midtvedt K2

1Department of Pharmaceutical Biosciences, School of Pharmacy, University of Oslo 2Department of Transplant Medicine, Oslo University Hospital 3Department of Medical Biochemistry, Oslo University Hospital 4Department of Pharmacology, Oslo University Hospital 5Biomedical and Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of Rhode Island 6Center of Psychopharmacology, Diakonhjemmet Hospital 7Department of Nephrology, Drammen Hospital ida.robertsen@farmasi.uio.no Background Dyslipidemia is a risk factor for premature cardiovascular morbidity and mortality in renal transplant recipients (RTR). Pharmacotherapy with mTOR inhibitors aggravates dyslipidemia thus necessitating lipid-lowering therapy with fluvastatin, pravastatin or atorvastatin. These agents may not sufficiently lower lipid levels and therefore a more potent agent like rosuvastatin maybe needed. Methods We have aimed to assess the lipid-lowering effect of rosuvastatin as compared to fluvastatin in RTR receiving everolimus. Safety was assessed as the pharmacokinetic (PK) interaction potential of a rosuvastatin/everolimus combination in RTR. A 12-hour everolimus PK-investigation was performed in twelve stable RTR receiving everolimus and fluvastatin (80 mg/day). Patients were then switched to rosuvastatin (20 mg/day) and a follow-up 12/24-hour

  71  

PK-investigation of everolimus/rosuvastatin was performed after one month. All other drugs were kept unchanged. Results In RTR already receiving fluvastatin, switching to rosuvastatin further decreased LDL-cholesterol and total cholesterol by 30.2±12.2% (p<0.01) and 18.2±9.6% (p<0.01), respectively. Everolimus AUC0-12 was not affected by concomitant rosuvastatin treatment, 80.3±21.3 before and 78.5±21.9 µg*h/L after, respectively (p=0.61). Mean rosuvastatin AUC0-24 was 157±61.7 ng*h/mL, about 3-fold higher than reported in the literature for non-transplants. There were no adverse events and none of the patients had or developed proteinuria. Conclusions Rosuvastatin showed a superior lipid-lowering effect compared to fluvastatin in stable RTR receiving everolimus. The combination of everolimus/rosuvastatin appears to be as safe as the everolimus/fluvastatin combination. KF2. Is the ’Postinjection Delirium/Sedation Syndrome’ (PDSS) – a rare side effect of the injectable form of the atypical antipsychotic drug olanzapine – an example of ’The Forgotten Diagnosis’? 1Tor Skomedal, 2Sigrid Hanem, 3Terje Dybvik, 4Stein Opjordsmoen Ilner. 1Department of Pharmacology, University of Oslo; Department of Anaesthesiology, Rikshospitalet2 and Ullevål3, Oslo University Hospital; 4Department of Psychiatry, Oslo University Hospital and Institute of clinical Medicine, University of Oslo, Oslo tor.skomedal@medisin.uio.no In contrast to use of the longacting injectable (LAI) forms of risperidone and paliperidone, the use of olanzapine LAI is sometimes followed by a syndrome called ‘Postinjection Delirium/Sedation Syndrome (PDSS) (1). PDSS is probably the consequence of a very seldom leak into the bloodstream from the deposition site causing a transient very high serum concentration (2). Although PDSS has been the focus of intense investigations (1,3,4,5), no one has raised the possibility that at least partly, the PDSS is caused by blockade of central nervous muscarinergic cholinergic receptors. Oral ingestion of large amounts of olanzapine has been reported to cause a condition that resembled a central anticholinergic syndrome and physostigmine quickly reversed the symptoms almost completely both in adults (5) and in a child (6). Even if these reports contained two and one cases only, they are clearly ’proof of concept’ that olanzapine can elicit a physostigmine sensitive syndrome that is compatible with central anticholinergic influence. Olanzapine (and clozapine) differs from other atypical antipsychotic drugs by a high affinity for muscarinergic cholinergic receptors in addition to high affinity for the dopamine-D2 receptors (7, 8). The affinities for e.g. histamine-H1 receptors and for serotonin-5HT2A receptors are rather similar for olanzapine, risperidone and paliperidone. Only use of olanzapine has been reported to cause PDSS (1).

The ’Central Anticholinergic Syndrome’ (CAS) is due to blockade of muscarinergic cholinergic receptors in CNS by antimuscarinergic medication (e.g. atropine, scopolamine). The symptomatology is complex and nonspecific (9,10) and the condition may easily be overlooked if the attention is not especially aroused, most often postoperatively, and therefore it has been called ’The forgotten diagnosis’ (10). The term “Central Anticholinergic Syndrome” was coined and introduced by Longo in 1966 (11). The condition was earlier called 'postoperative delirium’, ’atropine poisoning’ and ’anticholinergic syndrome’. Forrer & Miller (12) showed in1958 that physostigmine was able to reverse the action of large doses

  72  

of atropine given to induce coma as a somatic treatment in psychiatry. Crowell & Ketchum (13) showed in 1967 that physostigmine also reversed the effects of scopolamine given to healthy voluntary persons. Rupreht & Dworacek (14) described in 1976 in their classical paper in detail the treatment of more than 200 cases of central anticholinergic syndrome treated with physostigmine. The use of physostigmine will rather immediately reverse most of the symptoms and a fast response to physostigmine will therefore contribute to confirm the diagnosis. Direct observations of reactions to use of physostigmine in PDSS will establish if the speculations presented above will turn out to be correct. In our view, the combination of clues indicating a central anticholinergic syndrome, however, very strongly revives ‘The Forgotten Diagnosis’ once more. Literature. 1. Novakovic V, Adel T, Peselow E et al. Clin Neuropharmacol 2013; 36: 59-62 2. McDonnell DP, Detke HC, Bergstrom R et al. . BMC Psychiatry 2010; 10: 45 3. Detke HC, McDonnell DP, Brunner E et al. BMC Psychiatry 2010; 10: 43 4. Kane JM, Detke HC, Naber D et al. Am J Psychiatry 2010; 167: 181-189 5. Weitzberg M, Mazzola JL, Bird SB et al. Clin Toxicol 2006; 44: 319-325 6. Hail SL, Obafemi A, Kleinschmidt KC. Clin Toxicol 2013; 51: 162-166 7. Chew ML, Mulsant BH, Pollock GP. et al. J Am Geriatr Soc 2008; 56; 1333-1341 8. Meyer JM. I: Brunton L, Chabner B, Knollman B. red. Goodman & Gilman’s The

Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGrawHill Medical 2011: 417-455 9. Breivik H. Tidsskr Nor legeforen 1975; 95: 1771-1776 10. Moos DD. J PeriAnesth Nursing 2007; 22: 309-321 11. Longo VG. Pharmacol Rev 1966; 18: 965-996 12. Forrer GR, Miller JJ. Amer J Psychiatry 1958; 115: 455-458 13. Crowell EB, Ketchum JS. Clin Pharmacol Therap 1967; 8: 409-414 14, Rupreht J, Dworacek B. Acta Anaesthesiol Belg 1976; 27: 45-60 KF3. Heparanase-overexpression reduces plaque pathology in Alzheimer’s disease transgenic mice Charlotte Jendresen1,2, Reidun Torp2, Hao Cui3, Xiao Zhang3, Jin-Ping Li3, Lars Nilsson1,4 1 Institute of Clinical Medicine, University of Oslo and Oslo University Hospital, Norway. 2 Institute of Basic Medical Science, University of Oslo, Norway. 3 Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Biomedical Center, Uppsala University, Sweden. 4 Department of Public Health & Caring Sciences, Uppsala University, Sweden c.b.jendresen@medisin.uio.no Problemstilling Alzheimer’s disease (AD) is the most common dementia disorder, and approximately 35 million individuals are affected worldwide. AD neuropathology is characterized by senile plaques, intracellular neurofibrillary tangles, and vascular amyloid angiopathy. The amyloid-β precursor protein (AβPP) cleavage products, Aβ, are highly prone to form Aβ fibrils, the building blocks of senile plaques. Heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) are ubiquitously present in extracellular matrices and cell surfaces and have been associated with senile plaques in AD and transgenic animal models. The aim of study was to examine if HSPGs are simply passive bystanders in amyloid formation or active regulators of the process in vivo. Metode AβPP-transgenic mice with plaque pathology were investigated in this study. A total of 25 mice were single transgenic, and of these 8 mice were injected i.p. with lipopolysaccharide

  73  

(LPS) one month before euthanization. A total of 20 mice were bitransgenic; also overexpressing the HSPG-degrading enzyme, heparanase. Of these, 3 mice were injected with LPS. All mice were euthanized at age 15 months, and 20 µm coronal sections were examined for plaques with Congo Red (CR) histological staining and by immunohistochemistry (IHC) for Aβ1-40 and Aβ1-42. Plaque load in the cerebral cortex was quantified blindly with image analysis, and the four groups were compared. The amount of Aβ1-40, Aβ1-42 and soluble AβPP (sAβPP) was analyzed in 2 month-old single and double transgenic mice by Aβ ELISAs and also investigated with western blots for cleaved AβPP-fragments of APP-processing. Resultater Bitransgenic heparanase-overexpressing mice had significantly fewer plaques than singly AβPP transgenic mice (p < 0.05 for Aβ1-40 and Aβ1-42 IHC, and p < 0.001 for CR). Single transgenic AβPP mice injected with LPS had fewer plaques than single transgenic without LPS. There seemed to be no obvious effect of LPS-injection on the double transgenic, heparanase-overexpressing mice (sampling of more mice is ongoing). There was no significant difference in the amount of sAβPP, Aβ1-40, and Aβ1-42 in mice at age 2 months. Konklusjon In the present study, AβPP processing was found not to be affected by heparanase-overexpression. Heparanase-overexpression decreased the plaque burden and cerebrovascular amyloid in the mice. An i.p. LPS-injection cleared plaques in the single AβPP-transgenic mice, but not in the double-transgenic heparanase-overexpressing AβPP mice. Increased immune activity in a late stage of the pathology might help clearing of plaques, and heparanase might reduce immune activity thus preventing increased clearance. Further studies are needed to investigate the mechanism whereby heparanase lowers plaque burden. KF4. The influence of CYP3A, PPARA and POR genetic variants on the pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine in renal transplant recipients Ingrid Lunde1, Sara Bremer2, Karsten Midtvedt3, Beata Mohebi1, Miriam Dahl1, Stein Bergan1,4, Anders Åsberg1,3 and Hege Christensen1 1Department of Pharmaceutical Biosciences, School of Pharmacy, University of Oslo 2Department of Medical Biochemistry, Oslo University Hospital, Rikshospitalet 3Laboratory for Renal Physiology, Medical Department, Oslo University Hospital, Rikshospitalet 4Department of Pharmacology, Oslo University Hospital, Rikshospitalet ingrid.lunde@farmasi.uio.no Background Tacrolimus (Tac) and cyclosporine (CsA) are mainly metabolized by CYP3A4 and CYP3A5. Studies in renal transplant recipients have identified CYP3A5 genotype as an important determinant of both CsA and Tac pharmacokinetics. Recent studies have identified several other sequence variants with a possible additional influence on CYP3A activity. The aim of the present study was to assess the effect of CYP3A5*3, CYP3A4*22, PPARA c.209-1003G>A, PPARA c.208+3819A>G and POR*28 alleles on Tac and CsA dose-adjusted concentrations (C/D) in renal transplant recipients early post-transplant. Method All patients (n=177) were genotyped for CYP3A4*22, CYP3A5*3, POR*28, PPARA c.209-1003G>A and PPARA c.208+3819A>G using real-time PCR and melting curve analysis with allele specific hybridization probes or PCR RFLP methods. Drug concentrations and administered doses were retrospectively collected from patient charts at Oslo University

