Uso de Hormonas Uso de Hormonas Anticonceptivas y Anticonceptivas y

Enfermedad Enfermedad CardiovascularCardiovascular

Mª Carmen Suárez CabelloMª Carmen Suárez Cabello

R2 MFyCR2 MFyC

27/08/200927/08/2009

Contraceptive Hormone Use and Cardiovascular Disease

Journal of the American College of Cardiology Vol. 53, Nº.3, 2009

Los Anticonceptivos hormonales, ( los más usados Los Anticonceptivos hormonales, ( los más usados son los ACO) previenen: ovulación, implantación y son los ACO) previenen: ovulación, implantación y embarazo.embarazo.

Se sugiere que las hormonas anticonceptivas Se sugiere que las hormonas anticonceptivas tienen efectos antiateromatosos.tienen efectos antiateromatosos.

La nueva generación de anticonceptivos no La nueva generación de anticonceptivos no indican un aumento del riesgo IAM, sino un indican un aumento del riesgo IAM, sino un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV).(TEV).

En mujeres >35 años, hay que evaluar los FRCV En mujeres >35 años, hay que evaluar los FRCV como HTA, tabaquismo, DM, nefropatía, como HTA, tabaquismo, DM, nefropatía, enfermedades vasculares (migraña) antes del uso enfermedades vasculares (migraña) antes del uso de los anticonceptivos.de los anticonceptivos.

No existen datos sobre la relación No existen datos sobre la relación anticonceptivos-aterosclerosis y los eventos anticonceptivos-aterosclerosis y los eventos cardiovasculares.cardiovasculares.

En el seguimiento a largo plazo de mujeres En el seguimiento a largo plazo de mujeres menopáusicas con enfermedad cardiovascular, menopáusicas con enfermedad cardiovascular, respecto al uso de anticonceptivos para regular respecto al uso de anticonceptivos para regular el ciclo ovulatorio, se hace necesario valorar la el ciclo ovulatorio, se hace necesario valorar la presencia de condiciones hiperandrogénicas o presencia de condiciones hiperandrogénicas o trastornos genéticos protrombóticostrastornos genéticos protrombóticos

En EEUU, los ACO son el método de En EEUU, los ACO son el método de control de natalidad más comúnmente control de natalidad más comúnmente prescrito, usado por 11,6 millones (19% prescrito, usado por 11,6 millones (19% mujeres).mujeres).

Desde la década de 1960, los ACO han Desde la década de 1960, los ACO han sido utilizados por 80% mujeres en EEUU sido utilizados por 80% mujeres en EEUU ( usados para impedir la ovulación, ( usados para impedir la ovulación, implantación y el embarazo).implantación y el embarazo).

Debido a su fácil uso, Debido a su fácil uso, baja frecuencia de efectos 2º baja frecuencia de efectos 2º seguridad relativa .seguridad relativa .

Su uso se ha generalizado

Estudios observacionales demuestran Estudios observacionales demuestran que las mujeres jóvenes tienen menos que las mujeres jóvenes tienen menos riesgo que los hombres.riesgo que los hombres.

El RCV aumenta después de menopausia, El RCV aumenta después de menopausia, lo que supone que las hormonas lo que supone que las hormonas endógenas reproductivas tienen un papel endógenas reproductivas tienen un papel protector.protector.

Se ha demostrado que:Se ha demostrado que: LLa interrupción del ciclo de la ovulación a interrupción del ciclo de la ovulación

(x deficiencia estrógenos y disfunción hipotalámica)(x deficiencia estrógenos y disfunción hipotalámica) Las irregularidades menstruales Las irregularidades menstruales El ciclo premenopáusicoEl ciclo premenopáusico

Aumentan el riesgo cardiovacular

El concepto de que el uso de ACO en El concepto de que el uso de ACO en premenopausia puede ser protector para premenopausia puede ser protector para aterosclerosis es atractivo.aterosclerosis es atractivo.

