UvA-DARE (Digital Academic Repository) Endocrine ... · Elbers LP, Moran C, Gerdes VE, van Zaane B,...

UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Endocrine determinants of haemostasis and thrombosis risk: Focus on thyroid hormoneElbers, Laura

Link to publication

Citation for published version (APA):Elbers, L. P. B. (2016). Endocrine determinants of haemostasis and thrombosis risk: Focus on thyroid hormone

General rightsIt is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s),other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulationsIf you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, statingyour reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Askthe Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam,The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

Download date: 17 Mar 2019

http://dare.uva.nl/personal/pure/en/publications/endocrine-determinants-of-haemostasis-and-thrombosis-risk-focus-on-thyroid-hormone(ce5eb57c-972a-45b0-bde1-567fc8924ed2).html

Authors and Affiliations

Authors and Affiliations | 231

Peter H bisschopDepartment of Endocrinology, Academic Medical Centre, Amsterdam, the Nether-landsHjalmar A boonDepartment of Internal Medicine, Medical Centre Slotervaart, University of Am-sterdam, Amsterdam, the NetherlandsDesiderius Pm brandjesDepartment of Internal Medicine, Medical Centre Slotervaart, University of Am-sterdam, Amsterdam, the Netherlandsmargje m brouwerMidwifery Practice Midwifery in West, Amsterdam, the NetherlandsHarry R büllerDepartment of Vascular Medicine, Academic Medical Centre, University of Amster-dam, Amsterdam, the NetherlandsSuzanne C CannegieterDepartment of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, the NetherlandsEinthoven Laboratory for Vascular Medicine, Leiden University Medical Centre, the NetherlandsKrishna ChatterjeeUniversity of Cambridge Metabolic Research Laboratories, Wellcome Trust-MRC In-stitute of Metabolic Science, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, United KingdomMariantonietta CicoiraSection of Cardiology, Department of Medicine, University of Verona, Verona, Italyolaf m DekkersDepartment of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, the Netherlands Department of Endocrinology and Metabolic Diseases, Leiden University Medical Centre, Leiden, the NetherlandsAnnette EJ DuijnDepartment of Obstetrics and Gynaecology, Medical Center Slotervaart, Amster-dam, the Netherlands

232 | Authors and Affiliations

Erik EndertLaboratory of Endocrinology and Radiochemistry, Department of Clinical Chemis-try, Academic Medical Center, Amsterdam, the NetherlandsEric FliersDepartment of Endocrinology and Metabolism, Academic Medical Centre, Univer-sity of Amsterdam, Amsterdam, the NetherlandsVictor EA GerdesDepartment of Internal Medicine, Medical Centre Slotervaart, Amsterdam, the NetherlandsDepartment of Vascular Medicine, Academic Medical Centre, Amsterdam, the NetherlandsHugoline G de HaanDepartment of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, the NetherlandsG kees HovinghDepartment of Vascular Medicine, Academic Medical Centre, University of Amster-dam, Amsterdam, the NetherlandsBarbara A HuttenDepartment of Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, the NetherlandsAstrid van Hylckama VliegDepartment of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, the NetherlandsJohn JP kasteleinDepartment of Vascular Medicine, Academic Medical Centre, University of Amster-dam, Amsterdam, the NetherlandsGreta LyonsUniversity of Cambridge Metabolic Research Laboratories, Wellcome Trust-MRC In-stitute of Metabolic Science, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, United Kingdomonno c meijerDepartment of Endocrinology and Metabolic Diseases, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands

Authors and Affiliations | 233

Einthoven Laboratory for Vascular Medicine, Leiden University Medical Center, Leiden, NetherlandsJoost cm meijersDepartment of Experimental Vascular Medicine, Academic Medical Centre, Univer-sity of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlandssaskia middeldorpDepartment of Vascular Medicine, Academic Medical Centre, University of Amster-dam, Amsterdam, the Netherlandsmaaike i moesDepartment of Internal Medicine, Medical Centre Slotervaart, University of Am-sterdam, Amsterdam, the Netherlandscarla moranUniversity of Cambridge Metabolic Research Laboratories, Wellcome Trust-MRC In-stitute of Metabolic Science, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, United KingdomDennis c PolandClinical Chemical Laboratory, Medical Center Slotervaart, Amsterdam, the Nether-landsPieter H ReitsmaThrombosis and Haemostasis research Centre, Leiden University Medical Centre, Leiden, the Netherlands Einthoven Laboratory for Experimental Vascular Medicine, Leiden University Medical Centre, Leiden, the Netherlandsbarbara sjoukeDepartment of Vascular Medicine, Academic Medical Centre, University of Amster-dam, Amsterdam, the Netherlandsc Arnold spekCentre for Experimental and Molecular Medicine, Academic Medical Centre, Am-sterdam, the NetherlandsAlessandro SquizzatoResearch Centre on Thromboembolic Disorders and Antithrombotic Therapies, Department of Clinical Medicine, University of Insubria, Varese, Italy

234 | Authors and Affiliations

Danka JF stuijverDepartment of Internal Medicine, Medical Centre Slotervaart, Amsterdam, the NetherlandsDepartment of Vascular Medicine, Academic Medical Centre, Amsterdam, the NetherlandsJan VáclavíkDepartment of Internal Medicine I–Cardiology, University Hospital Olomouc and Palacký University Faculty of Medicine and Dentistry, Olomouc, Czech RepublicAnnemarie Venemans-JellemaDepartment of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, the NetherlandsEnrico VizzardiSection of Cardiovascular Diseases, Department of Medical and Surgical Special-ties, Radiological Sciences and Public Health University of Study of Brescia, Italymarije WijnbergeDepartment of Internal Medicine, Medical Centre Slotervaart, Amsterdam, the Netherlandsbregje van ZaaneDepartment of Internal Medicine, Medical Centre Slotervaart, Amsterdam, the NetherlandsDepartment of Vascular Medicine, Academic Medical Centre, Amsterdam, the NetherlandsFaïez ZannadInserm, CIC-P 14-33 and U1116, Nancy, FranceCHU Nancy, Pôle de Cardiologie, Institut Lorrain du Cœur et des Vaisseaux, Van-doeuvre lès Nancy, FranceUniversité de Lorraine, France

PhD Portfolio

PhD Portfolio | 237

PhD student: Laura P.B. ElbersPhD period: April 2013 - April 2016PhD supervisor: prof. dr. D.P.M. Brandjes and prof. dr. E. FliersPhD co-supervisor: dr. V.E.A. Gerdes and dr. S.C. Cannegieter

1. PHD TRAiNiNG

Year Workload(Hours/ECTS)

General coursesBasic Course Legislation and Organization for Clinical Researchers (BROK/GCP)

2013 0.9

Developing a Systematic Review 2013 0.7Practical Biostatistics 2013 1.1Clinical Data Management 2013 0.3Clinical Epidemiology 2014 0.6Scientific Writing in English for Publication 2015 1.5Specific coursesEndnote 2014 0.1NVTH PhD course Bleeding 2014 1.0NVTH PhD course Venous thrombosis 2015 1.0Clinical Epidemiology on Schiermonnikoog 2015 2Advanced Topics in Biostatistics 2016 2.1Seminars, workshops and master classesMonthly Clinical research seminars, Medical Center Slotervaart

2013-2016 1

Weekly Journal Club, education and clinical meeting, Dept. of Vascular Medicine, AMC

2013-2016 3

PresentationsPoster presentation ‘The effect of levothyroxine on expression of inflammation-related genes in healthy subjects: a controlled randomized crossover study’, Rembrandt symposium, Noordwijkerhout

2014 0.5

238 | PhD Portfolio

Oral presentation ‘Venous thromboembolism in overt hyperthyroidism – a direct association with clinical implications?’, JNVE congress, Amsterdam

2014 0.5

Oral presentation ‘Glucocorticoid receptor gene and risk of venous thromboembolism’, NVTH symposium and XXV ISTH congress, Toronto

2015 1.0

Oral presentation ‘Left-sided predominance of deep venous thrombosis in the postpartum period’, XXV ISTH congress, Toronto

2015 0.5

Poster presentation ‘Effects of aldosterone suppression due to the use of mineralocorticoid receptor antagonists on the risk of mortality, thrombosis and bleeding: a meta-analysis of randomized controlled trials’, XXV ISTH congress, Toronto

2015 0.5

Oral and poster presentation ‘Coagulation and fibrino-lysis in patients with resistance to thyroid hormone due to a thyroid hormone receptor β-gene mutation’, 15th International Thyroid Congress, Orlando

2015 1.0

(Inter)national conferencesXXIV ISTH congress 29 June-4 July, Amsterdam 2013 15th Rembrandt symposium, 7 November, Noordwijkerhout 2014 0.25NVTH symposium, 9-10 April, Koudekerke 2014 0.5AMSTOL symposium, 19 September, Amsterdam 2014 0.25XVIIIth Annual Symposium Dutch Thyroid Research Foundation, 21 March, Amsterdam

2014 0.25

NVTH symposium, 1-2 April, Koudekerke 2015 0.5XXV ISTH congress 20-25 June, Toronto, Canada 2015 1.5E. Chester Ridgway Trainee Conference – basic track, Orlando, Florida, USA

2015 0.2

15th International Thyroid Congress, 18-23 October, Orlando, Florida, USA

2015 1.5

other-

PhD Portfolio | 239

2. TEAcHiNG

Year Workload (Hours/ECTS)

supervisingM.I. Moes – Bachelor thesis: ‘Levels of free thyroxine and the risk of major bleeding in bariatric surgery’

