Uticaj primene

antibakterijske terapije

na razvoj antimikrobne

rezistencije

Doc Dr Goran Stevanović

Prvi tragovi prisustva jedinjenja sličnih tetraciklinima su nađeni u skeletnim ostacima drevnih Nubijaca. Tetracycline-labeled human bone from ancient Sudanese Nubia (A.D. 350).Bassett EJ, Keith MS, Armelagos GJ, Martin DL,

Villanueva AR . Science. 1980 Sep 26; 209(4464):1532-4

Skeleti iz Rimskog perioda sa prisustvom tetraciklina – smanjeno vezivanje fluorohroma u uzorcima. Fluorochrome labelling in Roman period skeletons from Dakhleh Oasis, Egypt.Cook M, Molto E, Anderson C, Am J Phys Anthropol. 1989 Oct; 80(2):137-43.

Paul Ehrlich 1910. salvarsan

Antimikrobni lekovi

Antibiotici ("protiv života")

1928. – 1929. Fleming -gljivica Penicillium notatum inhibira rast S.aureus

1935. Domagk otkriva prontozil (sulfonamid)

Waksman 1940.- streptomicin

Sintetski/polusintetski antimikrobni lekovi

Istorijat

1881-1955

1928

1940

• 1911 - Arsphenamine aka Salvarsan[1]

• 1912 - Neosalvarsan• 1935 - Prontosil (an oral

precursor to sulfanilimide), the first sulfonamide

• 1936 - Sulfanilimide• 1938 - Sulfapyridine (M&B 693)• 1939 - sulfacetamide• 1940 - sulfamethizole• 1942 - benzylpenicillin, the

first penicillin• 1942 - gramicidin S, the

first peptide antibiotic• 1942 - sulfadimidine• 1943 - sulfamerazine• 1944 - streptomycin, the

first aminoglycoside[2]

• 1947 - sulfadiazine• 1948 - chlortetracycline, the

first tetracycline• 1949 - chloramphenicol, the

first amphenicol[2]

• 1949 - neomycin• 1950 - oxytetracycline• 1950 - penicillin G procaine• 1952 - erythromycin, the

first macrolide[2]

• 1954 - benzathine penicillin• 1955 - spiramycin• 1955 - tetracycline• 1955 - thiamphenicol• 1955 - vancomycin, the

first glycopeptide• 1956 - phenoxymethylpenicillin• 1958 - colistin, the

first polymyxin• 1958 - demeclocycline• 1959 - virginiamycin• 1960 - methicillin• 1960 - metronidazole, the

first nitroimidazole• 1961 - ampicillin

• 1961 - spectinomycin• 1961 - sulfamethoxazole• 1961 - trimethoprim, the

first dihydrofolate reductaseinhibitor

• 1962 - cloxacillin• 1962 - fusidic acid• 1963 - fusafungine• 1963 - lymecycline• 1964 - gentamicin• 1964 - Cefalotin, the

first cephalosporin• 1966 - doxycycline• 1967 - carbenicillin• 1967 - rifampicin• 1967 - Nalidixic acid, the

first quinolone• 1968 - clindamycin, the

second lincosamide• 1970 - cefalexin• 1971 - cefazolin• 1971 - pivampicillin• 1971 - tinidazole• 1972 - amoxicillin• 1972 - cefradine• 1972 - minocycline• 1972 - pristinamycin• 1973 - fosfomycin• 1974 - talampicillin• 1975 - tobramycin• 1975 - bacampicillin• 1975 - ticarcillin• 1976 - amikacin• 1977 - azlocillin• 1977 - cefadroxil• 1977 - cefamandole• 1977 - cefoxitin• 1977 - cefuroxime• 1977 - mezlocillin• 1977 - pivmecillinam

• 1979 - cefaclor• 1980 - cefmetazole• 1980 - cefotaxime• 1980 - cefsulodin• 1980 - piperacillin• 1981 - co-

amoxiclav (amoxicillin/clavulanicacid)

• 1981 - cefoperazone• 1981 - cefotiam• 1981 - cefsulodin• 1981 - latamoxef• 1981 - netilmicin• 1982 - apaicillin• 1982 - ceftriaxone• 1982 - micronomicin• 1983 - cefmenoxime• 1983 - ceftazidime• 1983 - ceftizoxime• 1983 - norfloxacin• 1984 - cefonicid• 1984 - cefotetan• 1984 - temocillin• 1985 - cefpiramide• 1985 - imipenem/cilastatin, the

first carbapenem• 1985 - ofloxacin• 1986 - mupirocin• 1986 - aztreonam• 1986 - cefoperazone/sulbactam• 1986 - co-

ticarclav (ticarcillin/clavulanicacid)

