Update Actigeron Vol. 2

Referencia Bibliográ�ca:

Palacios H, Yendluri B, Aliev G, et al. Mitochondrion-specific antioxidants as drug treatments for Alzheimer disease. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2011 Mar;10(2):149-62.Ruth Remington, Amy Chan, James Paskavitz and Thomas B. Shea. Efficacy of a nutriceutical formulation for moderate-stage to later-stage Alzheimer's disease: a placebo-controlled pilot study. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2009 Feb-Mar;24(1):27-33.

Usos y Beneficios de L-Acetilcarnitina en la Enfermedad de Alzheimer

Usos y Beneficios de L-Acetilcarnitina en la Enfermedad de Alzheimer

1. Antioxidantes específicos para las mitocondrias utilizados como tratamientos farmacológicos para la enfermedad de Alzheimer [1]Las demencias relacionadas con la edad tales como la enfermedad de Al-zheimer (EA) se han asociado con trastornos vasculares como hipertensión, diabetes y aterosclerosis. Estos factores de riesgo causan isquemia, infla-mación y daño oxidativo, lo que se debe a las especies reactivas de oxígeno (ROS) que se cree inducen daño mitocondrial. En concentraciones más al-tas, las ROS pueden causar lesiones y muerte celular lo que ocurre durante el proceso de envejecimiento, donde se incrementa el estrés oxidativo de-bido a una generación acelerada de ROS y una disminución gradual en los mecanismos celulares de defensa antioxidante. Las mitocondrias neurona-les son especialmente vulnerables al estrés oxidativo debido a su papel en el suministro de energía. Sin embargo, antioxidantes mitocondriales espe-cíficos como L-Acetilcarnitina y ácido R-alfalipoico son posibles tratamientos para la EA. Su acción está dirigida a los factores que dañan las mitocondrias de tal manera de invertir su efecto, lo que elimina el desequilibrio en la producción de energía y la oxidación beta amiloide, esto hace que estas estrategias antioxidantes sean muy potentes para el tratamiento de la EA.El estrés oxidativo en los micro vasos del cerebro o en las células del parén-quima produce una acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que promueve la adhesión de leucocitos, aumentando la permeabilidad endotelial. En este sentido, las lesiones crónicas que producen hipo meta-bolismo celular progresivo, son las responsables de la EA y los accidentes cerebro vascular. La patología ultra estructural en la región neurovascular coexiste con daño celular neuronal y glial, conocido por ser importante en el desarrollo de la EA.Lesiones mitocondriales tales como deleciones de ADN y sobre-expresión de marcadores de estrés oxidativo son consistentes en todos estos com-partimentos celulares. Por lo tanto, la hipoperfusión crónica es un iniciador clave de estrés oxidativo en diferentes células del parénquima cerebral, es-

pecialmente las mitocondrias, y parece ser el objetivo central para daño ce-rebral en EA. Con el aumento de estrés causado por trastornos vasculares, el cerebro intenta mantener un balance de energía mediante la ampliación del número de sus mitocondrias para compensar la alta demanda de ener-gía. Como el estímulo de la lesión aumenta gradualmente, comien-zan a aparecer cambios funcionales que incluyen un aumento de la pro-ducción de mitocondrias jóvenes sensibles a la oxidación y alteraciones estructurales como las mutaciones del ADN mi-tocondrial.

El cerebro, caracterizado por un metabolismo de alta energía y una gran cantidad de materiales oxidables (por ejemplo, ácidos grasos poliinsaturados y neuropéptidos), es extremadamente sus-ceptible al daño oxidativo [3] que causa disfunción mitocondrial [4]. La asociación de la actividad mitocondrial con la capacidad antioxidante de ciertos micronutrientes como la L-Acetilcarnitina, una coenzima esencial para el mantenimiento de la homeostasis de la energía en las mitocondrias, ha demostrado que influye en la función cognitiva en diferentes especies animales [4, 5, 6-11].

Las terapias antioxidantes reducen la patología asociada a ROS y ofrecen nuevas esperanzas a los pacientes con Enfermedad de Alzheimer [2].

CONCLUSIÓN

Con el comienzo de la EA, las neuronas normales desarrollan numerosas formas de daño oxidativo que incluyen nitración (nitrotirosina) y ductos de peróxido de lípidos (peroxidación lipídica). La oxidación de ácidos nucleícos se produce también antes de la formación de pre-ovillos neurofibrilares, lo que induce a un daño neuronal irreversible. La falla de la neurotransmisión se produce como consecuencia final en el cerebro con EA. Con el fin de te-

ner una mejor comprensión de cómo los antioxidantes juegan un papel en la demencia, es necesario estudiar los principales factores que alteran y/o controlan el flujo sanguíneo cerebral durante la acumulación de hipoperfu-sión crónica y/o el desarrollo de cambios ateroscleróticos en los microvasos del cerebro.