2015 1

H. Boon – Master thesis: ‘Levels of free thyroxine and the risk of major bleeding in bariatric surgery’

2015 1

M. Wijnberge – extracurricular internship on several projects

2015 1

otherWorkshop ‘critical appraisal’ for 2nd year medical students, AMC

2014 0.2

Guest lecture about hyperthyroidism for medical interns at Department of Internal Medicine, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda

2014 0.2

3. PARAmETERs oF EsTEEm

YearGrants15th International Thyroid Congress Trainee Grant Program

2015

Awards and PrizesISTH Young Investigator Award 2015ETA travel award 2015

List of Publications

List of Publications | 243

PEER REViEWED PUbLicATioNs iN THEsis

Stuijver DJ, Elbers LP, van Zaane B, Dekkers OM, Spek CA, Gerdes VE, Reitsma PH, Brandjes DP. The Effect of Levothyroxine on Expression of Inflammation-Related Genes in Healthy Subjects: A Controlled Randomized Crossover Study. Horm Metab Res. 2014 Oct;46(11):789-93.

in press

Elbers LP, Moran C, Gerdes VE, van Zaane B, Meijers J, Endert E, Lyons G, Chatterjee VK, Bisschop PH, Fliers E. The Hypercoagulable state in Hyperthyroidism is medi-ated via the Thyroid Hormone β Receptor pathway. Eur J Endocrinol. 2016 Mar 9. pii: EJE-15-1249. [Epub ahead of print]

Elbers LP, Sjouke B, Zannad F, Cicoira M, Vizzardi E, Václavík J, Gerdes VE, Squizzato A. Effects of mineralocorticoid receptor antagonists on the risk of thrombosis, bleed-ing and mortality: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Thromb Res. 2016 May 7;144:32-39. doi: 10.1016/j.thromres.2016.04.027. [Epub ahead of print]

Elbers LP, Boon HA, Moes MI, van Zaane B, Brandjes DP, Fliers E, Büller HR, Can-negieter SC, Gerdes VE. Plasma Levels of Free Thyroxine and Risk of Major Bleeding in Bariatric Surgery. European Thyroid Journal.

oTHER PEER REViEWED PUbLicATioNs

Elbers LP, van Zaane B, Gerdes VE, Coutinho JM, Bisschop PH, Fliers E. Venous thromboembolism in overt hyperthyroidism - a direct association with clinical implications? Neth J Med. 2014 May;72(4):242-4.

244 | List of publications

van Bree SH, Nemethova A, van Bovenkamp FS, Gomez-Pinilla P, Elbers L, Di Giovangiulio M, Matteoli G, van Vliet J, Cailotto C, Tanck MW, Boeckxstaens GE. Novel method for studying postoperative ileus in mice. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2012;4(4):219-27.

Elbers L, Mourits M, Wiersinga W. Outcome of very long-term treatment with antithyroid drugs in Graves’ hyperthyroidism associated with Graves’ orbitopathy. Thyroid. 2011 Mar;21(3):279-83.

oTHER PUbLicATioNs

Elbers LP, Kastelein JJ, Sjouke B. Thyroid Hormone Mimetics: the Past, Current Status and Future Challenges. Curr Atheroscler Rep. 2016 Mar;18(3):14.

Summary and General Discussion

Summary and General Discussion | 247

This thesis explores endocrine determinants of the haemostatic system and throm-bosis risk with a main focus on thyroid hormone. It describes, in three parts, the effects of thyroid hormone on the haemostatic system, the effects of thyroid hor-mone (mimetics) on lipids and the effects of other hormones on the haemostatic system and thrombosis risk.

PART i: THYRoiD HoRmoNE AND THE HAEmosTATic sYsTEm

In chapter 2 we reviewed the evidence on the effect of thyroid hormone on the haemostatic system and on the risk of bleeding and venous thrombosis. Thyroid hormone appears to influence the haemostatic system in its full range. Several studies indicate that low plasma levels of thyroid hormone shift the haemostatic system towards a hypocoagulable and hyperfibrinolytic state and that high levels of thyroid hormone lead to more coagulation and less fibrinolysis. Low levels of thyroid hormone thereby seem to lead to an increased bleeding risk while high levels, on the other hand, increase the risk of venous thrombosis. Key players in this interaction are factor (F) VIII and von Willebrand Factor (VWF); hypothyroi-dism causes a higher incidence of acquired von Willebrand’s syndrome and with increasing levels of free thyroxine, levels of factor VIII and von Willebrand Factor increase gradually. The clinical implications of the effects of thyroid hormone on the haemostatic system, however, have been addressed insufficiently. Patients with hypothyroidism are at increased risk of developing bleeding complications due to impaired coagulation and fibrinolysis, which could be relevant in patients undergoing invasive procedures. Furthermore, physicians should be aware of the possibility of hyperthyroidism as underlying risk factor for venous thromboem-bolism, especially in unexplained cases. We emphasize that high-quality clinical studies are needed to further investigate the clinical relevance of the influence of thyroid hormone on haemostasis. Based on the current literature, it seems that the risk of VTE during hyperthyroidism is high enough to classify such VTE as provoked, thereby diminishing the need for prolonged anticoagulant therapy. At present, we do not know whether VTE in hyperthyroid patients mainly occurs prior to the

248 | Summary and General Discussion

start of antithyroid agents. If this is true, VTE should be considered a possible first presentation of hyperthyroidism and thromboprophylaxis in patients with known hyperthyroidism may not be very effective.

In chapter 3 and chapter 4 we aimed to elucidate the mechanism by which hy-perthyroidism leads to a hypercoagulable state. chapter 3 describes a randomized single-blinded crossover study, in which 12 healthy volunteers received levothy-roxine and no medication, both for 14 days, with a wash-out period of at least 28 days between the periods. Blood was sampled at baseline and day 14 of each study period. We isolated mRNA from whole blood for multiplex ligation-dependent probe amplification to study the expression of inflammation-related genes. After two weeks of levothyroxine usage, the median plasma free thyroxine level was 40 pmol/l, compared to 14 pmol/l in the control situation. Compared to the control situation no significant changes were found in the expression of pro-inflammatory cytokines and mediators after the intake of levothyroxine, while levels of fibrino-gen, VWF activity, VWF antigen, FVIII, FIX, FX, plasminogen activator inhibitor-1 and clot-lysis time were significantly increased in a previous analysis. The results of this study showed that high thyroid hormone levels do not lead to an altered inflam-matory profile. This suggests that the procoagulant effects of hyperthyroidism are mediated via other pathways.

In chapter 4 we conducted a cross-sectional study in patients with resistance to thyroid hormone (RTH) due to defective thyroid hormone receptor β (TRβ). These patients exhibit elevated circulating thyroid hormones with refractoriness to thyroid hormone action in TRβ-expressing tissues. Since the liver is an important producer of coagulation factors and the TRβ is markedly expressed in the liver, we tested the hypothesis that the hypercoagulable state in hyperthyroidism is mediated via the TRβ. We included 18 patients with RTH due to defective TRβ, 16 patients with untreated hyperthyroidism and 18 euthyroid subjects. Both groups had raised FT4 plasma levels (53.9 [30.5-70.0] pmol/l in hyperthyroid patients and 34.9 [28.4-42.2] pmol/l in patients with RTH due to defective TRβ) compared to euthyroid subjects (14.0 [13.0-15.8] pmol/l, P≤0.001). Levels of VWF, FVIII, fibrinogen, and D-dimer were significantly higher in hyperthyroid patients than in RTH patients (VWF 231 [195-296] vs. 111 [82-140] %, FVIII 215 [192-228] vs. 145 [97-158] %, fibrinogen 3.6


[3.0-4.4] vs. 2.8 [2.5-3.2] g/L, D-dimer 0.41 [0.31-0.88] vs. 0.20 [0.17-0.26] mg/L, respectively, P≤0.001), while there were no differences between RTH patients and euthyroid controls. In conclusion, parameters of coagulation and fibrinolysis were elevated in hyperthyroid patients compared to patients with RTH due to defective TRβ, whereas these parameters were not different between euthyroid controls and RTH patients, despite elevated FT4 concentrations in RTH patients. This indicates that the procoagulant effects observed in hyperthyroidism are mediated via the TRβ. This study provides further insight into the pathophysiology of the increased risk of venous thrombosis in patients with hyperthyroidism. Based on these results, the question arises whether the use of TRβ-specific thyromimetics (e.g., eproti-rome) could be associated with hypercoagulability. Likewise, treatment of patients with RTH due to defective TRα with supraphysiological doses of thyroid hormones could induce hypercoagulability.

chapter 5 describes a case-control study in patients undergoing bariatric surgery testing the hypothesis that low plasma levels of preoperative FT4 within the reference range are associated with an increased risk of major bleeding in this population. The charts of 2872 consecutive patients undergoing bariatric surgery were retrospectively screened for bleeding episodes. Patients with a major bleeding until 1 month after surgery were compared to randomly selected control patients without bleeding. We identified 72 cases with major bleeding and selected 288 controls. No clear effect was observed of low levels of FT4 on the risk of major bleeding: odds ratio 1.48 (95% confidence interval (CI) 0.46-4.80) for patients with FT4 level <11 pmol/l, 1.03 (0.49-2.18) for patients with FT4 level <12 pmol/l and 1.12 (0.65-1.94) for patients with FT4 level <13 pmol/l as compared to patients with FT4 values ≥ these cut-off levels. Although we could not exclude a small effect for patients with plasma FT4 concentrations <11 pmol/l, the increased risk of major bleeding as had previously been observed in vitamin K antagonist users with low levels of FT4 within the reference range, was not observed in this patient popu-lation. For future research, the clinical relevance of low levels of FT4 within the reference range could be assessed in other larger (surgical) patient populations. Besides, further investigations should establish whether FT4 levels contribute to the prediction of major bleeding in prediction models.