• 1987 - ampicillin/sulbactam• 1987 - cefixime• 1987 - roxithromycin• 1987 - sultamicillin• 1987 - ciprofloxacin, the first 2nd-

gen fluoroquinolone• 1987 - rifaximin, the

first ansamycin• 1988 - azithromycin• 1988 - flomoxef• 1988 - isepamycin• 1988 - midecamycin

• 1988 - rifapentine• 1988 - teicoplanin• 1989 - cefpodoxime• 1989 - enrofloxacin• 1989 - lomefloxacin• 1989 - moxifloxacin• 1990 - arbekacin• 1990 - cefozidime• 1990 - clarithromycin• 1991 - cefdinir• 1992 - cefetamet• 1992 - cefpirome• 1992 - cefprozil• 1992 - ceftibuten• 1992 - fleroxacin• 1992 - loracarbef• 1992 - piperacillin/tazobactam• 1992 - rufloxacin• 1993 - brodimoprim• 1993 - dirithromycin• 1993 - levofloxacin• 1993 - nadifloxacin• 1993 - panipenem/betamipron• 1993 - sparfloxacin• 1994 - cefepime• 1999 - quinupristin/dalfopristin• 2000 - linezolid, the

first oxazolidinone• 2001 - telithromycin, the

first ketolide• 2003 - daptomycin• 2005 - tigecycline• 2005 - doripenem• 2009 - telavancin, the

first Lipoglycopeptide• 2010 - ceftaroline• 2011 - fidaxomicin• 2012 - bedaquiline• 2013 - telavancin• 2014 - tedizolid• 2014 - dalbavancin• 2015 - ceftolozane/tazobactam

https://en.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_antibiotics

Mehanizmi rezistencije bakterija

Levy, 1998

Nova rezistentna bakterija

Razvoj antimikrobne

rezistencije

Osetljiva bakterija

Rezistantna Bakterija

Prenos gena rezistencije

Rezistentni soj redak

Rezistentni soj dominantan

Izlaganje antimikrobnom leku

Selekcija

rezistentnih sojeva

Antibiotici koji brzo stvaraju rezistenciju

Najbrže razvijaju rezistenciju S.aureus, P.aeruginosa i Enterobacteriaceae(Acinetobacter, Serratia, Enterobacter)

Induktori rezistencije Slabi induktori

Ceftazidim Cefepim

Imipenem Meropenem

Gentamicin Amikacin

Ciprofloksacin Levofloksacin

Vankomicin Minociklin

Ciklus antibiotske

rezistencije

Povećana upotreba antibiotika

Češći rezistentni sojevi

Neefikasna empirijska terapija

povećanje morbiditeta

još antibiotika

Više i duže hospitalizacije

još antibiotika

Povećanje opterećenja kapaciteta zdravstvenog sistema

Nedostatak terapijskih mogućnosti

još antibiotika

povećanje mortaliteta

Cena rezistencije

U SAD, 20 milijardi dolara direktnih troškova i 35

milijardi u gubitku produktivnosti godišnje

CDC: i nozokomijalne i van-bolničke infekcije izazvane

rezistentnim sojevima uzrokuju najmanje dvostruko veći

Morbiditet

Broj hospitalizacija

Broj bolničkih dana

Broj korišćenih antibiotika i drugih lekova

Mortalitet

Broj smrti povezanih sa AMR

SADAŠNJOST I BUDUĆNOST

ANTIBIOTSKE TERAPIJE

Razvoj novih

antibiotika

Racionalna

upotreba

postojećih

Poznavanje

otpornosti

bakterija na

antibiotike

Stroga primena

mera prevencije

infekcija

Neki od racionalnih

pristupa u lečenju

Dijagnoza Najverovatniji

uzročnici

Terapija prvog

izbora

Alternativna terapija

i/ili komentar

J02 Pharyngitis

acuta

Virusi

(najverovatnije)

ili

Streptococcus

grupe A, C ili G,

Fusobacterium

Virusi : ne

primenjivati

antibiotike

Bakterije :

Penicilin V 10

dana ili 1

injekcija

benzatin-

benzilpenicilina

Još uvek je 10-dnevna

terapija bolja od kraćih

režima lečenja, zbog

prevencije sekvela.