Datos publicados recientemente sobre mortalidad Datos publicados recientemente sobre mortalidad por enfermedad cardiovascular demuestran que por enfermedad cardiovascular demuestran que desde el año 2000 han aumentado la tasa de desde el año 2000 han aumentado la tasa de mortalidad en mujeres entre 35-44 años por: mortalidad en mujeres entre 35-44 años por:

Aumento tasa de obesidad.Aumento tasa de obesidad. Tabaquismo.Tabaquismo. Disminución de actividad física.Disminución de actividad física.

Existen pocos estudios sobre el uso de ACO y Existen pocos estudios sobre el uso de ACO y enfermedad cardiovascular.enfermedad cardiovascular.

The Women´s Health Initiative demostró un The Women´s Health Initiative demostró un aumento del riesgo cardiovascular con la terapia aumento del riesgo cardiovascular con la terapia hormonal entre las mujeres con enfermedad hormonal entre las mujeres con enfermedad cardiovascular previa. cardiovascular previa.

Fisiología de los Estrógenos y la Fisiología de los Estrógenos y la Progesterona:Progesterona:

Estrógenos endógenos (producidos por los ovarios) Estrógenos endógenos (producidos por los ovarios) generan 17B-estradiol generan 17B-estradiol

Existen 2 receptores ( alfa y beta ), que activan 2 vías:Existen 2 receptores ( alfa y beta ), que activan 2 vías: * * GenómicaGenómica: el esteroide pasa la membrana lipídica y : el esteroide pasa la membrana lipídica y

actúa a nivel del núcleo, activando o reprimiendo la actúa a nivel del núcleo, activando o reprimiendo la transcripción de genes.transcripción de genes.

* * No genómicaNo genómica: es la vía rápida de activación de : es la vía rápida de activación de receptores en la membrana celular liberando mensajeros receptores en la membrana celular liberando mensajeros intracelulares (óxido nítrico (ON), calcio, cinasas )intracelulares (óxido nítrico (ON), calcio, cinasas )

Ej: ON sintetasa produce vasodilatación arterial aguda. Ej: ON sintetasa produce vasodilatación arterial aguda. Progesterona endógena después de ovulación, en la Progesterona endógena después de ovulación, en la

fase lúteafase lútea y cae en momento de menstruación. y cae en momento de menstruación.

Hormonas anticonceptivas:Hormonas anticonceptivas:

Comenzaron a usarse en 1960Comenzaron a usarse en 1960 Evitan la ovulación y la implantación del óvulo.Evitan la ovulación y la implantación del óvulo. La Píldora (ACO) tienen administración cíclica (28 La Píldora (ACO) tienen administración cíclica (28

días con 3 semanas de dosis de Estrógenos y días con 3 semanas de dosis de Estrógenos y Progesterona y 1 semana de placebo)Progesterona y 1 semana de placebo)

Hay 3 grandes evoluciones en los anticonceptivos:Hay 3 grandes evoluciones en los anticonceptivos: Dosis y tipos de hormonasDosis y tipos de hormonas Formulación y calendario de dosisFormulación y calendario de dosis Forma de usoForma de uso

Mecanismos de acción de Mecanismos de acción de estrógenos y progesterona en el estrógenos y progesterona en el

Sistema Cardiovascular:Sistema Cardiovascular: Los receptores de estrógenos están en todo el cuerpo en Los receptores de estrógenos están en todo el cuerpo en

hombres y mujeres.hombres y mujeres. En modelos animales, la administración de estrógenos En modelos animales, la administración de estrógenos

directamente impide la arteriosclerosis.directamente impide la arteriosclerosis. Vías específicas del sistema cardiovascular activan Vías específicas del sistema cardiovascular activan

receptores alfa sobre células endoteliales del miocardio y receptores alfa sobre células endoteliales del miocardio y produce un efecto antioxidante y mejora recuperación de las produce un efecto antioxidante y mejora recuperación de las lesiones de células endoteliales.lesiones de células endoteliales.

Los receptores de estrógenos también activan una rápida Los receptores de estrógenos también activan una rápida respuesta de vasodilatación del ON.respuesta de vasodilatación del ON.