PART II: THyROID HORMONE (MIMETICS) AND LIPIDS

chapter 6 is a review on the available literature on thyromimetics investigated for the treatment of dyslipidemia and the challenges for the development of novel agents. Until now, none of the thyromimetics reached the stage of completing a phase III clinical trial without deleterious side effects. Besides, as was also appoint-ed in chapter 4, we address the hypothesis that these compounds that specifically stimulate the TRβ could induce a hypercoagulable state. In future prospective clini-cal trials of this class of agents, the effects on coagulation and fibrinolysis should be assessed.

chapter 7 studies the effects of supra-physiological levothyroxine dosages on liver parameters, lipids and lipoproteins. Eprotirome, a liver specific thyroid hor-mone agonist, was recently shown to induce significant increases in markers of liver injury along with a modest decrease in atherogenic lipids and lipoproteins. We used data of a single-blinded, randomized controlled crossover trial, comprising two studies. Herein, healthy volunteers received levothyroxine or no medication for 14 days; in Study A, 16 individuals received 0.3 mg/day; in Study B, 12 indi-viduals received 0.45 or 0.60 mg/day depending on body weight. In contrast to eprotirome in a previous study, thyroid hormone excess did not induce clinically relevant changes in liver parameters, while significant reductions in total choles-terol, low-density lipoprotein-cholesterol as well as apolipoprotein B levels were observed in the intervention periods in both studies. This suggests that the effects of eprotirome on liver parameters, as previously reported, were either off-target and compound specific or due to drug-drug interaction at the level of the liver. This is relevant in light of the development of novel thyroid hormone agonists with the purpose to reduce atherogenic lipoprotein particles.

PART iii: oTHER HoRmoNEs AND THE HAEmosTATic sYsTEm

In chapter 8 we used data from a large case-control study on VTE (MEGA study, n=11.253) to investigate whether haplotypes of the glucocorticoid receptor (GR)


gene resulting in different cortisol sensitivities are associated with an altered risk of VTE. Polymorphisms in the GR gene which have previously been associated with altered glucocorticoid sensitivity (BclI, N363S, 23EK, and GR-9β) were determined and combined into 5 preexisting haplotypes (obtained in n=7.899). Persons he-terozygous for the GR gene variant 23EK (360 cases, 335 controls) had a 1.3-fold increased risk of VTE (OR 1.30; 95% CI 1.11-1.52), compared with persons without this variant. The OR for the risk of VTE in persons homozygous for this variant (7 cases, 2 controls) was 4.23 (95% CI 0.88-20.36). Persons homozygous or heterozy-gous for haplotype 5, which entails the polymorphisms 23EK and GR-9β, also had a 1.3-fold increased risk of VTE (OR 1.25; 95% CI 1.04-1.52), compared with persons with no copies of haplotype 5. No associations were found for the other polymor-phisms and haplotypes. To conclude, the polymorphism 23EK in the GR gene in haplotype 5 is associated with an increased risk of VTE. This is one of the very few studies to observe a genetic risk factor for VTE that is not directly related to the coagulation system. Our findings suggest that genetically determined cortisol sensitivity might be involved in the pathogenesis of VTE, possibly due to its effect on inflammatory pathways.

chapter 9 is a prospective study in 23 healthy pregnant women investigating the relation between prolactin levels and haemostatic changes during pregnancy. Levels of prolactin and coagulation parameters were measured at 5 time points: at 12 and 32 weeks pregnancy and 2-4 days, 3 and 6 months after delivery. Unlike estradiol and progesterone, levels of prolactin were increased during pregnancy and reached a maximum 2-4 days postpartum. Levels of fibrinogen, FVIII, VWF, prothrombin fragment 1+2 and peak thrombin also were the highest at 2-4 days postpartum. However, no correlations were observed between levels of prolactin and markers of coagulation and fibrinolysis which does not strengthen the current literature that high levels of prolactin could have a prothrombotic effect.

Another possible explanation for the increased risk of VTE in the postpar-tumperiod is described in chapter 10. In this chapter we investigated whether postpartum DVT can develop already before delivery. To explore this we compared the left-right and proximal-distal distribution of DVT in women up to 12 weeks postpartum with the same parameters in pregnant and non-pregnant women in


a large case-control study into risk factors for venous thrombosis. We selected fe-male participants younger than 50 years of age, without recent malignancy. A total of 990 patients were included of whom 67 were postpartum and 34 were pregnant at the time of DVT. In the postpartum period 70% (95% CI: 58-80) had a left-sided DVT, compared with 85% (95% CI: 70-94) during pregnancy and 57% (95% CI: 53-60) in non-pregnant women. In the postpartum period more DVTs (28% CI: 16-45) were restricted to the iliofemoral region when compared with non-pregnancy (10% CI: 8-13). In conclusion, the left-sided predominance during pregnancy, although somewhat lower, was still present in the postpartum period. These findings suggest that a relevant proportion of DVTs that occur during the postpartum period have developed before delivery and have taken some time to cause clinical symptoms.

In chapter 11 we investigated the hypothesis that secondary hyperparathy-roidism (HPT) due to vitamin D deficiency (VIDD) has a prothrombotic effect. We performed a prospective cohort study in patients with vitamin D<25 nmol/l with and without secondary hyperparathyroidism, and a control group of patients on vitamin D suppletion. At baseline and after 2 months of vitamin D suppletion (900,000 IU in 2 months), vitamin D, PTH and coagulation and fibrinolysis mark-ers were measured. We included 59 patients with vitamin D deficiency of whom 34 had secondary HPT, and 36 controls. After 2 months of suppletion, vitamin D had increased by 399% (VIDD with HPT), 442% (all patients with VIDD), and 6% (controls). PTH decreased by 34% (VIDD with HPT, P=0.000 for decrease), 32% (all VIDD, P=0.000) and increased by 8% in the controls (P-values: 0.000 for relative changes between VIDD with HPT or all VIDD patients vs. controls). Relative changes in PT, aPTT, fibrinogen, Von Willebrand factor, factors VII, VIII and X, ETP, TAFI, clot lysis time and D-dimer were not different between patients with VIDD with HPT or all VIDD vs. controls. To conclude, secondary HPT due to VIDD does not have a prothrombotic effect. In contrast with previous reports, PTH does not seem to influence coagulation or fibrinolysis, which is relevant because of the high preva-lence of VIDD. For future research, the effect of tertiary hyperparathyroidism, in which PTH levels are even higher, remains to be investigated. To rule out an effect of comorbidities such as hypertension, inflammation and vascular calcification that


may accompany tertiary hyperparathyroidism, the direct effect of exogenous PTH could be studied in healthy volunteers.

Finally, in chapter 12 we describe our systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) such as spironolactone in patients with conditions that are associated with second-ary hyperaldosteronism (mainly hypertension and heart failure). Several studies have suggested that aldosterone influences the haemostatic system. Besides, it was suggested that patients with primary hyperaldosteronism are at increased risk of stroke and myocardial infarction and that MRAs lead to a higher bleeding risk. Therefore, our objective was to assess the impact of inhibition of the mine-ralocorticoid receptor due to MRA use on venous and arterial thrombosis, bleed-ing events and mortality. We included randomised controlled trials (RCTs) that tested the effect of MRAs versus active control/no treatment and reported data on thrombotic or bleeding events or mortality in patients with common causes of secondary hyperaldosteronism. A total of 20 published RCTs reported in 19 papers including a total of 17610 patients met the inclusion criteria. No RCTs investigated patients with primary hyperaldosteronism. 19 RCTs were performed in patients with hypertension and heart failure. Patients treated with MRAs had similar odds of arterial thrombotic events and bleeding events compared with controls [OR for fatal and non-fatal myocardial infarction 0.98 (95% CI, 0.85-1.12), OR for fatal and non-fatal stroke 1.02 (95% CI, 0.83-1.24), OR for major bleeding events 1.03 (95% CI, 0.76-1.41) and OR for minor bleeding events 0.91 (95% CI, 0.74-1.11)] suggest-ing that MRAs can be considered as safe regarding their effects on haemostasis in patients with hypertension and heart failure. Patients treated with MRAs had 20% lower odds of total mortality and 23% of cardiovascular mortality compared with controls (OR 0.80 (0.73-0.87) and OR 0.77 (0.70-0.85) respectively), which confirms the favourable effects of MRAs on total and cardiovascular mortality.

Nederlandse Samenvatting en Algemene Discussie

Nederlandse Samenvatting en Algemene Discussie | 257

iNLEiDiNG

In juni 1905 gebruikte Ernest Starling (1866-1927) voor het eerst het woord ‘hormoon’ dat kwam van het Griekse woord ‘ormao’ dat ‘opwekken of exciteren’ betekent. Hormonen waren gedefinieerd als ‘de chemische boodschappers die, zich snel verplaatsend van cel naar cel via de bloedstroom, de activiteiten en groei van verschillende delen van het lichaam kunnen coördineren’. Gedurende de daar-opvolgende 100 jaar is de kennis over hormonen enorm toegenomen en dit heeft tot verschillende therapeutische opties voor allerlei ziektes geleid. Hormonen oefenen hun werking uit door te binden aan weefselspecifieke receptoren. Het hormoon-receptor complex verandert dan de gen transcriptie. Via dit mechanisme kunnen hormonen eiwitsynthese veranderen in verschillende weefsels. In dit proefschrift probeerden wij de hormonale invloed op het bloedstollingssysteem (hemostase) en de mogelijke klinische consequenties te ontrafelen.