  74  

Hospital, Rikshospitalet, Norway. One steady state concentration was collected for each patient. Steady state was defined as at least 3 days after last dose-adjustment for Tac and 4 days after last dose-adjustment for CsA. Results A significant impact of the CYP3A5*3 allele on Tac exposure was observed. Patients with POR*28 and PPARA variant alleles demonstrated 15% lower (P=0.04) and 19% higher (P=0.01) Tac C0/D, respectively. CsA C2/D was 53% higher among CYP3A4*22 carriers (P=0.03). Conclusion We confirmed that CYP3A5*1 is significantly associated with lower Tac C0/D ratio in kidney transplant recipients. Additionally, sequence variants in PPARA (c.209-1003G>A and c.208+3819A>G) and POR*28 significantly influenced the Tac C0/D ratio. For CsA, only the CYP3A4*22 allele was associated with different C2/D ratios. Pre-transplant genotyping of these sequence variants may help identifying renal transplant recipients at risk of calcineurin inhibitors (CNI) over- or underexposure and contribute to reduce CNI related adverse events by more optimal determination of the starting dose. KF5. Individuell dosering av takrolimus til nyretransplanterte Elisabet Størset1, Christine Staatz2, Nick Holford3, Stein Bergan1,4, Sara Bremer1, Anders Åsberg1,4, Karsten Midtvedt1 1 Oslo universitetssykehus Rikshospitalet, 2 School of Pharmacy, University of Queensland 3 Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, University of Auckland 4 Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo Elisabet.Storset@ous-hf.no Problemstilling Takrolimus er et immundempende legemiddel som bl.a. benyttes etter nyretransplantasjon. Oppstartsdosen av takrolimus beregnes i dag proporsjonalt med pasientens vekt. Doseringen av takrolimus er imidlertid utfordrende fordi ulike pasienter trenger svært ulike doser for å oppnå samme målkonsentrasjon i blodet. Dette medfører at mange pasienter i tidlig fase etter transplantasjon kan få for høy dose med økt risiko for alvorlige bivirkninger eller for lav dose med fare for avstøtning. Blodkonsentrasjoner av takrolimus måles derfor hyppig de første ukene etter transplantasjon, og flere dosejusteringer er vanligvis nødvendig. Risikoen for over- eller underdosering kan trolig reduseres ved å benytte en populasjonsfarmakokinetisk doseringsmodell til å beregne individuell dosering. Hensikten med denne studien var å utvikle en doseringsmodell for takrolimus etter nyretransplantasjon og å evaluere modellen eksternt ved bruk på nye pasienter. Metode En populasjonsfarmakokinetisk doseringsmodell ble utviklet i programvaren NONMEM® basert på totalt 3100 takrolimus fullblodkonsentrasjoner fra 242 voksne nyretransplanterte (69 ved Oslo universitetssykehus Rikshospitalet og 173 ved Princess Alexandra Hospital i Brisbane). Pasientegenskaper ble inkludert i doseringsmodellen basert på forventede fysiologiske og farmakologiske sammenhenger. Modellen ble eksternt evaluert ved å beregne takrolimus-konsentrasjoner hos 72 uavhengige pasienter (alle ved Oslo universitetssykehus Rikshospitalet) de første tre ukene etter transplantasjon. Resultater

  75  

Pasienter som uttrykker funksjonelt CYP3A5-enzym hadde 30 % høyere clearance (P <0,001) og 18 % lavere biotilgjengelighet (P =0,046) av takrolimus. Doseringsmodellen inkluderer informasjon om CYP3A5-genotype, pasientenes estimerte fettfrie vekt og fordeling av takrolimus til røde blodceller (basert på individuelle hematokritverdier). I tillegg tar modellen hensyn til prednisolondose. Dette er basert på en teoretisk interaksjon hvor prednisolon induserer CYP3A og P-glykoprotein og dermed kan påvirke eliminasjon og biotilgjengelighet av takrolimus. I den eksterne evalueringsgruppen varierte doseringen fra 2 mg til 14 mg daglig for å oppnå samme takrolimus fullblodkonsentrasjon. Modellen beregnet doseringsbehovet uten systematisk feil og forholdsmessig presist (median prediksjonsfeil: < 0,1 %, median absolutt prediksjonsfeil: 15 %). Konklusjon Doseringsmodellen har potensial til å forutsi individuell dose av takrolimus etter nyretransplantasjon. En prospektiv studie pågår for ytterligere å evaluere modellens nytteverdi. KF6.  Biomarkører  hos  nyretransplanterte  –  en  pilotstudie  Rolf  Anton  Klaasen1,5,  Nils  Tore  Vethe1,  Sara  Bremer2,  Kristine  Hole1,5,  Margrete  Kasbo2,5,  Christine  Berg2,5,  Morten  Skauby3,  Pål-­‐Dag  Line3,  Karsten  Midtvedt4,  Stein  Bergan1,5  1Avdeling  for  Farmakologi,  2Avdeling  for  medisinsk  biokjemi,  3Avdeling  for  transplantasjon,  4Avdeling  for  transplantasjonsmedisin,  Oslo  universitetssykehus,  Rikshospitalet,    5Farmasøytisk  Institutt,  Universitetet  i  Oslo  rolkla@ous-­hf.no    Problemstilling  Det  er  nødvendig  å  balansere  den  immundempende  behandlingen  hos  transplanterte  pasienter  for  å  redusere  forekomsten  av  bivirkninger  og  avstøtningsepisoder.  En  potensiell  strategi  er  å  tilpasse  behandlingen  i  forhold  til  biomarkører  som  predikerer  immunstatus  eller  immundempende  legemiddeleffekt.  Hensikten  med  denne  pilotstudien  er  å  identifisere  biomarkører  som  beskriver  effekten  av  immundempende  behandling  hos  nyretransplanterte.   Metode Pasientgrunnlaget (n=23) bestod av de novo nyretransplanterte behandlet med mykofenolat, takrolimus og glukokortikoider (totalt skal 30 pasienter inkluderes i studien). Prøver ble tatt før transplantasjon, samt før (t0) og 1,5 timer etter (t1,5) dosering ved 6-9 dager, 5-7 uker og 1 år etter transplantasjon. Det ble målt konsentrasjoner av mykofenolat i plasma. Biomarkører relatert til mykofenolats virkemekanisme ble kvantifisert ved LC-MS/MS i mononukleære celler fra perifert blod (PBMC): Guanin og adenin i ex vivo-aktiverte og non-aktiverte lymfocytter, samt maksimal reaksjonsdannelse av XMP som markør for IMPDH-kapasitet. Målte biomarkører vil relateres til klinisk utfall. Resultater Median konsentrasjon av MPA-C0 var 1,3 mg/L, 2,8 mg/L og 2,2 mg/L, og MPA-C1,5 var 5,2 mg/L, 5,1 mg/L og 5,0 mg/L ved henholdsvis 6-9 dager, 5-7 uker og 1 år etter transplantasjon. Guaninnivået steg 4,5 ganger ved ex-vivo-aktivering preoperativt og 1,3 og 0,8 ganger etter 5-7 uker og 6,8 og 2,4 ganger etter 1 år postoperativt ved henholdsvis t0 og t1,5. Tilsvarende tall for adenin var 3,2 preoperativt, 1,2 og 0,8 ved 5-7 uker og 3,6 og 2,3 ved 1 år for henholdsvis t0 og t1,5. IMPDH-kapasitet ble økt 25 ganger ved ex-vivo-aktivering

  76  

preoperativt, 6,8 og 2,4 ganger ved 5-7 uker og 37 og 13 ganger ved 1 år for henholdsvis t0 og t1,5. Konklusjon Guanin- og adeninnivåer samt IMPDH-kapasitet ble redusert etter dosering av mykofenolat. Økningen av guanin og adenin ved ex-vivo-aktivering i forhold til non-aktiverte ble redusert postoperativt, men økte noe fra 5-7 uker til 1 år. Kapasitetsøkingen for IMPDH ved ex-vivo-aktiverte PBMC var redusert ved 5-7 uker, men var høyere ved 1 år enn preoperativt. Disse preliminære data viser at måling av IMPDH-kapasitet i ex-vivo-aktiverte lymfocytter har potensiale som biomarkør for individualisering av mykofenolat. KF7. Farmakogenetikk og – dynamikk av immunsuppressiva hos transplanterte pasienter Margrete Kasbo1,5, Sara Bremer1, Nils Tore Vethe2, Elisabet Dahl Johansson1,5, Rolf Anton Klaasen2,5, Lene Pham1,5, Morten Skauby3, Karsten Midtvedt4, Pål-Dag Line3, Stein Bergan2,5 1Avdeling for medisinsk biokjemi, 2Avdeling for Farmakologi, 3Avdeling for transplantasjon, 4Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet

5Farmasøytisk Institutt, Universitetet i Oslo makasb@ous-hf.no Problemstilling Standard immundempende regime ved nyretransplantasjon består av takrolimus, mykofenolat, glukokortikoider og induksjonsbehandling med basiliximab. Det er store forskjeller i dosebehov og effekt av legemidlene mellom pasienter. Konsentrasjonsmålinger reflekterer ikke nødvendigvis den biologiske effekten og vil ha begrenset nytteverdi de første dagene av behandlingen. Det er derfor ønskelig å finne alternative farmakodynamiske og farmakogenetiske parametere som kan bidra til ytterligere individualisering av legemiddelbehandlingen. Mykofenolat og takrolimus metaboliseres i stor grad av hhv. UDP-glukuronosyltransferaser (UGT) og cytokrom P450 (CYP)3A4 og CYP3A5, og genvarianter av disse enzymene kan ha betydning for mykofenolat- og takrolimuskinetikk. Takrolimus virker immundempende ved å hemme kalsinevrin og transkripsjonen av NFAT-regulerte cytokiner. Genuttrykket av disse cytokinene kan være en potensiell farmakodynamisk markør for kalsinevrinhemmerrespons. Metode Studien inkluderer 23 nyretransplanterte pasienter (planlagt 30 pasienter) med blodprøver før og ca. 1, 6 og 52 uker etter transplantasjon. Effekten av kalsinevrinhemming ble målt ved kvantifisering av cytokinene interleukin-2, kolonistimulerende faktor 2 og interferon-gamma før og 1,5 time etter takrolimusdose. Genuttrykket ble analysert ved revers transkripsjon og sanntids-PCR på LightCycler® 480 (Roche, Tyskland), og genotyping av CYP3A4, CYP3A5 og UGT1A9 ble utført ved smeltekurveanalyse. Resultater Takrolimuskonsentrasjonen før dose (C0) var stabil og innenfor det terapeutiske området for de fleste pasientene (3-7 µg/L de første 6 månedene og deretter 3-5 µg/L). Konsentrasjonen 1,5 timer etter dose (C1,5) var imidlertid mer variabel (6,3 – 33,4 µg/L) og høyest 1 uke etter transplantasjon med C1,5 median 13,4 µg/L vs. 8,7 µg/L uke 6 (P=0,034). Takrolimus C1,5 over 15 µg/L var assosiert med kraftig hemming (> 80 %) av NFAT-regulerte cytokiner. Pasienter med takrolimus C1,5 mellom 5 og 10 µg/L viste imidlertid 30 ganger forskjell i