Efectos a largo plazo de la vía genómica: crecimiento de Efectos a largo plazo de la vía genómica: crecimiento de células endoteliales e inhiben la proliferación del músculo células endoteliales e inhiben la proliferación del músculo liso.liso.

Estrógenos : LDL-C, oxidación y agregación plaquetaria y Estrógenos : LDL-C, oxidación y agregación plaquetaria y actividad de la COX2actividad de la COX2

Los efectos de la progestina y progesterona son menos Los efectos de la progestina y progesterona son menos conocidos. conocidos.

Lipoproteínas:Lipoproteínas:

Los anticonceptivos alteran el perfil Los anticonceptivos alteran el perfil lipídico por la vía genómica.lipídico por la vía genómica.

Mujeres que usan 20 picogramos de Mujeres que usan 20 picogramos de Etinilestradiol (EE)/100 picogramos Etinilestradiol (EE)/100 picogramos de Levonorgestrel (GNL) han de Levonorgestrel (GNL) han demostrado:demostrado:

HDL-CHDL-C LDL-CLDL-C TriglicéridosTriglicéridos

Presión Arterial y ACO:Presión Arterial y ACO: La mayoría de los estudios La mayoría de los estudios

demuestran un de la presión demuestran un de la presión arterialarterial

2 estudios demostraron un aumento 2 estudios demostraron un aumento de 7-8 mm Hg de TA sistólica.de 7-8 mm Hg de TA sistólica. Estudio 120 mujeres:Estudio 120 mujeres:

EE/DrospirenonaEE/Drospirenona EE/GNL EE/GNL

Estudio con 80 mujeres sanasEstudio con 80 mujeres sanas 3mg drospirenona / 30- 20- 15- EE 1 a 4 3mg drospirenona / 30- 20- 15- EE 1 a 4

mmHg PASmmHg PAS

TA de 107.4 a 103.5 mmHg PASTA de 107.4 a 103.5 mmHg PAS

Tolerancia a glucosa y Tolerancia a glucosa y DM:DM:

Oelkers et al. Estudiaron los niveles de Oelkers et al. Estudiaron los niveles de glucosa en 80 mujeres sanas asignadas a 4 glucosa en 80 mujeres sanas asignadas a 4 grupos: grupos:

3mg drospirenona con 30, 20 ó 15 de EE3mg drospirenona con 30, 20 ó 15 de EE LNG/30 EE.LNG/30 EE.

Aunque no es estadísticamente significativo en Aunque no es estadísticamente significativo en el grupo drospirenona /30- EE, hubo 19% de el grupo drospirenona /30- EE, hubo 19% de empeoramiento de tolerancia a la glucosa.empeoramiento de tolerancia a la glucosa.

No hay evidencias disponibles que demuestren No hay evidencias disponibles que demuestren que con el grupo anterior exista un que con el grupo anterior exista un empeoramiento de la diabetes establecida.empeoramiento de la diabetes establecida.

Nuevos factores de Nuevos factores de riesgo:riesgo:

El uso de estrógenos en mujeres El uso de estrógenos en mujeres menopáusicas los marcadores menopáusicas los marcadores inflamatorios como Proteína C reactiva inflamatorios como Proteína C reactiva (PCR).(PCR).

Un estudio de casos y controles encontró un Un estudio de casos y controles encontró un aumento de los niveles de PCR en el 27% de aumento de los niveles de PCR en el 27% de las usuarias de ACO frente al 8,5% en las no las usuarias de ACO frente al 8,5% en las no usuarias.usuarias.

Existen pocos conocimientos en relación con Existen pocos conocimientos en relación con el uso de anticonceptivos hormonales y el uso de anticonceptivos hormonales y nuevos factores de riesgo como homocisteina, nuevos factores de riesgo como homocisteina, ácido úrico y otros marcadores inflamatorios.ácido úrico y otros marcadores inflamatorios.

Trombosis:Trombosis:

Los Estrógenos tienen efectos protrombóticos Los Estrógenos tienen efectos protrombóticos cardiovasculares y eleva el TEV.cardiovasculares y eleva el TEV.