Hemostase is het proces dat ervoor zorgt dat wanneer er schade plaatsvindt aan de wand van een bloedvat, het bloed binnen de bloedbaan blijft door stolling. Primaire hemostase is gedefinieerd als de vorming van de primaire bloedplaatjes plug. Secondaire hemostase is het proces van fibrinevorming om die plug stabiel te maken. Het proces van het oplossen van fibrine in bloedstolsels heet fibrinolyse. Deze processen kunnen uit balans raken en dit leidt tot bijvoorbeeld arteriële of ve-neuze trombose. Het myocardinfarct en het hartinfarct zijn de meest voorkomende presentaties van arteriële trombose. De meest voorkomende presentaties van veneuze trombose zijn diep veneuze trombose van het been (trombosebeen) en longembolie.

Hormonen kunnen zowel het risico op arteriële als veneuze trombose via verschillende mechanismes beïnvloeden. Het effect op arteriële trombose is voornamelijk indirect. Schildklierhormoon bijvoorbeeld stimuleert de uitscheiding van cholesterol door de lever. Het risico op veneuze trombose wordt veranderd door een effect op de primaire en secundaire hemostase. Schildklierhormoon beïnvloedt stolling en fibrinolytische activiteit door het verhogen of verlagen van de gentranscriptie op het niveau van de lever en de vaatwand.

258 | Nederlandse Samenvatting en Algemene Discussie

Veneuze trombose is een multifactoriële ziekte waarin verschillende genetische en omgevingsfactoren combineren om een zogeheten ‘trombotische drempel’ over te gaan. De eerst ontdekte hormonale risicofactor voor het ontwikkelen van veneuze trombose was het gebruik van de anticonceptiepil. De link tussen een overmaat van het schildklierhormoon (hyperthyreoïdie) en veneuze trombose was eerst beschreven in een aantal case reports. Sindsdien hebben verschillende grotere studies laten zien dat hyperthyreoïdie verschillende effecten heeft op het stollingssysteem, wat leidt tot een verhoogde stollingsneiging. Andere studies hebben laten zien dat patiënten met hyperthyreoïdie een verhoogd risico hebben op veneuze trombose. De kennis over het effect van hyperthyreoïdie op het risico op trombose en de klinische relevantie daarvan neemt toe, ook onder dokters. Hyperthyreoïdie is een behandelbare risicofactor voor veneuze trombose met een geschatte incidentie van 51 per 100.000 per jaar en een prevalentie van 1.72% in Europa. Als hyperthyreoïdie inderdaad als risicofactor voor veneuze trombose beschouwd zou worden zou dit betekenen dat er minder lang met antistolling therapie behandeld hoeft te worden. Het precieze mechanisme waarmee schild-klierhormoon het stollingssysteem beïnvloedt moet nog ontrafeld worden. Dit is belangrijk om te weten aangezien er momenteel middelen ontwikkeld worden die de schildklierhormoonreceptor β stimuleren (thyreomimetica) om het cholesterol te verlagen. De schildklierhormoonreceptor is namelijk vooral aanwezig in de lever en daar worden stollingsfactoren geproduceerd. De hypothese dat deze middelen kunnen leiden tot een verhoogde stollingsneiging is al een keer eerder getest maar het was niet mogelijk definitieve conclusies te trekken. Aan de andere kant van het spectrum is een tekort aan schildklierhormoon (hypothyreoïdie) geassocieerd met een bloedingsneiging. Recent is er zelfs een studie verschenen die suggereerde dat bij lagere waarden van het schildklierhormoon, zelfs binnen de referentiewaarden, er een hoger risico is op het ontstaan van bloedingen.

Naast het schildklierhormoon zijn er ook andere hormonen beschreven die het stollingssysteem beïnvloeden met klinisch relevante gevolgen. Een verhoogd risico op het ontstaan van veneuze trombose tijdens het gebruik van prednison-achtige middelen en bij het syndroom van Cushing (overmaat aan cortisol) is eerder beschreven. Genetische varianten van de cortisolreceptor beïnvloeden het risico


op hart- en vaatziekten. Het effect van deze genetische varianten die leiden tot veranderde gevoeligheid voor cortisol op het risico op veneuze trombose is nog niet onderzocht.

De data over de effecten van het hormoon prolactine op het stollingssysteem is tegenstrijdig. Een flink deel van de huidige data suggereert dat een overmaat aan prolactine zorgt voor een verhoogde stollingsneiging en een verhoogd risico op trombose. Een fysiologische toestand die leidt tot grote hormonale veranderingen, inclusief verhoogde waarden van prolactine, is zwangerschap. Zwangerschap is ook geassocieerd met grote veranderingen in het stollingssysteem en dit komt in ieder geval gedeeltelijk door veranderingen in progesteron en oestrogenen. Het netto effect van deze zwangerschap-geïnduceerde veranderingen is om een verhoogde stollingsneiging te verkrijgen om overmatig bloedverlies tijdens de bevalling te voorkomen. Hierdoor is het risico op veneuze trombose aanzienlijk verhoogd tijdens de zwangerschap en ook in de periode erna. Het precieze onderliggende mechanisme hiervan is niet opgehelderd en de rol van het hormoon prolactine is nauwelijks onderzocht. Daarnaast is het niet geheel duidelijk waarom het risico op veneuze trombose in de periode na de bevalling 5 keer hoger is dan tijdens de zwangerschap.

Over andere hormonen zoals het bijschildklierhormoon (PTH) en aldosteron is ook beschreven dat ze mogelijk het stollingssysteem beïnvloeden. Er zijn maar weinig studies gedaan met verschillende methodologische gebreken. Het veld van de effecten van hormonen op stolling en de klinische relevantie daarvan moet dus nog verder verkend worden. Dit proefschrift heeft als doel verdere inzichten te brengen in de intrigerende link tussen het hormonale en het stollingssysteem. Door te focussen op verschillende hormonen, probeerden wij zowel de onderliggende mechanismen waarmee hormonen het stolling systeem beïnvloeden te ontrafelen, als ook het risico op klinische trombotische manifestaties.


sAmENVATTiNG

Dit proefschrift bestaat uit drie delen. Het eerste deel behandelt het effect van schildklierhormoon op het stollingssysteem. Het tweede deel gaat over schildklier-hormoon (mimetica) en lipiden. Het derde deel richt zich op verscheidene andere hormonen en het effect daarvan op het bloedstollingssysteem en het risico op trombose.

Hoofdstuk 1 dient ter inleiding en geeft een overzicht van de studies in dit proefschrift.

DEEL i: scHiLDkLiERHoRmooN EN HET bLoEDsToLLiNGssYsTEEm

In Hoofdstuk 2 beschrijven we de literatuur die bekend is over het effect van het schildklierhormoon op het stollingssysteem en het risico op bloedingen en veneuze trombose. Schildklierhormoon lijkt het stollingssysteem te beïnvloeden binnen het volledige bereik. Verschillende studies laten zien dat lage waarden van schildklier-hormoon ervoor zorgen dat er minder stolling en meer fibrinolyse is en dat hoge waarden van schildklierhormoon leiden tot meer stolling en minder fibrinolyse. Lage waarden van schildklierhormoon lijken zo het risico op bloedingen te verho-gen terwijl er bij hoge waarden een verhoogd risico is op het krijgen van veneuze trombose. De belangrijkste factoren hierin zijn factor (F) VIII en von Willebrand Factor (VWF); hypothyreoïdie zorgt voor een hogere incidentie van verworven ziekte van von Willebrand en met hogere waarden van het schildklierhormoon stij-gen FVIII en VWF gradueel. De gevolgen voor de praktijk van deze effecten van het schildklierhormoon op het stollingssysteem zijn onvoldoende bekend. Patiënten met hypothyreoïdie hebben een verhoogd risico op het krijgen van bloedingscom-plicaties door gestoorde stolling en fibrinolyse, wat relevant zou kunnen zijn voor patiënten die invasieve ingrepen ondergaan. Artsen zouden zich bewust moeten zijn van de mogelijkheid dat hyperthyreoïdie een onderliggende risicofactor kan zijn voor het krijgen van veneuze trombose, met name als deze onverklaard is. We benadrukken dat klinische studies van hoge kwaliteit nodig zijn om de klinische


gevolgen van de invloed van schildklierhormoon op het stollingssysteem te onder-zoeken. Gebaseerd op de huidige literatuur lijkt het erop dat het risico op veneuze trombose bij hyperthyreoïdie hoog genoeg is om deze als uitgelokt te beschouwen, en dit houdt in dat er minder lang met antistolling behandeld hoeft te worden. Momenteel weten we niet of veneuze trombose met name plaats vindt vóór de start van de behandeling van de hyperthyreoïdie. Als dit zo zou zijn, zou veneuze trombose beschouwd moeten worden als een mogelijke eerste presentatie van hy-perthyreoïdie en zou tromboprofylaxe in patiënten met bekende hyperthyreoïdie niet erg effectief zijn.

In Hoofdstuk 3 en Hoofdstuk 4 was het doel om het mechanisme waarmee hyperthyreoïdie leidt tot een verhoogde stollingsneiging te ontrafelen. Hoofdstuk 3 beschrijft een gerandomiseerde eenzijdig geblindeerde crossover studie, waarin 12 gezonde vrijwilligers levothyroxine (de kunstmatige vorm van schildklierhor-moon) of geen medicatie kregen, beide gedurende 14 dagen, met een wash-out periode van minstens 28 dagen tussen de perioden. Bloed werd afgenomen aan het begin en aan het einde (dag 14) van elke studieperiode. We isoleerden mRNA van volbloed om de expressie van inflammatie-gerelateerde genen te bestuderen. Na 2 weken gebruik van levothyroxine, was de mediane waarde van vrij thyroxine (FT4) 40 pmol/l, vergeleken met 14 pmol/l in de controlesituatie. Vergeleken met de controlesituatie waren er geen significante veranderingen in de expressie van pro-inflammatoire cytokinen en mediatoren terwijl waarden van fibrinogeen, von Willebrand Factor (VWF), Factor (F) VIII, FIX, FX, plasminogeen activator inhibitor-1 en clot-lysis time significant verhoogd waren in een eerdere analyse. De resultaten van deze studie lieten zien dat hoge waarden van het schildklierhormoon niet leiden tot een veranderd inflammatieprofiel. Dit suggereert dat de verhoogde stollingsneiging in hyperthyreoïdie via een ander mechanisme moet verlopen.