Antioxidantes mitocondriales específicos como la L-Acetilcarnitina es un posible tratamiento para la Enfermedad de Alzheimer [1].

2. Eficacia de L-Acetilcarnitina para etapas moderadas a avanzadas de la enfer-medad de Alzheimer [12]Estudios recientes han demostrado la eficacia de una formulación nutracéu-tica* que además de vitaminas contiene L-Acetilcarnitina en la enfermedad de Alzheimer (EA) leve a moderada. La eficacia de esta formulación fue pro-bada en una pequeña cohorte de 12 pacientes hospitalizados con diagnósti-co de EA moderada a avanzada. Los participantes fueron separados al azar a los grupos de tratamiento o placebo y los que recibieron la formulación con L-Acetilcarnitina manifestaron un retraso clínicamente significativo en la

disminución de la Escala de Valoración de Demencia y la prueba de dibujo de reloj (“clock drawing test”) en comparación con aquellos que recibieron placebo. Cuidadores institucionales reportaron aproximadamente 30% de mejoría en el Inventario Neuropsiquiátrico y la mantención de los resultados en el estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer sobre actividades de la vida diaria por más de 9 meses.

* L-Acetilcarnitina (500 mg), ácido fólico (400 µg), vitamina B12 (6 µg), vitamina E (como alfacoferol; 30 IU), S-adenosil metionina (400 mg), N-acetil cisteina (600 mg).

Esta formulación es una promesa para retrasar:

• El deterioro en la cognición• Alteraciones del estado de ánimo• Mejorar función diaria que acompaña a la progresión de la EA.

Se analizó la eficacia del tratamiento con una formulación que contiene L-Acetilcarnitina (LAC) para las personas en fase moderada o en fase final de EA, la que mejora la cognición y los síntomas conductuales en EA leve a moderada [13]. Los estudios preclínicos demuestran que los componentes de esta formulación ofrecen neuroprotección frente a múltiples factores que contribuyen a la EA, incluyendo, reducción del estrés oxidativo, disminución de expresión de PS-1, actividad gamma-secretasa, generación Abeta, y fos-forilación tau, aumento del glutatión, ATP, y acetilcolina, para compensar la deficiencia de apolipoproteína E, prevención del declive cognitivo y dismi-nución de la agresión. [14-31]

ParticipantesDoce participantes fueron reclutados entre los residentes de un asilo de ancianos de Massachusetts. Los participantes fueron diagnosticados clínica-mente con EA de moderada a severa [32], según los criterios del National Institute of Neurological y el Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) donde obtuvieron un promedio de 11,9 + 2,5 en la (Mattis Dementia Rating Scale [33]).Los participantes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento o placebo y mantuvieron su régimen normal de dieta e ingesta de vitaminas/medica-mentos a lo largo del estudio.

Evaluación de los resultadosAl inicio del estudio y en intervalos de 3 meses para un total de 9 meses, los participantes completaron la Dementia Rating Scale 2 (DRS- 2) y la Clox Drawing Test (CLOX-1 [34-36]) para cada uno de los cuales se evaluó el rendimiento neuropsicológico. Los cuidadores institucionales completaron el Inventario Neuropsiquiátrico de 12 ítems (NPI), que determina el gra-do en que un comportamiento anormal afecta el bienestar del paciente y el Estudio Cooperativo de Actividades de la Vida Diaria (ADCS-ADL) de la Enfermedad de Alzheimer, que evalúa la capacidad de participar en las actividades del día a día [37-39].

ResultadosSe pidió el consentimiento informado a los representantes del cuidado de salud de 19 pacientes de la unidad de demencia. Doce dieron el consenti-miento a que su familiar participara y se inscribieron en el estudio. La formulación nutracéutica que contiene L-Acetilcarnitina retrasó la dismi-nución de la DRS y CLOX-1 versus placebo. Figura 1.