  77  

cytokinrespons. En pasient med pågående subklinisk rejeksjon hadde liten grad av cytokinhemming (< 20 %) til tross for at takrolimus C0 var innenfor det terapeutiske området. Pasienter med funksjonelt CYP3A5-enzym hadde behov for dobbelt så store takrolimusdoser sammenlignet med pasienter som ikke uttrykker dette enzymet. Konklusjon Farmakodynamisk monitorering av NFAT-regulert genuttrykk og genotyping av CYP3A5 kan være verdifulle tilleggsverktøy for ytterligere individualisering av takrolimusbehandling. KF8. Prenatal exposure to antidepressants and language competence at age three. Results from a large population based pregnancy cohort in Norway. Svetlana Skurtveit1,2, Randi Selmer1, Christine Roth1, Sonia Hernandez-Diaz3 and Marte Handal1 1 Norwegian Institute of Public Health, Div. of Epidemiology, Oslo, Norway 2 University of Oslo, Norwegian Centre for Addiction Research, Oslo 3 Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, United States marte.handal@fhi.no Objectives To examine the association between maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) in pregnancy and language competence in their children at age three years taking into account maternal symptoms of anxiety and depression. Design Population based prospective pregnancy cohort study. Setting The Norwegian Mother and Child Cohort Study; that recruited pregnant women from 1999 through 2008. Population 45266 women with 51748 singleton pregnancies. Methods The association between short- or long term use of SSRI during pregnancy and language competence in the child was investigated using ordinal logistic regression with estimated standard errors allowing for clustering for multiple pregnancies. Main Outcome Measures Children's language competence at age three measured by maternal report on a validated language grammar scale. Results Women reported use of SSRI in 386 (0.7%) pregnancies. Of these 161 (42%) reported long-term use. Of all children (N=51748) age three years: 39841 (77 %) were rated as talking in long and complicated sentences; 9847 (19 %) talking in fairly complete sentences; 1727 (3.3 %) talking in 2-3 –word phrases; 192 (0.4 %) talking in one-word utterances and 141 (0.3 %) were rated as not yet talking, or talking unintelligible. Compared to children whose mothers took no SSRI adjusted odds ratios (OR) of having a lower language score were 1.11 (95% CI 0.80-1.55) and 2.26 (1.59-3.22) for short term and for long term SSRI use, respectively. Symptoms of anxiety and depression in pregnancy were independently related with language competence, adjusted OR 1.10 (1.00-1.21) and 1.28 (1.09-1.49) for short term and long term symptoms, respectively. Conclusions Prolonged use of SSRI during pregnancy was associated with lower language competence in children by age three independently of depression. Having depression symptoms throughout pregnancy had an independent effect.

  78  

Postere BP = Basal farmakologi KP = Klinisk farmakologi TP = Toksikologi Toksikologi Posterne henges opp på anvist plass i glasshallen før konferanseavdelingen. Postervisningen ledes av: Oddvar Myhre Basal og klinisk farmakologi Posterne henges opp på anvist plass på skillevegger i Beitohallen. Postervisningen ledes av: Vigdis Aas Hver poster får plass tilsvarende en plakat på rundt 80 x 120 cm (bredde x høyde). Alle postere må henges opp med tape. Tape vil bli lagt ut ved de merkede plassene. Presentasjon 3-minutters presentasjon av posterens budskap. Pek på hovedpoengene og få frem: • Problemstilling • Hvordan studien er utført. • Hovedfunn • Konklusjon Ta opp hovedtrekkene og unngå detaljer. Dette er ikke et vanlig foredrag og målet er at tilskuerne skal få lyst til å studere posteren nærmere etterpå. Presentasjonen blir fulgt av en ledet diskusjon/spørsmål/svar - så lenge diskusjonslederen tillater (ca. 3 min). Postersesjonen avsluttes med en fri posterdiskusjon. Her går man tilbake til de enkelte posterne og utfolder seg sammen med spesielt interesserte.

NSFTs posterpris 2014 En posterpriskomité vil vurdere alle bidrag og finne en vinner innen hvert fagområde. Hver vinner får tildelt diplom og en vandrepokal/-plakett under festmiddagen lørdag 25. januar. Komiteen for bedømming av postere i humantoksikologi og økotoksikologi består av Oddvar Myhre, Shan Zienolddiny og Merete Grung. Komiteen for bedømming av postere i klinisk og basal farmakologi består av Vigdis Aas, Børge Larsen og Laila Sortvik Nilssen. Posterprisvinnere fra 2013: Klinisk farmakologi: Jon Andsnes Berg, Haukeland universitetssykehus Basal farmakologi: Kjersti Bergh Ånonsen, UiO Human toksikologi: Nicolai Bach, FHI Økotoksikologi: Tage Bratrud, UiO

  79  

Postere – toksikologi (TP) TP1. Effects of fat type on lipid peroxidation derived aldehyde products in testis cells Trygve Danielsen, Birgitte Lindeman, Gunnar Brunborg, Ketil Hylland1 og Tim Hofer

Department of Chemicals and Radiation, Norwegian Institute of Public Health, Oslo 1Department of Biosciences, University of Oslo Several diseases, conditions and chemical exposures involve oxidative stress with production of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS; e.g. O2

•-, H2O2, ROOH, ROO•, RO•, HClO, •OH, NO•, ONOO-) that can inflict damage to cellular macromolecules (e.g. nucleic acids, proteins and lipids). Oxidative stress can also induce lipid peroxidation which generates toxic reactive secondary species that react with cellular macromolecules. The species formed depend on the type of lipid present in cellular membranes, and polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are often affected due to the presence of double bonds. In this project a human testicular germ cell tumor cell line cultivated in media containing the PUFAs omega (Ω)-3 and -6 will be exposed to free radical-inducing agents with subsequent measurement of the toxic aldehyde adducts from 4-hydroxy-2-hexenal (HHE; from Ω-3) and 4-hydroxy-2-nonenal (HNE; from Ω-6) by immunohistochemical detection using a microscope. The influence of PUFAs on the rate of lipid peroxidation will be followed using the indicative lipophilic probe C11-BODIPY (fluorescent red) which decomposes into green fluorescent products upon free radical attack within membranes. In addition, protein carbonyls (markers of oxidative stress) will be measured either using immunocytochemistry or ELISA. After having validated the methodology, analyses in vivo will be attempted to inform on the potential role of oxidative stress in on-going in vivo studies of male fertility and obesity (mouse sperm/testis analyses) and effects of gamma irradiation exposure (various mouse tissues). Some results from the immunohistochemical detection of protein carbonyls in human lymphocytes have been done and will be shown. TP2. Environmental contaminants in mother and child - Is there a correlation between mothers seafood intake and levels of environmental persistent organic contaminants in mother and child at 3, 6 and 12 months post partum Kaja Sørli1,2*, Runa B. Barnung1,2*, Maria W. Markhus1, Pedro Araujo 1, Josef D. Rasinger1, Marian K. Malde1, Øyvind Lie1, Robin Ørnsrud1, Ingvild E. Graff1, Siv Skotheim3, Hanne C. Braarud3, Kjell M. Stormark3, Trond Brattelid1 1Nasjonalt institutt for ernærings- og sjømatforskning (NIFES), Bergen, Norway 2Det Medisinsk - Odontologiske Fakultet, Universitetet i Bergen, Norway 3Regional Centre for Child and Youth Mental Health and Child Welfare, Uni Health, Uni Research, Bergen, Norway *Both contributed equally Kaja.Sorli@nifes.no Runa.BorgundBarnung@nifes.no Background and objectives Seafood is a unique source of essential nutrients like marine n-3 fatty acids, vitamin D and B12, and trace minerals including iodine and selenium. While seafood is a natural part of a healthy balanced diet, it may also contain some undesirable environmental contaminants such as persistent organic pollutants (POPs), which can have detrimental effects on our health. The risk-benefit of seafood is under debate, especially for fatty fish which may contain lipophilic

  80  

POPs. Recently the Norwegian health authority advised pregnant women to avoid eating more than two meals of fatty fish per week (Helsedirektoratet, 2013), this to reduce foetal exposure to contaminants which could interfere with development. In this study the levels of POPs in serum samples from mother and child is compared to seafood intake to estimate the intake of contaminants from seafood and also quantify the levels of contaminants transferred from mother to child.

Method This study is part of the prospective longitudinal population-based study “Nutrition, Mental Health and Infant Development” that took place in a municipality in Western-Norway. Blood were sampled from mothers in the 28th gestation week and at 3, 6 and 12 months after birth for both mother and child. Eating habits were established by seafood-FFQ, a 24-hour recall interview and an interviewer administrated food frequency questionnaire. The following POPs: PCB 118, PCB 138, PCB 153, PCB 180, PBDE 47 and p.p.-DDE, were extracted from 100 µl serum and analysed by High Resolution Gas Chromatography – High Resolution Mass Spectrometry (HRGC-HRMS) in a method recently established at NIFES. Results and conclusion

Preliminary results of the various contaminants indicate a good correlation between mother and child, with the children displaying lover levels of contaminants when compared to the mothers. Further more detailed statistical analyses and comparison of contaminant levels and seafood intake are pending.

Helsedirektoratet (2013). Presisering av kostråd om fisk. Tilgengelig på: http://helsedirektoratet.no/Om/nyheter/Sider/presisering-av-kostrad-om-fisk.aspx (Lastet ned 13.12.2013) TP3. Salmon and king crab trypsin stimulate interleukin-8 and matrix metalloproteinases via protease-activated receptor-2 in the skin keratinocytic HaCaT cell line. Sampada S. Bhagwat 1,2), Anett K. Larsen3), Jan-Olof Winberg 4,2),Ole-Morten Seternes4), Berit Bang1,2)

1) Department of Occupational and Environmental Medicine, University Hospital of North Norway, NO- 9038 Tromsø, Norway.

2) Department of Medical Biology, Faculty of Health Sciences, UiT- The Arctic University of Norway, NO- 9037 Tromsø, Norway.

3) Section for Arctic Veterinary Medicine, department of Food Safety and Infection Biology, Norwegian school of Veterinary Science, Tromsø, Norway.

4) Department of Pharmacy, Faculty of Health Sciences, UiT- The Arctic University of Norway, NO- 9037 Tromsø, Norway.

