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“PAPILOMAVIRUS Y CARCINOMA DE

CELULAS ESCAMOSAS ORAL”

INVESTIGACION BIBLIGRAFICA DEL PROCESO DE SUFICIENCIA

PROFESIONAL PARA OBTENER EL TITULO DE CIRUJANO DENTISTA

JOSE WASHINGTON CALDERON LOZANO

Lima – Perú

2010

UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA

Facultad de Estomatología Roberto Beltrán

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JURADO EXAMINADOR

PRESIDENTE : Dr. Gabriel Flores Mena

SECRETARIO : Dr. Leopoldo Meneses Rivadeneira

ASESORA : Dra. Sonia Sacsaquispe Contreras

FECHA DE SUSTENTACIÓN : 10 de Marzo del 2010

CALIFICATIVO : APROBADO

3

A mis padres, y a mis hijos;

Alejandra y Miguel Angel.

4

AGRADECIMIENTO

A la Dra. Sonia Sacsaquispe Contreras, por su tiempo, su dedicación y apoyo para

el desarrollo de este trabajo.

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RESUMEN

Los Papilomavirus Humano (PVH) son virus que infectan la piel y la mucosa, los

tipos de alto riesgo: 16 y 18 están relacionados con los Carcinoma de Células

Escamosas (CCE) del cuello uterino. El tipo-16 también está relacionado con el CCE

oral.

Se ha asociado al CCE oral, con el virus del PVH, en particular el tipo-16. En

general parece que los CCE orales con PVH positivo, son más frecuentes en un grupo

más joven que los individuos con CCE orales relacionadas con el tabaco y el alcohol.

El grupo de CCE oral con PVH positivo, es el segmento de más rápido crecimiento en

la población con cáncer oral.

Técnicas de biología molecular han identificado el ADN de PVH con mayor

frecuencia en muestras de CCE oral y en bajo porcentaje en la mucosa oral sana.

El PVH es un virus de transmisión sexual e infecta a la mayoría de las personas. Los

cambios en los comportamientos sexuales de la población esta aumentando la

propagación del PVH oncogénico.

La vacuna frente al PVH se puede definir como la primera vacuna frente al cáncer

cervical, es importante destacar que podría beneficiar al CCE oral.

Palabras clave: Infecciones por Papillomavirus, Carcinoma de Células Escamosas,

Neoplasias de la Boca, Tabaco sin Humo.

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LISTA DE ABREVIATURAS

PVH Papilomavirus humano.

CCE Carcinoma de células escamosas.

HIV Virus de inmudeficiencia adquirida.

7

ÍNDICE DE TABLAS Y/O CUADROS

Pág.

TABLA I Clasificación de los papilomavirus. 08

TABLA II Clasificación Filogenética y Epidemiológica de tipos de PVH 10

8

ÍNDICE DE FIGURAS

Pág.

Figura 1 Estructura de PVH tipo-16 03

Figura 2 Presencia de coilocitosis 20

Figura 3 Oncogénesis por PVH 27

Figura 4 Diagnóstico de PVH mediante diferentes técnicas 39

Figura 5 Pasos de la carcinogénesis por PVH 43

9

ÍNDICE DE CONTENIDOS

Pág.

I. INTRODUCCIÓN 01

II. MARCO TEÓRICO 02

II.1 PAPILOMAVIRUS HUMANO 02

II.1.1 Tipos de Papiloma Virus Humano 07

II.2 CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORALES 11

II.2.2 Etiología 15

III. RELACIÓN PAPILOMAVIRUS HUMANO Y CARCINOMA

DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 20

III.1 FISIOPATOLOGÍA 27

III.2 FORMAS DE INFECCIÓN 33

III.3 TECNICAS DE DIAGNÓSTICO 38

III.4 PAPILOMAVIRUS HUMANO Y CÁNCER CERVICAL 42

III.5 VACUNA PARA EL PAPILOMAVIRUS HUMANO 47

IV. CONCLUSIONES 51

V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 53

1

I. INTRODUCCIÓN:

Los papiloma-virus humano (PVH), son virus ADN epiteliotrópicos implicados en la

carcinogénesis cervical.(1,3,4,5,6) Actualmente se sugiere que un grupo de estos

virus están asociados a la carcinogénesis oral.(1-5)

Los carcinomas de células escamosas (CCE) orales representan el 90% de todos los

tumores malignos que afectan a la cavidad oral.(2,4) En países desarrollados

representa casi el 3% de los tumores malignos.(2) Factores asociados son: el alcohol,

el tabaco, sífilis, deficiencias nutricionales, rayos solares.(2,4)

La infección por PVH también ha sido implicada como factor de riesgo para el

desarrollo de cáncer oral, que es sugerida por histológicas similitudes entre las

lesiones de la mucosa oral y genital.(2,3)

Existen estudios que sugieren que el PVH esta fuertemente relacionado con el CCE

oral, pero los resultados son controvertidos. Los informes han mostrado que el PVH

16 es el tipo más frecuente en las neoplasias orales y genitales.(1,2,3,4,6)

Los CCE oral, particularmente aquellos que surgen en las amígdalas palatinas y

linguales de la orofaringe, que se identifican como tumores PVH positivos. Se

sugiere que están relacionados fuertemente con la exposición al PVH, debido

particularmente a comportamientos sexuales, la seropositividad para PVH-16 y la

infección persistente de la cavidad oral por PVH.(7)

Ahora se ha establecido que el camino del CCE oral, contiene al menos dos etiologías

diferentes, uno a través del tabaco y el alcohol, y otro por el PVH, en particular el

tipo-16. Los sitios anatómicos de la neoplasia asociada parecen ser también diferentes

unos de otros. CCE oral relacionados a PVH, parecen ocurrir en el área de las

amígdalas, la base de la lengua y la orofaringe; a diferencia de de los tumores PVH

negativos, tienden a afectar la lengua anterior, el suelo de la boca, la mucosa del

interior de las mejillas y la encía. En general parece que los tumores PVH positivos

son más frecuentes en un grupo más joven que los individuos de neoplasias malignas

relacionadas con el tabaco y alcohol. El grupo de tumores PVH positivo es el de más

rápido crecimiento en la población de cáncer oral.(8,9) Estos pacientes tienen al

menos la mitad de riesgo de muerte por CCE oral, en comparación con los pacientes

PVH negativo. Debido a una mejor respuesta al tratamiento de quimioterapia, cirugía

y radioterapia.(7)

2

II. MARCO TEÓRICO

II.1 PAPILOMAVIRUS HUMANO

Diversos virus pueden infectar la mucosa bucal, cada uno con la capacidad de

producir un cuadro clínico patológico relativamente distinto. (10) Los virus pueden

lesionar las células del huésped al entrar directamente en ellas y replicarse en su

interior.(11)

El PVH pertenece a la familia Papovaviridae, virus, con genoma compuesto de ADN

de doble cadena, circular, de entre 6,800 a 8,000 pares de bases en tamaño. Su

estructura, esquematizada en la figura 1. Son parásitos especie-específicos,

ampliamente distribuidos en la naturaleza e infectan tanto a aves como a mamíferos.

El genoma del virus consiste básicamente de tres regiones: hasta 8 genes de expresión

temprana o “early” (E1-E8) cuya expresión se traduce en proteínas implicadas en la

regulación y replicación viral, y dos genes de expresión tardía o “late” (L1, L2) cuya

expresión genera las proteínas para el ensamblaje de la cubierta viral, la cápside. Una

región de control, denominada “long control region” (LCR), será la encargada de

controlar la expresión de los genes tempranos E6 y E7. Mientras que los genes de

expresión temprana difieren notablemente en su secuencia entre los diferentes tipos de

PVH, los genes de expresión tardía presentan notables similitudes entre ellos. Esta

peculiaridad convertirá a estos genes, especialmente a L1, en la diana principal de la

detección de ADN virales por métodos “consenso” al contrario de la detección “tipo

especifica” que utilizara genes con alta variabilidad intertipo como E6 y E7.

(3,6,13,14)

Los PVH, al igual que otros virus, aprovechan la maquinaria celular para replicarse;

son epiteliotrópicos y una vez alcanzan las células básales pueden permanecer en

forma (episomal), en estado latente, o bien abandonar esa latencia y aprovechar la

diferenciación celular propia del epitelio, en lesiones benignas y pre-malignas, y se

encuentran mas bien integrado en el ADN celular en la mayoría de los tumores que

ocasiona.(6)

Los virus necesitan una célula huésped para funcionar y en el cual reproducirse, los

virus están compuestos únicamente por una cápsula proteínica que contiene su ADN o

ARN. Cuando el virus esta en contacto con una célula, puede insertar su material

3

genético en dicha célula huésped. Una vez que la invade, puede pasar a una de dos

fases: Lisogénica o lítica. Durante la primera, el virus permanece inactivo en la célula

huésped y no la afecta. La célula huésped continúa funcionando de manera normal a

pesar de la invasión viral. En la fase lítica, el virus se apropia de la célula huésped y

la utiliza para reproducir más virus. Una vez en está etapa lítica, el material genético

del virus se apropia de las funciones celulares y controla el proceso reproductivo. El

material genético viral ordena a la célula huésped que elabore proteínas y copias de

ADN o ARN virales. Entonces, las proteínas del virus se integran en cubiertas

proteínicas, y el ADN o ARN virales son empaquetados dentro de las cubiertas. Esto

produce muchos más virus en el interior de la célula huésped. Al concluir este proceso

reproductivo, la célula huésped muere y los virus recién reproducidos salen a infectar

otras células.(8,11)

Figura 1.- Estructura del PVH tipo-16

Esquema tomado de: Hildsheim A, y col. Citado por.(19)

Cuando el ADN del virus se integra en el genoma del hospedero en lesiones pre-

invasivas tardías o en cáncer invasivo, activa los genes tempranos E6 y E7. Esto lleva

a la expresión de dos onco-proteínas (llamadas E6 y E7) Capaces de interferir con dos

anti-oncogenes importantes del hospedero: p53y pRb, encargadas de controlar la

4

replicación celular. La proteína E7 bloquea el anti-oncogen pRb, con la subsiguiente

transformación y malignización .(3,6,8,11)

Si bien no es mucho lo que se sabe sobre la fisiología del PVH, bastante es lo se

conoce de la biología viral. El virus posee ocho genes que se clasifican como

tempranos o tardíos, según el momento de su expresión en el ciclo vital del PVH. Los

genes E1 y E2 precoces intervienen en el control de la trascripción y replicación del

genoma viral. La trascripción consiste en la producción de una molécula de ARN

mensajero que contiene una copia de la información genética a partir del ADN. Aún

se ignora cuál es la función del gene E4, pero se cree que fomenta la fase productiva

del ciclo vital del PVH. El gene E5 mejora la actividad del factor de crecimiento

epidérmico. Los genes E6 y E7 obstaculizan el control de la trascripción y el ciclo

celular de la célula huésped. Los genes tardíos L1 y L2 codifican proteínas de la

cápside viral utilizados en la construcción de nuevos virus.(3,6,8,11,15)

Los PVH codifican una proteína principal de la cápside L1 que tiene la capacidad

intrínseca de auto ensamblarse, en ausencia de otros productos virales, formado

cápsides virales vacías conocidas como VLP (virus-like particles). Estas VLP,

formadas a partir de proteínas recombinantes L1, son morfológicamente

indistinguibles de los viriones auténticos y contienen las epítopes conformacionales

inmunodominantes presentes en éstos. En varios estudios serológicos, usando

principalmente VLP de PVH-16, se ha demostrado que la infección con PVH

genitales es seguida por una respuesta inmune humoral a las proteínas de la cápside

viral y que los anticuerpos anti-VLP pueden ser indicadores de infecciones pasadas y

presentes.(15)

Constituyen uno de los grupos virales más frecuentes en el mundo que afectan la piel

y zonas mucosas del cuerpo. (11), la mayor parte de los PVH son muy comunes y

fácilmente tratables, las verrugas genitales (Condiloma acuminado) que se vinculan

por lo general con dos tipos de PVH los números 6 y 11. Hay otras variantes de PVH

que se transmiten por vía sexual y representan un problema grave, estos son : PVH

16, 18, 31,y 45. Estos tipos se relacionan con el cáncer y provocan brotes que por lo

regular aparecen planos y son casi invisibles, en contraste con las verrugas causadas

por PVH 6 y 11. Se reconoce que los tipos de PVH 16 y 18, originan hasta 95% de

los cánceres cervicouterinos, y estudios recientes indican que tales virus podrían

relacionarse con el cáncer oral.(1,3,8,11,14)

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El PVH es un virus epiteliotrópico, infecta el estrato basal del epitelio, manteniendo

la transcripción y replicación de su ADN a niveles muy bajos.(3,6) La replicación de

los virus papiloma depende del grado de diferenciación de los queratinocitos; las

partículas virales maduras solo se detectan en los núcleos de los estratos granuloso y

córneo. Los efectos citopáticos que se observan en el epitelio, tales como la

presencia de inclusiones intra-citoplasmáticas o nucleares o la vacuolización peri-

nuclear que caracteriza a las células epiteliales (coilocitosis), son secundarios a la

interferencia ocasionada por el virus en la diferenciación de la célula huésped.

(11,14,16)

El aspecto más peligroso de los PVH, es su potencial para causar cáncer, un tema muy

estudiado es su capacidad para provocar el cervicouterino. El ciclo normal de la vida

celular esta regulada por dos genes; pRb y p53. El primero produce los factores de

transcripción necesarios para la progresión a través del ciclo celular, esto significa

que el pRb impide que la célula se divida hasta que haya aislado suficientes proteínas

para la división celular. La proteína importante que segrega pRb es E2F. Esto hace

pRb un gene/proteína supresor de tumores, no permite continuar con el ciclo celular

hasta que haya acumulado suficientes proteínas, en especial la proteína E2F. Cuando

una célula esta infectada con el PVH, el gen E7 se une a pRb de modo que el pRb

libera E2F y las otras proteínas. Esta es una señal para que el ciclo celular progrese.