Sidney et al. En un estudio de Casos y Sidney et al. En un estudio de Casos y controles: controles:

uso de ACO con < 50 picogramos de EE se correlacionó uso de ACO con < 50 picogramos de EE se correlacionó con 4 veces mayor riesgo de TEV que las no ususarias.con 4 veces mayor riesgo de TEV que las no ususarias.

Jick et al. En un estudio de Casos y controles:Jick et al. En un estudio de Casos y controles: Dosis <35 picogramos de estrógenos Existe 2 veces mayor Dosis <35 picogramos de estrógenos Existe 2 veces mayor 2ª generación (LNG) o 3ª generación (gestodene) número de TEV no2ª generación (LNG) o 3ª generación (gestodene) número de TEV no ajustado a tabaquismo e IMC: mortales en los de 3ª ajustado a tabaquismo e IMC: mortales en los de 3ª

generación generación

Vasoconstricción Vasoconstricción coronaria:coronaria:

La migraña, la enfermedad de Raynaud La migraña, la enfermedad de Raynaud y la angina de Prinzmetal son más y la angina de Prinzmetal son más comunes en mujeres que en hombres y comunes en mujeres que en hombres y puede variar según las hormonas puede variar según las hormonas reproductivas endógenas o exógenas.reproductivas endógenas o exógenas.

Estudios con primates ha demostrado Estudios con primates ha demostrado efectos vasoconstrictores a nivel efectos vasoconstrictores a nivel coronario con medroxiprogesterona coronario con medroxiprogesterona que no era evidente con progesterona.que no era evidente con progesterona.

Se necesitan más estudios.Se necesitan más estudios.

Arritmogénesis:Arritmogénesis: Las mujeres tienen mayor riesgo de muerte súbita Las mujeres tienen mayor riesgo de muerte súbita

por prolongación del QT que los hombres, siendo por prolongación del QT que los hombres, siendo particularmente evidente en la adolescencia.particularmente evidente en la adolescencia.

Los andrógenos han demostrado paliar la Los andrógenos han demostrado paliar la prolongación del QT, en contraste con los prolongación del QT, en contraste con los estrógenos que modifican la expresión de los estrógenos que modifican la expresión de los canales de potasio.canales de potasio.

Las mujeres postmenopáusicas en tratamiento con:Las mujeres postmenopáusicas en tratamiento con: estrógenos sólos producen prolongación del QT estrógenos sólos producen prolongación del QT mientras que estrógenos + progesterona no tuvo efectos mientras que estrógenos + progesterona no tuvo efectos

significativos sobre QT.significativos sobre QT. No existen estudios dirigidos a los efectos de los No existen estudios dirigidos a los efectos de los

ACO y la susceptibilidad inducida por prolongación ACO y la susceptibilidad inducida por prolongación del QT.del QT.

Uso de anticonceptivos Uso de anticonceptivos hormonales y enfermedad hormonales y enfermedad

cardiovascular:cardiovascular: Estudios en animales ha demostrado que: Estudios en animales ha demostrado que: El estrés inducido por la interrupción de la señal El estrés inducido por la interrupción de la señal

hipotálamo-ovario (anovulación e hipoestrogenemia) hipotálamo-ovario (anovulación e hipoestrogenemia) en primates, produce antes de la menopausia, en primates, produce antes de la menopausia, aterosclerosis. aterosclerosis.

El uso de anticoncepción ha demostrado bloquear el El uso de anticoncepción ha demostrado bloquear el efecto aterosclerótico.efecto aterosclerótico.

Estudio en macacos evaluó:Estudio en macacos evaluó: los efectos de los estrógenos y la progesterona sólos los efectos de los estrógenos y la progesterona sólos

o combinados durante 25 meses y con dieta o combinados durante 25 meses y con dieta proaterogénica; proaterogénica;

Los tratados sólo con EE frente a placebo: 67% reducción.Los tratados sólo con EE frente a placebo: 67% reducción. En combinados EE/LNG hubo 28% reducción aterosclerosis.En combinados EE/LNG hubo 28% reducción aterosclerosis. Grupo LNG sólo, no tuvo ningún efecto.Grupo LNG sólo, no tuvo ningún efecto.