Issue: Prevalence of occupational skin symptoms among the workers of the seafood processing industry has been documented earlier. In this study we spotlight on salmon (Salmo salar) and king crab trypsin (Paralithodes camtschaticus) as inducers of inflammation in skin cells via secretion of inflammatory mediators. Protease activated receptors (PAR)-2 in skin play an important role in physiology and pathology. Therefore we explored the involvement of PAR-2 in mediating the release of Interleukin (IL)-8 and matrix metalloproteinases (MMP) -2 and -9 subsequent to exposure of skin keratinocytes to salmon and crab trypsin. Method: Human skin keratinocytes (HaCaT cells) were used as cell model. Cultured HaCaT cells were exposed to different concentrations of purified salmon and king crab trypsin and PAR-2

  81  

peptide agonist (H-Ser-Leu-Ile-Gly-Lys-Val-NH2) SLIGKV-NH2 for 48 hours. IL-8 levels and presence of matrix metalloproteinases were measured using enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) and gelatin zymography respectively. Involvement of PAR-2 was investigated using specific siRNA against hPAR-2. Result: We observed that salmon and crab trypsin exhibit individual differences in stimulating the release of inflammatory mediators. Salmon trypsin enhanced the secretion of IL-8 and MMP-2 and crab trypsin enhanced the secretion of IL-8, MMP-2 and MMP-9 in a dose dependent manner. Using specific small interfering RNA (siRNA) against PAR-2, we confirmed that the increase in secretion of IL-8, MMP-2 and MMP-9 in skin keratinocytes following exposure to salmon and crab trypsin was mediated via activation of PAR-2. Conclusion: These results suggest that exposure to proteases from the seafood may lead to inflammatory reactions in skin via PAR-2 stimulation. TP4. Pro-inflammatory potential of different sizes of silica nanoparticles in bronchial epithelial lung cells (BEAS-2B) Hang Le Thuy Pham1,2, Tonje Skuland2, Magne Refsnes2, Marit Låg1,2 1 School of Pharmacy, University of Oslo 2 Norwegian Institute of Public Health hang.le.thuy.pham@fhi.no Introduction Nanotechnology is a growing industry where nanomaterials are found in many products and used for different biomedical purposes. Humans may also be exposed to nanoparticles (NP) through occupational exposure and air pollution. This development results in an increasingly need for safety assessment of nanoparticles. The increasing interest in particles of nanometer range is due to their possession of intrinsic physiochemical properties, which differ from their respective bulk material. As the particle size is reduced, the surface/mass-ratio increases. Hence, different particle sizes of the same material will probably inherit different properties. Furthermore, the size of the particles may also decide how the organism treats the particle. The biological effects of nanoparticles might therefore be directly connected to particle size. Objective The study aims are to identify and characterize the acute pro-inflammatory responses of three different sizes of silica nanoparticles (siNP) in BEAS-2B-cells, and to determine which signaling proteins may participate in these responses. This will be studied with the cytokines interleukin (IL)-6 and IL-8 as primary endpoints. The release of the cytosolic enzyme lactate dehydrogenase (LDH) will be used as a cytotoxic marker. Methods A bronchial epithelial cell line, BEAS-2B, is used in this study. The cells are grown in LHC-9-medium and substituted with DMEM:F12-medium 1 day prior to particle exposure. The cells are exposed with increasing concentrations of siNP (0-200 µg/ml) of 10 nm (Si10), 12 nm (Si12) and 50 nm (Si50) sizes for 20 hours. The release of IL-6, IL-8 and CCL5 are then analyzed by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and LDH by colometric LDH assay. Further on, the cells were pre-treated, 1 hour prior to exposure of Si10 (25 µg/ml) and Si50 (200 µg/ml), to different chemical inhibitors of signaling proteins important in inflammation. After 20 hours, the release of IL-6 and IL-8 was measured. Additionally, phosphorylated signaling proteins, mitogen-activated protein kinases (MAPKs) p38, JNK and ERK, were analyzed by Western blotting after exposure for 0.5-4 hours.

  82  

Results and conclusion There were differences in toxicity between the three particle sizes, with an increase in pro-inflammatory response upon reducing particle size. This confirms the theory that reduction in particle size increases toxicity. Interestingly, Si10 was much more toxic than Si12. The inflammation was mediated partly through epidermal growth factor receptor (EGFR) and the MAPKs p38 and JNK, as previously demonstrated for other NPs. Western blotting indicates an increase of phosphorylated p38, JNK and ERK for both Si10 and Si50. Si10 and Si50 also seemed to mediate cytokine responses by the same signaling proteins; the proteins were however involved to different extent for the particles. Thus, even if there is a large difference in their pro-inflammatory response, it seems that they activate the same signal mechanisms. TP5. Molecular modeling of the MK5-p38α complex Inger Lindin1, Yimingjiang Wuxiuer1, Aina Westrheim Ravna1, Ugo L. Moens2 and Ingebrigt Sylte1 1Medical Pharmacology and Toxicology, and 2 Research Group for Molecular Inflammation, Department of Medical Biology, Faculty of Health Sciences, UiT The Arctic University of Norway, Tromsø, NO-9037, Norway. Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 5 (MK5) is a key player in one of the major signaling pathways in cells, the mitogen-activated protein kinase pathway. Studies have indicated that MK5 is involved in tumor growth and progression, tumor suppression, embryogenesis, anxiety, locomotion, hearth function, inflammatorial responses, cell motility and cell cycle regulation, but the exact biological role of MK5 is not completely understood [1]. Compounds regulating MK5 activity may be of therapeutically value in different disease conditions, and structural information about MK5 and the molecular mechanisms involved in functional regulation by interaction partners are therefore of great interest. In vitro studies have showed that p38 can phosphorylate and activate MK5 [2] and also regulate the cellular localization of MK5 [2]. In the present study, we are using a homology model of MK5 to study the molecular interactions between MK5 and p38α. Electrostatic surface calculations indicated that electrostatic interactions are driving forces for recognition and binding between the protein partners. Molecular dynamics simulations for 100 ns showed that not only the p38 docking region, but also amino acids in the activation segment, αH helix, P-loop, regulatory phosphorylation region and the C-terminal end of MK5 were involved in forming a very stable MK5-p38α complex, and that p38α binding decreases the residual fluctuation of the MK5. References 1. Cargnello, M.; Roux, P. P., Microbiology and Molecular biology reviews : MMBR 2011, 75, (1),

50-83. 2. Ni, H.; Wang, X. S.; Diener, K.; Yao, Z., Biochemical and Biophysical Research

Communications 1998, 243, (2), 492-6. 3. Gerits, N.; Mikalsen, T.; Kostenko, S.; Shiryaev, A.; Johannessen, M.; Moens, U., Journal of

Biological Chemistry 2007, 282, (51), 37232-43.

  83  

TP6. The role of a mother’s seafood intake in late pregnancy and postpartum- mercury levels in hair of mothers and children. Hilde Anette R Høgden1,2, Annette Bernhard1,3, Maria Wik Markhus1,2, Heidi Amlund1, Anne-Katrine Lundebye1, Livar Frøyland1, Lisbeth Dahl1, Josef D. Rasinger1, Marian Kjellevold Malde1, Ingvild Eide Graff1, Vibeke Moe4,5, Lars Smith4,5, Kjell Morten Stormark6, Trond Brattelid1 1National Institute of Nutrition and Seafood Research, Bergen, Norway 2 Faculty of Medicine and Dentistry, University of Bergen, Norway3 Department of Biology, University of Copenhagen, Denmark 4 National Network for Infant Mental Health, Centre for Child and Adolescent Mental Health Eastern&Southern Norway, Oslo, Norway 5 Department of Psychology, Universitet of Oslo, Norway 6 Centre for Child and Adolescent Mental Health Uni Health, Bergen, Norway abe@nifes.no In Norway, the nutrition authority's advice to the general population (including pregnant women) is to increase the seafood intake. Studies have shown that a low SI in general has been shown to correlate with higher rates of postpartum depression (Hibbeln, 2002), whereas supplementation with marine n-3 fatty acids have been found to improve depressive symptoms (Freeman et al., 2006). In addition, high seafood intake during pregnancy showed better infant cognition. However, seafood is the main dietary source for mercury exposure which is suspected to lower infant cognition. The available results on how perinatal mercury exposure affects child cognition are inconsistent and currently available data is inconclusive as to whether or not a maternal diet rich in seafood results in adverse effects on the nervous system of the developing child. Presently, no national data on Hg levels in mothers and children are available. Thus, knowledge regarding the impact of seafood intake during pregnancy on the child's development might be of great importance for the food and nutrition authorities in giving scientific based recommendations and advice. The present study is part of a longitudinal research project that focusses on the effects of seafood intake in mothers and children in different parts of Norway. To evaluate the role of seafood nutrients and contaminants on cognitive development, hair mercury levels in mothers and infants 6 weeks after birth are compared with the dietay habits of the mother. First results will be presented here. Method The study is a prospective population study with prenatal enrolment of the participants. Mothers from 8 different well baby clinics in Norway were asked to fill out validated questionnaires regarding seafood intake at different time points during their pregnancy. Hair samples of both mothers and children were taken 6 weeks after birth, representing the Hg burden of the mother during the last 2 months of pregnancy and transfer to the child during the same period. A total number of 746 samples (upper and lower 25 percentile of all samples, based on SI at pregnancy week 32) were analyzed for total mercury content using atomabsorptionspectrophotometry in a direct mercury analyzer (DMA-80). Results Mercury levels in hair of mothers of all different well baby clinics showed an average of 374 ng/g with a minimum of 23 ng/g and a maximum level of 2208 ng/g. The levels in children were 332 ng/g hair, with a minimum level of 16 ng mercury/g hair, and a maximum level of 2343 ng mercury/g hair. The levels of mothers and children were strongly correlated at all of the stations.

  84  

Conclusion A substantial amount of mercury is transferred from mother to child during pregnancy and the first weeks of lactation. Only a few samples exceeded the reference dose of 1000 ng/g set by USEPA, whereas none exceeded the limit of 5000 ng/g set by WHO References Freeman, M.P., Hibbeln, J.R., Wisner, K.L., Brumbach, B.H., Watchman, M., and Gelenberg, A.J. (2006). Randomized dose-ranging pilot trial of omega-3 fatty acids for postpartum depression. Acta Psychiatrica Scandinavica 113, 31-35. Hibbeln, J.R. (2002). Seafood consumption, the DHA content of mothers’ milk and prevalence rates of postpartum depression: a cross-national, ecological analysis. Journal of Affective Disorders 69, 15-29. TP7. Corrosion and in vitro toxicity of dental casting alloys Ketil H. Haugli1,2, Morten Syverud2, Jan Tore Samuelsen2 1 Institutt for radiografi og tannteknikk, Høgskolen i Oslo og Akershus 2 Nordisk institutt for odontologiske matarialer, NIOM, Universitetet i Oslo Ketil.hegerstrom-haugli@hioa.no Problemstilling Tannrestaureringsmaterialer blir brukt i stor skala i hele befolkningen. Spørsmål knyttet til mulige skadevirkninger av utlekksprodukter har gitt opphav til bekymring og usikkerhet. De mest brukte materialene er kompositter, keramer og legeringer. I denne in vitro studien er korrosjonsmotstand og mulige toksiske effekter av tre dentale legeringer vurdert. Det gjøres en statisk og en dynamisk korrosjonstest på legeringene. Dette for å undersøke tyggekrefters mulige innvirkning på korrosjon. Metoder Det ble preparert 3 prøvelegemer fra 3 ulike legeringer (3×3). To av legeringene var kobolt-krom basert, mens én var palladium-sølv basert. Prøvelegemene ble utsatt for en statisk korrosjonstest ifølge ISO 22674:2006 (1 uke i melkesyreløsning, 37°C). Dette er ment som en akselerert test for å imitere orale betingelser. I tillegg ble prøvelegemene utsatt for en dynamisk korrosjonstest der prøvelegemene ble utsatt for syklisk belastning (ellers samme betingelser som statisk test). Løsningene fra begge korrosjonstestene ble analysert med inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS). THP-1 monocyttceller ble dyrket i RPMI 1640 medium. Cellene ble eksponert for fortynninger av ioner (forskjellige salter av de ulike elementene) påvist i korrosjonsløsningene. MTT assay og cellesyklusmålinger ble benyttet for å analysere de eksponerte cellene. Resultater Den statiske korrosjonstesten viste at små forskjeller i Co-Cr legeringers sammensetning kan påvirke korrosjonsbestandigheten. Utlekk av Co varierte med snitt på 15.1 µg/cm2 fra den ene legeringen, mens den andre hadde i snitt 0,5 µg/cm2. I sølv-palladium legeringen var sink det elementet med høyest konsentrasjon i korrosjonsløsningen (9,3 µg/cm2). ZnCl2, ZnSO4 og Zn(NO3)2 viste alle en klar dose respons sammenheng i MTT-testen. ZnCl2 så ut til å gi minst toksisk effekt. Videre data fra cellekulturforsøk og dynamisk korrosjonstest er under utarbeidelse. Dette vil bli presentert og diskutert. Foreløpig konklusjon

• Kobolt-krom legeringers korrosjonsmotstand påvirkes av andre elementer. Innhold av niob, wolfram og molybden kan ha betydning.