Mientras que el E7 siempre sujeta a pRb el ciclo celular continuará sucediendo,

causando así un ciclo de reproducción celular descontrolada, que es una de las

características de las células malignas. (3,6,8,11)

El otro gene que ataca el PVH es el p53. En una célula, p53 actúa en respuesta al

ADN dañado. Cuando se deteriora el ADN de una célula, p53 detiene la división

celular y dirige a los genes comprendidos en la reparación de ADN a fin de corregir el

daño. Si no es posible reparar el ADN, p53 causa entonces apoptosis (muerte celular

programada), asegurando así que la célula dañada muera y no se reproduzca. En las

células neoplásicas. P53 a menudo aparece deteriorado o no funcional. Esto favorece

que las células con ADN dañado o alterado sigan viviendo en vez de ser destruidas.

Proteína E6 viral puede fijarse a p53 e inactivarlo. Esto permite al virus a hacerse de

la célula y reproducirse a si mismo, ya que la inhibición de p53 no puede detenerlo o

comenzar el proceso de muerte celular programada. La replicación repetida de células

con información ADN incorrectas, es el inicio de la formación de tumores malignos.

6

Junto con el bloqueo de p53 de la célula, la proteína E6 viral activa la telomerasa, una

enzima que sintetiza las secuencias repetitivas del telomero. La activación de esta

enzima conserva un ciclo celular repetido que continúa produciendo células virales.

Esto deriva en cáncer a medida que las células mutantes siguen reproduciéndose sin

control.(8,11,17)

El mecanismo de carcinogénesis del PVH fue al principio caracterizado por el cáncer

de cuello de útero, donde más del 90% de los casos están relacionados con la

infección de PVH sobre todo los tipos 16 y 18. (8) Donde los genes virales E6 y E7

del PVH son los responsables de la transformación maligna. Los oncogenes E6 y E7

del PVH, que codifican las proteínas que consiste de 151 y 98 aminoácidos

respectivamente, son en gran parte responsables de la aparición y persistencia del

proceso maligno, ano-genital y los canceres de cabeza y cuello. Los E6 y E7 son más

conocidos por su capacidad para unirse e inactivar los supresores de tumores pRb y

p53, en conclusión estas propiedades están asociadas a su respectivo potencial

oncogénico.(17) Los efectos de la pérdida de función, simultánea de ambos p53 y

pRb, pueden llevar a la transformación maligna de las células epiteliales.(8)

Aspectos inmunológicos y genéticos del hospedero juegan también un rol importante

en el resultado de la enfermedad asociada con la infección por PVH. El riesgo de

cáncer depende del tipo de PVH y de la población; siendo necesarios tanto factores

virales como del hospedero, para el desarrollo de lesiones pre-malignas y finalmente

cáncer.(6)

7

II.1.1 Tipos de Papilomavirus Humano

Hasta la fecha la secuencia total o parcial, ha identificado mas de doscientos genotipos

de PVH, Al menos 58 diferentes PVH han sido identificados, usando técnicas

moleculares, y estableciendo su relación con tipos particulares de tumores. (14). De

estos aproximadamente 40 se han aislado en lesiones del tracto genital y entre 15 y

20, según diferentes estudios en carcinomas. Según su riesgo oncogénico se clasifican

en cuatro grupos, dependiendo de su oncogénicidad cervical; esto basado en grupos de

riesgo: alto riesgo, probablemente alto, bajo riesgo y no determinado.(18,19)

El estudio del PVH ha sido muy dificultoso debido a que estos virus no se replican en

cultivos celulares, a pesar que se replican bien en las células epiteliales para

diferenciación terminal in vivo. Así pues la replicación viral parece estar unida al

proceso de diferenciación epitelial y del queratinocito. Los virus papiloma son

especie-específicos y tejido-específicos.(16,20)

La creciente disponibilidad de técnicas de biología molecular ha permitido la

secuenciación de grandes series de muestras infectadas revelando diferencias

polimórficas en los genes de expresión temprana E6 y en la región de control LCR.

(18)

La clasificación vigente de PVH, se basa en forma exclusiva en la caracterización del

genoma, se considera que se trata de un nuevo tipo, si la región L1, la parte menos

variable del genoma del PVH; presenta una homología menor de 90% con otros sitios

conocidos de PVH. Cuando la homología se sitúa en el rango de 90 a 98% indica un

subtipo, y cuando la identidad es mayor de 98%, se considera que es una variante. Los

tipos son designados por números y los subtipos con letras. Siguiendo un orden

cronológico con respecto a su descripción. De esta manera han sido identificados, más

de 130 tipos, auque solo unos ochenta han sido completamente caracterizados. (12,14)

De los virus que han sido identificados, se sabe que diferentes tipos de PVH infectan

diferentes partes del cuerpo. Estos virus infectan solamente la superficie epitelial de la

piel y las membranas mucosas.(8,20)

Una clasificación de los PVH en las diferentes lesiones producidas, fue propuesta por

Contreras Menjuto y col. Citado por.(20) Tabla I.

8

TABLA I

Clasificación de los PVH

PIEL 1……….verrugas plantares profundas y comunes

2, 3, 10, 21, 28, 29….verrugas planas y comunes

4, 7, 26 …..verrugas comunes

5, 8, 9, 14, 15, 17, 19, 20-25….epidermodisplasia verruciforme,

queratosis actínica.

36, 37, 38, 46, 47, 50, 6, 11, 13….carcinomas epidermoides,

tumores en inmunodeprimidos.

6, 11, 13, 43, 44, 45…..condilomas, papilomas laringe,

hiperplasia focal Heck, CIN I/II

MUCOSAS 16, 18, 30-35, 41, 42, 45, 48, 51-54…..condilomas planos y

exófiticos, carcinoma cervix, CIN III, c. laringe,

adenocarcinoma

cervix, papulosis bowenoide, enf, Bowen.

Esquema tomado de: Contreras Menjuto y col. Citado por.(20)

Los PVH de alto riesgo son considerados causantes de la transformación neoplásica

de las células epiteliales normales, a través de la expresión de los principios de la

transformación de las proteínas virales E6 y E7; dando lugar a desregulación del ciclo

celular y a la transformación de la expresión de varios oncogenes.(3,6,9)

Los PVH de bajo riesgo se encuentran principalmente en los genitales (verrugas), y

los tipos de alto riesgo son frecuentemente asociados con el cáncer cervical invasivo.

Según el riesgo. Por otra parte, el número de supuestos de riesgo alto varía, y solo 11

tipos PVH (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, y 58) son constantemente

clasificados como de alto riesgo. Sin embargo no hay consenso sobre la clasificación

de muchos tipos de PVH con una prevalencia baja, según el riesgo. Por estas razones

se requieren criterios claros para la clasificación del PVH en los tipos de bajo y alto

9

riesgo. Los criterios deben basarse en estudios epidemiológicos moleculares que

proveen estimaciones de riesgo. Y en evidencia funcional del potencial oncogénico

de los distintos tipos de PVH.(19)

En 1995, la Internacional Agency for Research on Cancer, concluyó, que cuatro

estudios caso-control, proporcionaron pruebas suficientes para clasificar el PVH de

los tipos 16 y 18 como carcinogénicos humanos, pero la evidencia era limitada o

inadecuada para los otros tipos.(19)

Según el estudio epidemiológico de Nubia Muñoz y col. Los tipos de PVH se

subdividen en dos grupos: grupo A, compuesto por los tipos de PVH que están

asociados con los cánceres de cuello de útero (de 0.9% a58.9%) son 15 los Tipos:

(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, y 82), deben se considerados

cancerígenos o de alto riesgo, Tipos: (26, 53, y 66) deben ser considerados

probablemente cancerígeno. Y el grupo B, integrados por tipos de PVH que se

asocian con menos de 0.9% de cánceres de cuello uterino, Tipos: (6, 11, 40, 42, 43,

44, 54, 61, 70, 72, 81, y CP6108) estos últimos 12 clasificados como de bajo riesgo.

Otros tres tipos de PVH (34,57, y 83) fueron asociados con riesgo indeterminado.

Para las infecciones con múltiples tipos, la categoría asignada refleja el tipo asociado

con el mayor riesgo.(19)

De acuerdo con el riesgo potencial de desarrollo de las enfermedades en los seres

humanos, en 1997 la Internacional Agency for Research on cancer. Estableció como

cancerígenos en los seres humanos al PVH 16 y 18 (Grupo 1), el PVH tipo-31, y 33.

Probablemente carcinogénico para humanos (Grupo 2); y algunos de los restantes

tipos de PVH como posiblemente carcinogénicos (Grupo 2B). Otra clasificación,

como el potencial de malignidad, realizado por Williers y col. Citado por (12)

Caracteriza por debajo de ellos (6, 11), intermedios (31, 33, 35) o de alto riesgo de

malignidad (16, y 18). También pueden ser clasificados de acuerdo con la localización

anatómica de la infección y / o análisis de PVH. PVH Filogenética en la mucosa o

cutánea, es decir, se puede clasificar según su tropismo como: cutaneotrópicos y

mucosotrópicos.(12)

En la tabla II se detalla la clasificación filogenética y epidemiológica de los tipos de

PVH.(19)

10

TABLA II

Clasificación Filogenética y Epidemiológica de tipos de PVH

Clasificación Filogenético Clasificación Epidemiológica

Alto riesgo Bajo riesgo

16,18,31,33,35,39, 70

Alto riesgo 45,51,52,56,58,59,

68, 82, 26*,53*,66*

73 6,11,40,42,43,44

Bajo riesgo 54,61,72,81,

CP6108

*La clasificación epidemiológica de estos tipos, es probablemente de alto riesgo,

basada en la positividad de un caso de tres y cero en los controles

Esquema tomado de Nubia Muños y Col.(19)

Los PVH tipos: 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, y 35 representan el 95% de ADN positivo

de PVH para los carcinomas de células escamosas cervicales.(19) Sin embargo, la

asociación entre el PVH y CCE oral no esta todavía clara y los resultados de dicha

asociación han sido contradictorios. La prevalencia de ADN de PVH en el cáncer

oral ha variado de 0 a 100%.(3)

Los PVH tipos 16 y 18 son los dos papilomavirus humanos más dañinos. Ambos son

virus genitales que se diseminan por contacto sexual. Estos tipos del PVH poseen

proteínas E6 y E7 con capacidades de fijación muy firmes. Esto permite que estos

virus se reproduzcan, rápidamente y en gran número, lo que lleva a la reproducción

incontrolada de células virales, y finalmente el cáncer. (8,11)

11

II.2. CARCINOMA DE CELULAS ESCAMOSAS ORALES

Llamada también carcinoma epidermoide, es la neoplasia maligna más común de la

cavidad oral, representa el 90% de todos los tumores malignos que afectan a la

cabeza y cuello. (2,4,5,11) Y representa el 3% de todos los tipos de cáncer del cuerpo

humano. Estos CCE oral de la cabeza y el cuello, han ampliado distintas tasas de

incidencia y mortalidad en todo el mundo, con elevadas tasas sobre todo en el sudeste

asiático y del este de Europa.(21) El cáncer oral en Brasil, es un problema de salud

pública, se estima que en el 2006, se presentaron 13,470 nuevos casos, ocupando el

quinto lugar entre los tumores que afectan a los hombres y el séptimo entre los que

afectan a las mujeres.(12) Es un cáncer que se presenta 2 veces en la población de

negros, como en una en los blancos, y las estadísticas de supervivencia para los negros

en cinco años también son más pobres en el 33% frente al 55% para los blancos. Es

poco probable que se encuentre una razón genética para esto. Lo modos de vida

siguen siendo la principal causa. Estas estadísticas publicadas consideran los factores

socio-económicos tales como los niveles de ingreso, la educación, la disponibilidad de

atención de salud adecuada.(22,23)

En el Perú la epidemiología de la prevalencia de CCE oral es poco conocida, en un

estudio llevado a cabo en el 2,004 por Sacsaquispe y Asurza, reportaron, que el CCE

representó 66,5% de todas las neoplasias de la cavidad oral diagnosticados entre los

años 1990-1999. En el periodo 1980-1989 el CCE es más común en los hombres que

en las mujeres, con una relación varón: mujer de 1,2:1; 5:1 para el paladar blando y

7,3:1 para el piso de boca. Mientras en el periodo 1990-1999 el CCE afecto más a las

mujeres que a los hombres, con una relación varón: mujer de 1:1,2. Y concluyen que

en el periodo 1980-1989 el CCE es más común en los hombres que en las mujeres;

mientras en el periodo 1990-1999, el CCE afecto más a las mujeres que a los hombres.

También encontraron un aumento en el número de casos de CCE orales que ha sido

superior en las mujeres y ha aumentado progresivamente a través de los años.(24)

El 77% de los carcinomas orales se desarrollan entre la 5ª y 7ª década de la vida,

siendo las localizaciones más frecuentes; piso de boca, cara lateral y ventral de la

lengua, fondo de surco entre el labio y la mejilla, y otros tejidos blandos (encía). En

contraste el paladar es una localización poco frecuente, la base posterior de la lengua,

la orofaringe (la parte de atrás de la garganta), los pilares de las amígdalas, la cripta y

12

la amígdala misma. Son otros sitios donde ahora es común en particular en individuos

jóvenes no fumadores. Se sugiere como factor el etiológico la infección por el PVH.

En general parece que los tumores PVH positivos son más frecuentes en un grupo más

joven, que en los individuos con neoplasias malignas relacionadas con el tabaco.