In Hoofdstuk 4 hebben we een cross-sectionele studie uitgevoerd in patiënten met schildklierhormoonresistentie (RTH) door een defecte schildklierhormoonre-ceptor (TRβ). Deze patiënten hebben verhoogde waarden van schildklierhormoon (FT4) in hun bloed terwijl de weefsels die deze receptor hebben ongevoelig zijn voor het schildklierhormoon. Aangezien de lever een belangrijke producent is van stollingsfactoren en de TRβ met name in de lever zit, hebben we de hypothese


getest dat de verhoogde stollingsneiging bij hyperthyreoïdie gemedieerd is via de TRβ. We includeerden 18 patiënten met RTH door een defecte TRβ, 16 patiënten met onbehandelde hyperthyreoïdie en 18 deelnemers met een normale schild-klierfunctie. Beide groepen hadden verhoogde waarden van FT4 (53.9 [30.5-70.0] pmol/l in hyperthyreote patiënten en 34.9 [28.4-42.2] pmol/l in patiënten met RTH door een defecte TRβ) vergeleken met deelnemers met een normale schildklier-functie (14.0 [13.0-15.8] pmol/l, P≤0.001). Waarden van VWF, FVIII, fibrinogeen en D-dimeer waren significant hoger in de hyperthyreote patiënten dan in de RTH patiënten (VWF 231 [195-296] vs. 111 [82-140] %, FVIII 215 [192-228] vs. 145 [97-158] %, fibrinogeen 3.6 [3.0-4.4] vs. 2.8 [2.5-3.2] g/L, D-dimeer 0.41 [0.31-0.88] vs. 0.20 [0.17-0.26] mg/L, respectievelijk, P≤0.001), terwijl er geen verschillen waren tussen RTH patiënten en deelnemers met een normale schildklierfunctie. Concluderend, parameters van stolling en fibrinolyse waren verhoogd in patiënten met hyperthyreoïdie vergeleken met patiënten met RTH door een defecte TRβ, terwijl deze parameters niet verschillend waren tussen deelnemers met een normale schildklierfunctie en TRH patiënten, ondanks verhoogde waarden van FT4 in de patiënten met RTH. Dit houdt in dat de verhoogde stollingsneiging bij hyperthyreoïdie gemedieerd is via de TRβ. Deze studie geeft meer inzicht in de pathofysiologie van het verhoogde risico op veneuze trombose in patiënten met hyperthyreoïdie. Naar aanleiding van deze resultaten, rijst de vraag of het gebruik van TRβ-specifieke schildklierhormoonmimetica zoals eprotirome, ook zorgen voor een verhoogde stollingsneiging. Daarnaast zou de behandeling van patiënten met RTH door een defecte TRα met hoge doseringen schildklierhormoon ook een verhoogde stollingsneiging kunnen veroorzaken.

Hoofdstuk 5 beschrijft een case-controle studie in patiënten die bariatrische chirurgie (operatie met als doel gewichtsverlies) ondergaan. In deze studie is de hypothese getest dat lage waarden van FT4 binnen de normaalwaarden vóór de operatie geassocieerd zijn met een hoger risico op majeure bloeding binnen deze patiëntenpopulatie. De status van 2872 opeenvolgende patiënten die bar-iatrische chirurgie ondergingen werden retrospectief gescreend op het optreden van bloedingen. Patiënten met een majeure bloeding tot 1 maand na de operatie werden vergeleken met random geselecteerde controlepatiënten zonder bloeding.


We identificeerden 72 patiënten met een majeure bloeding en selecteerden 288 controles. Geen duidelijk effect van lage waarden van FT4 op het risico op majeure bloeding werd geobserveerd: odds ratio 1.48 (95% betrouwbaarheidsinterval 0.46-4.80) voor patiënten met FT4 waarde <11 pmol/l, 1.03 (0.49-2.18) voor patiënten met FT4 waarde <12 pmol/l en 1.12 (0.65-1.94) voor patiënten met FT4 waarde <13 pmol/l vergeleken met patiënten met FT4 waarden ≥ deze afkapwaarden. Ookal konden we geen klein effect uitsluiten voor patiënten met een FT4 waarde <11 pmol/l, het verhoogde risico op majeure bloeding zoals eerder is beschreven in patiënten die vitamine K antagonisten gebruiken bij lage waarden van FT4 binnen de referentiewaarden, werd niet geobserveerd in deze patiëntenpopulatie. Voor toekomstig onderzoek, kan de klinische relevantie van lage waarden van FT4 bin-nen de referentiewaarden nog onderzocht worden in andere grotere (chirurgische) patiëntenpopulaties. Daarnaast kan toekomstig onderzoek uitwijzen of FT4 waarden bijdragen aan de voorspelling van majeure bloeding in predictiemodellen.

DEEL II: SCHILDKLIERHORMOON (MIMETICA) EN LIPIDEN

Hoofdstuk 6 is een overzicht van de beschikbare literatuur over schildklierhormoon-mimetica die onderzocht worden voor de behandeling van dyslipidemie (stoornis-sen in de vetstofwisseling) en de uitdagingen voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Tot nu toe heeft geen van deze middelen het gered om een fase III klinische studie af te maken zonder schadelijke bijwerkingen. Daarnaast, zoals ook in Hoofdstuk 4 werd genoemd, bespreken we de hypothese dat deze middelen die specifiek de TRβ stimuleren kunnen leiden tot een verhoogde stollingsneiging. In toekomstige prospectieve klinische studies met deze geneesmiddelen moeten ook de effecten op stolling en fibrinolyse onderzocht worden.

Hoofdstuk 7 bestudeert de effecten van hoge doseringen van levothyroxine op leverparameters, lipiden en lipoproteïnen (dit zijn vetten in het bloed en hun transporters). Van eprotirome, een leverspecifieke schildklierhormoonagonist, is recent bekend geworden dat dit middel zorgt voor significante stijgingen van mark-ers van leverschade met daarbij een matige daling van lipiden en lipoproteïnen.


We hebben data gebruikt van een eenzijdig geblindeerde gerandomiseerde gecon-troleerde crossover studie bestaande uit 2 studies. In deze studie kregen gezonde vrijwilligers levothyroxine of geen medicatie voor 14 dagen; in studie A, kregen 16 personen 0.3 mg/dag en in studie B kregen 12 personen 0.45 of 0.60 mg/dag afhankelijk van het lichaamsgewicht. In tegenstelling tot eprotirome in een eerdere studie, leidde een overmaat aan schildklierhormoon niet tot relevante verand-eringen in leverparameters, terwijl er wel significante dalingen waren van lipiden en lipoproteïnen (totaal cholesterol, low-density lipoprotein-cholesterol (LDL) en apolipoproteïne B (apoB)) in de interventie periodes van beide studies. Dit sugger-eert dat de effecten van eprotirome op leverparameters, zoals eerder beschreven, eerder veroorzaakt waren door dit middel zelf of door een geneesmiddelinteractie ter plaatse van de lever. Dit is relevant voor de toekomstige ontwikkeling van dit soort geneesmiddelen met als doel het verlagen van lipiden en lipoproteïnen die het risico op atherosclerose verhogen.

DEEL iii: ANDERE HoRmoNEN EN HET bLoEDsToLLiNGssYsTEEm

In Hoofdstuk 8 hebben we data gebruikt van een grote case-control studie naar veneuze trombose (MEGA studie, n=11.253) om te onderzoeken of haplotypen van het glucocorticoïd receptor (GR) gen, dat zorgt voor verschillende gevoeligheid voor het stresshormoon cortisol, geassocieerd zijn met een veranderd risico op veneuze trombose. Polymorfismen in het GR gen die voorheen zijn geassocieerd met veranderde glucocorticoïd gevoeligheid (BclI, N363S, 23EK, and GR-9β) werden bepaald en gecombineerd in 5 reeds bestaande haplotypen (verkregen in n=7.899). Personen die heterozygoot waren voor de variant 23EK (360 cases, 335 controles), hadden een 1.3-voudig verhoogd risico op het krijgen van veneuze trombose (odds ratio 1.30; 95% betrouwbaarheidsinterval 1.11-1.52), vergeleken met personen zonder deze variant. De odds ratio voor het risico op veneuze trombose in per-sonen homozygoot voor deze variant (7 cases, 2 controles) was 4.23 (0.88.20.36). Personen die homozygoot of heterozygoot waren voor haplotype 5, waar de poly-morfismen 23EK en GR-9β in zitten, hadden ook een 1.3-voudig verhoogd risico


op het krijgen van veneuze trombose (odds ratio 1.25; 1.04-1.52), vergeleken met personen zonder kopieën van haplotype 5. Geen associaties werden gevonden voor de andere polymorfismen en haplotypen. Concluderend, het polymorfisme 23EK in het GR gen in haplotype 5 is geassocieerd met een verhoogd risico op VTE. Dit is één van de weinige studies die een genetische risicofactor voor VTE heeft gevonden die niet direct gerelateerd is aan het stollingssysteem. Deze bevindingen suggereren dat genetisch bepaalde gevoeligheid voor cortisol betrokken kan zijn bij de pathogenese van veneuze trombose, en dit is mogelijk via een effect op inflam-matie.