  85  

• Zn kan virke toksisk på THP-1 celler ved økende konsentrasjon (målt ved MTT).

Mer data trengs for å kunne konkludere toksisk potensiale til legeringselementer i denne studien. TP8. In-vitro study of the genotoxic effect of a substituted furan on transfected hamster cells. Minor Payne Huffman, Anja Hortemo Sæther, Trine Husøy Dept. of Food, Water, and Cosmetics Division of Environmental Medicine Norwegian Institute of Public Health Minor.Payne.Huffman@fhi.no Our investigation into the genotoxic effects of substituted furans will help to fill a void in the existing knowledge base on these possible carcinogens and explain the mechanistic properties of 2,5 dimethyl furan (DMF). Furans are used as additives in the commercial food industry, but can also occur when carbohydrates are processed at high temperatures. The molecular structure of the parent DMF and reactive metabolic derivatives formed during biotransformation suggest that the mutagenic nature of DMF could cause DNA strand breaks, alkyl labile sites and oxidized base pairs. Similar substances demonstrate related biochemical activation pathways involving sulfonation and possible ring-opening epoxide formation. The experimental model involves using transfected CHO hamster v79 cells containing both cytochrome p450 enzyme (CYP) and sulfotransferase. The monooxygenase system involvement in digestion is well described in the published literature and the inclusion of CYP p450 and sulfotransferase in the transfected cells will strengthen our interpretation of the results obtained from the comet analysis. The v79 transfected cells express human enzymes making this in-vitro system more relevant to what occurs during human metabolism and also more representative in terms of sensitivity to the DMF than conventional models. Our in-vitro model alleviates the economic/ethical concerns associated with animal experiments and can be standardized to include modified protocols for other toxicants. We completed the initial phase of testing using a broad range of DMF concentration. Results from the initial pilot test show an interesting tail to head ratio at lower concentrations of DMF. Chemical analysis of the medium will be conducted to confirm that the hydrophobic DMF is dissipated in the medium and is effectively cells suspended in the medium. The comet method is well established in our lab and can detect single and double strand breaks in the DNA and will be modified to explore further genotoxic effects on DNA.

  86  

Postere – økotoksikologi (TP) TP9. Revealing the impacts of persistent organic pollutants (POPs) on steroidogenesis using the H295R and mouse Y1 cell lines. Authors: Kareem Eldin Mohammed Ahmed1, Odd André Karlsen1, Ralf Kellmann2, Erik Ropstad3, Anders Goksøyr1. 1. Department of biology, Faculty of mathematics and Natural Sciences, University of Bergen.

2. Hormone Laboratory, Haukeland University Hospital 3. Department of production of Animal Medicine, Norwegian School of Veterinary Science, Oslo. It has been demonstrated that particular environmental contaminants such as phthalate esters and polychlorinated biphenyls (PCBs) have disruptive effect on the endocrine functions in exposed humans and wildlife. The concern is that several of modern-day trends in diseases and dysfunctions may be due to such exposure. Many of these pollutants alter the function of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis (HPA), which is shown to be crucial for the stress response in vertebrates. Moreover, improper stimulation of the HPA axis may lead to fluctuation in the levels of aldosterone synthesis, which is the end product of the HPA. This could cause significant tissue damage to the central nervous system, heart and kidney. The human H295R adrenocortical carcinoma cell line and the mouse Y1 cell line have been used previously to evaluate the key enzymes that play a major role in steroid synthesis. In the present work we will use these cell lines as models in combination with proteomic and metabolomic approaches to study the effects of various environmental contaminants on the HPA. We will be investigating 25 compounds form various chemical groups such as polychlorinated biphenyls (PCBs), polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), brominated flame retardants (BFRs) and certain pesticides. We intend to expose cells to both single compounds and mixtures of these compounds to investigate if their synergistic effects occur. TP10. Does Pxr genotype affect the expression of cyp3a65 in zebrafish? Daniel Hitchcock1, Roger Lille-Langøy1, Irene Biancarosa2,3, Ståle Ellingsen2, Anders Goksøyr1 1 Department of Biology, University of Bergen, Norway; 2 National Institute of Nutrition and Seafood Research (NIFES), Norway; 3 Marche Polytechnic University, Italy danny.hitchcock@gmail.com Problem The promiscuous xenobiotic receptor (PXR, Nr1i2) is a nuclear receptor which regulates the transcription of genes for enzymes involved in the biotransformation of xenobiotic compounds, most importantly the cyp3a genes. It can be activated by a range of pollutants and has been found to contain allelic variation within some species, including zebrafish (Danio rerio; Bainy et al. 2013). Sequence variation could affect PXR function and consequently target gene expression (i.e. enzyme activation). This study aims to determine whether there is a relationship between the zebrafish nr1i2 genotype and phenotype. Method0 Nr1i2s from different strains of zebrafish were sequenced and utilised in a luciferase reporter gene assay to assess in vitro activation of Nr1i2 by clotrimazole, a drug known to activate

  87  

Nr1i2 and induce cyp3a65 transcription in zebrafish. To assess in vivo activation of Nr1i2, zebrafish embryos were exposed to clotrimazole, RNA was extracted from pools of 10 embryos, cDNA was synthesised, and the transcription of cyp3a65 was quantified by real-time PCR. Methods for linking nr1i2 genotype and phenotype in individual embryos are being developed. Results We have identified different nr1i2 genotypes in zebrafish and shown that sequence variation within Nr1i2s resulted in differences in activation by clotrimazole in vitro. A large degree of variation in cyp3a65 transcript levels of pooled zebrafish embryos has been detected. RNA extraction of single zebrafish embryos provided yields sufficient for cDNA synthesis. This study is currently working on ensuring RNA integrity of individual embryos. Conclusion If allelic variants of zebrafish nr1i2 are found and linked to differing levels of cyp3a65 transcription, this could suggest a relationship between nr1i2 genotype and phenotypic enzyme induction. This could have implications for toxicological studies using zebrafish and exposures to compounds acting through Nr1i2. References Bainy ACD, Kubota A, Goldstone JV, Lille-Langøy R, Karchner SI, Celander MC, Hahn ME Goksøyr A, Stegeman JJ, 2013, Aquat Toxicol 142-143, 447-457. TP11. Karakterisering av CYP24A1 og VDR i torsk (Gadus morhua): Kan miljøgifter påvirke regulering? Ina Blindheim Johansen1, Elisabeth Ueland1, Odd André Karlsen2, Marta Eide2, Roger Lille- Langøy2, Anders Goksøyr2

1Institutt for molekylærbiologi, Universitet i Bergen, Norge 2Institutt for biologi, Universitet i Bergen, Norge Ina.blindheim.johansen@student.uib.no Problemstilling Kjernereseptorene er en superfamilie av ligandaktiverte transkripsjonsfaktorer. Subgruppen NR1I omfatter vitamin D reseptoren (VDR), promiskuøs xenobiotika reseptor (PXR) og konstitutiv androstan reseptor (CAR). Genomet til atlanterhavstorsken (Gadus morhua) er sekvensert (Star et al 2011), og preliminære bioinformatiske undersøkelser identifiserer to vdr-paraloger, vdra og vdrb, samt Vdrs målgen cyp24a1 som koder for cytokrome P450 monooksygenasen Cyp24a1. CYP24a1 er involvert i nedbrytning og syntese av fremmedstoffer, kolesterol, steroider, andre lipider, men primærrollen til Cyp24a1 er trolig å begrense aktiveringen av Vdr ved å initiere nedbrytningen av den aktive formen av vitamin D, 1-α,25-(OH)2D3 eller kalsitriol. Metode RNA ble renset fra torskelever, cDNA ble syntetisert og cyp24a1, vdra og vdrb amplifisert ved PCR. In vitro aktivering av Vdr-paralogene ble studert i et luciferase reporter assay med både kalsitriol og utvalgte endogene og eksogene stoffer. Et system for uttrykning av rekombinant Cyp24a1 fusjonert med maltose-bindende protein i E. coli BL21 celler ble utviklet.

  88  

Resultater Torskens Cyp24a1, samt Vdra og Vdrb ble klonet fra torskelever. Både torskens Vdra og Vdrb aktiveres av kalsitriol, men i luciferase reporter assayet er både EC50 og maksimal luciferaserespons forskjellig for de to paralogene. Studier av ligandaktivering indikerte også at en rekke eksogene stoffer kan ha en antagonistisk effekt på Vdra og Vdrb. Rekombinant Cyp24a1 ble uttrykt i E. coli Bl21 celler. Konklusjon Økt forståelse om funksjonen til VDR og kartlegging av CYP24A1-aktiviteten i torsk kan utvide kunnskapen om hvordan metabolismen i denne organismen blir påvirket av miljøgifter. I forhold til ligandspesifisitet ser det ut til at torskens Vdra og Vdrb er svært spesifikke da de aktiveres av kalsitriol, men i liten grad av andre stoffer. Cyp24a1 fra torsk kan uttrykkes rekombinant i E. coli. Postere – basal farmakologi (BP) BP1. Epigenomic signatures of treatment response in rheumatoid arthritis patients Kari Guderud1, Siri Tennebø Flåm1, Helle Akselsen1, Maria D. Mjaavatten2, Tore Kvien2, Marthe Mæhlen2, Benedicte A. Lie1 1Department of Medical Genetics, University of Oslo and Oslo University Hospital, Ullevål 2Department of Rheumatology, Diakonhjemmet Hospital kari.guderud@medisin.uio.no Background Response to methotrexate treatment varies greatly between RA patients, making identification of reliable biomarkers of response an important area of research. The disease mechanisms in RA are not fully understood, but there is unquestionably a strong autoimmune component to the disease, where the immune system initiates an inflammatory process in the synovial joints. RA is a complex genetic disease, where the heritability is 50-60%. The current number of confirmed genetic risk variants for RA is over 50 (GWAS catalogue). Still the established genetic risk variants only explain about 25% of the overall disease risk. Epigenetic mechanisms regulate gene expression and are sensitive to external stimuli, thereby bridging the gap between environmental and genetic factors. Pharmacogenomic studies have shown that RA patient’s variation in drug response is associated with genetic variation in certain genes. Epigenetic aberrations can affect drug treatment by modulating the expression of key genes, thereby contributing to individual differences in drug response. Gene expression is regulated through several mechanisms, where epigenetic modifications represent an important regulator and also function as a link between genetic background and the environmental influence. Recent studies suggest that epigenetic control of gene expression may be important in RA; we have therefore hypothesized that differential epigenetic modification and DNA methylation patterns may provide useful biomarkers of response to methotrexate. Methods We will include patients from the clinical trial NOR-VEAC in Diakonhjemmet hospital. From the NOR-VEAC cohort, patients with newly diagnosed RA will be recruited at their very first visit. Many of the patients will start methotrexate treatment as a first choice of treatment. We will collect blood samples for epigenomic studies at the patient’s first visit (prior to treatment) and three months into their methotrexate treatment. About 70 patients are