(5,8,11) En el estudio de, Luciana Estevam y col., reporta que el CCE oral, afecta

principalmente a las personas mayores de 40 años, aunque un número cada vez mayor

de la enfermedad, se ha documentado en los adultos jóvenes.(12)

Las lesiones pueden estar elevadas, firmes, ulceradas o verrugosas; histológicamente

son carcinomas escamosos típicos de diferenciación variable. Tienden a infiltrar

localmente antes de producir metástasis, particularmente en los ganglios linfáticos

cervicales, pulmonares, hígado y huesos. El pronóstico es mejor en las lesiones del

labio y peor en las lesiones de suelo de boca y de la base de la lengua (la tasa de

supervivencia a los 5 años es del 20%-30%).(10,11)

Más de medio millón de pacientes reciben el diagnostico de CCE de cabeza y cuello

en todo el mundo cada año. En Estados Unidos cerca de 40,000 personas serán

diagnosticadas con cáncer oral o faringeo. Esto causara más de 8,000 muertes,

matando a cerca de una persona por hora, las 24 horas del día. De los 40,000

individuos recién diagnosticados, solo un poca más de la mitad va a estar vivo en 5

años. Este es un número que no ha mejorado significativamente en las últimas

décadas.(8,10) El costo anual del tratamiento de CCE en los Estados Unidos ha sido

estimado en 3,2 mil millones de dólares.(23)

La tasa de mortalidad asociada a este tipo de cáncer es especialmente alta porque esta

neoplasia está siendo descubierta tardíamente en su desarrollo. Muchas veces sólo se

descubre cuando el cáncer ha hecho metástasis a otro lugar, muy probablemente a los

ganglios linfáticos del cuello. El pronóstico en esta etapa de descubrimiento es

significativamente muy malo que cuando esta atrapado en un área localizada. Además

de la metástasis, en estas ultimas etapas, el tumor primario ha tenido tiempo para

invadir profundamente en las estructuras locales. El cáncer oral es particularmente

peligroso porque en sus primeras etapas no podrá se percibido por el paciente, ya que

con frecuencia puede prosperar si producir dolor o síntomas que fácilmente pueda

reconocer.(8,10) En la actualidad, la mejoría de las tasas de de supervivencia estriba

en la detección temprana, área en la cual los profesionales de la odontología debe

representar un papel primario. La cavidad bucal es fácil de examinar y accesible para

13

biopsia, lo que hace del diagnóstico temprano un objetivo realista y alcanzable para

controlar el cáncer oral.(10)

En sus primeras etapas el cáncer, puede aparecer como una macha blanca o roja de

tejido en la boca, o una ulcera pequeña indurada que se parece a un cáncer común de

dolor. Porque hay tantos cambios que aparecen normalmente en la boca, y algunas

cosas tan simples como la mordedura en el interior de la mejilla puede simular el

aspecto de un cambio peligroso en los tejidos. Es importante no tener ningún dolor o

decoloración en alguna zona de la boca, que no se cura en 14 días. Otros síntomas

incluyen una masa o bulto que se puede sentir dentro de la boca o el cuello, dolor o

dificultad al tragar, hablar o masticar, las verrugas como masas, ronquera que dura por

largo tiempo, o un entumecimiento en la región facial y oral. Dolores unilaterales

persistentes en el oído también pueden ser una señal de advertencia. Esta enfermedad

afecta principalmente a la orofaringe, cavidad oral, hipofaringe y laringe; los síntomas

varían dependiendo del lugar de origen, y pueden incluir dolor de garganta, disfagia,

odinofagia y ronquera. En el examen clínico, los pacientes suelen tener un sitio

primario de identificación y a menudo presentan ganglios linfáticos, una masa

palpable en el cuello.(8)

Sabemos que todos los cánceres (transformaciones neoplásicas), es el resultado de los

cambios (mutaciones) en los genes que controlan el comportamiento celular. Genes

mutados pueden resultar en una célula que crece y prolifera a un ritmo descontrolado,

es incapaz de reparar el daño del ADN en sí misma, o se niega a la autodestrucción o

morir (apoptosis). Se tarda más de una mutación para convertir una célula cancerosa.

Tipos específicos de de los deben haber mutado varias veces para dar lugar a una

célula neoplásica y está es capaz de transmitir las mutaciones a todos los de su

progenie cuando se divide.(8,10)

Los canceres orales se consideran que progresan a través de un proceso de múltiples

pasos de lo normal a características histológicas de la hiperplasia, displasia leve,

displasia moderada, displasia grave, carcinoma in situ, carcinoma invasor y la

metástasis.(8)

Casi todos los CCE orales son lesiones moderadas o bien diferenciadas. Son evidentes

con frecuencia perlas de queratina y queratinización de células individuales. También

es típica la invasión a estructuras subyacentes (tejido conectivo) en la forma de

14

pequeños nidos de células hipercromáticas. La extensión del carcinoma in situ al

interior de los conductos secretores salivales puede considerarse un signo

microscópico de alto riesgo para una posible recurrencia. Es posible que equivalga a

invasividad. Se observan variaciones considerables relacionadas con el número de

mitosis, pleomórfismo nuclear y cantidad de queratinización entre distintos tumores.

En cortes de lesiones poco diferenciadas, teñidos con hematoxilina y eosina, no se

observa queratina o se encuentra en cantidades mínimas. Sin embargo, puede

identificarse empleando técnicas imnunohistoquímicas, para demostrar determinantes

antigénicos sobre filamentos intermedios de queratina, por otra parte ocultos. Una

reacción inflamatoria significativa del huésped casi siempre se observa alrededor de

los nidos de las células del tumor invasor. Linfocitos, células plasmáticas, y

macrófagos, todos pueden encontrarse en gran número. (10)

15

II.2.1 Etiología.

El estudio de factores etiológicos presentes el los carcinomas de la cavidad oral es

bastante difícil, pero se pueden identificar mediante técnicas epidemiológicas que

utilizan patrones de frecuencia. Los factores etiológicos mas directamente

relacionados son: tabaco, alcohol, nuez de betel, infecciones; bacterianas, virales,

enfermedades muco cutáneas (liquen plano), luz solar (UV), deficiencias

nutricionales, traumatismo, mala higiene, irritación dental (bordes de dientes y/o

prótesis).(2,4,5).

El tabaco y el alcohol son las asociaciones más frecuentes, los fumadores pueden tener

un riesgo 15 veces mayor de malignidad que los no fumadores.(11) Todas las formas

de tabaquismo, incluido también el consumo de tabaco no fumado en forma de rapé

(tabaco machacado y finamente picado) o masticado (hojas sueltas).(10,21) Este uso

convencional “sin humo” tabaco de mascar, promovido por algunos como una

alternativa más segura a fumar, que en realidad a demostrado que no es mas seguro

para los que la utilizan cuando se refieren a casos de cáncer oral. Campañas de

promoción de seguridad sin humo, pude reducir los cánceres de pulmón, pero tienen

efecto negativo sobre las tasas de cáncer oral, cáncer de páncreas, enfermedad

periodontal y las infecciones crónicas que producen.(8)

En la India otros países de Asia, el cáncer bucal es la enfermedad maligna más

frecuente y puede explicar más del 50% de los casos de cáncer. Esto se vincula por lo

general con el consumo de tabaco no fumado mezclado con otras sustancias y la

prevalencia de su empleo. La combinación habitual de tabaco, nuez de betel, cal

apagada y especies se conoce como mascadura de tabaco o pudín y se mantiene en la

boca durante largo tiempo. Esta mezcla de ingredientes que varía de una localidad a

otra, tiene mayor potencial carcinógeno que el tabaco puro.(10,11)

La ingestión de alcohol aumenta aparentemente el riesgo de desarrollar cáncer bucal,

pero es muy difícil delimitar al alcohol como factor carcinogénico, porque casi todos

los pacientes con esta enfermedad presentan ambos hábitos. No obstante, la mayor

parte de los expertos considera al alcohol al menos como inductor o incluso iniciador

de la enfermedad. En forma simplista se considera que este efecto se debe a la

capacidad de irritar la mucosa y de actuar como solvente de carcinógenos, en especial

16

los del tabaco. Pero los contaminantes carcinógenos de las bebidas alcohólicas

también pueden tener alguna función en la producción del cáncer.(10)

El tabaco y el alcohol como factores de riesgo, son responsables de aproximadamente

el 75% de la incidencia de CCE orales. Los estudios epidemiológicos han demostrado

que el riesgo de CCE oral aumenta con el consumo de cigarrillos y entre las personas

que no fuman, el alcohol ha sido identificado como un factor de riesgo independiente

para CCE oral. Además, el riesgo de presentar CCE oral, asociada exposición

conjunta de las bebidas alcohólicas y el humo del tabaco supera en suma los riesgos

individuales.(23-26)

Aproximadamente 434,000 nuevos casos de CCE de cabeza y cuello se espera

anualmente en el mundo, y más de 45,000 tendrá lugar por el uso de tabaco y alcohol.

El factor de riesgo predominante tabaco, contiene numerosos carcinogénicos

conocidos, incluyendo el benceno, los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las

nitrosaminas.(17,25,26)

Una revisión de la literatura encontró que los fumadores están en un 3-a 12- veces

más riesgo de contraer CCE oral que los no fumadores y entre aquellos que no beben

alcohol, los riesgos relativos de fumar entre 2 y 5,4. Debido a la fuerte asociación con

el tabaco, se ha sugerido que la variación genética en el gen de reparación de ADN,

conducen a mutaciones en las células hija, y estas mutaciones pueden desactivar los

supresores de tumores incluyendo p53. Por otra parte los grandes fumadores podrían

tener la capacidad de reparación de ADN reducido puede albergar una carga mayor de

mutaciones y una mayor probabilidad de comprometer los genes implicados en la

apoptosis (p.ej. la desactivación del p53), evitando así la muerte celular. Y al persistir

el daño en el ADN, resulta un mayor riesgo de CCE oral.(23)

Otros factores relacionados también son: La luz ultravioleta, radiación UV natural, es

un agente carcinógeno conocido como factor relevante en el carcinoma de células

básales de la piel y en los CCE de la piel y los labios. La dosis acumulativa de luz

solar y la magnitud de la protección por la pigmentación natural son de gran

significado en el desarrollo de estos tipos de cáncer. En el espectro de la luz

ultravioleta, la radiación con una longitud de onda de 2900 a 3200 nm (UVB) es más

carcinógena que la luz de 3200 a 3400 nm (UVA). Se hallan en mayor riesgo los

individuos de piel blanca, que viven en lugares donde reciben gran cantidad de luz

17

solar, los carcinomas y melanomas de la piel expuesta son particularmente habituales

en Australia y Nueva Zelanda. Dos mecanismos pueden estar implicados en al

inducción UV del cáncer: Lesión en el ADN por la formación de dímeros de

pirimidina, y la inmunosupresión (pero, hasta ahora, demostrada sólo en modelos

animales).(11) Los carcinomas de labio son los más representativos, como

consecuencia de la luz ultravioleta.(10)

La deficiencia de hierro que acompaña al síndrome de Plumier-Vinson , es la única

alteración nutricional que se relaciona de manera convincente con el cáncer bucal; este

síndrome suele afectar a mujeres de edad media. El síndrome consiste en lengua

eritematosa y adolorida, atrofia de la mucosa, disfagia y predisposición al CCE oral.

Un sistema inmunológico comprometido coloca al paciente en riesgo de cáncer bucal

(también de enfermedades linfoproliferativas). Este incremento de riesgo se ha

comprobado para receptores de trasplante de medula ósea. La radiación total al cuerpo

y la quimioterapia en las dosis altas que se emplean en la preparación de pacientes

para trasplante los pone en un riesgo de por vida para procesos malignos sólidos y

linfoides.(10)

La irritación crónica se considera como modificador y no iniciador de de cáncer bucal.

Es improbable que el traumatismo mecánico por dentaduras mal adaptadas,

obturaciones dentales rotas y otros roces por fricción induzcan cáncer bucal. Sin

embargo, si un cáncer se inicia por otra causa, probablemente estos factores aceleren

el proceso. También se considera que la higiene bucal deficiente posee un efecto

modificador comparable.(10)

Mientras que el tabaco es un factor etiológico establecido en la carcinogénesis oral,

solo un pequeño número de usuarios ha desarrollado cáncer. Pero se observa la

aparición de cáncer oral, en los no consumidores de tabaco y alcohol. Esto indica que

otros factores, incluida la susceptibilidad genética a los agentes individuales externos,

tales como la dieta y la infección viral, puede tener una relación sinérgica en la

génesis del tumor bucal.(12)

La demografía de las personas que desarrollan el CCE oral ha sido consistente durante

algún tiempo. Sí bien históricamente la mayoría de las personas tiene más de 40 años

de edad en el momento del diagnóstico, ahora se producen con mayor frecuencia en

los menores de esta edad. Las causas exactas de las personas afectadas a una edad

18

temprana son cada vez más claras en la investigación de revisión inter pares,

revelando una etiología viral.(8)

Entre los factores relacionados a infecciones se incluyen a los virus, que infectan los

tejidos orales, y es probable que agentes oncogénicos, pueden se citados como el

citomegalovirus, virus del herpes y el PVH, que pueden ser implicados en

carcinogénesis oral.(12) Informes recientes han demostrado que un subconjunto

específico de carcinomas de cabeza y cuello están muy relacionados con el PVH de

alto riesgo.(3) Los genomas de los virus ADN oncogénicos se integran y forman una

asociación estable con el genoma de la célula huésped. El virus no puede completar su

ciclo replicativo porque los genes víricos esenciales se interrumpen durante la

integración del ADN vírico; en consecuencia, el virus pude permanecer latente

durante años. Los genes víricos que se transcriben en los comienzos del ciclo vital

vírico, son clásicamente importantes en la transformación celular. Se sabe que una

variedad de virus ADN y ARN causa cáncer en animales y algunos están implicados

en el cáncer humano. (11) Hay pruebas que sugieren un vinculo entre el virus de

Epstein-Barr, EBV, linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaringeo. El herpes virus

humano tipo 8 (HHV-8) se relaciona con el sarcoma de kaposi. Algunos estudios

demostraron PVH tipos 16 y 18 en los CCE oral, lo que sugiere una función para este

virus en el cáncer de la boca, Asimismo, se identifica el carcinoma verrugoso como

una lesión tal vez vinculada con infección por PVH.(10)

Ahora se ha confirmado que en grupos de edades más jóvenes, incluidos aquellos que

nunca han utilizado algún producto de tabaco, están infectados con el PVH. En

particular el tipo 16, también se ha demostrado la transmisión sexual entre parejas y es

concluyente la incidencia cada vez mayor de jóvenes no fumadores en pacientes con

cáncer oral.(8,23) Este es el mismo virus que es el agente causal, junto con el tipo 18,

en más del 90% de todos los cánceres de cuello uterino.(1,3,6,19,27,28,29,30)

Comprender los factores causantes del cáncer contribuirá a la prevención de la

enfermedad. La edad es a menudo mencionada como un factor de riesgo para el

cáncer oral. Como históricamente ocurre en los mayores de cuarenta años de edad. La

edad de los pacientes diagnosticados puede indicar un tiempo en el componente

bioquímico o biofísico de los procesos de envejecimiento de las células que permite la

transformación maligna, o tal vez, la competencia del sistema inmunitario disminuye

con la edad. Sin embargo, es probable que el daño acumulativo de otros factores, tales

19

como el consumo de tabaco, consumo de alcohol, y persistentes infecciones virales

como el PVH, son los verdaderos responsables. Tabaco y alcohol son factores

esencialmente químicos, pero también pueden ser considerados factores de estilo de

vida, ya que tenemos cierto control sobre ellos. Se cree que sobre la base de los

recientes estudios de revisión inter pares de datos publicados en los últimos años, que

en personas menores de 50años, el PVH puede incluso sustituir al tabaco como agente

causal principal en la iniciación del proceso de la enfermedad.(8,23,29,30)

Hay estudios que indican que una dieta baja en frutas y vegetales podría ser un factor

de riesgo, y que por el contrario, un consumo alto de estos alimentos puede tener un

valor de protección contra muchos tipos de cáncer.(8)

20

III. RELACION PAPILOMAVIRUS HUMANO Y CARCINOMA

DE CELULAS ESCAMOSAS ORALES.