Hoofdstuk 9 is een prospectieve studie in 23 gezonde zwangere vrouwen waarbij de relatie tussen waarden van prolactine en veranderingen in het bloedstollingssysteem tijdens de zwangerschap en na de bevalling is onderzocht. Waarden van prolactine en stollingsparameters werden gemeten op 5 tijdstippen: bij 12 en 32 weken zwangerschap en 2-4 dagen, 3 en 6 maanden na de bevalling. In tegenstelling tot het oestrogeen oestradiol en progesteron, waren waarden van prolactine verhoogd gedurende de zwangerschap en bereikten een maximum 2-4 dagen na de bevalling. Dit gold ook voor een aantal belangrijke stollingsparameters zoals FVIII en VWF. Ondanks deze bevindingen, werden geen correlaties gevonden tussen waarden van prolactine en markers van stolling of fibrinolyse. Dit pleit dus tegen de hypothese dat verhoogde waarden van prolactine een prothrombotisch effect hebben.

Een mogelijke verklaring voor het verhoogde risico op veneuze trombose in de periode na de bevalling wordt gegeven in Hoofdstuk 10. In dit hoofdstuk onderzochten we of diep veneuze trombose (DVT) postpartum (na de bevalling) al kan ontstaan vóór de bevalling. Om dit uit te zoeken hebben we de links-rechts verdeling en de proximale-distale verdeling van DVT in vrouwen tot 12 weken postpartum vergeleken met dezelfde parameters in zwangere en niet-zwangere vrouwen in een grote case-controle studie naar risicofactoren voor veneuze trombose. We selecteerden vrouwelijke deelnemers jonger dan 50 jaar zonder een recente maligniteit. 990 patiënten werden geïncludeerd van wie er 67 postpartum waren en 34 zwanger op het tijdstip van de DVT. In de postpartumperiode had 70% (95% betrouwbaarheidsinterval 58-80%) een linkszijdige DVT, vergeleken met


85% (70-94) tijdens zwangerschap en 57% (53-60) in niet-zwangere vrouwen. In de postpartumperiode waren meer DVT’s (28%; 16-45) beperkt tot de iliofemorale regio, vergeleken met niet-zwangerschap (10%; 8-13). Concluderend, de voorkeur voor het linkerbeen tijdens zwangerschap, ook al was deze iets lager, was nog steeds aanwezig in de postpartumperiode. Deze bevindingen suggereren dat een aanzienlijk deel van de DVT’s die tijdens de postpartumperiode plaatsvinden al vóór de bevalling zijn ontstaan en dat het wat tijd heeft gekost voordat deze voor klinische symptomen zorgden.

In Hoofdstuk 11 hebben we de hypothese onderzocht dat secundaire hyper-parathyreoïdie door een vitamine D deficiëntie zorgt voor meer stolling. Bij secun-daire hyperparathyreoïdie maken de bijschildklieren te veel bijschildklierhormoon, bijvoorbeeld als reactie op een tekort aan vitamine D. We hebben een prospectieve cohort studie uitgevoerd in patiënten met een matig tot ernstig vitamine D tekort (<25 nmol/l) met en zonder secundaire hyperparathyreoïdie, en een controlegroep van patiënten die al vitamine D gebruikten. Aan het begin van de studie en na 2 maanden behandeling met vitamine D (900.000 IU in 2 maanden), werden vi-tamine D, PTH en markers van stolling en fibrinolyse gemeten. We includeerden 59 patiënten met vitamine D deficiëntie van wie er 34 daarbij ook een verhoogd PTH hadden, en 36 controles. Na 2 maanden vitamine D gebruik, was het vitamine gestegen met 399% (in de patiënten met vitamine D deficiëntie en verhoogd PTH), 442% (bij alle patiënten met een vitamine D deficiëntie) en 6% (in de controles). PTH was gedaald met 34% (in de patiënten met vitamine D deficiëntie en verhoogd PTH, P=0.000 voor de daling), 32% (alle patiënten met vitamine D, P=0.000) en gestegen met 8% in de controles (P-waarden 0.000 voor de relatieve veranderin-gen tussen de patiënten met een vitamine D deficiëntie met daarbij een verhoogd PTH of alle patiënten met een vitamine D deficiëntie vs. de controles). Relatieve veranderingen in PT, aPTT, fibrinogeen, VWF, FVII, VIII en X, ETP, TAFI, clot lysis time en D-dimeer waren niet verschillend tussen de patiënten met vitamine D deficiëntie met een verhoogd PTH of alle patiënten met een vitamine D deficiëntie vs. de controles. Dit houdt in dat secundaire HPT door een vitamine D deficiëntie niet leidt tot een hogere stollingsneiging. In tegenstelling tot voorgaande studies, lijkt het niet dat het bijschildklierhormoon stolling en fibrinolyse beïnvloedt, wat


relevant is vanwege de hoge prevalentie van vitamine D deficiëntie. Voor toekom-stig onderzoek kan het effect van tertiaire hyperparathyreoïdie, waarbij waarden van PTH nog hoger zijn, onderzocht worden. Om het effect van comorbiditeit zoals hypertensie, inflammatie en vasculaire calcificatie waarmee tertiaire hyperpara-thyreoïdie gepaard gaat uit te sluiten, zou het directe effect van kunstmatig PTH onderzocht kunnen worden in gezonde vrijwilligers.

Tenslotte beschrijven we in Hoofdstuk 12 onze systematisch review en meta-analyse van gerandomiseerde klinische trials over mineralocorticoid receptor antagonisten (MRAs) zoals spironolacton in patiënten met aandoeningen die zijn geassocieerd met secundair hyperaldosteronisme (met name hypertensie en hartfalen). MRA’s zijn geneesmiddelen die de aldosteronreceptor blokkeren om zo extra water af te voeren. Verschillende studies hebben gesuggereerd dat aldosteron het stollingssysteem beïnvloedt. Daarnaast liet een studie zien dat patiënten met primair hyperaldosteronisme (daarbij wordt te veel aldosteron door de bijnieren geproduceerd) een verhoogd risico hebben op een beroerte en myocardinfarct en dat MRA’s leiden tot een hoger risico op bloeden. Daarom was het doel van onze studie het onderzoeken van de impact van remming van de mineralocorticoïdreceptor door het gebruik van MRA’s op het risico op veneuze en arteriële trombose, bloedingen en mortaliteit. We includeerden gerandomiseerde gecontroleerde studies die het effect testten van MRA’s vs. een controlegroep en die data rapporteerden over minstens één van deze uitkomsten in patiënten met secondair hyperaldosteronisme. 20 gepubliceerde RCT’s gerapporteerd in 19 artikelen met in totaal 17610 patiënten voldeden aan de inclusiecriteria. Er waren geen RCT’s met patiënten met primair hyperaldosteronisme. 19 RCT’s waren uitge-voerd in patiënten met hypertensie en hartfalen. Patiënten behandeld met MRA’s hadden dezelfde odds op arteriële trombotische events en bloedingen vergeleken met controles [odds ratio voor fataal en niet-fataal myocardinfarct 0.98 (95% be-trouwbaarheidsinterval, 0.85-1.12), odds ratio voor fataal en niet-fatale beroerte 1.02 (0.83-1.24), odds ratio voor majeure bloedingen 1.03 (0.76-1.41) en odds ratio voor mineure bloedingen 0.91 (0.74-1.11)] en dit suggereert dat MRA’s veilig zijn wat betreft hun effecten op stolling in patiënten met hypertensie en hartfalen. Patiënten behandeld met MRA’s hadden een 20% lagere odds op totale mortaliteit


en 23% op cardiovasculaire mortaliteit vergeleken met de controles (odds ratio 0.80 (0.73-0.87) en 0.77 (0.70-0.85), respectievelijk), en dit bevestigt de gunstige effecten van MRA’s op totale en cardiovasculaire mortaliteit.

Curriculum Vitae

Curriculum Vitae | 271

Laura Elbers werd geboren in Gouda op 23 september 1987 als dochter van Peter Elbers en Jeanne Schlösser. In 2005 slaagde zij voor haar eindexamen Gymnasium op het St. Antoniuscollege te Gouda. Voordat zij decentraal geselecteerd werd voor de studie geneeskunde studeerde zij een jaar Farmacie aan de Universiteit Utrecht. Hierna startte zij haar medische opleiding aan het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam en in 2013 mocht zij haar artsendiploma cum laude in ontvangst nemen. Tijdens haar opleiding Geneeskunde voerde zij een studie uit naar de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Graves onder supervisie van prof. dr. W.M. Wiersinga op de afdeling Endocrinologie en Metabolisme, alwaar haar in-teresse voor wetenschappelijk onderzoek werd gevoed. Tijdens haar co-schappen heeft zij met veel plezier en interesse 3 maanden gewerkt in een missiezieken-huis in Malawi. In 2013 begon haar promotietraject verbonden aan het Medisch Centrum Slotervaart en het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, onder supervisie van dr. V.E.A. Gerdes, prof. dr. D.P.M. Brandjes, prof. dr. E. Fliers en dr. S.C. Cannegieter (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden). Op 13 mei 2016 is zij getrouwd met Wouter Schoonenberg. In juni 2016 is zij gestart als arts-assistent Interne geneeskunde in het Medisch Centrum Slotervaart en daarna hoopt zij te starten met de opleiding tot internist.