  89  

recruited in this cohort yearly, and about 50 will be eligible for inclusion in our epigenetic project. We will collect the samples and separate relevant immune cells (CD4 T cells (dividing memory and naïve), CD8 T cells (dividing memory and naïve), regulatory T cells, B cells and Th17 cells). The methylation profile will be explored in the patient’s immune cells by deep sequencing at the different time points during treatment. The treatment response seen in the patients will be correlated with change seen in the methylation profile. Aims Our aims are to obtain a comprehensively overview of epigenetic signatures related to successful methotrexate treatment and to identify epigenomic modulations induced by methotrexate treatment. BP2. Compartmentation of receptor-induced cGMP signalling in normal and failing hearts Ornella Manfra, Finn Olav Levy and Kjetil Wessel Andressen Department of Pharmacology, Center for Heart Failure Research and K.G. Jebsen Cardiac Research Centre, University of Oslo and Oslo University Hospital ornella.manfra@medisin.uio.no

Myocardial levels of C-type natriuretic peptide (CNP) are increased in heart failure (HF) and increase cGMP, through particulate guanylyl cyclase NPRB receptor-stimulation. Our group has previously shown that CNP induce a negative inotropic and positive lusitropic response in normal and failing hearts. In addition, we have shown that, in HF, activating these receptors enhance the positive inotropic response to β1-Adrenergic and 5-HT4 receptors via a mechanism where increased cGMP levels inhibit PDE3 and thereby the degradation of cAMP from these receptors. These effects were not observed when activating other NPR receptors with ANP and BNP, indicating a tight compartmentalized response. We therefore hypothesize that cAMP and cGMP are increased in distinct intracellular compartments in cardiac cells. We therefore want to clarify the organization of functional cGMP compartments and how they affect inotropic responses. To achieve this, we use intracellular FRET1-based sensors for cGMP that allows studies at subcellular level to examine the local, intracellular level of cGMP in cardiomyocytes. We are currently constructing new FRET-based cGMP sensors, located to specific anchoring and structural proteins close to the contractile apparatus, able to measure both localization and concentration of cGMP after stimulation of NPR receptors. Further studies will determine the contribution of different phosphodiesterases to the compartmented response. The cGMP signaling in the hearth is still unclear and it is of great interest to determine possible relevant clinical implications. 1 FRET = Fluorescent resonance energy transfer BP3. Receptor-mediated phosphorylation of titin reduces passive tension in rat cardiac myocytes Selene J Sollie, Lise R. Moltzau, Finn Olav Levy and Kjetil Wessel Andressen, Department of Pharmacology, Center for Heart Failure Research and K.G. Jebsen Cardiac Research Centre, University of Oslo and Oslo University Hospital s.j.sollie@medisin.uio.no Diastolic heart failure, often referred to as HFpEF (Heart failure with preserved ejection fraction), is more common than previously assumed, and accounts for about 50% of heart failure cases. Currently, there is no good treatment for this condition. Alterations associated

  90  

with HFpEF are hypertrophy, impaired LV filling, fibrosis, increased LV stiffness and altered expression and phosphorylation of elastic sarcomeric proteins. One of the most interesting sarcomeric proteins involved in regulating passive stiffness of cardiac myocytes is the giant protein titin (~3000 kDa). It reaches from the Z disk to the M line, connected to both myosin and actin filaments. The protein is important for the structural integrity of the myofibrils and additionally contributes to the passive tension of cardiac myocytes. The protein kinases A (PKA) and G (PKG), activated by cAMP and cGMP, respectively, phosphorylate titin at specific residues, resulting in decreased passive force of the cardiac myocytes, thus allowing more stretching. This can potentially reduce ventricular wall stiffness and lead to increased ventricular filling during the diastole. The main aim of this study is to determine which receptor-mediated signaling pathways induce PKA- or PKG-dependent titin phosphorylation. Thereafter, we will measure the passive force development after stimulating cardiac myocytes through these pathways. Method: Rat cardiac myocytes were isolated and β-adrenergic receptors (β-AR) or natriuretic peptide receptors (NPRs) were activated by isoproterenol or ANP (atrial natriuretic peptide), BNP (brain NP) and CNP (C-type NP), respectively, in the absence and presence of phosphodiesterase (PDE) inhibitors. Proteins were isolated from the stimulated cells and run on 3-8% Tris-acetate gels. Phosphorylated and total titin were visualized with Pro-Q Diamond phosphostain and SYPRO Ruby stain, respectively. Passive tension (force) of single cardiac myocytes was measured by gluing cells onto glass rods and performing a stretching protocol. Results: CNP, but not ANP or BNP increased total titin phosphorylation by 20%. CNP-mediated phosphorylation of titin was not enhanced by PDE inhibition. Surprisingly, activation of PKA through stimulation of β-AR did not enhance total titin phosphorylation. Conclusion: Stimulating cardiac myocytes with CNP increases titin phosphorylation, most likely through NPR-B-generated cGMP activating PKG, which phosphorylates titin. This may potentially lead to a decrease in passive force development. BP4. Docking evaluation of SERT compounds in homology models of DAT and NET Krishanthi Gunathasan, Ingebrigt Sylte and Mari Gabrielsen Medical pharmacology and toxicology, Department of medical biology, University of Tromsø

kgu004@post.uit.no The serotonin, dopamine and noradrenaline transporters (SERT, DAT and NET, respectively) are located within the cell membrane of presynaptic neurons. They are responsible for the reuptake of the neurotransmitters from the synaptic cleft and thereby play important roles in the termination of neurotransmission. SERT and NET are important targets for the major classes of antidepressant drugs, which act by inhibiting the reuptake of the serotonin and/or noradrenaline and hence enhance neurotransmission. All three transporters are also targeted by psychostimulant drugs such as cocaine and the amphetamines. The disadvantages of the currently available antidepressant drugs are that they have numerous unwanted side effects and that the onset of antidepressant action may take weeks to develop. Development of new antidepressant drugs is thus important. In order to identify new SERT inhibitors, we have

  91  

previously screened five commercial databases using a multi-step virtual screening (VS) protocol and identified 46 compounds with SERT Ki values < 1000 nM (unpublished results). Because of the high structural similarities between the three monoamine transporters, the 46 compounds also need to be evaluated in DAT and NET. Hence, in the present study, homology models of DAT and NET were constructed based on the 3D structure of the prokaryotic homologous leucine transporter (LeuT) and a flexible docking protocol was used to predict the binding of the 46 compounds in DAT and NET. Our results suggest that several of the SERT binders also may interact with NET and DAT. Postere – klinisk farmakologi (KP) KP1. Generisk takrolimus hos eldre nyretransplanterte pasienter Olsen Ingerø A1, Robertsen I1, Bergan S1,2, Vethe NS2, Bremer S1, Åsberg A1,2, Midtvedt K2

1Avdeling for farmasøytisk biovitenskap, Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo 2Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet aleksaol@student.matnat.uio.no Problemstilling Takrolimus (Tac) er et potent immunsuppressivt legemiddel som brukes rutinemessig etter organtransplantasjon. Tac doseres morgen og kveld, karakteriseres av et smalt terapeutisk vindu og styres etter trough/C0-målinger. For lav eksponering kan føre til avstøtning og tap av organ mens for høy eksponering øker muligheten for redusert nyrefunksjon og utvikling av graft fibrose. Begge deler forkorter transplantatets forventede levetid. I 2009 utløp patentet for takrolimus (Prograf® fra Astellas). To generiske Tac-formuleringer (Tacni® fra Teva og Tacrolimus Sandoz® fra Sandoz) er nå godkjent av norske myndigheter. Bioekvivalenskriteriene for Tac er satt av EMA til 90-111% for AUC-ratio og 80-125% for Cmax-ratio etter enkeltdose gitt til friske (oftest yngre) frivillige. Etter anbudsrunder for Oslo universitetssykehus var Prograf® førstevalget frem til 2011 mens Tacni® vant anbudet i 2012. I 2012 var gjennomsnittsalderen ved nyretransplantasjon i Norge 54 år (range 1- 81 år) og 28 % > 65 år. Både klinisk erfaring og tidligere studier har vist at farmakokinetikken (PK) til immundempende legemidler er forskjellig hos eldre og yngre pasienter. Hensikten med denne studien var å undersøke om Tacni® er bioekvivalent med Prograf® hos eldre nyretransplanterte pasienter. Metode Pasientene som kom til nyretransplantasjon og var over 60 år ble forespurt om deltagelse i en prospektiv, singel senter, åpen, kryss over studie. Pasienter som gav signert samtykke ble randomisert til enten å starte med originalpreparat (Prograf® ) eller generisk Tac (Tacni®). I stabil fase ca. 6 uker etter transplantasjon gjennomgikk alle pasientene en 12-timers PK undersøkelse (PK 1). Samme kveld byttet pasientene til motsatt Tac-formulering (1:1 dose-ratio). Etter ytterligere 7-10 dager ble en ny 12-timer PK-undersøkelse (PK 2) gjennomført. Ingen forandring av Tac-dosen eller doser/bruk av andre legemidler ble gjort i perioden 1 uker før PK1 til PK 2. Bioekvivalenskriteriene til EMA ble benyttet til statistisk analyse i studien. Resultater Totalt 28 pasienter ble randomisert og 25 (22 menn/3 kvinner) med en gjennomsnittsalder på 69 år (range 60 – 78 år) gjennomførte begge PK dagene. Hos eldre nyretransplanterte pasienter var de to Tac formuleringen ikke bioekvivalente; 90 % konfidensintervall var 1.09-1.25 for AUC0-12-ratioen og 1.35-1.65 for Cmax-ratioen. Cmax for Prograf® og Tacni® var henholdsvis 19.6 ±6.3 µg/L og 30.2 ±11.6 µg/L. Absorbsjonshastigheten var raskere for Tacni® og tid til Cmax (Tmax) var henholdsvis 1.1 ±0.5 og 1.4 ±0.7 timer for Tacni® og