Ahora se ha establecido que el camino que lleva al cáncer oral contiene al menos dos

etiologías diferentes, uno a través del tabaco y el alcohol y otro por el virus del PVH

en particular la versión 16, aunque otras versiones del virus podrían estar implicadas.

Los sitios anatómicos de neoplasia asociadas a los factores etiológicos, parecen

también ser diferentes unos de otros. En términos más amplios que pueden ser

diferenciadas en estas áreas. Cánceres PVH positivos, parecen ocurrir en el área de las

amígdalas, la base de la lengua y la orofaringe, y los tumores PVH negativos, tienden

afectar la lengua anterior, el suelo de boca, la mucosa que recubre el interior de las

mejillas y la encía.(7,8,9,17,23,25)

Es ampliamente aceptado que el PVH causa cáncer cervical. El PVH se ha asociado

también con otros tipos de carcinoma de células escamosas y de sus precursores, en

diferentes lugares de la piel, vulva, vagina, pene, el esófago, la conjuntiva, los senos

paranasales y bronquios. Pero el papel de PVH en la patogénesis de las lesiones es

menos clara que en el cáncer cervical. La similitud de las características morfológicas

de PVH genital y lesiones orales asociadas, fue una de las primeras observaciones que

planteo la posibilidad de que el PVH puede estar involucrado en los CCE oral y de

laringe.(31)

Varios estudios han investigado el papel del PVH en el carcinoma de células

escamosas oral, pero los resultados son muy controvertidos. La mayoría de los

informes han demostrado que el PVH tipo 16, es el más frecuente en los tumores oral

y genital.(1) Sin embargo, el papel del PVH en la patogénesis de los CCEO de cabeza

y cuello ha sido incierto, debido principalmente a la detección del ADN del PVH ha

sido muy variable, con tasa que van desde 0 hasta 100%. (31)

Un estudio de Maura L Gillison y Col. ha reconocido que el PVH desempeña un

papel importante en un subgrupo de carcinomas de cabeza y cuello. Los CCE oral,

este subgrupo es clínicamente caracterizado por la presencia genómica de PVH de alto

riesgo. Las secuencias de ADN de PVH en los tumores, en el 95% identifican el tipo-

16, y son predominantemente carcinomas escamosos orofaringeos. Los carcinomas de

células situadas en la región de amígdala lingual y palatina, son histológicamente

pobremente diferenciados.(9)

21

En estudios realizados por el Dr. Park No-Hee, citado por.(8) demostró que la boca,

era a nivel celular, estructuralmente muy similar a la vagina y el cuello uterino.

Ambos órganos tienen el mismo tipo de células epiteliales que son el objetivo de de

PVH-16. La mayoría de los cánceres orales, son cánceres de células epiteliales,

principalmente los CCE, no muy diferente del cáncer que afecta al cuello uterino. Este

primer paso en la comprensión de las similitudes de estos tejidos y de enfermedad que

les afecta, esta dirigida a vincular los CCE orales con el PVH.(8)

Infección por PVH ha sido implicado como factor de riesgo para el desarrollo de

cáncer oral, considerados carcinogénicos humanos por el internacional Agency for

Cancer Research . Es sugerido por histológicas similitudes entre las lesiones de la

mucosa oral y genital.(2) Y apoyada por estudios in Vitro, mostrando que el PVH

puede inmortalizar queratinocitos oral. Figura 2. (Lamina histológica muestra

presencia de coilicitos). El citopático viral más conocido, es la coilocitosis,

considerada una de las características de la infección por PVH, la histología se

manifiesta con atípia nuclear y vacuolización perinuclear. Sin embargo entender el

papel de PVH en carcinogénesis oral se ha visto obstaculizado debido a la gran

variación de las tasas de prevalencia de PVH entre los estudios, del 10% al 80% en las

lesiones orales pre-malinas y malignas, incluso cuando se usa la reacción en cadena

de polimerasa (PCR).(2,4,31,32)

Figura 2 Presencia de coilocitos

Lamina teñida con hematoxilina-eosina que muestra características peculiares: las células con núcleo picnóticos, se encuentra rodeado por extensos halos claro con el volumen general mayor que el citoplasma

Fotografía, tomada de, Xavier DS, y col. (4)

22

Estudios epidemiológicos recientes y los estudios moleculares han identificado los

tipos de alto riesgo del PVH, especialmente el tipo 16, como los agentes etiológicos

potenciales y han sido definitivamente implicados en casos de cáncer oral,

particularmente aquellos que se producen en la parte posterior de la boca. (Orofaringe,

base de la lengua, los pilares de las amígdalas y de la cripta, así como las amígdalas).

El PVH es un virus de transmisión sexual, que infecta alrededor de 40 millones

estadounidenses de hoy, la mayoría piensa que es inofensivo. Sin embargo los

infectados de la cepa PVH-16 (agente causal primario en el cáncer de cuello uterino y

el PVH 18, también son agentes causales de cánceres de ano y pene, y ahora son

causantes del cáncer oral.(8)

Nuevos datos, de estudios caso-control sugieren que el PVH es un factor de riesgo

independiente para CCE oral y orofaríngeo. Por otra parte, una revisión sistemática

mostró una prevalencia general de infección por PVH de 25,9% en muestras

obtenidas de 5046 carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, que habían

sido analizados en 60 estudios separados, en 26 países. Esta revisión realizada por

Aimee R. Kreimer y col. Encontró que la prevalencia de la infección por PVH fue

significativamente mayor entre los pacientes con carcinoma epidermoide orofaríngeo

de células escamosas (35,6%), que entre aquellos con CCE oral (23,5%) o carcinoma

de células escamosas de la laringe (24,0%). Una revisión de mas de 5000 casos de

CCE de cabeza y cuello demostró que, como en los casos de carcinoma de células

escamosas perineal, el genotipo más frecuente fue el PVH tipo-16, representando el

(86,7%) de los casos de CCE de la orofaringe, (68,2%) de los casos de CCE oral, y el

(69,2%) de los casos de CCE de la laringe.(21)

D’Souza y col. informan también sobre la asociación entre el PVH y el cáncer

orofaringeo. La investigación incluyo a 100 pacientes con diagnóstico de cáncer de

orofaringe reciente y 200 sujetos control que no tienen cáncer. Toma de muestras para

la prueba de PVH se realizo con el uso de enjuague bucal de solución salina y 5 a 10

golpes de un cepillo de citología en la pared posterior de la orofaringe. Los

anticuerpos séricos contra el PVH tipo-16, proteínas L1, E6, y E7 también fueron

estudiados. Tanto una infección bucal prevalente con PVH tipo-16 y una infección

oral con cualquiera de los 37 otros tipos de PVH fueron significativamente asociados

con el cáncer orofaringeo. Además, el estudio anatomopatológico de las muestras

23

incluidas en parafina, con el uso de la hibridación in situ, el PVH tipo-16 se encontró

en el 72% de l00 cánceres de la orofaringe. Para corroborar los datos in situ, la prueba

de anticuerpos séricos contra PVH tipo-16, oncoproteína E6 y E7, o ambos, que tienen

una alta especificidad, pero la sensibilidad moderada para la detección de cáncer

invasivo asociados con el PVH tipo-16. Tales anticuerpos se encontraron en el 64% de

muestras con cáncer de la orofaringe, y se asoció significativamente con la

seropositividad para PVH tipo-16 proteína L1 de la cápside. La presencia de infección

oral por PVH tipo-16, esta fuertemente asociada con el cáncer de orofaringe, al igual

que la infección oral con cualquiera de los 37 tipos de PVH.(30) Otros estudios llegan

a demostrar la presencia del PVH en aproximadamente el 50% de los CCE oral e

hiperplasias orales, fundamentalmente los denominados de alto riesgo, PVH tipos; 16

y 18.(5)

Los CCE oral particularmente aquellos que surgen en las amígdalas palatinas y

linguales de la orofaringe, presentan tumores positivos al PVH 16 de alto riesgo, que

producen alteraciones genéticas moleculares, indicativas de la función de los

oncogenes virales. La exposición al PVH, incluidos los comportamientos sexuales, la

seropositividad para el PVH 16 alto riesgo, están asociados con un mayor riesgo para

el cáncer de orofaringe.(7). Hay pruebas de que los carcinomas de las amígdalas

tienen una asociación más fuerte con el PVH, que cualquiera de otros PVH asociados

con tumores extra genitales.(31)

No esta claro aun porque la orofaringe es más susceptible de transformación por PVH,

aunque su similitud con el cuello uterino en términos de acceso fácil para la infección

y presentar el mismo tejido embrionario de desarrollo del endodermo, se ha

propuesto. Las amígdalas también contienen invaginación profunda de la superficie de

la mucosa, que se cree para favorecer la captura y el procesamiento de antígenos, que

puedan facilitar el acceso viral a las células básales.(7,8) El cáncer de las amígdalas

asociado al PVH, se origina en la cripta o epitelio de superficie, aunque los datos

sugieren que el PVH habita en el epitelio normal de la cripta. La posibilidad de que el

tejido amigdalino en el anillo de Waldayer que rodea a la orofaringe, sea un reservorio

de PVH, y es importante, como presentadoras de antígeno de sitio.(31)

En un estudio realizado en Suecia, sobre la incidencia de cáncer de amígdalas, en el

periodo de 1970 a 2002, se observo que los tumores de amígdala que eran PVH

positivos, aumento de 28% en la década de 1970 a 68% en la década del 2000. lo que

24

sugiere un papel dominante para el PVH en la creciente incidencia de los cánceres de

la orofaringe.(33) Según el estudio epidemiológico de, Chaturvedi K. Anil y col. La

epidemiología del CCE oral en los Estados Unidos está siendo activamente cambiado

por el PVH, las tasas de incidencia de los sitios anatómicos más fuertemente asociado

con el PVH (p. ej. Las amígdalas, la base de la lengua) está aumentando en los últimos

años. Del mismo, modo la edad de diagnóstico para el CCE oral relacionada con el

PVH en los sitios anatómicos asociados; ha disminuido significativamente con el

tiempo. Coherente con los reportados para las personas de edades más jóvenes con

ADN para PVH positivo. Tal vez como resultado del cambio de los comportamientos

sexuales, que incluyen el número de parejas sexuales, sexo oral, y una historia de

enfermedades de transmisión sexual, son predictores de infección oral por el PVH.

(33)

Mork y col. Encontraron un aumento de 14 veces en el riesgo de cáncer de la

orofaringe en los pacientes seropositivos para el PVH tipo-16 proteína L1, y sugirió

que la exposición al PVH pude preceder a la aparición del cáncer de la orofaringe por

10 o más años.(32) Estas observaciones son apoyadas por los resultados de, D’Souza

y Col. que encontraron una asociación significativa entre el CCE de la cabeza y cuello

y la seropositividad para el PVH tipo-16 proteína de la cápside L1, que es una medida

de la exposición de por vida con el PVH tipo-16.(30)

Es posible que el PVH asociado a CCE de cabeza y cuello, surge por un mecanismo

diferente de la que participa en la patogenia de PVH asociados a cáncer cervical.

D’Souza y col. Presentan datos que sugiere que el tabaquismo y el consumo de

alcohol, que son importantes factores de riesgo para el cáncer orofaríngeo , pueden

actuar como cofactores del PVH en la carcinógenesis mediada en la orofaringe. De si

fumar es un componente independiente o sinérgico del mecanismo de CCE oral,

asociados a PVH en la región oral y la orofaringe , requiere más estudio.(30)

En los últimos años, el PVH ha sido identificado, como un agente etológico de un

subconjunto de CCE oral, específicamente las que surgen de la orofaringe, como base

de la lengua y amígdalas. Pacientes con CCE oral y ADN positivo a infección de

PVH, han demostrado ser más jóvenes en edad 3 a 5 años y son menos propensos a

tener una historia de tabaco y consumo de alcohol.(30,33)

25

En general parece que los tumores PVH positivos son más frecuentes en un grupo más

joven, que los individuos con CCE oral relacionadas con el tabaco. También se

producen más en los hombres blancos, y en no fumadores. El grupo de PVH positiva

es el segmento de más rápido crecimiento de la población con cáncer oral.