Laura Elbers was born in Gouda on 23rd September 1987, as daughter of Peter Elbers and Jeanne Schlösser. In 2005 she passed her gymnasium exam at the St. Antoniuscollege in Gouda. Due to the numerous fixus system (lottery) she studied Pharmacy for one year. She started studying medicine at the Academic Medical Center in Amsterdam and in 2013 she graduated with honours. During her training as a medical doctor she performed a research project about the medical treatment of Graves’ disease under supervision of prof. dr. W.M. Wiersinga at the department of Endocrinology and Metabolism, where her interest in scientific research was fostered. During her clinical internships she worked in a mission hospital in Malawi for 3 months with much pleasure and satisfaction. In 2013 she commenced her PhD Program at the Medical Center Slotervaart and the Academic Medical Center in Amsterdam under supervision of dr. V.E.A. Gerdes, prof. dr. D.P.M. Brandjes, prof. dr. E. Fliers and dr. S.C. Cannegieter (Leiden University Medical Center). On the 13th

272 | Curriculum Vitae

of May 2016 she was married to Wouter Schoonenberg. In June 2016 she started working on the department of Internal medicine of the Medical Center Slotervaart and after that, she hopes to begin her specialization in Internal medicine.

Dankwoord

Dankwoord | 275

Allereerst wil ik graag alle patiënten en vrijwilligers bedanken voor hun deelname aan het wetenschappelijk onderzoek dat beschreven wordt in dit proefschrift. Zonder jullie had dit proefschrift niet bestaan. Het is mooi om te zien hoeveel jullie ervoor over hebben om een steentje bij te dragen aan de wetenschap.

Ruim 3 jaar geleden begon ik aan dit promotieonderzoek en ik had deze afwis-selende en ontzettend leerzame jaren niet willen missen. Ik wil iedereen bedanken die op welke manier dan ook heeft bijgedragen aan de totstandkoming van dit proefschrift. Ik wil ook iedereen bedanken die zijn twijfels heeft uitgesproken over het afronden van mijn proefschrift binnen de juiste tijd. Het heeft mij gestimuleerd om nóg harder te werken en jullie te laten zien dat het dus wel degelijk kan.

Een aantal personen wil ik graag persoonlijk bedanken:

Mijn promotores prof. dr. D.P.M. Brandjes en prof. dr. E. Fliers.

Dees, bedankt voor je vertrouwen in mij. In het begin vroeg ik me wel eens af of je op de hoogte was van waar ik allemaal mee bezig was maar steeds bleek dat je dat via Victor zeker was en op die manier meedacht. Met name in de eindfase was je een grote hulp en je was altijd bereikbaar. Je kan erg goed ‘out of the box’ denken en ziet gemakkelijk potentiële verbanden. Ik geniet ervan om jou nu in de kliniek nog steeds mee te maken vanwege je intelligentie, creativiteit en de beruchte ‘Brandjes-overdrachten’ waarbij de hele zaal aan je lippen hangt. Bedankt voor alles!

Eric, jouw kritische, correcte en wetenschappelijk zeer gegronde blik heeft mij keer op keer op scherp gezet. Ik bewonder jou enorm om je grote kennis en rustige uitstraling. Bedankt voor je kennisoverdracht, je zorgvuldigheid, je snelle reacties en de link naar de samenwerking met de collega’s in Cambridge. Bedankt ook voor je hulp bij mijn presentatie in Orlando.

276 | Dankwoord

Mijn co-promotores dr. V.E.A. Gerdes en de kersverse prof. dr. S.C. Cannegieter.

Victor, van het begin tot het einde van mijn promotietraject heb jij mij het meest intensief begeleid. Je hebt goede ideeën, bent een fijne begeleider en hebt me continu geholpen bij het afbakenen van mijn proefschrift. Een wekelijks gesprek met jou werkt verrassend verhelderend en relativerend. Bij paniek kon ik daarnaast altijd ‘even Victor bellen’, op welk tijdstip dan ook. Jij bent niet alleen een goede en kritische wetenschapper maar ook een goede en ontzettend geduldige dokter. Ik hoop nog lang met je samen te werken.

Suzanne, ik keek altijd uit naar een uitstapje naar Leiden. Dit was niet alleen omdat het zo leuk was om na afloop koffie te drinken met Luuk of te shoppen bij de Sissy-Boy op het station, maar vooral omdat onze meetings altijd zo succesvol waren. Ik heb enorm veel geleerd van je epidemiologische kennis en jouw kritische blik en begeleiding hebben mijn proefschrift naar een hoger niveau getild. De samenwer-king tussen het MC Slotervaart en de afdeling Epidemiologie in het LUMC is altijd heel vruchtbaar geweest. Jouw afdeling is een warm bad waar ik altijd bij iedereen binnen kon lopen om een vraag te stellen en iedereen reageerde even behulpzaam. Daarnaast heb ik erg veel geleerd tijdens de cursus op Schier!

Ik wil de leden van de promotiecommissie bedanken voor het beoordelen van mijn proefschrift en voor het opponeren tijdens de verdediging. Saskia, dank je wel dat je mij hebt opgenomen in jouw clubje stollingspromovendi. Dank je ook dat je tijdens de ISTH in Toronto op de eerste rij zat tijdens mijn presentatie. Ik bewonder jou enorm en vind het een eer dat je plaats neemt in mijn promotiecommissie.

Daarnaast wil ik alle co-auteurs bedanken voor hun bijdrage aan de hoofdstukken in dit proefschrift. I would like to thank all contributing authors for their collabora-tion on the studies in this thesis. Dr. Carla Moran, prof. dr. Krishna Chatterjee and Greta Lyons, it was a pleasure working with you and I am very proud of our study and its publication. I really enjoyed meeting you in Orlando. Alessandro, you taught me to never worry about preliminary data. You were totally right and I’ll keep that

Dankwoord | 277

in mind for the rest of my scientific career. Thank you for your contributions and quick responses.

De collega’s in het AMC.

De afdeling Endocrinologie en Metabolisme. Birgit, jij kent mij al sinds ik eerste jaars geneeskunde was en begon als student bij Wilmar. Dank je voor al je ondersteuning bij de praktische zaken rondom mijn proefschrift! Emmely en Anne, wat heb ik een leuke week gehad in Orlando met jullie. Ik heb hele goede herinneringen aan de avonden bij het zwembad en de karaokebar J. Peter, dank je wel voor je inspan-ningen voor de TRβ studie en je hulp bij de voorbereiding van mijn presentatie. Ik ben erg trots op deze studie! Erik, bedankt voor jouw lab technische hulp en altijd snelle antwoord op vragen.

De afdeling Vasculaire geneeskunde. Totaal onvoorspelbaar was ik er regelmatig en soms ook weer weken niet. Het werken in meerdere ziekenhuizen was niet altijd even gemakkelijk maar ik ben in het AMC altijd goed ontvangen. De afdeling Vasculaire geneeskunde is er één van hoog wetenschappelijk niveau met de juiste aandacht voor de patiëntenzorg. Heel erg bedankt voor de kans die ik kreeg om stollingsdiensten te doen en voor alles wat ik geleerd heb tijdens journal clubs, andere wetenschappelijke meetings en patiëntenbesprekingen. Dit heeft mijn promotietijd echt verrijkt. Daarnaast was het altijd gezellig op stollingscongressen, borrels en natuurlijk het skiweekend. Joost, bedankt voor al je input over stolling en de meest ingewikkelde labtesten. Wil, hartelijk dank voor al je uren werk op het lab voor mijn studies. Harry, bedankt voor de voorbespreking van mijn eerste mon-delinge presentatie op een internationaal congres en je hulp bij de vraag: ‘major bleeding; yes/no/possible?’ Joyce, jij ook bedankt voor je hulp. Een paar van de vele arts-onderzoekers wil ik in het bijzonder noemen. Marjolein, met jou kon ik het meteen supergoed vinden. Je was m’n favoriete kamergenoot op congressen en met jou kan ik overal over praten (even een colaatje light doen). Ook nu spreken we nog regelmatig af en zijn we vaste klant bij Mojo. Ik vond het superleuk om jou en je vriend tegen te komen in Canada en met z’n viertjes te BBQ’en op de

278 | Dankwoord

camping! Erg leuk dat je mijn paranimf wil zijn! Bar, van jou heb ik veel geleerd en we konden altijd flink inhoudelijk discussiëren. Superleuk dat jouw interesses verder gaan dan jouw eigen promotie-onderwerp en je daarnaast ook nog eens een gezellige collega bent. Whitney, ook jij bedankt voor de gezellige kletspraatjes op F4, congressen of waar dan ook. Dankzij jullie drie heb ik altijd het gevoel gehad in het AMC niet alleen collega’s, maar ook vriendinnen om me heen te hebben.

De collega’s in het MC Slotervaart.

Thomas, jij zorgde altijd voor een luchtige sfeer en een vrolijke noot als ik het niet meer zag zitten. Heel erg bedankt daarvoor. Succes met de afronding van jouw promotie, ik hoop dat je boekje eerder af is dan dat de kikker dood is. Paula en Floris, jullie komst was een frisse wind op 9B. Ik vind jullie enorm gezellige col-lega’s. Paula, jij bent altijd zo enthousiast, stimulerend en lovend dat ik jou graag naast mij heb staan 1 november. Maaike, wat was het heerlijk om te verkassen naar de oase van rust bij jou op de kamer. Hierdoor kwam mijn proefschrift in een stroomversnelling. Bedankt dat ik alles met jou kon bespreken, ook niet-werk gerelateerd. Heel veel succes met de laatste loodjes van jouw proefschrift, je bent er bijna! Oud-collega’s Marein, Noëlle, Floor en Funda, dank jullie wel voor jullie hulp en interesse! Veel succes in jullie verdere carrière.

