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Variabilité génétique de Plasmodium: implications pour le développement de
vaccins et le diagnostique
Physiopathologie, Immunologie et Génétique
25/ 3/2011
Moya Alvarez Violeta
Siribié Mohamadou
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PlanPlan
I. Introduction
• Définitions: variabilité et polymorphisme génétique.
II. Polymorphismes génétiques de Plasmodium : implications pour le diagnostic
• Le Test de Diagnostique rapide: bases et limites.
• Caractéristiques et variabilité de HRP-2.
• Implications de la variabilité génétique de HRP2 pour le diagnostique d’infection par
Plasmodium falciparum.
III. Polymorphismes génétiques de Plasmodium : implications pour le
développement de vaccins
• Carte des antigènes parasitaires et implications pour le développement des vaccins.
• Polymorphismes génétiques et cibles des vaccins: CSP, MSP-1, 3 et Pfs25.
• Vaccins contre Plasmodium dans ses différents stades parasitaires.
• Perspectives sur le développement de vaccins.
IV. Conclusion
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 2
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PlanPlan
I. Introduction
• Définition: variabilité et polymorphisme génétique.
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• Polymorphisme: séquences d’ADN différentes au
sein du même allèle.
• Variabilité génétique: ensemble des versions
d’un gène résultant des différentes forces
évolutives:
I. DI. Dééfinitions et dfinitions et dééterminants de lterminants de l’é’évolution volution
ggéénnéétique tique
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mutation
migration
dérive
sélection
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PlanPlan
II. Polymorphismes génétiques de Plasmodium : implications pour le diagnostic
• Le Test de Diagnostique rapide: bases et limites.
• Caractéristiques et variabilité de HRP-2.
• Implications de la variabilité génétique de HRP2 pour le diagnostique d’infection par
Plasmodium falciparum.
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IIII. Le Test de Diagnostic Rapide I. Le Test de Diagnostic Rapide I
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• Importance significative pour l’amélioration du diagnostic en
termes de santé publique.
• Dispositifs d'immunochromatographie à flux latéral.
• La plupart détectent
des protéines spécifiques de P. falciparum: PfHRP2, Pf-pLDH.
antigènes de P. falciparum et antigens pan-spécifiques: aldolase ou
pan-malaria pLDH.
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• Performance du test diagnostic dépend de :
• Dégré de variation antigénique limité pour l’aldolase et la pLDH.
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IIII. Le Test de Diagnostic Rapide II. Le Test de Diagnostic Rapide II
HRP-2
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IIII. Caract. Caractééristiques de HRPristiques de HRP--2 2
• HRP-2: Histidin Rich Protein 2.
• Spécifique de Plasmodium falciparum.
• Demi-vie de 10 jours.
• Exprimée lors des stades asexués.
• Variabilité des gènes qui la codifient
� variabilité protéique de HRP-2
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 8
Problématique: en quelle mesure la variabilité de HRP-2 influence la détection de
Plasmodium falciparum avec les tests de diagnostic rapide?
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IIII. Principes de l. Principes de l’’immunochromatographieimmunochromatographie de de
flux latflux latééralral
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IIII. Variabilit. Variabilitéé de HRPde HRP--2 2
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• Au laboratoire, différences significatives entre les épitopes reconnus par les 4
différents anticorps présents dans les TDR et des anticorps « candidats » pour être
inclus dans les TDR.
���� Y-a-t-il des différences entre la séquence du gène codifiant pour le HRP-2?
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IIII. Etude de la variabilit. Etude de la variabilitéé de HRPde HRP--22
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 11
•Au laboratoire, 75 clones et isolats de Plasmodium falciparum de 19 pays différents
sont analysés.
•Amplification du gène codifiant pour la HRP-2 de Plasmodium falciparum par PCR.
•Les cultures de Plasmodium falciparum sont diluées dans du sang non-parasité ayant
un hématocrite de 40%.
•9 suspensions à des densités erythrocytaires croissantes 65-100000 cellules/ μl sont
analysées avec deux TDR standard.
•Analyse statistique des différentes séquences pour établir leur analogie.
•Modèle logistique de prédiction de la positivité du test à partir des séquences
retrouvées.
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IIII. R. Réésultats de lsultats de l’é’étude de la variabilittude de la variabilitéé de HRPde HRP--22
• Sources de variation en HRP2:
� Différences dans la séquence des bases
� Différence dans le nombre de répétitions de paires de bases
� Délétion du gène dans 1 cas(absence).
• 56 séquences différentes, dont 43 uniques.