(7,8,9,22,33)

Recientes estudios en los Estados Unidos han reportado diferentes tendencias en al

incidencia de los cánceres, debidos a diferentes sitios anatómicos en la cavidad oral y

orofaringe. Considerando que la incidencia de los cánceres de la cavidad oral ha

disminuido, la incidencia de cáncer de orofaringe ha aumentado, especialmente en el

grupo de los más jóvenes. Considerando que la disminución de la incidencia de cáncer

de la cavidad oral, puede ser atribuido a la reducción de consumo de tabaco en los

Estados Unidos.(7,33) Se sugiere también que el incremento de cáncer de orofaringe,

se deba a cambios en los comportamientos sexuales de los grupos de jóvenes, en las

ultimas décadas y que se continua en la actualidad. Esto esta aumentando la

propagación de PVH oncogénico.(8,21,30)

Los tumores asociados a ADN de PVH positivos, presentan alteraciones genéticas

moleculares indicativos de la función de los oncogenes virales por la exposición a la

infección con PVH.(7) En contraste los tumores ADN de PVH negativos se asocia

con el alto consumo de tabaco, consumo de alcohol y pobre higiene oral.(9)

Los pacientes con CCE oral con ADN de PVH positivos tienen un mejor pronóstico

que los pacientes con ADN de PVH negativo, debido en parte a su mejor respuesta

terapéutica a la quimioradioterapia.(7,9) La etiología de estos tumores puede tener

implicancias futuras para el diagnóstico, el tratamiento, la detección y prevención de

los CCE oral.(7) Un hallazgo interesante es la reducción de aproximadamente 40% de

riesgo de muerte en pacientes con tumores de PVH positivas.(4)

Por lo tanto, según el estudio de. Maura L. Gillison y col. indican que los factores de

riesgo para estas dos entidades son marcadamente diferentes. Y concluyen que los

datos que indican que el CCE oral una vez considerado clínica y patológicamente

homogéneos, son de hecho un grupo heterogéneo de neoplasias malignas. El respaldo

de los datos de este estudio indica, la existencia de al menos dos vías distintas para la

etiología de los CCE oral. La mediada por el tabaco y el alcohol y la otra por infección

26

de PVH. Como conclusión no excluyen la posibilidad de seguir una heterogeneidad

etiológica entre estos cánceres.(9)

Ahora que la asociación entre algunos casos de cáncer de la orofaringe y la infección

por PVH parece estar firmemente establecida, la cuestión que se plantea es si hay

alguna necesidad para la detección de infección persistente por PVH oral o la

orofaringe en los grupos de alto riesgo (fumadores y bebedores). Por otra parte, se

tiene que examinar la forma de tratar las lesiones intraepiteliales neoplásicas asociadas

a PVH positivas, que son lesiones precursoras de cáncer en la región de la cabeza y el

cuello. En casos de cáncer de cavidad oral y orofaringe asociados a PVH, deben ser

tratados de la misma manera que sus homólogos negativos, asociados con fumar u

beber en exceso.(31)

El estudio de Gillison y col. Reportaron que los pacientes con CCE de cabeza y

cuello, positivos para PVH, habían mejorado significativamente la supervivencia

especifica de la enfermedad en comparación con pacientes con tumores negativos para

el PVH. Teniendo en cuenta que los tratamientos para el cáncer oral en este momento

son los mismos independientemente de la etiología que lleva el paciente a la

enfermedad, parece lógico concluir que esta ventaja en la supervivencia tiene algo que

ver con que los tumores PVH positivos, son mas sensibles y vulnerables a la

radiación, que sus homólogos inducidos por el tabaco.(9)

También se debe considerar la posibilidad de que algunos cánceres orales, de la

orofaringe y la laringe pueden prevenirse mediante la vacunación contra el PVH.(31)

27

III.1 FISIOPATOLOGIA

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello es una enfermedad compleja que

se caracteriza por síntomas clínicos, patológicos, fenotípicos y heterogeneidad

biológica. La evolución y la progresión de este cáncer se cree que es el resultado de

múltiples alteraciones celulares y moleculares del epitelio escamoso. Las evidencias

sugieren un modelo molecular de la progresión, de lesiones pre-malignas a la

enfermedad invasiva.(26)

De los nuevos conocimientos han surgido una mejor comprensión de las

características biológicas del PVH, que es un factor de riesgo para el cáncer de

orofaringe.(30)

Los PVH son virus de ADN con un tropismo específico por el epitelio escamoso, y

mas de 120 diferentes tipos de PVH han aislados hasta la fecha, 40 de ellos son de

carácter general y se encuentran en el tracto genital.(34,35) Dependiendo de su

asociación con neoplasias se han clasificado, de bajo riesgo oncogénico, tales como

los tipos 6 y 11 pueden inducir a hiperproliferación de epitelio benigno, tales como

papilomas ó verrugas. Por el contrario, los de alto riesgo oncogénico (p. ej. PVH: 16,

16, 30, 32, 35) están asociados fuertemente con el cáncer cervical. Los tipos de PVH

16 y 18 son capaces de transformar células epiteliales derivadas tanto de los genitales

y las vías respiratorias superiores. El potencial transformador del PVH de alto riesgo,

es en gran parte resultado de dos oncoproteínas virales E6 y E7, que funcionalmente

inactivan a las proteínas supresoras de tumores p53 y pRb respectivamente.(7)

El ciclo viral del PVH se inicia con la infección de la capa basal de las células

epiteliales, o de células que están temporalmente en división, ubicada en las capas más

bajas del epitelio estratificado. Ya que la más profunda de las células del epitelio se

divide y migran desde la capa basal y se convierten poco a poco en diferenciadas.

Después de entrar en la célula el genoma del PVH se estabilizan en forma de

elementos. El número de copias de núcleos extracromosómicas aumenta

aproximadamente de 50 a 100 ejemplares por celda. La división de estas células

infectadas con el ADN viral, que inicia su diferenciación desde la capa basal, es ahora

un depósito de ADN viral. Donde el virus expresa las proteínas E1 y E2, asociadas a

la replicación y trascripción del ADN viral. Las proteínas E5, E6, y E7 son capaces de

inducir la proliferación de las células básales y para-básales, provocando la hiperplasia

28

epitelial. En las capas más superficiales de la epidermis se expresan las proteínas L1 y

L2 que codifican la cápside y posterior ensamblaje de las nuevas partículas virales que

repetirán el ciclo. En determinadas circunstancias fisiológicas de “permisividad

inmunológica” y tras un periodo de persistencia de la infección, generalmente largo,

las partículas de ADN viral que se encuentran en forma episomal, sufren un proceso

de integración dentro del genoma celular y con ello una serie de acontecimientos que

conducen a un proceso de bloqueo de proteínas con funciones importantes en el ciclo

celular. En las células básales y para-básales, el ADN viral se replica a un bajo

nivel, y solo los genes tempranos son transcriptores. La multiplicación del ADN viral

y la trascripción de los genes virales, así como la formación de la cápside, se producen

sólo en las capas del epitelio superficial. Por tanto, las partículas virales maduras (con

cápsides completo) están ausentes en las células básales, la replicación de producción

de PVH es restringida a las células en el estrato basal y granuloso. Las proteínas

virales E6 y E7 participan en el proceso de oncogénesis. La proteína E6 de los tipos

16 y 18 de PVH tiene la capacidad de interactuar con proteínas celulares de la

regulación del ciclo celular. Dentro de las proteínas que son degradadas, destaca la

proteína p53, cuya misión es proteger la integridad del genoma durante el ciclo

celular, impidiendo que se propaguen mutaciones a las células hijas que pueden

evolucionar hacia una neoplasia. La proteína E7 coopera con la E6 en la

inmortalización de los queratinocitos, Figura 3. interactuando con proteínas

reguladoras del crecimiento celular como p107 y p130, relacionadas con el gen pRb

ciclina A y los factores de trascripción de la familia Ap1.(12)

Figura 3 Oncogénesis por PVH

Figura tomada de, Haddad IR.(8)

29

La inmunidad celular y la inmunidad innata son probablemente los factores más

importantes de la resistencia del huésped , lo que es sugerido por el infiltrado de

células T y la necrosis celular que se observa en el sitio de regresión de las verrugas,

así como la participación de las células presentadoras de antígenos y la secreción de

citoquinas pro-inflamatorias. El receptor celular para el PVH parece ser una integrina

del tipo α6β4, presente en la superficie de los queratinocitos de la capa basal. La

respuesta innata está manifestada por la presencia de los receptores Toll (Tol-like

receptors) definidos como 10 receptores de reconocimiento de patógenos existentes en

las células presentadoras de antígenos, activados por distintas proteínas microbianas y

partículas virales, permitiendo una rápida respuesta a la infección por medio de la

secreción de citoquinas pro-inflamatorias. Nuevos fármacos imnumoduladores

(imiquimod y resiquimod) son capaces de activar estos receptores. La inmunidad

humoral está descrita con la presencia de anticuerpos anti-cápside del PVH y la

transferencia pasiva de inmunidad.(14,16)

Hay pruebas convincentes, de que la respuesta mediante células inmuno-especificas

es fundamental, en la facilitación de la infección por PVH. Sin embargo las onco-

proteinas PVH-16 E6 y E7 que se expresan en la infección temprana y su aumento en

relación con el aumento de displasia, se confirmo, que mediante la liberación de

cromo de linfocitos T citotóxicos, mostraron respuesta de células inmuno-especificas.

El antígeno PVH-16 E6 y E7 fueron detectados en sangre periférica de mujeres con

infección de PVH-16.(36)

Nuevos datos, sugieren que a principios de la historia natural de las infecciones de

PVH tipo 16, la respuesta a E6 y en menor medida a E7 son importantes para su

resolución, también sugieren que una tolerancia inmunológica se puede desarrollar

entre algunos individuos con infección persistente. Esto parecía resultar en pruebas

positivas intermitentes sin el desarrollo de la enfermedad, el papel de esta respuesta no

esta claro. Sin embargo, parece tener un efecto protector contra el desarrollo de la

lesión de intraepitelial de alto grado.(36,37)

La infección por un tipo de PVH de alto riesgo, ahora se sabe que es necesario,

aunque insuficiente, para el desarrollo de cáncer de cuello uterino. En contraste con el

cáncer cervical, en el CCE oral el PVH parece jugar un papel patógeno, es evidente

que la continuación de expresión de los oncogenes virales es necesaria para la

progresión histopatológica y el fenotipo maligno asociado al tumor PVH positivo. Se

30

sabe que los PVH no funcionan por un golpe o mecanismos de fuga. Por lo tanto, la

demostración de PVH genómico en su ADN, es esencial para desempeñar un papel en

la patogénesis de un tumor.(7)

No se sabe porque ciertos tipos de PVH tiene como destino la piel de las manos o los

pies, mientras que otros atacan las células que recubren la boca y otros los genitales de

hombres y mujeres. El PVH más peligroso, tipos 16 y 18, se transmite comúnmente

por contacto sexual. Estos PVH pueden producir dos tipos de tejidos anormales, tejido

neoplásico y tejido displasia. Condiloma son los tejidos similares a verrugas. Estas

verrugas son generalmente sin dolor, pero pueden causar alguna irritación, comezón o

ardor. Este tejido aparece como un pequeño crecimiento de tipo de coliflor en la piel.

Se puede tratar, siempre que se enciende, y no es maligna. Tejido displásico es la

presencia de células anormales en la superficie de la piel. La displasia no es cáncer,

pero es un cambio en los tejidos precursores antes de la malignidad. En un ejemplo de

la transición de las células de normal a cancerosa, la displasia puede ser detectada en

el cuello del útero femenino a través de una prueba de Papanicolaou (y el siguiente

proceso de laboratorio de anatomía patológica), o de forma visual se puede ver

mediante el uso de una lente de de aumento llamado colposcopio.(8,13,35,37)

Es ampliamente aceptado que el PVH, causa el cáncer cervical. El PVH se ha

asociado también con otros tipos de carcinoma de células escamosas y de sus

Precursores, en diferentes lugares, de la piel, vulva, vagina, pene, el esófago, la

conjuntiva, los senos paranasales y bronquios. Pero el papel de PVH en la patogénesis

de las lesiones es menos clara que en el cáncer cervical. La similitud de las

características morfológicas de las lesiones genitales y orales asociadas al PVH fue

una de las primeras observaciones que planteó la posibilidad de que el PVH puede ser

involucrado en el CCE oral. Hasta hace poco, sin embargo, el papel del PVH en la

patogénesis del CCE oral de la cabeza y cuello ha sido incierta, debido principalmente

a que la detección de ADN de PVH en las lesiones, ha sido muy variable con tasa que

van desde 0 hasta el 100%.(31,38)

La prevalencia del PVH en la cavidad oral varia, dependiendo de los métodos de

muestreo, las poblaciones estudiadas y la metodología utilizada. Según el estudio de

María del Refugio Gonzáles y col. Realizado en México, en 77 sujetos sin lesiones

orales, para determinar la presencia de ADN de PVH de alto riesgo, en las células

normales de la mucosa oral. Encontraron una prevalencia de 5,71%, similares a

31

encontrados en diferentes países; que han informado una baja frecuencia de ADN de

PVH entre los sujetos sanos. Algunos estudios han reportado, 5,5% en Italia, 1% en

Alemania, 0% en Grecia, y 0.6% en Japón. (34). La aclaración los riesgo a asociados

con la infección oral de PVH se ve obstaculizada por la ausencia de una norma, para

la detección de PVH oral. Las estimaciones de prevalencia de la infección oral de

PVH en individuos sin cáncer oral varían de 9,2% en un estudio de población, a (4,8 a

18,3%) en controles basados en el hospital.(38).

En un estudio de Sugerman, ciado por.(5) Detectaron el ADN del PVH en la mucosa

oral normal, en concreto el subtipo-16 en un 10% y el subtipo-18 en un 11% de los

casos. Se observa que la proporción es muy inferior a la demostrada en los

carcinomas. Sugerman, sugiere que la infección por PVH de alto riesgo puede ser un

co-factor en la carcinogénesis oral y que la infección latente por el virus es común. La

presencia del virus PVH no sería suficiente para ocasionar la trasgresión maligna,

siendo, necesarios, probablemente, cambios genéticos adicionales para la progresión a

un estadio neoplásico. El papel de la infección por PVH en la carcinogénesis oral se

plantea por la posibilidad de inmortalización de los queratinocitos infectados por

PVH.(5)

La infección oral por PVH de alto riesgo, se ha asociado con el riesgo de CCE oral en

estudios caso-control, además una relación temporal entre la exposición al PVH y el

riesgo de CCE oral.(31)

Los CCE asociados al PVH, que surgen principalmente en la orofaringe, presentan

características clínicas, histopatológicas, moleculares y pronostico, distintas en

comparación con las características de los tumores PVH negativos.(9)

CCE oral de cabeza y cuello es una enfermedad heterogénea, con distintos patrones de

presentación y comportamiento. Más del 50% de los cánceres que surgen en la

orofaringe, especialmente en las amígdalas palatinas y la base de la lengua, contienen

el ADN de PVH. En un estudio reciente, los pacientes que fueron positivos para ADN

de PVH, están menos propensos a tener tumores que albergan una mutación a p53.