De wetenschappelijke stage studenten die flink hebben bijgedragen aan de data-verzameling van dit proefschrift; Marije, Maaike en Hjalmar. Marije, jij bent een enorm grote hulp geweest voor mij, juist omdat je ervaring wilde opdoen met wetenschappelijk onderzoek naast je co-schappen. Dankzij jou kon ik met een gerust hart op vakantie en wist ik zeker dat de vrouwen van de Prolactine studie in goede handen waren, op welk tijdstip dan ook. Dank je wel! Maaike en Hjalmar, jullie hebben ontelbaar veel bariatrie statussen doorgewerkt op zoek naar major bleedings, top! Ook jullie veel succes hierna!

Dan nog mijn voorgangers, Danka en Bregje. Danka, bedankt dat je een aantal projecten en ideeën op overzichtelijke wijze voor mij hebt achtergelaten zodat ik

Dankwoord | 279

daar snel mee aan de slag kon. Bregje, het was heel fijn om jou af en toe als een soort mentor te hebben en wat inside tips en tricks van een ervaringsdeskundige binnen de hormonen en stolling te krijgen.

Verder zijn er een hoop collega’s door het hele ziekenhuis heen die mij hebben geholpen bij mijn proefschrift: Lies, Natasja, Huib, Ismaël, Yvonne, Dennis, Jan-Hendrik, Menno, Paul en Henny van het lab. Daarnaast Nico, de collega’s van de ICT, de MB, de postkamer, de poli, het zijn er eigenlijk te veel om op te noemen. Heel hartelijk dank voor alles! Het MC Slotervaart is een heel fijn ziekenhuis waar je op een gegeven moment bijna iedereen kent en de laagdrempelige manier waarop je met iedereen contact kunt hebben is uniek. Olga en Moniek, jullie ook bedankt voor de gezellige kletspraatjes, jullie interesse en betrokkenheid, en de hilarische avond in het DeLaMar theater. Margje Brouwer en Annette Duijn, bedankt voor het werven van zwangere vrouwen voor de Prolactine studie. Alle internisten en andere collega’s in het ziekenhuis die hebben geholpen met het werven van pati-enten en vrijwilligers voor mijn studies, of dat zelf waren, veel dank! Marcel, Jan Willem en Hans-Martin, bedankt voor jullie begeleiding bij mijn verdere loopbaan.

Mijn huidige collega’s op de Interne geneeskunde in het Slotervaart wil ik ook bedanken, ook voor het bijspringen toen ik mijn deadline op het einde dreigde niet te halen. Ik heb het nu ontzettend naar m’n zin bij jullie in de kliniek. Fleur, dank je voor het aanhoren van al mijn verhalen en het lachen om allerlei stompzinnighe-den, wat superleuk en gezellig om met jou te beginnen aan deze nieuwe baan! De skitrips waren de afgelopen paar jaar al legendarisch, ik zie nu al uit naar de trip volgend jaar!

Mijn vrienden en vriendinnen. Heel erg bedankt voor jullie interesse in mijn werk maar met name voor de afleiding die jullie mij bezorgen. Er bestaat meer in het le-ven dan werk en met jullie realiseer ik me dat en daar geniet ik ontzettend van! Een paar wil ik er specifiek noemen: Dieuw, wat fijn dat ik jou via de volleybal leerde kennen en je nu zo’n goede vriendin van mij bent geworden. Je vormt een heerlijk duo met Joost. Dank jullie voor jullie interesse, gezelligheid en het samen met

280 | Dankwoord

Pauline organiseren van onze bruiloft. Let me know wanneer jullie een oppas nodig hebben want ik kom graag voor de baby zorgen. Esther, jij bent het mooiste dat ik heb overgehouden aan mijn jaar Farmacie! Superleuk dat we nog steeds vriendin-nen zijn en je samen met Tosca een hilarische bachelorette voor mij georganiseerd hebt. Tosca, jij bent al huisarts terwijl voor mij alles nog moet beginnen. Ik vind je nu al een hele wijze vrouw en goede dokter en ik vind het heerlijk om met jou te kletsen. Marieke G, ik mis je nog steeds in Amsterdam. Door jou kom ik nu af en toe in Groningen. Ik kan me nog herinneren dat we op een studiegala dansten: “Ik ben zoooo blij dat ik geneeeeeeeeskunde studeeeeeer!!!!” De Gouda-gang (Pau, Marieke, Mo, Do, E, Daph); allemaal zitten we min of meer in hetzelfde schuitje en het is heerlijk om met jullie de grote beslissingen van het leven te bespreken en te horen hoe jullie alles aanpakken. Wie is de volgende die gaat trouwen, want ik heb nu al zin in de volgende bachelorparty! Anne en Romy, oud-SR maatjes, elke impulsieve gedachte kan gedeeld worden. Jullie komen er wel! De Hengelo-gang, dank jullie dat jullie mij in de vriendengroep hebben opgenomen. Superleuk dat jullie erbij waren toen ik Wouter leerde kennen en dat zo beeldig hebben laten zien op onze bruiloft.

Mijn schoonfamilie. Lieve Grieta, Gerard, Djoeke en Heleen, bedankt dat jullie mij hebben opgenomen in de familie! Jullie zijn altijd heel betrokken en geïnteres-seerd. Djoeke, ik zie nu al uit naar jouw promotie over een paar jaar, jij bent pas écht een wetenschapper! Het feit dat ik zelfs naar family events kom als Wouter in het buitenland zit of aan het volleyballen is zegt genoeg denk ik.

Ooms, tantes, neefjes, nichtjes. Bedankt voor jullie betrokkenheid (Renate J), interesse en gezelligheid.

Mijn broertjes en zusje, inmiddels helemaal niet zo klein meer. Het is altijd ge-zellig thuiskomen in Gouda met jullie. Jap, ik vind het zo leuk om te zien hoe jij het studentenleven ervaart in Utrecht en ik ben blij dat je zo’n goede stageplek bemachtigd hebt. Michiel, veel succes met de laatste loodjes van je afstuderen. Je vormt een mooi koppel met Suzanne. Veer, ik weet zeker dat je een goede dokter

Dankwoord | 281

wordt! Dank je wel voor je interesse en het aanhoren van al mijn (dramatische) verhalen. Ik hoop dat ik je niet ontmoedigd heb om ooit te gaan promoveren, ik heb je met name gebeld tijdens de dalen ;-).

Mijn vader en Ria. Pap, je hebt me op onze bruiloft ten overstaan van al mijn vrienden en familie laten weten hoe ongelofelijk trots je op me bent. Dank je wel daarvoor. Ik draag dit boekje op aan jou en mama. Dank je ook voor je onvoor-waardelijke vertrouwen in mij dat al vroeg begon: “Laura wordt later dokter.” Je voorspelling is uitgekomen… Ria, dank je wel voor je interesse, je bent een schat van een vrouw.

Mama, dank je wel voor je eeuwige steun en interesse. Jij en Veerle kennen mij als geen ander. Dank je wel ook voor deze levensles: “Als je iets echt heel graag wilt en je werkt er hard genoeg voor, dan kun je alles bereiken.” Dit proefschrift is daar het resultaat van. Jij bent niet alleen mijn moeder maar grappig genoeg ook een hele goede vriendin. Ik kan met niemand zo goed shoppen als met jou en daarnaast gaan we regelmatig hardlopen of een week samen op vakantie. Die bijzondere avond op de boot in Dalyan zal ik nooit vergeten.

Wouter, gelukkig had je 13 mei al “ja” gezegd want in de weken na onze reis naar Italië was ik regelmatig niet te genieten. De combinatie van voor het eerst in de kliniek werken en m’n proefschrift afronden was gekkenwerk maar jij hebt me continu gesteund. Je hebt het bijna 9 jaar verborgen weten te houden voor me maar in de laatste weken ontpopte je zelfs, tot ieders grote verbazing, tot een heuse kok. Ik zou niet weten wat ik zonder je zou moeten, niet alleen omdat je me overal een duwtje bij in de rug geeft, maar ook omdat het zó fijn en gezellig is om met jou samen te leven en ik altijd zo blij van je word. Lafjoe!!!

Laura Elbers-Schoonenberg,Amsterdam, 1 november 2016

Endocrine Determ

inants of Haem

ostasis and Thrombosis Risk –

Focus on Thyroid Horm

one Laura Elbers

UITNODIGING

Voor het bijwonen van de

openbare verdediging van

het proefschrift

door Laura Elbers

Dinsdag 1 november

om 12.00 uur

Agnietenkapel

Oudezijds Voorburgwal 231

te Amsterdam

Laura Elbers

Amstelvlietstraat 529

1096 GG Amsterdam

06-54618927

[email protected]

ParanimfenMarjolein Brekelmans

[email protected]

Paula Wolvers

[email protected]

Endocrine Determinants of Haemostasis and Thrombosis Risk Focus on Thyroid Hormone

Laura Elbers

This thesis explores endocrine determinants of the haemostatic system and thrombosis risk with main focus on thyroid hormone. It describes, in three parts, the effects of thyroid hormone on the haemostatic system, the effects of thyroid hormone (mimetics) on lipids and the effects of other hormones on the haemostatic system and thrombosis risk.

Endocrine Determinants of Haemostasis and Thrombosis Risk

Focus on Thyroid Hormone

UvA-DARE (Digital Academic Repository) Endocrine ... · Elbers LP, Moran C, Gerdes VE, van Zaane B,...

Documents

Transcript of UvA-DARE (Digital Academic Repository) Endocrine ... · Elbers LP, Moran C, Gerdes VE, van Zaane B,...