Estudios clínicos:Estudios clínicos: The Nurse´s Health StudyThe Nurse´s Health Study: :

Es un estudio prospectivo iniciado en 1976Es un estudio prospectivo iniciado en 1976 duró 8 añosduró 8 años evaluó riesgo de IAM y el uso de ACO en evaluó riesgo de IAM y el uso de ACO en

mujeres mediana edad (30-55 años)mujeres mediana edad (30-55 años) No encontró ningún aumento del riesgoNo encontró ningún aumento del riesgo entre entre

usuarias y no usuarias.usuarias y no usuarias. Entre las actuales usuarias de ACO se Entre las actuales usuarias de ACO se

demostró un demostró un del riesgo relativo de eventos del riesgo relativo de eventos

cardiovasculares adversos (cardiovasculares adversos (muerte muerte cardiovasc, IAM no mortales y accidentes cardiovasc, IAM no mortales y accidentes cerebrovascularescerebrovasculares), en ), en fumadoras activasfumadoras activas..

Otros estudios prospectivos mostraron Otros estudios prospectivos mostraron riesgo de IAM entre mujeres con ACO y riesgo de IAM entre mujeres con ACO y fumadoras.fumadoras.

2 estudios de casos y controles evaluaron 2 estudios de casos y controles evaluaron la asociación entre el uso de ACO e IAM la asociación entre el uso de ACO e IAM sobre la base de 2ª y 3ª generación de sobre la base de 2ª y 3ª generación de anticonceptivos :anticonceptivos : Dunn et al. En 2176 mujeres, durante 2 años , Dunn et al. En 2176 mujeres, durante 2 años ,

encontró < riesgo relativo para el IAM con el encontró < riesgo relativo para el IAM con el uso de los de 3ª generación.uso de los de 3ª generación.

Tanis et al. En 1173 mujeres, durante 6 años, Tanis et al. En 1173 mujeres, durante 6 años, concluyó que el uso de los de 2ª generación concluyó que el uso de los de 2ª generación el riesgo relativo, mientras que el uso de la 3ª el riesgo relativo, mientras que el uso de la 3ª generación no lo aumentaba. generación no lo aumentaba.

Un estudio prospectivo reciente en Un estudio prospectivo reciente en Suecia, con 48321 mujeres (30-49 a), Suecia, con 48321 mujeres (30-49 a), durante 11 años, evaluó el riesgo de durante 11 años, evaluó el riesgo de IAM asociado al uso de ACO:IAM asociado al uso de ACO:

• Hubieron 190 IAM no mortalesHubieron 190 IAM no mortales• 24 muertes debidas a IAM24 muertes debidas a IAM• evaluando edad, HTA, DM, tabaquismoevaluando edad, HTA, DM, tabaquismo

No encontró ningún Aumento del riesgo

Uso de ACO a largo plazo en Uso de ACO a largo plazo en mujeres postmenopáusicas:mujeres postmenopáusicas:

Las mujeres con historia de uso de Las mujeres con historia de uso de ACO en los años premenopáusicos ACO en los años premenopáusicos pueden estar ligeramente protegidas pueden estar ligeramente protegidas contra la aterosclerosiscontra la aterosclerosis

Directrices actuales en Directrices actuales en prescripción de ACO en mujer prescripción de ACO en mujer

en RCV elevado (ACOG)en RCV elevado (ACOG) HTAHTA: si controlada y <35 años, : si controlada y <35 años, ACO ACO DLPDLP: hacer perfiles lípidos previo ayuno, si : hacer perfiles lípidos previo ayuno, si

LDL-C > 160 mg/dl LDL-C > 160 mg/dl anticonceptivos no anticonceptivos no hormonaleshormonales

DMDM: si < 35 años y no otros FRCV : si < 35 años y no otros FRCV ACOACO Fumadora y > 35 añosFumadora y > 35 años no ACO no ACO ObesidadObesidad anticonceptivos no anticonceptivos no

hormonaleshormonales >35 años, con ACO <50 EE, no >35 años, con ACO <50 EE, no

fumadorasfumadoras pueden tomarlo hata 50-55 pueden tomarlo hata 50-55 años, examinando riesgo-beneficio.años, examinando riesgo-beneficio.