Estos pacientes, tienen una mejor supervivencia global que la supervivencia de la

enfermedad-especifica de los pacientes PVH negativos. Estos resultados sugieren que

los tumores PVH positivos de la orofaringe, es una enfermedad clínica y

patológicamente distinta.(39)

32

Por lo que respecta a la interacción PVH y (HIV) virus de inmunodeficiencia

adquirida, es conocido la incidencia del cáncer de cérvix uterino en mujeres HIV

positivo; asimismo el ADN de PVH es más frecuentemente detectado en mujeres

infectadas por HIV que en mujeres seronegativas, teniendo las mujeres infectadas un

riesgo más elevado de desarrollo de lesiones escamosas intraepiteliales que en las que

no están infectadas. En estas pacientes con infección por HIV, la inmunodeficiencia

jugaría un papel importante en el desarrollo del tumor, con un efecto más severo del

PVH sobre el epitelio escamoso.(5). Leigh, citado por.(5) Propone que el papel del

PVH en el desarrollo de lesiones cutáneas y orales en pacientes HIV positivo, sería

debido a la imnusupresión, de forma similar a lo que ocurre en pacientes

inmunosuprimidos por transplantes de órganos, en los existe un alto riesgo de

desarrollo de neoplasias malignas epiteliales.(5)

33

III.2 FORMAS DE INFECCIÓN

La infección con el PVH es la causa principal de cáncer cervical y el modo de

transmisión más común en el mundo, es la sexual , con prevalencias de infección que

van desde el 10% hasta 50% en mujeres sexualmente activas. El desarrollo de las

técnicas de biología molecular y su amplio uso en estudios epidemiológicos ha

permitido estimar que entre un 2 y un 20% de la población femenina mundial es

portadora oculta del PVH en el cuello uterino.(38) siendo los tipos de alto-riesgo

PVH-16 y PVH-18 (6). Los estudios de seroprevalencia en los Estados Unidos

sugieren que el 75 al 80% de los adultos sexualmente adquieren una infección por

PVH antes de la edad de 50 años.(40)

Es imposible evitar el contacto con el PVH; como ejemplo, tan solo los tipos virales

mucosos se encuentran en alrededor de 75% de la población femenina de E. U. A.

,siendo estas mujeres capaces de eliminar el 80% del PVH a lo largo de los años.

Respecto a los tipos virales cutáneos, se conoce que el folículo piloso constituye un

reservorio, y que en patologías como la soriasis, la portación se encuentra francamente

aumentada. El 60% de las verrugas comunes se resuelve dentro de 2 años; sin

embargo, luego de este lapso de tiempo, tan solo el 10% es eliminado en los siguientes

10 años. (Publicaciones recientes plantean la posibilidad de que ciertos tipos de PVH

5 y 8 tengan un papel en la patogénesis del cáncer cutáneo).(14)

La transmisión de PVH puede ser muy simple con solo el contacto de piel a piel se da

la transferencia del virus. Existen otros tipos de PVH, que son de transmisión sexual,

y algunos de ellos son un grave problema. Los más comunes son: PVH 16, 18, 31, y

45. Estos asociados con el cáncer, y otros PVH 6, y 11 son los causantes de las

verrugas. Dos tipos de PVH en particular, 16, y 18, se sabe que causan la gran

mayoría de los cánceres cervicales, y nuevos estudios muestran que uno de ellos PVH

16, también esta relacionado con el cáncer oral.(2,3,5,7,8,9,29,30,41)

El PVH se transmite por contacto directo de PVH-líquido infectado con un tejido

sensible, algunos sitios de los cuales son más susceptibles a la infección que los otros.

El PVH ha sido detectado en el epitelio del pene, escroto, conducto anal, el cuello

uterino, vulva y el área perineal. Algunas de las mucosas, especialmente la unión

34

escamosa del cuello uterino, las criptas de las amígdalas y la orofaringe, son

especialmente susceptibles.(40)

El virus del PVH es un virus ADN de doble cadena que infecta a las células

epiteliales de la piel y las mucosas. Las superficies húmedas del epitelio (células

escamosas), incluyen todos los ámbitos cubiertos por la piel y / o las mucosas como la

boca, garganta, lengua, amígdalas, la vagina, el pene y el ano. La transmisión del virus

se produce cuando estas áreas están en contacto con un virus, lo que permite la

transferencia entre las células epiteliales. Si bien se ha establecido ahora que los

contactos sexuales, tanto convencionales como oral, son los medios de transferirle

virus del PVH, es aún poco conocida que puedan existir otras vías de transferencia.

.(8,27,32,42)

Aunque los estudios de historia natural son muy pocos, se presume que la infección

oral de PVH, precede al desarrollo de CCE oral con PVH positivo. Por tanto, los

factores de riesgo para la infección de PVH oral probable, por extensión, a ser factores

de riesgo para el CCE oral, PVH positivo. La infección oral por el PVH se ha

asociado recientemente con el comportamiento sexual, en particular con el número de

parejas de sexo oral. Otros factores asociados con un riesgo elevado de infección de

PVH oral, incluyen el aumento de la edad, sexo masculino, antecedentes de

enfermedades de transmisión sexual, la infección por VIH y la gravedad de la

inmunosupresión.(7)

El PVH es una enfermedad de transmisión sexual en adolescentes y adultos. Ciertos

comportamientos sexuales, tales como un elevado número de parejas sexuales, se

asociado con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino, ya que sirven como

marcadores para la probabilidad de que un individuo ha sido expuesto al PVH. En

consonancia con esta literatura, varios de los casos control, han reportado ciertos

comportamientos sexuales que elevan el riesgo de CCE oral. Estos factores de riesgo

incluyen la edad entre los jóvenes en la primera relación sexual, número de parejas

sexuales, y una historia de riesgo genital, es elevada entre las mujeres con un alto

número de parejas. Por otra parte, las conductas sexuales específicas tales como;

penetración sin protección (incluyendo digital / anal, oral o anal, oral profundo, y

digital / vaginal, oral / anal) están fuertemente asociadas con el riesgo de tumores

PVH positivos.(7,19,40)

35

Estudios han demostrado que el riesgo de infección de PVH oral es significativamente

elevada entre los fumadores actuales de tabaco y de las personas que reportaron haber

tenido más de 10 parejas por vía oral y más de 25 parejas sexuales vaginales en su

vida. El cáncer de orofaringe tiene una incidencia cada vez mayor, que ha sido

vinculado a un aumento en el número de personas que practican actos sexuales orales

genitales.(43)

Es cada vez más claro que el ADN de PVH se puede adquirir por vías no sexuales, y

que uno de estos sería la transmisión madre-hijo durante el periodo perinatal. Esta

transmisión vertical de ADN de PVH, presumiblemente se puede producir cuando el

feto pasa a través del canal del parto infectado, o por una infección ascendente,

especialmente después de la ruptura prematura de las membranas amnióticas. Varios

autores refieren la presencia de PVH en el líquido amniótico, en las membranas

fetales, en aspirados nasofaríngeos de recién nacidos por cesárea, en la sangre del

cordón. Sugieren que la contaminación de ADN del PVH ocurrió antes del nacimiento

(dispositivo intrauterino) por vía transplacentaria.(44,45)

Varios estudios han confirmado la detección del PVH en niños, pero los modos de

transmisión son todavía desconocidos. El abuso sexual ha sido mencionado para ser

la fuente de las infecciones genitales, en algunos casos. Pero la transmisión no sexual,

también tiene que ser considerado. Estos incluyen la transmisión vertical de padres a

los niños, la transmisión horizontal de los miembros de la familia y de los demás en

estrecho contacto con el niño, auto inoculación de un sitio a otro y posiblemente la

transmisión indirecta a través de fomites (instrumentos contaminados). También se

detectado ADN de PVH en la cavidad oral de los niños en un 40% de casos, y en 10 a

67% en adultos. En los niños, al transmisión vertical del ADN de PVH se relaciona

con la papilomatosis respiratoria recurrente y las verrugas genitales.(44,45)

En el estudio de Syrjanen S. y col., citado por(44), menciona que el PVH puede

transmitirse por contacto sexual directo con las cuidadoras(es) de niños contaminados

con el PVH o verrugas genitales comunes. (p.ej. los cuidadores con las verrugas

genitales que se toquen o rasque sus genitales y luego, sin lavarse las manos cambiar

el pañal de un bebé o ayudar a un niño a ir al baño o bañarse pueden transmitir el virus

a los genitales del niño. Un cuidador con verrugas comunes de las manos puede

transmitir el PVH en la misma forma. La transmisión del PVH a través del contacto

con objetos o superficies contaminadas es posible.(44)

36

La falta de concordancia de PVH tipo específico entre la madre y el recién nacido, con

rangos de 57 a 69%, lo que sugiere que las infecciones por PVH en niños puede ser

adquiridos de fuentes distintas de la madre. El posible papel del padre como

transmisor vertical de PVH ha sido evaluado. Los embalses de PVH pueden existir en

los órganos genitales de los hombres, sobre todo en el epitelio intrauretral, y en el

conducto deferente. Un posible vehículo de transmisión de PVH de padre a hijo es el

esperma, a través de la fertilización. ADN de PVH a sido detectado en 8 a 64% de las

muestras de semen de los hombres asintomáticos, tanto en el plasma seminal y en

espermatozoides. Además el PVH se transcribe activamente en las células del

esperma.(45)

El estudio prospectivo de Marjut Rintala y Col. Realizada en Finlandia en 76 familias

para evaluar la dinámica del PVH en la transmisión entre los padres y el niño.

Concluyen que la persistencia de la infección con PVH de cuello uterino de la madre

es un factor de riesgo para la adquisición de ADN de PVH oral por el bebé. Este

hallazgo indica que las infecciones persistentes de PVH, además de ser un factor de

riesgo significativo para el cáncer de cuello uterino, también predispone a un bebé a

contraer el virus. Sin embargo, los mecanismos de transmisión del PVH son muy

complejos y están asociados con el desarrollo del sistema inmunológico del bebé

propios durante los primeros meses de vida.(45)

En otro estudio realizado por Renato L. Rombaldi y col. En Brasil, sobre la

transmisión perinatal del ADN de PVH en 63 parejas, madre-recién nacido y sobre los

factores epidemiológicos que participan en la transmisión del ADN viral. La infección

por PVH es considerada una enfermedad de transmisión sexual en mujeres jóvenes

sexualmente activas, con una prevalencia estimada entre 20 y 46%. En las mujeres

embarazadas la prevalencia de la infección oscila alrededor del 25%. Estudios previos

sugieren que la infección por PVH pude transmitirse durante el periodo perinatal. Este

es un estudio entre la madre y el recién nacido, cuyo tipo de PVH es especifico entre

la pareja caracteriza la transmisión vertical del virus. La presencia de ADN de PVH en

el área genital materno puede ser considerado un factor de riesgo para la exposición

fetal al virus. En este estudio, entre los tipos de PVH identificados en las muestras

genitales de la madre, el 54% se consideraron de alto riesgo de carcinogénesis. La

infección por PVH ha sido identificado en el 1 al 20% de los bebés recién nacidos de

mujeres embarazadas que no muestran ninguna evidencia de infección por PVH

37

cervical, y en 5 al 72% en los recién nacidos de las mujeres con un diagnóstico de la

infección viral durante el embarazo. Los investigadores concluyeron que la

transmisión vertical puede ocurrir a través del torrente sanguíneo antes del nacimiento,

o en el momento del nacimiento, el bebé pasa a través del canal del parto infectado. La

cesárea no elimina la posibilidad de transmisión vertical del PVH, hay informes de

condiloma congénitas después de la cesárea sin ruptura prematura de membranas.(44)

La correlación positiva y significativa entre la presencia de ADN de PVH positivo, en

el recién nacido o el niño y las variable maternas “historia de inmunosupresión” pude

estar relacionada con las características especiales del embarazo, especialmente a los

cambios hormonales y en el equilibrio inmunológico predominante durante este

período, que podrían favorecer la transmisión vertical del virus. Las posibilidades de

la transmisión perinatal y las diferencias en los tipos de ADN del PVH, están

probablemente más estrechamente relacionados con la carga viral de las células

infectadas que a los factores de riesgo de la infección por el PVH.(44)

La gran mayoría de los hombres y mujeres sexualmente activos, se convertirán en

infectados por el PVH. Aunque el sistema inmune del huésped, borra con éxito la

mayoría de las infecciones, algunas mujeres desarrollaran una enfermedad aguda

grave; como las verrugas genitales, displasia cervical, y el cáncer cervical invasivo.