• 14 aminoacides différents
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Genetic Diversity of Plasmodium falciparum Histidine-Rich Protein 2 (PfHRP2) and Its
Effect on the Performance of PfHRP2-Based Rapid Diagnostic
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IIII. Diff. Difféérentes srentes sééquences gquences géénnéétiques codifiant tiques codifiant
HRPHRP--22
25/03/2011Variabilité génétique de Plasmodium 13
1
1
1
1 1
1
1
1
11
1
11
111
1
1
1: Séquences uniques retrouvées une seule fois.
Séquences retrouvées plus d’une fois. (Chaque couleur correspond à une
séquence différente).
• Certaines séquences retrouvées dans tous les gènes de HRP-2.
• A un risque α =5%,
Pas de différences significatives entre la séquence totale du gène en
fonction de l’aire géographique.
Différences significatives dans la répétition de certaines séquences.
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IIII. Implications de la variation g. Implications de la variation géénnéétique pour tique pour
le TDRle TDR
• Tous les isolats cultivés in vitro sont détectés par les TDR à partir
d’une densité de 1000 érythrocytes/μl.
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IIII. Limites de l. Limites de l’é’étudetude
• Manque de terrain: étude réalisé à partir de clones et isolats de laboratoire.
• Choix arbitraire des échantillons.
• Choix arbitraire des antigènes.
� Manque de représentativité. Biais de sélection.
• Modèle prédictif non représentatif et absence d’analyse exploratoire.
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IIII. Perspectives pour une prochaine . Perspectives pour une prochaine éétude et tude et
applications sur les TDRapplications sur les TDR
• Réalisation de l’étude à partir de parasites de cas incidents.
• Etude randomisée, multicentrique en aveugle avec une couverture géographique maximale.
• Considérations éthiques.
• Possibilité de reconnaissance d’épitopes différents de la part de l’anticorps « de reconnaissance » et de l’anticorps « de signalement » ou application d’autres anticorps.
• Etude sur la « prospection évolutive » des mutations.
25/03/2011
Variabilité génétique de Plasmodium 16
• Besoin de réalisation d’une étude qui parte des conditions
réelles avant de tirer des conclusions sur l’effet de la
variabilité génétique de HRP-2 sur la sensibilité des TDR.
Jusqu’à présent, aucune étude n’a fait preuve d’un vrai
impact sur le terrain.
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PlanPlan
III. Polymorphismes génétiques de Plasmodium : implications pour le développement
de vaccins
• Carte des antigènes parasitaires
• Polymorphismes génétiques: CSP, MSP-1 et Pfs25.
• Implication pour le développement Vaccins contre Plasmodium
• Perspectives - solutions
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 17
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25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 18
Figure 1: Carte des antigènes parasitaires représentant une cible
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Polymorphisme gPolymorphisme géénnéétique du gtique du gèène CSP ne CSP
(1)(1)
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� CSP: localisée sur la surface du sporozoïte mature
� Locus polymorphe localisé sur le chromosome 3 des
parasites plasmodiaux gène
Figure 2: Organisation du gène codant la protéine circumsporozoïtaire
(CSP) de Plasmodium.
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Polymorphisme gPolymorphisme géénnéétique du gtique du gèène CSP (2)ne CSP (2)
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Tableau I: Diversité nucléotidique au niveau de l’épitope Th2R du gène CSP dans
différentes localisations géographiques
(A A Escalante et al. 2002)
Localités n Th2R
µ Nhap Hapdiv
Kenya 51 0.09772(0.00525) 29 0.966
Gambie 17 0.08789(0.01110) 11 0.912
Sénégal 11 0.07446(0.01010) 7 0.909
Caméroun 9 0.07143(0.00875) 7 0.944
Brésil 9 0.02646(0.01956) 2 0.222
Vénézuéla 10 0.08466(0.00739) 6 0.867
Inde 11 0.01840(0.00686) 4 0.491
Thailande 24 0.03990(0.00873) 6 0.598
Séquences Totales 174 0.07917(0.00323) 50 0.937
n = Nombre d'échantillons des séquences par localité µ = diversité nucléotidique
Nhap= Nombre d'haplotypes Hapdiv = diversité des haplotypes
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Polymorphisme gPolymorphisme géénnéétique du gtique du gèène MSP 1 (1)ne MSP 1 (1)
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 21
�Protéine est synthétisée sous forme d'un précurseur de
195 kDa présent sur le schizonte.
�Locus polymorphe localisé sur le chromosome 9
�Gène: 17 blocs comprenant 5 régions conservées + 5 semi-
conservées et 7 variables (Tanabe et al., 1987)
Figure 3 : Organisation du gène codant la protéine Pf MSP I.