Discusión y Discusión y Recomendaciones:Recomendaciones:

Se sugiere que las hormonas anticonceptivas tienen Se sugiere que las hormonas anticonceptivas tienen efectos antiateroscleróticos. efectos antiateroscleróticos.

Datos observacionales de anticonceptivos de 1ª y 2ª Datos observacionales de anticonceptivos de 1ª y 2ª generación demuestran pequeños pero significativos generación demuestran pequeños pero significativos aumentos del riesgo de IAM y TEV entre usuarios, en aumentos del riesgo de IAM y TEV entre usuarios, en particular las fumadoras, mientras que suspensión o particular las fumadoras, mientras que suspensión o utilización de los de 3ª generación se asocia con utilización de los de 3ª generación se asocia con reducción del riesgo.reducción del riesgo.

El mayor riesgo de TEV parece ocurrir en 1º año de uso y El mayor riesgo de TEV parece ocurrir en 1º año de uso y está relacionado con la mayor dosis de estrógenos.está relacionado con la mayor dosis de estrógenos.

Directrices de ACOGDirectrices de ACOG No existen datos disponibles para la nueva generación de No existen datos disponibles para la nueva generación de

anticonceptivos, así como para las rutas no orales anticonceptivos, así como para las rutas no orales ( transdérmica y vaginal)( transdérmica y vaginal)

Los datos existentes sobre la protección de los Los datos existentes sobre la protección de los anticonceptivos en la aterosclerosis es dudosa, siendo anticonceptivos en la aterosclerosis es dudosa, siendo necesario estudiar la presencia de condiciones necesario estudiar la presencia de condiciones hiperandrogénicas y la presencia de trastornos genéticos hiperandrogénicas y la presencia de trastornos genéticos protrombóticos para abordar esta importante cuestión.protrombóticos para abordar esta importante cuestión.

COMPOSICIÓN NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN PRECIO

**MONOFÁSICOS # EE + Ciproterona

Diane 3535 mcg (EE)+2 mg(C)

21 grageas4,43

# E E + Desogestrel

Microdiol(*)30 mcg(EE)+150 mcg(D)

21 comp3 x 21 comp

10,23

Bemasive, Suavuret(*)

20 mcg(EE)+150 mcg(D) 21 comp

3 x 21 comp

9,99 28,25

# EE + Gestodeno

Minulet, Gynovin(*)

30 mcg(EE)*75 rncg (G) 21 grageas

3 x 21grageas

9,3728,10

Harmonet, Meliane(*)

30 mcg(EE)+75 mcg (G) 21 grageas

3 x 21 grageas

10,93 32,78

# EE + Levonorgestrel

Microgynon30 mcg(EE)+150 mcg(L)

21 grageas7,81

Neogynona50 mcg(EE)+250 mcg(L)

21 grageas3 x 21 grageas

8,59

Neo-lyndiol50 mcg(FE)+250 mcg(L)

22 comp3 x 22 comp

Ovoplex

50 mcg(EE)+250 mcg(L) 30 incg(EE)+150 mcg(L)

21 grageas

50 mcg(EE)+250 mcg(L) 3 x 21 grageas

8,12

1,69

24,35

Yasmin, Yasminelle* EE + drospirenona 30-20mcg(EE)+3mg(D) 13,27

**TRIFÁSICOS # EE + Gestodeno

Trigynovin(*)

30/40/30 mcg (EE) 50/70/100 mcg (G)

21 grageas3 x 21 grageas

9,3727,32

Ti-minulet(*)

30/40/.30 mcg (EE) 50/70/100 mcg (G)

21 grageas3 x 21 grageas

8,23 24,68

# EE + Levonorgestrel

Triagynon30/40/30 mcg (EE) 50/75/125 mcg (L)

21 grageas9,37

Triciclor30/40/30 mcg (EE) 50/754/125 mcg (L)

21 grageas9,05

COMPOSICIÓN NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN PRECIO