(46)

Desde el comienzo de la epidemia del VIH, se ha visto un incremento en el sexo oral

entre adolescentes y los adultos jóvenes, probablemente porque se cree que representa

una forma “sexo seguro” y un comportamiento libre de preocupaciones, Ahora se sabe

que este no es el caso: El sexo oral no está libre de riesgo y puede resultar en cáncer

relacionado con el PVH.(8)

38

III.3 TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO

Con el avance de la tecnología y la aparición de nuevas técnicas moleculares, la

detección del PVH se ha convertido en cada vez más precisa, permitiendo que el virus

sea correlacionado con el desarrollo con algunos tipos de cáncer.(12)

El examen histológico es el método diagnóstico más importante. Además de las

secciones fijadas en formol e incluidas en parafina se emplean las secciones de

congelación rápida par obtener un diagnóstico preoperatorio mientras el paciente se

halla aún bajo anestesia. El diagnostico histológico apropiado se ve favorecido en gran

medida por: Disponibilidad de todos los datos clínicos relevantes, preservación y

muestreo adecuado de la muestra, en algunos casos el examen de la muestra congelada

para detectar receptores celulares superficiales.(11)

La aspiración con aguja final para evaluación citológica, implica la aspiración de

células y líquidos de los tumores o masas que se producen en localizaciones

fácilmente palpables (p. ej. mama, tiroides, ganglios linfáticos). Se realiza una

extensión, tinción y examen de las células aspiradas. Las extensiones citológicos y de

Papanicolaou permiten el examen de las células cancerosas que son fácilmente

eliminadas. El examen citológico exfoliativo se emplea con mucha frecuencia en el

diagnostico de la displasia, el carcinoma in situ, y el cáncer invasivo de cervix uterino,

y en tumores del estomago, el bronquio y la vejiga urinaria. La interpretación

citológica se basa principalmente en los cambios del aspecto de las células

individuales, el diagnóstico citológico debe ser confirmado por biopsia antes de la

intervención terapéutica.(11)

La serología, desde siempre a sido una herramienta de utilidad para el diagnóstico de

las enfermedades virales. La presencia de anticuerpos séricos ante el antígeno PVH

16, se correlaciona bien con la presencia de neoplasia intraepitelial cervical y con el

cáncer invasivo. Los tests serológicos dirigidos contra anticuerpos frente a productos

génicos precoces son prometedores como método adicional diagnóstico de la

neoplasia intraepitelial cervical.(20)

La técnica de la inmunohistoquímica, supone la detección de productos celulares o de

marcadores de superficie mediante anticuerpos. La unión de los anticuerpos

específicos a los antígenos se pone de manifiesto al ir unidos a moléculas

fluorescentes, o mediante reacciones químicas que dan lugar a la generación de un

39

producto de color. La inmunohistoquímica es útil en los siguientes marcos:

Diagnóstico de tumores indiferenciados por la detección de filamentos intermedios

específicos de cada tejido. Categorización de leucemias y linfomas mediante el

empleo de anticuerpos monoclonales específicos de las células hemopoyéticas.

Determinación del sitio de origen de las metástasis, con el uso de reactivos que

identifican tipos celulares específicos (p. ej. antígeno específico de la próstata en el

cáncer de próstata). Detección de moléculas que tienen significación pronostica o

terapéutica (p. ej. detección inmunoquímica de receptores hormonales y de productos

proto-oncogénicos, como ERB-B2 en los cánceres de mama).(11)

Método del diagnóstico molecular, es el análisis con sondas de ADN, incluye la

reacción en cadena de la polimerasa y el análisis de hibridación in situ con

fluorescencia (FISH). Se emplean estas técnicas en la actualidad de modo extenso en

el diagnóstico de las neoplasias linfoides porque estos tumores se asocian con

reordenamientos clónales de los genes de los receptores de antígenos de las células T

o de las células B. También es útil para la detección de oncogenes como N-MYC para

valorar el pronóstico de ciertos tumores. Puede efectuarse el diagnóstico de la

leucemia mieloide crónica mediante la reacción en cadena de la polimerasa por el

producto del gen de fusión BCR-ABL, incluso en ausencia del cromosoma Filadelfia.

Las translocaciones específicas detectadas por la reacción en cadena de la polimerasa

pueden distinguir entre tumores de aspecto similar (p. ej. tumores de células pequeñas,

redondas y azules en niños). Puede detectarse la predisposición hereditaria a ciertos

tumores (p. ej. cáncer de mama, y neoplasias endocrinas), por el análisis mutacional

de los genes BRCA-1, BRCA-2 y RET.(11). La hibridación in situ es el único método

de laboratorio que detecta secuencias virales sin alterar la estructura arquitectónica del

tejido, además puede analizar tejido fijado en formol, lo cual disminuye el riesgo de

que el personal de laboratorio se infecte. La reacción en cadena de la polimerasa es un

método por el cual una pequeña muestra de ADN pude ser amplificada varias veces.

La especificidad de este método depende en parte de la secuencia de los prímeros que

se forman. Un problema de la sensibilidad del método consiste en que pueden existir

falsos positivos debido a la existencia de ADN de PVH contaminante. Es un buen

método reproducible puesto que necesita poco material y puede tipar los virus.(20)

Figura 4, muestra los resultados de las diferentes técnicas de diagnostico.(7)

40

Fig. 4. Diagnostico de PVH mediante diferentes técnicas.

Un virus del papiloma humano (VPH)-tumor positivo (hematoxilina A) y eosina, (B) en la hibridación in situ (ISH), y (C)

p16inmunohistoquímica.ISH proporciona la detección del ADN del VPH localizada en el contexto de los tejidos conservados la

arquitectura. Señal de hibridación VPH es visto como tinción punteada. El correspondiente tinción inmunohistoquímica de p16 es

fuerte y difusa en la parte C.

Microfotografia tomada de, Fakhry C y col.(7)

41

La citometría de flujo, es de utilidad para la determinación del contenido de ADN de

las células tumorales, dado que en algunos tumores hay una relación entre el

contenido de ADN anómalo y el pronóstico. La detección por citometría de flujo de

antígenos de superficie celular tiene valor en el diagnóstico de leucemias y linfomas.

Mediante los marcadores tumorales, se pueden detectar moléculas derivadas de

tumores o asociadas con tumores en sangre u otros líquidos orgánicos. No son

métodos principales para el diagnóstico sino más bien auxiliares. Pueden tener valor

para determinar la respuesta al tratamiento o la recurrencia del tumor después del

tratamiento (p. ej. el antígeno carcinoembrionario (CEA), producido normalmente por

el intestino, hígado y páncreas fetales, pude ser elaborado por carcinomas de colon,

páncreas, estomago. La alfa-fetoproteína (AFP) es producida normalmente por el saco

vitelino fétal y el hígado. Se observa concentraciones elevadas en los carcinomas

hepáticos y los de células germinales del testículo).(11)

42

III.4 PAPILOMAVIRUS HUMANO Y CÁNCER CERVICAL

Estudios epidemiológicos muestran que el PVH, esta fuertemente relacionado con el

cáncer cervical y neoplasia intraepitelial cervical.(13)

La infección con el PVH, un virus de ADN no cultivables de la familia

Papovaviridae, ha adquirido gran importancia debido al reconocimiento de que este

virus participa en la génesis del cáncer de cuello de útero y tiene alta prevalencia en

el mundo.(43)

Se han identificado más de 118 genotipos diferentes de PVH, de los cuales 40 fueron

detectados en el área genital anal.(44) Se sabe que el PVH se transmite sexualmente y

que la tasa de transmisión esperada entre parejas es alrededor de 60%.(13)

Al PVH se los considera comensales de las personas, existen PVH de bajo riesgo que

son la mayoría que ocasionan lesiones benignas y PVH de alto riesgo , sospechosas de

ser un cofactor más de la aparición del carcinoma d cuello uterino; la infección por el

PVH se inicia en la infancia y en la niñez produciendo verrugas que desaparecen

espontáneamente y los localizados en otros lugares en forma latente o subclínica, son

diagnosticados con técnicas muy sofisticadas, viven en el medio ambiente por largo

tiempo; se les considera como la enfermedad de transmisión sexual más común,

aunque la vía sexual no es la única vía de contaminación; aparece en los órganos

genitales de la mujer cuando inicia sus relaciones sexuales. Es caprichoso y ubicuo;

aparece y desaparece del organismo de la persona; la incidencia más alta se halla de

20 a 26 años, con la edad desaparecen, pueden persistir durante toda la vida sin

ocasionar ningún trastorno; para desarrollar la infección requiere micro traumas, como

sucede durante el acto sexual por el choque entre el cuello de útero y el pene. El 80%

de las mujeres que tiene PVH en su cuello uterino desaparece antes de los doce meses,

por acción de su sistema inmunológico, en el resto 20% permanecen estacionarios o

progresan a displasia y sólo el 1% progresa a carcinoma de cuello uterino después de

15 a 20 años.(47)

PVH se asocia con casi todos los casos de neoplasias preinvasoras e invasoras del

cuello uterino, aproximadamente 30 tipos específicos de PVH infectan el tracto genital

masculino y femenino, dos tercios de estos se clasifican como de alto riesgo, debido a

su asociación causal con el cáncer de cuello uterino. En la mayoría de los países, el

43

PVH tipo-16 representa más de 50 al 60% de los cáncer de cuello uterino, seguido por

el PVH tipo-18 (10 al 12%) y el PVH tipo-31 y 45 (4 al 5% cada uno). (35,37). Sin

embargo, la infección por el PVH tipo-16 en el área genital, no necesariamente

conduce a la enfermedad maligna, en la mayoria de las mujeres eliminan la infección

espontáneamente dentro de los 48 meses de la detección del virus. En cambio, la

persistencia de la detección de ADN de PVH tipo-16 en mujeres con o sin citología

anormal esta asociada con un mayor riesgo de cáncer cervical.(36)

Un 85% de las neoplasias de cérvix, son carcinomas escamosos, siendo el restante

15% de tipo adenocarcinoma en su mayoría. Las lesiones que muestran coilocitosis y

CIN I correspondientes a lesiones con displasia leve se identifican actualmente como

lesiones de carcinoma escamoso intraepitelial de bajo grado (SIL bajo grado). El CIN

II, correspondiente a una displasia moderada, y el CIN III, asociado a displasia severa

o carcinoma in situ, se sitúan en el tipo de lesiones intraepiteliales escamosas de alto

grado (SIL alto grado). Se ha sugerido que la etiología de las lesiones intraepiteliales

(SIL) es multifactorial.(19,20)

De modo similar, la progresión de la displasia a un carcinoma in situ y a un carcinoma

invasivo, parece ser un proceso con múltiples etapas, escalonado, de larga evolución y

que comprende dos tipos de cofactores: los virales y los no virales (promiscuidad

sexual, pareja masculina de múltiples parejas o lesiones, antecedentes de condilomas

genitales o ETS, edad, tabaquismo, status hormonal, uso de anticonceptivos orales,

embarazo, endometriosis, irradiación cervical, factores nutricionales).(20) Figura 5

muestra la carcinogénesis por el PVH.

El diagnostico clínico incluye la inspección ocular, la colposcopia, la observación con

ácido acético y el test de Papanicolaou. Aunque estos métodos dan un resultado

rápido, los métodos de laboratorio son asimismo muy importantes para detectar

mínimas lesiones virales y etiquetar los diferentes tipos de PVH. Los tests de

laboratorio intentan ser lo suficientemente sensibles para detectar estas lesiones

subclínicas antes de la oncogénesis, identificar los tipos específicos de PVH,

identificar los virus con una mínima cantidad de tejido, a ser posible sin biopsiar y

poder evitar resultados falsos-positivos.(20,27)

En todo el mundo aproximadamente 500,000 casos de cáncer invasor de cuello uterino

se diagnostica cada año. Y causa al menos 200,000 muertes por año La mayoría de los

cuales están en los países en desarrollo, en los que a menudo esta neoplasia es la más

44

frecuente entre las mujeres y puede representar hasta el 25% de los cánceres

femeninos. (15,27)

Figura 5.- Pasos de la carcinógenesis por PVH.

Los tres pasos de la carcinogénesis cervical Los pasos se pueden conceptualizar como la infección con determinados tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano (VPH), la progresión de una lesión precancerosa, y la invasión. Las infecciones por VPH suelen ser transitorios y se asocian a menudo con citológicas leves anomalías. La infección persistente con los tipos de alto riesgo de VPH es muy común y es necesaria para la progresión.

Figura: tomada de; Wright CT, y col.(48)

El cáncer cervical en muchos países, sigue siendo una causa principal de muerte y

enfermedad en mujeres. El PVH es la causa principal de cáncer cervical, y la

infección persistente por PVH precede a la aparición de anomalías citológicas.(35) Sin

embargo, el cáncer cervical sigue siendo una de las principales formas de cáncer entre

las mujeres de países en desarrollo, que viven con pocos o sin recursos. Muchas veces

mata a mujeres jóvenes que están iniciando sus familias. En estas regiones los

programas para prevenir el cáncer de cuello uterino no dispone de los fondos

suficientes o de puesto compite con muchas otras prioridades.(19,47)

Numerosos estudios de casos control de los pacientes con cáncer de cuello uterino han

presentado infección para PVH positivo, predominantemente por transmisión sexual.