Figura 1. La formulación nutracéutica (NF) que contiene L-Acetilcarnitina (LAC) retrasó la declinación en el rendimiento cognitivo en etapas moderadas y severas de la EA. Los paneles pre-sentan el rendimiento en el DRS y CLOX 1. Los valores en cada panel representan la puntuación total media para los 12 pacientes ± el error estándar de la media; las puntuaciones medias de la línea de base fueron restadas de todos los valores para generar una línea de base 0 para mayor claridad. Nótese que los participantes que recibieron NF mantienen el rendimiento en el DRS por 6 meses adicionales y en los 3 meses posteriores, el rendimiento disminuyó en forma similar al placebo. Nótese también el retraso en la disminución del rendimiento en CLOX-1 versus placebo. EA: Enfermedad de Alzheimer; CLOX-1: Test del Dibujo del Reloj; DRS: Dementia Rating Scale, NF: Formulación Nutracéutica que contiene L-Acetilcarnitina.

Los participantes mostraron una mejora similar en la ADCS-ADL a los 6 y 9 meses (Figura 2).La notificación de la mejora en el rendimiento en ambas pruebas apoya la idea de que esta formulación puede mejorar el estado de ánimo, el comportamiento y el rendimiento continúo como apoyo a las actividades diarias.

Figura 2. La formulación nutracéutica (NF) que contiene L-Acetilcarnitina (LAC) mejoró los síntomas psicológicos y conductuales de demencia (BPSD) y la capacidad para llevar a cabo acti-vidades diarias. Los paneles presentan informes de los cuidadores institucionales para 12 participantes en relación al NPI y ADCS-ADL. Los valores en cada panel representan la puntuación total media para los 12 pacientes ± el error estándar de la media; las puntuaciones medias de la línea de base fueron restadas de todos los valores para generar una línea de base 0 para mayor claridad. Puesto que una disminución en la puntuación indica mejora, el eje y también ha sido invertido para mayor claridad. ADCS-ADL indica Estudio Cooperativo de Actividades de la Vida Diaria (ADCS-ADL) de la Enfermedad de Alzheimer; BPSD indica los síntomas psicológicos y conductuales de demencia; NPI indica Inventario Neuropsiquiátrico.

Conclusión

Como en un estudio previamente realizado por los autores [13], la formulación nutracéutica con L-Acetilcarnitina tiene un impacto positivo en el rendimiento cognitivo, los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia y las activida-des de la vida diaria tanto en la etapa moderada como en una etapa más avanzada en la EA. La formulación nutracéutica con L-Acetilcarnitina retarda el declive cognitivo monitoreado por la DRS por aproxima-damente 6 meses. La formulación nutracéutica con L-Acetilcarnitina también retrasa la disminución del rendimiento cognitivo, como se indica por el CLOX-1.

Los participantes que recibieron la formulación nutracéutica con L-Acetil-carnitina mostraron sólo una declinación del 20% en 3 meses, a diferencia de la disminución de 72% observada en el grupo de placebo durante este tiempo. Los estudios preclínicos demuestran que los componentes de la

producción de L- Acetilcarnitina impulsan, la eficacia del glutatión, mantiene la producción de ATP, y proporciona protección antioxidante, además de proporcionar múltiples mecanismos de neuroprotección [14-30, 40, 41].

Editado por Global Support S.A.

Referencias bibliográácas1. Palacios H, Yendluri B, Aliev G, et al. Mitochondrion-speciác antioxidants as drug treatments for Alzheimer disease. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2011 Mar;10(2):149-62.2. Aliev, G.; Obrenovich, M.E.; Reddy, V.P.; Shenk, J.C.; Moreira, P.I.; Nunomura, A.; Zhu, X.; Smith, M.A.; Perry, G. Antioxidant therapy in Alzheimer's disease: theory and practice. Mini Rev. Med. Chem., 2008, 8(13), 1395-1406.3. Gomez-Pinilla, F. Brain foods: the effects of nutrients on brain function. Nat. Rev. Neurosci., 2008, 9(7), 568-578.4.4. Shenk, J.C.; Liu, J.; Fischbach, K.; Xu, K.; Puchowicz, M.; Obrenovich, M.E.; Gasimov, E.; Alvarez, L.M.; Ames, B.N.; Lamanna, J.C.; Aliev, G. The effect of acetyl-L-Carnitine and Lipoic acid treatment in ApoE4 mouse as a model of human Alzheimer's disease. J. Neurol. Sci., 2009, 283(1-2), 199-206. Aliev, G.; Obrenovich, M.E.; Reddy, V.P.; Shenk, J.C.; Moreira, P.I.; Nunomura, A.; Zhu, X.; Smith, M.A.; Perry, G. 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