Podjednako su efikasni

makrolidni antibiotici

(klaritromicin,

azitromicin i eritromicin)

i cefalosporini 1.

generacije

Dijagnoza Najverovatnij

i uzročnici

Terapija prvog izbora Alternativna

terapija i/ili

komentar

J15

Bakterijska

pneumonija

:

vanbolnička

pneumonija

S. pneumoniae,

M. pneumoniae,

H. influenzae i

M. catarrhalis.

Virusi kod 29%

pacijenata(influe

nza virus,

rhinovirus, RSV,

i parainfluenza

virus

Odrediti CRB65 skor : (konfuzija,

respiracije brže od 30 na minut,

sistolni pritisak ispod 90 mmHg ili

dijastolni ispod 60 mmHg, i starost

preko 65 godina). Svaki od navedenih

kriterijuma se boduje sa 1, a skor je

jednostavan zbir.

0 – nizak rizik, 1-2 – umeren rizik i 3-

4 – visok rizik od smrtnog ishoda.

Ako je rizik nizak, dati amoksicilin;

terapija traje 5 dana ako posle 3 dana

dođe do poboljšanja, a duže ako

poboljšanje kasni. Kod umerenog

rizika, dati amoksicilin + makrolid,

7-10 dana. Kod visokog rizika, dati

amoksicilin-klavulanat (ili

cefotaksim ili piperacilin-tazobaktam

ili ceftarolin) + makrolid, 7-10 dana.

Ako je pacijent

alergičan na penicilin,

kod niskog rizika

primeniti makrolid ili

tetraciklin.

Kod umerenog i

visokog rizika

alternativno se mogu

primeniti

“respiratorni”

hinoloni:

levofloksacin ili

moksifloksacin.

DijagnozaNajverovatniji

uzročniciTerapija prvog izbora

Alternativna terapija

i/ili komentar

N 30.0 Akutni cistitis,

(nekomplikovan) p.o.

E. coli, Enterococcus spp.Proteus mirabilis, Klebsiella sp.,Staphylococcus

fosfomicin*3g/jednokratnonitrofurantoin**100mgx2

5dana____________________Ciprofloksacin 250mg/12hLevofloksacin 250mg/24hNorfloksacin 400mg/12h

3-5dana

koamoksiklavcefpodoksimceftibuten**

TMP/SMX 160/800mg/12h

(ako je rezistencija E.coli <20%)

Chlamydia trachomatis

Azitromicin (1g- 1 doza)

Doksiciklin 100mg/12h (7 d)

Eritromicin 500mg/6h(7 dana)

Ofloksacin 300mg/12h (7 dana)

Levofloksacin 500mg 7d

trudniceCefalexin 250mg/6hAmoksiklav 500/125mg/8h

Nitrofurantoin** 100mg/12h

Veza između upotrebe

antibiotika i pojave rezistencije

van de Sande-Bruinsma N et al. Emerging Infectious Diseases 2008; 14(11):1722-1730

Zemlje sa visokom potrosnjom penicilina imaju i visoku rezistenciju pneumokoka

na penicilin – podaci 17 zemalja Evrope

Karbapenemaza +

Enterobacteriaceae

Novi sistemski antibakterijski lekovi odobreni od strane američke administracije za hranu i lekove

po petogodišnjim periodima do 2012.

Boucher H W et al. Clin Infect Dis. 2013;cid.cit152

O

d

o

b

r

e

n

o

Nesto se ipak kreće

Telavancin – FDA 2013

Dalbavancin – FDA 2014

Oritavancin – FDA 2014

Tedizolid – FDA 2014

Ceftolozan/tazobactam – FDA 2014

Ceftazidime-avibactam – FDA 2015

Ceftolozan/tazobaktam

Ceftarolin fosamil

Antibiotics Currently in Clinical Development

Dec, 2016, The Pew Charitable Trust

Trenutno se u razvoju nalazi 40

novih antibiotika. U najboljem

slučaju će petina biti odobrena za

upotrebu.

KRATKO PITANJE!

A ODGOVOR?

François-Auguste-René Rodin

Globalna nezaustavljiva epidemija

Super lekovi

Pravilno propisivanje nije

samo uklapanje bolesti i leka

PREVENTIVA

Globalni akcioni plan za kontrolu antimikrobne rezistencije

Authors:World Health OrganizationPublication date: 2015

Sistem globalnog nadzora nad antimikrobnom rezistencijom

Authors:World Health OrganizationPublication date: 2015

POMOZITE DA

ANTIBIOTICI

SAČUVAJU

SNAGU

Bez akcije danas nema leka sutra

Mnogo je urađeno, ali je dug put pred nama