Ciertos comportamientos sexuales, tales como el elevado número de parejas sexuales,

45

se asocian con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino, ya que sirven como

marcadores para la probabilidad d que un individuo ha sido expuesto al PVH.(7)

La investigación en la última década ha demostrado de manera concluyente que la

infección de transmisión sexual con tipos cancerígenos de alto riesgo de PVH, es

necesario para el desarrollo posterior de casi todos los cánceres cervicales. Sin

embargo, las infecciones por PVH son muy comunes en las mujeres sexualmente

activas. Las pruebas de ADN del PVH, se incluye ahora en pautas de detección del

cáncer Cervico uterino, como complemento a la citología.(27) Estudios longitudinales

han demostrado que la combinación de Papanicolaou y la prueba de ADN de PVH

tienen una mejor sensibilidad y proporciona una mejor protección a largo plazo (entre

las mujeres con resultados normales de ambas pruebas), contra el grado de neoplasia

intraepitelial cervical. El grado 3 de neoplasia intraepitelial cervical, es un precursor

del cáncer cervical invasivo.(35)

En Estados Unidos, la prueba de PVH es aceptado como un complemento de la prueba

citológica a mujeres mayores de 30 años de edad. La prevalencia de los picos de la

infección por PVH en mujeres de 20 años es normalmente transitoria, la especificidad

de la detección del PVH es mayor en mujeres de 35 años de edad o más, que en las

jóvenes de 20 años. Lo que sugiere que la eficacia de la prueba de PVH debe ser

máxima cuando se lleva a cabo en las mujeres entre 30 y 40 años de edad. De estudios

recientes se sabe que las pruebas repetidas sobre la base de Papanicolaou, sugieren

que los resultados de exploración del PVH, muestran grados de neoplasia

intraepitelial, que se interpretan Las lesiones detectadas por la prueba de PVH, el

grado 2 presenta regresión cervical intraepitelial, pero el grado 3 no presenta

regresión. Así una distinción entre los diagnósticos patológicos de grado 2 y grado de

neoplasia intraepitelial cervical 3, pude ser importante en el futuro para los estudios

clínicos de la detección del PVH y la prevención del cáncer de cuello de útero.(35,37)

De la historia natural de la infección de PVH y el cáncer cervical se sabe, que la

prevalencia máxima de infecciones transitorias con los tipos carcinogénicos de PVH

se produce entre las mujeres durante la adolescencia aproximadamente hasta los 20

años de edad, después de la iniciación de la actividad sexual, la prevalencia máxima

de condiciones precancerosas de cuello uterino se produce aproximadamente 10 años

mas tarde y la prevalencia máxima de los cánceres invasivos en los 40 a 50 años de

edad.(47,48)

46

La observación de que el ADN del PVH se detecta habitualmente en los cánceres de

cuello uterino, el riesgo relativo de cáncer de cuello uterino asociadas con los tipos de

alto riesgo de PVH, es incluso mayor que el riesgo de cáncer de pulmón asociados con

el tabaquismo. Oncogenes varios han sido identificados de alto riesgo (oncogénico) y

de los mecanismos biológicos de la maligna transformación han sido cada vez más

bien caracterizados. Por otra parte, la observación de que la continuación de presencia

de PVH transcripcionalmente activas, es necesario para el mantenimiento de la célula

de cáncer cervico-líneas in vitro, es coherente con datos epidemiológicos prospectivos

que demuestran que la persistencia de la infección es necesaria para la carcinogénesis

cervical. El descubrimiento de que la persistencia de la infección por PVH

oncogénicos es necesario para el desarrollo de cáncer de cuello de útero. Y como

corolario obvio es que la ausencia de infección significa que el riesgo de cáncer es

mínimo.(48)

En la actualidad en los Estados Unidos, la mayoría de las jóvenes mujeres se infectan

con el PVH dentro de unos pocos años después de que se vuelven sexualmente

activas. Múltiples infecciones simultáneas y secuenciales, con diferentes tipos

oncogénicos de PVH son comunes. Estas decenas de millones de infecciones suelen

ser transitorios y clínicamente significativas, aunque con frecuencia pueden producir

cambios citológicos temporales. Afortunadamente pocas mujeres infectadas con el

PVH, pasan en realidad a convertirse en realidad persistentemente infectadas. (p. ej.

aproximadamente el 10% esta infectada en 5 años). Este pequeño grupo tiene un

riesgo considerable (superior a 50%) de la elaboración de un alto grado de lesión

precancerosa.(48)

Un informe sobre la detección de PVH en el cáncer cervical en la India rural,

manifiesta que no hubo diferencias significativas en las tasas de la detección de la

neoplasia cervical de alto riesgo, entre las mujeres que se sometieron a pruebas de;

examen de citología (Papanicolaou), pruebas de PVH con la prueba de Hybrid

Capture II(Hibridación in situ) o la inspección visual del cuello uterino con ácido

acético.(49)

47

III.5 VACUNA PARA EL PAPILOMAVIRUS HUMANO

La vacuna contra el PVH representa un importante avance en salud pública contra el

cáncer cervical y otros tipos de cáncer menos comunes, incluidos los del ano, pene,

vagina , vulva y también se podría considerar el cáncer oral.(50)

La infección por PVH genital es común, con un estimado de 6,2 millones de nuevas

infecciones cada año en los Estados Unidos. Aunque la mayoría de las infecciones

son asintomáticas y transitorias, y la infección persistente por tipos oncogénicos de

PVH es un problema de salud grave.(50)

La carga de enfermedad causada por el PVH va más alla de los números, es una carga

emocional, física y económica, que solo contempla causas que matan como el

carcinoma cervical invasivo (100%) o Cáceres en otra localización como, vulva-

vagina (40 a50%), pene (40%), orofaringe (12%), ano (90%); donde la presencia del

PVH es importante en diferentes porcentaje. Si no lesiones no oncológicas

(producidas en más del 90% de los casos por PVH tipo-6 y 11), como las verrugas

anogenitales que son mucho más frecuentes que las oncológicas en una proporción de

60:1.Así como la papilomatosis laringea recurrente, felizmente de muy baja

presentación. Toda esta carga traerá consigo dolor, depresión, dificultades sexuales,

aislamiento social, pérdida de productividad, perdida de autoestima, cargas

económicas importantes y costos no medibles, como discusiones entre parejas,

separaciones, divorcios.(27)

Hasta hace pocos años no se disponía de métodos eficaces para prevenir las

infecciones por el PVH, aparte de evitar el contacto con las lesiones infecciosas.(51)

Tradicionalmente las vacunas atenuadas fueron hechas por el pase repetitivo del

agente infeccioso en los tejidos de cultivo o de los animales huéspedes, hasta que su

virulencia haya disminuido, pero se conservo su inmunogenicidad. Alternativamente,

productos químicos tales como formol, fueron utilizados para destruir la infectividad.

Más recientemente, partes de agentes infecciosos, por lo general un antígeno de

superficie, se han utilizado como una vacuna de subunidades. Las vacunas actuales

contra el virus de la hepatitis B y la enfermedad de Lyme en tecnología de

recombinación de ADN.(52)

48

Las neoplasias intraepitelial vulvar es un trastorno pre-maligno crónico de la piel de

la vulva, que es causada por el PVH de alto riesgo, tipos-16, y esta implicado en más

del 75% de casos. La regresión espontánea se produce en menos de 1.5% de los

pacientes, y la tasa de recidiva después de la cirugía es alta. La expresión de las

oncoproteínas E6 y E7 de los virus contribuye al desarrollo de estas lesiones genitales

y su progresión a carcinoma invasor. Proteínas específicas para el virus; el interferón-

γ que producen células CD4+. Los linfocitos T y linfocitos T CD8+ citotóxicos son

componentes esenciales en el control de la infección viral crónica. En la sangre de los

pacientes con neoplasia epitelial vulvar de alto grado (grado 3), estas células T,

dirigidas contra las oncoproteínas virales E6 y E7 del (PVH) tipo-16, no son

detectables o están presentes en poca cantidad.(53)

Estas infecciones están protegidas por la respuesta inmunitaria del huésped porque

radican en el epitelio, donde producen lesiones exofíticas. El virus se libera en las

células deshojadas del epitelio y a veces se integra en el cromosoma del huésped con

poca producción de viriones. No todas las personas infectadas presentan anticuerpos

(solo de 54 a 69% de los participantes en un estudio). El tiempo medio de

seroconversión entre mujeres infectadas es de 8 meses. Las infecciones de por sí no se

tratan, pero sí las lesiones asociadas, lo cual no elimina la infección.(54)

La vacunación podría superar esta inercia del sistema inmunológico. Recientemente,

se informó de que en los pacientes con cáncer cervical, la vacunación sintética, que

abarca la secuencia completa de los péptidos de las dos proteínas oncogénicas E6 y E7

del PVH tipo-16, induce la producción de un PVH-16-CD4+ específicos y CD8+,

células T como respuesta. El objetivo de la vacuna es doble , uno profiláctico para

evitar la infección y otro terapéutico para impedir la progresión de lesiones

precursoras existentes.(53)

El desarrollo de vacunas profilácticas son obtenidas a partir de las VLP o particulas

semejantes a virus, conformadas por las proteínas L1 de la cápside del PVH sin poder

patógeno, ya que no contiene ADN del virus. Las VLP tienen un gran poder

antigénico que producen una elevada respuesta de anticuerpos neutralizantes. Las

vacunas van dirigidas contra los genotipos más frecuentes del (PVH) que afecta a la

población. Genotipos 6, 11 de bajo riesgo, y 16, 18 de alto riesgo.(55)

49

Koutsky y col. publicaron el primer ensayo doble ciego en el 2002. La administración

de una vacuna L1 VLP de PVH-16 en mujeres jóvenes redujo la incidencia de la

infección por PVH-16 y de la neoplasia cervical intraepitelial relacionada, con una

eficacia del 100%. Este trabajo abre la esperanza de que la inmunización de todas las

mujeres jóvenes, PVH negativas, pueda reducir la incidencia p incluso erradicar el

cáncer cervical.(56)

Existen dos tipos de vacuna, vacuna bivalente y polivalente que tiene la siguiente

composición:Vacuna bivalente (cervarix TM) (GlaxoSmithKline Bilogicals Rixensar

Belgium) HPV 16,18 que contiene 20 µg de partículas tipo L1-HVP16 y 20 µg de

partículas tipo L1-HVP18 con ASO4 adyuvante que contiene 500 µg de hidróxido de

aluminio en un volumen de 0.5ml. (prevención PVH tipo 16 y 18). Vacuna polivalente

(Gardasil TM) (Merk Research Laboratorios) HVP 6, 11, 16, 18 que contiene 20 µg

de partículas tipo L1-HVP6, 40 µg de partículas tipo L1-HVP11 40 µg de partículas

tipo L1-HVP16 y 20 µg de partículas a tipo L1-HVP18 con 225 µg de aluminio como

adyuvante en un volumen de 0.5 ml. (Prevención PVH tipo 16, 18, 6 y 11).(57)

Los estudios a 3 años muestran eficacias por encima del 90%, de las lesiones de alto

grado de cuello uterino, relacionadas con el PVH tipo 16 y 18.(49). La vacuna

tetravalente redujo significativamente, la incidencia de PVH asociado a enfermedades

perineal en mujeres jóvenes.(58)

Dada la probabilidad de las adolescentes de adquirir la infección por PVH, varios años

después de iniciar la actividad sexual. En junio de 2006, el Comité Asesor sobre

Prácticas de Inmunización (ACIP), autorizo el uso de una vacuna cuadrivalente para

ser usada en mujeres de 9 a 26 años de edad. Para llegar a esta decisión, un grupo de

trabajo revisó minuciosamente datos publicados sobre los resultados de los ensayos

clínicos de; inocuidad, inmunogenicidad, y eficacia, la historia natural del PVH,

aceptabilidad de la vacuna, comportamiento sexual de la población, y el análisis del

costo-beneficio. La disponibilidad de esta vacuna no elimina la necesidad de tamizaje

para el cáncer de cuello uterino, pero protege contra los tipos: 6, 11, 16 , y 18

precursores de varios cánceres y verrugas genitales. No protege contra infección

persistente, lesiones precursoras de cáncer del cuello uterino, ni verrugas ya existentes

al vacunar.(54)

50

La edad optima para vacunación es a los 11 o 12 años, es decir antes de comenzar

cualquier actividad sexual, pero puede administrarse a niñas de 9 y 10 años si es

necesario y a mujeres de 13 a 26 años que no e hayan vacunado antes. Se administra

en tres dosis , con la segunda y tercera dos y seis meses después de la primera y

puede administrarse a la misma vez que otras vacunas. La protección que confiere

dura cinco años, pero se esta llevando a cabo estudios de larga .duración para

corroborar este aspecto.(50,53,54) El potencial de la vacunación entre las niñas de 11

y 12 años de edad, es de casi el 100% en contra de todos los grados de neoplasia

intraepitelial cervical y adenocarcinoma in situ relacionados con la vacuna contra el

PVH, en consecuencia, retrasar la vacunación, puede significar que muchas mujeres se

pierdan una oportunidad para la protección de larga duración.(13,58)

La vacuna frente al PVH se puede definir como la primera vacuna frente al cáncer

cervical, es importante destacar que la infección de PVH esta asociada con neoplasia

de cabeza y cuello, en especial los CCE oral.(51,58)

51

IV. CONCLUSIONES

1.- Uno de los grupos de virus, que afectan a la piel y las mucosas, son los PVH. Se

clasifican generalmente como de bajo y alto riesgo. Los primeros son muy

comunes y están asociados a las verrugas genitales, los segundos son los más

peligrosos por su potencial para causar cáncer.

2.- Los estudios realizados en los últimos años, consideran al PVH como el agente

causal del cáncer del cuello uterino. Si embargo, se desconoce el verdadero

papel de este virus en el CCE oral. La presencia de varios agentes

carcinogénicos actuando a la vez, sugieren una acción sinérgica del PVH con

otros carcinógenos físicos y químicos.

3.- Casi el 90% de los diagnósticos de cáncer oral, son CCE oral. Los dos

principales causantes son el tabaco y el consumo de alcohol. Estudios recientes

sugieren que el PVH es un factor de riesgo independiente, por la prevalencia

general de infección por PVH de 25,9% en muestras de pacientes con CCE de

cabeza y cuello.

4.- La detección de ADN de PVH en muestras de pacientes con CCE orales es muy

variable con tasas que van de 0 hasta 100%.

5.- La prevalencia de PVH en la cavidad oral, con mucosa sana, dependiendo de los

métodos de muestreo, esta en promedio en 5%

6.- La demografía de este tipo de cáncer, ha sido consistente durante algún tiempo.

Sí bien históricamente la mayoría de las personas tiene más de 40 años de edad

en el momento del diagnóstico. Ahora se producen con mayor frecuencia en los

menores de esta edad, las posibles causas revelan una etiología viral.

7.- Se sugiere dos vías diferentes para el desarrollo de CCE oral, dependiendo de su

etiología, ya sea por los efectos cancerígenos del tabaco y el alcohol o ambos y

otro inducida por la infección genómica del PVH, en particular el tipo-16.

8.- La infección oral por PVH es sexualmente adquirida, y es la ETS más prevalente

en personas sexualmente activas. el contacto oral-genital está fuertemente

asociado con el cáncer orofaringeo, pero no se puede descartar la transmisión

directa, boca a boca, o por otros medios.

52

9.- Estudios actuales a 3 años, muestran eficacias por encima del 90%, para la

vacuna bivalente (PVH tipo 16 y 18) como para la tetravalente (PVH tipos 16,

18, 6, y 11). Usadas para prevención de cáncer de cuello uterino.

10.- El hecho de que los tipos oncogénicos de PVH detectados en las biopsias de

CCE oral, sean 16 y 18. Sugiere que las vacunas profilácticas de nuevo

desarrollo para cáncer de cuello uterino, también podrían beneficiar al CCE oral.

11.- Los CCE de cabeza y cuello con ADN de PVH positivo, serian potencialmente

prevenibles por la vacunación contra el PVH.

53

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