SemiSemi--conservedconserved regionregion Variable Variable regionregion
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Polymorphisme gPolymorphisme géénnéétique du gtique du gèène MSP 1 (2)ne MSP 1 (2)
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 22
Tableau II: Fréquence des allèles du bloc 2 du gène MSP I selon les années dans des
souches péruviennes
Description allèle Nombre fréquence fréquence fréquence fréquence
1998-1999 2003-2005 2006
K1-126 67 0.4962 0.4898 0.5625 0.463
MAD20-144 49 0.363 0.4082 0.25 0.3889
K1-99 8 0.0593 0 0.1563 0.0556
K1-117 4 0.0296 0 0 0.0741
K1-117 5 0.037 0.0816 0 0.0185
MAD20-135 1 0.0074 0 0.0313 0
K1-81 1 0.0074 0.0204 0 0
K1 total allèle = 85 MAD20 total allèle = 50 (SM Chenet et al. 2008)
p-value testing year-study difference = 0,0167
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Implication pour le dImplication pour le dééveloppement des veloppement des
vaccins(1)vaccins(1)
�Vaccins pré – érythrocytaires: contre sporozoïtes et
schizontes hépatiques.
� Exemples: Vaccins RTS,S/ASO2A (CSP+ AgS
Hb+ASO2A)
- réduit 34% risque de nouvelle infection sur 15
semaines chez les adultes (Bojang KA et al, 2001)
- Contre 45% de nouvelle infection, 30% accès
palustre et 57% formes graves chez les
enfants en Mozambique au cours des 6 1er
mois (Alonso PL et al, 2004) Phase IIb
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 23
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Implication pour le dImplication pour le dééveloppement des vaccins (2)veloppement des vaccins (2)
� En Gambie et au Mozambique: efficacité égale entre
groupes des vaccinés et des contrôles en fin de suivi.
� Hypothèse: une bonne partie de l’efficacité serait liée à
l’adjuvant plutôt qu’au CSP(G. Snounou et al. 2005)
� Limite: vaccin ne permettrait pas d’induire une immunité
long terme et on suggère que son effet s’attenue
rapidement avec le temps
� Explication possible: Une variation antigénique (JN
Waitumbi et al.2009).
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 24
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Implication pour le dImplication pour le dééveloppement des vaccins (3)veloppement des vaccins (3)
�Vaccins contre stades sanguins asexués: contre les
mérozoïtes.
� Vaccin recombinant B: RESA + MSP1 + MSP2 (allèle
3D7) + Adjuvant à base d’huile (B. Genton et al. 2001. Phase 1-
2b A phase 1–2b double-blind, randomized, placebo-controlled trial in 120
children (5–9 years old)).
� Prévalence faible de parasites portant la forme
allélique 3D7-MSP2 (correspondant à celle dans le
vaccin) et une incidence plus élevée des épisodes
morbides associés à des parasites FC27-type.
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 25
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Implication pour le dImplication pour le dééveloppement des vaccins (4)veloppement des vaccins (4)
� Limite: vaccin ne contenant qu’une seule version des allèles
naturellement exprimé par les parasites:
Protection contre les parasites portant cet allèle
+ sélection des parasites avec variant antigénique
FC27+ immunité réduite
� Explications: polymorphisme allélique des Ag
� Solution potentielle: rajouter l’allèle manquant dans le vaccin.
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 26
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Implication pour le dImplication pour le dééveloppement des vaccins (5)veloppement des vaccins (5)
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 27
Figure 3: Courbe de survie de Kaplan-Meier comparant les épisodes positifs aux parasites de
types 3D7- and FC27 chez les sujets après le traitement avec le placebo ou le vaccin pré -
érythrocytaire recombinant.
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Perspectives Perspectives -- SolutionsSolutions
� Recherche continue sur:
- polymorphisme génétique
- Nouveaux antigènes
� Vaccins à base des zones non polymorphes (Ex: 19kDa PfMPS1)
et/ou vaccins polyvalents avec variants alléliques
(Vaccins multivalents)
� Adjuvants puissants (pas trop réactogènes) pour
compenser la faible immunogénicité des Ag.
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 28
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PlanPlan
IV. Conclusion
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 29
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ConclusionConclusion
� Grande variabilité génétique de HRP-2, mais pas d’études sur
le terrain sur son influence dans les TDR.
� Polymorphisme génétique + variabilité antigénique =
difficultés difficulté de la mise au point des vaccins
� Espoir +++: poursuite de l’effort
25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 30
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MISAOTRAMISAOTRA25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 31
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BibliographieBibliographie
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25/03/2011 Variabilité génétique de Plasmodium 32