  92  

Prograf® (P = 0.03). Forskjellene kunne ikke detekteres ved trough/C0 –målinger av Tac; 6.6 ±1.5 µg/L for Tacni® og 6.6 ±1.4 µg/L for Prograf® (P = 0.80). Konklusjon Hos nyretransplanterte pasienter over 60 år er det generiske takrolimuspreparatet Tacni® ikke bioekvivalent med originalpreparatet Prograf®. Tacni® gav økt Tac eksponering som kan forkorte nyretransplantates og pasientens levetid. KP2. Preliminær biotilgjenglighet av en ny nasal formulering av nalokson Ida Tylleskär1, Arne Skulberg1, Turid Nilsen2, Phatsawee Jansook3, Ola Dale1 1 Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk(ISB), DMF, NTNU 2 ISB og PROMEC, DMF, NTNU 3 Faculty of Pharmacy, Siam University, Thailand Ola.Dale@ntnu.no Problemstilling Overdose er et alvorlig problem i rusmiljøet i Norge. Nalokson er motgift til heroin og andre opioider, og brukes i dag intravenøst(IV) og intramuskulært(IM). Nasalt nalokson er foreslått som alternativ til IV/IM; det er lett å administrere og minsker risikoen for blodsmitte av ambulansepersonellet. Nasalt nalokson kan også utplasseres blant brukerne som en «respirasjonsstarter». Tidligere studier har benyttet sprayer med lav konsentrasjon av virkestoffet, og derfor måttet gi sprayen i volum langt over de anbefalte 200 µl for nasale administrasjoner. Det har medført svært lav nasal biotilgjengelighet på 4 % [1] sammenlignet med naloksonpulver (biotilgjenglighet: 30 %) [2]. Vi har i samarbeid med akademiske formuleringsfarmasøyter utviklet en formulering som kan gis med engangs (bidose) nesespray fra Aptar. Målet med studien er å undersøke formuleringens biotilgjengelighet. Metode Pilotstudien er en randomisert toveis-overkryssingsstudie i 5 friske, frivillige menn hvor nalokson enten er gitt IV, 1 mg, eller intranasalt (IN), 2mg (100 µl av 20mg/ml). Blodprøver ble tatt ved 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 60, 90, 120, 240 og 360 minutter etter at medikamentet er gitt. Serumkonsentrasjoner av nalokson ble bestemt med en validert metode basert på væskekromatografi-tandem massespektrometri (LC-MSMS). Metoden er validert og etablert med laveste kvantiteringsgrense (LOQ) = 0.05ng/ml. Data ble analysert med «non-compartmental» teknikk (Win-Nonlin Standard 5.21). Primært utkomme var absolutt biotilgjengelighet (AUCIN/AUVIV x 100). Sekundære utkommer var maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) og tid til Cmax (Tmax). Resultater Sju menn ble vurdert mhp inklusjon. To tilfredstilte ikke inklusjonskriteriene, og i alt 5 friske, frivillige menn (20-25 år) gjennomførte studien. Gjennomsnittlig biotilgjenglighet var 52%, Tmax 16 min og Cmax 4,2 ng/ml. Serumkonsentrasjoner holdt seg i gjennomsnitt høyere ved IN administrasjon enn IV etter ca 20 min.Det ble ikke registrert annet enn milde bivirkninger i studien. Fire av fem forsøkspersoner kjente smak av sprayen, beskrevet som ”bitter” og ”smaker medisin”, men ingen oppfattet det som ubehagelig. Konklusjon Vår nalokson nesespray tolereres godt. Den har høyere biotilgjenglighet, kortere Tmax og høyere Cmax enn tidligere rapportert[1][2]. De lovende funnene i denne studien må bekreftes i en mer omfattende studie av nasalt naloksons farmakokinetikk.

  93  

[1] Dowling J, Isbister GK, Kirkpatrick CM, et al, 2008, Ther Drug Monit 30, 490-6 [2] Middleton LS, Nuzzo PA, Lofwall MR, et al, 2011, Addiction, 106, 1460-73 KP3. Aktivitet av P-glykoprotein i mononukleære celler fra perifert blod AHLSEN K1, ROBERTSEN I1, ÅSBERG A1,2, CHRISTENSEN H1

1Avdeling for farmasøytisk biovitenskap, Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo 2 Seksjon for nyremedisin, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet

kathriah@student.farmasi.uio.no Innledning/Problemstilling P-glykoprotein (P-gp), en ATP-avhengig efflukspumpe lokalisert blant annet i lymfocytter, har som funksjon å beskytte celler og vev mot fremmedstoffer. Immunsuppressive legemidler som ciklosporin, takrolimus og everolimus, har sitt virkested intracellulært i lymfocytter, og er substrater for P-gp. P-gp kan derfor tenkes å være involvert i reguleringen av den intracellulære eksponeringen, og dermed også effekten av disse legemidlene. I en tidligere studie i nyretransplanterte pasienter ble det vist at pasienter hadde lavere konsentrasjon av ciklosporin i T-lymfocyttene inntil noen dager før en rejeksjonsepisode sammenlignet med pasienter uten rejeksjon. Andre studier har vist en oppregulering av P-gp i lymfocytter ved rejeksjon. Måling av intracellulære konsentrasjoner og bestemmelse av P-gp aktivitet ex vivo vil dermed kunne være med på å gi relevant informasjon for en individuell immundempende behandling i transplanterte pasienter. Hensikten med dette arbeidet var å utvikle og validere en ex vivo metode for bestemmelse av P-gp aktivitet i lymfocytter fra nyretransplanterte pasienter. Metoden skal brukes til å måle aktiviteten i RITA-studien (se eget abstrakt på Vintermøtet). Metode Humane perifere mononukleære blodceller (PBMC) ble isolert fra perifert fullblod (fra friske frivillige) ved tetthetsgradientsentrifugering med Leucosep-rør. De isolerte cellene ble inkubert med det fluoriserende P-gp substratet Rhodamin123 i et Roswell Park Memorial Institute (RPMI)-medium i 30 minutter ved 37°C. Cellene ble så vasket to ganger med RPMI og 2% fetalt kalveserum (FCS), og deretter inkubert (60 minutter, 37°C) med eller uten en selektiv hemmer av P-gp (zosuquidar). Deretter ble cellene vasket med fosfatbufret fysiologisk saltvann (PBS) og 2% FCS før fluorescence ble målt på en mikroplateleser (Victor™). P-gp aktivitet ble bestemt ved å beregne ratio av Rhodamin fluorescens med og uten zosuquidar med 3 paralleller. Resultater og diskusjon Innledende forsøk har vist stor intra- og interforsøksvariasjon i fluorescence på ferskt isolerte celler. Ratioer fra 1,1 til 2,3 er blitt bestemt for ulike personer, noe som kan indikere variablitet i P-gp aktivitet mellom individene. Ulike konsentrasjoner (0,01 µM, 0,1 µM, 1 µM og 10 µM) av P-gp hemmeren og ulikt antall celler brukt i forsøkene er parametere testet i utviklings- og optimaliseringsprosessen. I tillegg har metoden blitt testet på cryopreserverte PBMC. Videre optimalisering av metoden er nødvendig og foreløpige resultater vil bli presentert på møtet.

  94  

KP4. CYP3A4-aktivitet ex vivo i individuelle humane intestinale mikrosomer Lilleengen A1, Lunde I1, Sandbu R2, Åsberg A1, Christensen H1 1Avdeling for farmasøytisk biovitenskap, Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo, 2Senter for Sykelig Overvekt, Sentralsykehuset i Vestfold, Tønsberg annikol@student.farmasi.uio.no Problemstilling Cytokrom P450 (CYP)-enzymet CYP3A4 er det kvantitativt viktigste CYP-enzymet i lever og tarm og er ansvarlig for metabolisme av over 50% av alle legemidler. Individuell variasjon i CYP3A4-uttrykk og -aktivitet fører til stor variasjon i systemisk legemiddeleksponering mellom pasienter og potensielt også innad i en pasient over tid. Resultater fra en studie i sykelig overvektige pasienter indikerer at det er en invers sammenheng mellom body mass index (BMI) og uttrykk av CYP3A4 i tarm og lever1. Mekanismen for dette er ikke klarlagt, men pasientenes inflammatoriske tilstand kan være involvert, siden cytokin aktivitet har vært vist å føre til nedregulering av CYP3A4. Sykelig overvektige pasienter kan derfor ha større risiko for overdosering av legemidler. Dette skal undersøkes videre ved å studere CYP3A4-aktivitet i mikrosomer isolert fra tynntarm hos pasienter med ulik grad av overvekt, fra normal BMI til sykelig overvekt (BMI > 40 kg/m2). Hensikten med dette arbeidet var å utvikle en metode for isolering av mikrosomer ved homogenisering og subcellulær fraksjonering av tarmbiopsier. CYP3A4-aktiviteten skal bestemmes ex vivo i disse individuelle humane intestinale mikrosomene (HIM) ved bruk av midazolam som probe. Metode Biopsier fra jejunum fra en pasient som gjennomgikk bariatrisk kirurgi (NCT00331565) ble homogenisert med Potter-Elvehjem eller Dounce homogenisator. Homogenatet ble sentrifugert ved 7.400 g i 10 minutter i ultrasentrifuge. Supernatanten ble videre sentrifugert ved 104.000 g i en time. Pelleten, som inneholdt mikrosomer, ble reløst i 0,25 M sukrose-buffer og fryst ned ved -70°C. I metabolismeforsøkene ble mikrosomer (0,21-0,35 mg protein/ml) preinkubert ved 37°C i 118 mM Tris-H2SO4 (pH 7,4), 0,5 mM MgSO4 og 1,6 mM NADPH i 5-10 minutter. Midazolam ble tilsatt i konsentrasjoner fra 0,5 til 20 µM, og prøvene ble inkubert i 7,5 minutter. Metabolismen ble terminert ved tilsetning av iskald acetonitril og inkubering på is i 30 minutter. Mengde 1-hydroksymidazolam (1-OH MDZ) dannet ble deretter bestemt ved en validert LC-MS metode. Enzymkinetiske analyser ble gjort i Graphpad Prism versjon 4. Resultater og diskusjon Det ble påvist CYP3A4 aktivitet i HIM ved bruk av både Potter-Elvehjem og Dounce homogenisering. Mengden 1-OH MDZ dannet i mikrosomene økte med økende midazolam konsentrasjon og ikke-lineær regresjon ga best tilpasning ved bruk av ligning som beskriver substrathemming. Estimerte enzymkinetiske parametere for dannelse av 1-OH MDZ ga tilsvarende intrinsic clearance verdier for mikrosomer dannet med de to homogeniserings-metodene. Foreløpige data tyder på at det er lavest variabilitet ved anvendelse av Potter-Elvehjem homogenisator. Ytterligere forsøk vil bli utført for å bestemme hvilken metode som skal benyttes i den kliniske studien. (1) Ulvestad M. et al. Clin Pharmacol Ther 2013: 82; 1219-1226

  95  

KP5. Betydningen av ADH1C genotype for alkohols effekt på hjerte-karsykdom og coloncancer Gudrun Høiseth1,2, Gun Peggy Knudsen3, Per Magnus4, Øyvind Næss4, Kristian Tambs3, Jørg Mørland1 1 Divisjon for rettsmedisin og rusmiddelforskning, Nasjonalt folkehelseinstitutt 2 Senter for psykofarmakologi, Diakonhjemmet sykehus 3 Divisjon for psykisk helse, Nasjonalt folkehelseinstitutt 4 Divisjon for epidemiologi, Nasjonalt folkehelseinstitutt gudrun.hoiseth@fhi.no Problemstilling Det er tidligere funnet en sammenheng mellom alkohol og en rekke forskjellige sykdommer. Vi studerte sammenhengen mellom alkohol og henholdsvis hjerte-karsykdom og coloncancer. Det har tidligere vært foreslått at genotype for det alkoholmetaboliserende enzymet ADH1C er viktig for denne sammenhengen. Langsom metabolisme i dette enzymet kan føre til økte etanol-konsentrasjoner i blod og dermed større grad av effekt på hjerte-karsystemet. Langsom metabolisme kan også føre til mindre dannelse av acetaldehyd, som er et carcinogen som kan ha betydning i utvikling av krefttilstander, særlig lokalt i tarm. Vi studerte derfor også om sammenhengen mellom alkohol og henholdsvis hjerte-karsykdom og coloncancer var avhengig av ADH1C genotype. Metode Materialet fra denne studien er fra befolkningsundersøkelsen CONOR (n=171 623). Opplysninger (selvrapportert) om alkoholinntak ble koplet til dødsårsaksregisteret og kreftregisteret og pasienter ble delt i studiegrupper av henholdsvis hjerte-kardødsfall og coloncancertilfeller. Kontrollgruppen utgjorde personer uten disse tilstandene. Til sammen 2000 personer (studiegrupper og kontrollgruppe til sammen) ble genotypet for høy Vmax (γ1) og lav Vmax (γ2) variant av ADH1Cezymet. Resultater Det ble funnet en nedsatt odds ratio (OR) for hjerte-kardødsfall hos brukere av alkohol i forhold til avholdspersoner. Denne var derimot lik blant langsomme omsettere i ADH1C (homozygot for γ2 allelet) sammenlignet med raske. OR for hjerte-kardødsfall hos de som drakk alkohol i forhold til avholdspersoner var 0.62 (95% KI 0.43-0.88) for raske omsettere og 0.62 (95% KI 0.42-0.91) for langsomme omsettere. Når det gjelder sammenheng mellom alkohol og coloncancer fant vi en økt risiko for coloncancer hos alkoholkonsumenter i forhold til avholdspersoner. Hazard ratio for coloncancer var økt til 1.24 (1.09-1.41) hos de som drakk alkohol en gang i uken. Hos de som drakk alkohol mer enn en gang i uken var hazard ratio 1.20 (1.04-1.39). Det var ingen signifikant effekt av AHD1C genotype på denne sammenhengen (Cox regresjon, p=0.15). Konklusjon Brukere av alkohol har nedsatt risiko for hjerte-kardødsfall og noe økt risiko for tilfeller av coloncancer. Genotype for enzymet ADH1C var derimot ikke viktig for denne sammenhengen. Denne studien, som har et større materiale enn tidligere studier, kan derfor ikke bekrefte tidligere funn av en slik sammenheng mellom ADH1C genotype og alkohols effekt på henholdsvis hjerte-karsykdom og coloncancer.

  96  

Deltakerliste vintermøtet 2014 Etternavn Fornavn Arbeidssted Aas Vigdis Høgskolen i Oslo og Akershus Ahlsen Kathrine Farmasøytisk institutt, UiO Ahmed Kareem Eldin

Mohammed Universitetet i Bergen

Andersen Jannike Mørch Nasjonalt folkehelseinstitutt Andressen Kjetil Wessel Farmakologisk institutt, UiO Bang Berit Arbeids- og miljømedisinsk avdeling UNN Tromsø Barnung Runa NIFES/UiB Bergan Stein Oslo universitetssykehus, Avd. for farmakologi Bernhard Annette NIFES Bhagwat Sampada UiT/UNN Bjelke Börje Akershus universitetssykehus Bjørndal Bodil Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen Blix Hege Salvesen Nasjonalt folkehelseinstitutt/UIO Bodin Johanna Folkehelseinstituttet Bohne Victoria Høgskolen i Bergen Brattelid Trond NIFES Brattås Marianne Universitetet i Bergen Bremer Sara Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Brubak Mari Gilde Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo Bruusgaard Jo Christiansen Atlantis Medisinske Høgskole/ Univeristietet i Oslo Ciesielski Tomasz NTNU Dahl Knut Helkås Biosafe Dale Ola NTNU/St.Olavs Hospital Danielsen Trygve Universitetet i Oslo, master via MIKS pÂ

folkehelseinstituttet Dimmen Malene Vågen NTNU Dirven Hubert Folkehelseinstituttet Drevon Christian A. Department of Nutrition, Institute of Basic Medical

Sciences, Faculty of Medicine, University of Oslo Eckbo Norith Miljødirektoratet Eide Marta Universitetet i Bergen Ekeren Leni Folkehelseinstituttet Farmen Eivind Miljødirektoratet Flaten Olav Hunemo AS Furu Kari Folkehelseinstituttet Goksøyr Anders Universitetet i Bergen Graupner Anne FHI/MIKS Grung Merete NIVA Guderud Kari OUS, Ullevål / Medisinsk Genetikk UiO Gunathasan Krishanthi Universitetet i Tromsø Handal Marte Nasjonalt Folkehelseinstitutt Haugli Ketil H. NIOM/HiOA Henjum Kristi Avdeling for farmakologi, UiO Hilberg Thor Fürst medisinsk laboratorium Hitchcock Daniel Department of Biology, University of Bergen Hofer Tim Folkehelseinstituttet Holme Jørn A. Folkehelseinstituttet Holth Tor Fredrik Universitet i Oslo Huffman Minor Payne Folkehelseinstituttet og UIO

  97  

Husby Ragna Tingstad Institutt for farmasi og bioingeniørfag, Fakultet for helsefag, Høyskolen i Oslo og Akershus

Hylland Ketil Institutt for biovitenskap. Universitetet i Oslo Høiseth Gudrun Nasjonalt folkehelseinstitutt Ingerø Aleksander

Olsen Farmasøytisk Institutt, UiO.

Jendresen Charlotte UiO, Instititutt for Klinisk Medisin, Avdeling for Farmakologi

Jensen Johanne Nyquist Universitetet i Oslo Johansen Per Wiik Oslo Universitetssykehus Johansen Ina Blindheim Molekylærbiologisk institutt, Universitet i Bergen Johnsen Pål Jarle Institutt for Farmasi, UIT Kasbo Margrete UiO/OUS Kase Eili Tranheim Farmasøytisk institutt Kjeldgaard Helena UiO, Instititutt for Klinisk Medisin, Avdeling for

Farmakologi Klaasen Rolf Anton Farmasøytisk Institutt UiO / Rikshospitalet OUS Kvernstuen Johnny Jotun A/S Larsen Børge Myrlund Helsedirektoratet Lereim Inggard NTNU Levy Finn Olav Farmakologisk institutt, Universitetet i Oslo Lilleaas Edel Marie Folkehelseinstituttet Lilleengen Anniken Oline Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo Lindeman Birgitte Folkehelseinstituttet Lunde Ingrid Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo Lyså Roy A. Universitetet i Tromsø Lønning Per Eystein Haukeland Universitetssykehus Løseth Mari Engvig NTNU Låg Marit Folkehelseinstituttet Manfra Ornella Farmakologisk institutt, UiO Melnes Marte NTNU Moltzau Lise Roman Universitetet i Oslo og Oslo Universitetssykehus,

Farmakologisk institutt Myhre Oddvar Nasjonalt folkehelseinstitutt Myklebost Ola OUS - Radiumhospitalet Nakken Karl Otto Spesialsykehuset for epilepsi Narum Sigrid Senter for Psykofarmakologi Nilsen Odd Georg DMF, NTNU Nilssen Laila Sortvik Statens legemiddelverk Nilsson Lars Universitet i Oslo Nossen Ida NTNU Nøstbakken Ole Jakob NIFES Osnes Jan-Bjørn Farmakologisk institutt, Universitetet i Oslo Pham Hang Le Thuy Universitetet i Oslo / FHI Ravna Aina Universitetet i Tromsø Refsnes Magne Folkehelseinstituttet Refsum Helge Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet

Sykehus Riemer Astrid Kolind NTNU Robertsen Ida Farmasøytisk Institutt, Universitetet i Oslo Rogne Sissel Bioteknologinemnda Ruzzin Jerome Universitet i Bergen Røseth Arne Lovisenberg Diakonale Sykehus Sager Georg Universitetet i Tromsø

  98  

Samuelsen Jan Tore NIOM Sharikabad Mohammad

Nouri Vitus apotek, Bekkestua

Skauby Ragnhild Heier Avdeling for medisinsk biokjemi, OUS Skjelmerud Torkild Norsk legemiddelhåndbok Skomedal Tor Universitetet i Oslo, Farmakologisk institutt, Skottene Elise NTNU Skuland Tonje Folkehelseinstituttet Skurtveit Svetlana Nasjonalt Folkehelseinstitutt Smedsrød Bård D'Liver AS Sollie Selene Julie Farmakologisk institutt, UiO Steinbakk Martin Avdeling for bakteriologi og infeksjonsimmunologi,

FHI Stensrud Camilla Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo Stokke Kjell Torgeir Fürst Medisinsk Laboratorium Størset Elisabet Oslo universitetssykehus Rikshospitalet Subbotina Anna Medical pharmacology and toxicology, Department

of medical biology, University of Tromsø Sylte Ingebrigt Medisinsk farmakologi og toksikologi, IMB, UiT

Norges Arktiske Universitet Sørli Kaja NIFES, UiB Sørum Henning Norges veterinærhøgskole Thrane Vibeke Helsedirektoratet Tollefsen Knut Erik NIVA Torget Vidar NTNU Torstensen Bente NIFES Ulsund Andrea Farmakologisk institutt, UiO Undlien Dag Oslo universitetssykehus Vethe Nils Tore Oslo universitetssykehus Weihe Pål Afdeling for Arbejdsmedicin og Folkesundhed,

Færøerne Wuxiuer Yimingjiang Norges arktiske universitet Zienolddiny Shan Statens arbeidsmiljøinstitutt Ørbo Anne Universitet i Tromsø Ørstavik Øivind Farmakologisk Institutt Ørvoll Elin Øien Medisinsk farmakologi og toksikologi Øya Elisabeth Folkehelseinstituttet Åsberg Anders Universitetet i Oslo

  99  

Stipendmottakere 2014 Aleksander Olsen Ingerø Farmasøytisk Institutt, Universitetet i Oslo

Anniken Oline Lilleengen Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo

Daniel Hitchcock Department of Biology, University of Bergen

Hang Le Thuy Pham Universitetet i Oslo/ Folkehelseinstituttet

Ina Blindheim Johansen Molekylærbiologisk institutt, Universitet i Bergen

Johanne Nyquist Jensen Universitetet i Oslo

Kaja Sørli NIFES/Universitetet i Bergen

Kathrine Ahlsen Farmasøytisk institutt, UiO

Ketil H. Haugli NIOM/Høgskolen i Oslo og Akershus

Margrete Kasbo Farmasøytisk Institutt, UiO/Rikshospitalet OUS

Mari Gilde Brubak Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo

Rolf Anton Klaasen Farmasøytisk Institutt, UiO/Rikshospitalet OUS

Runa Barnung NIFES/Universitetet i Bergen

Trygve Danielsen Universitetet i Oslo/Folkehelseinstituttet