Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y...

Universidad de Costa RicaFacultad de Farmacia

Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia

Dra. Beatriz Badilla B.II Ciclo 2009

Farmacología de tiroides

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1909

“”for his work on the physiology, pathology and surgery of the thyroid gland"

Emil Theodor Kocher

Switzerland Berne University Berne, Switzerland b. 1841d. 1917

Epidemiología de problemas tiroideos

“Las primeras encuestas sobre bocio endémico en C.R. realizadas en los años 1952 y 1966, señalaron una prevalencia del 18% de la población, por lo que fue declarado problema de salud pública.”

Fernandez-Olaechea et al. Bocio en la provincia de Cartago.

Acta Médica Costarricense 2001,43(1) 27-31.

“Guanacaste es la zona donde aún se detectan casos de bocio por deficiencia

de yodo”.

“En los últimos años las notificacciones de los casos de bocio en la provincia

de Cartago han ido aumentando”.

Fernandez-Olaechea et al. Acta Médica Costarricense 2001,43(1) 27-31.

“En 1995, se observó que el 24,1% de Guanacaste y el 22,5 % de Cartago

presentaban yodurias bajas.”Yoduria baja: <10 g/dl

“Costa Rica se encuentra entre los países latinoamericanos que tiene menos

problemas de déficit de yodo.”

Fernandez-Olaechea et al. Acta Médica Costarricense 2001,43(1) 27-31.

Ascensio M. et al. Control de los desórdenes por deficiencia de yodo. Costa Rica 1997

Guatemala E. Salvador Honduras Nicaragua Costa Rica Panamá

20,4%(1987)

25%(1990)

8,8% (1987)

3,9%(1990)

3,7 %11,4% G(1990)

13,2 % (1991)

Prevalencia de bocio endémico en CA.

Molina et al. Principales deficiencias de micronutrientes en CA.OPS, INCAP, 1995.

Molina et al. Principales deficiencias de micronutrientes en CA.OPS, INCAP, 1995.

Zona endémica: ≥ 10%

Yoduria en Costa Rica:Mediana 23,3 g/dl

Ministerio de Salud. Instittuto Costarricense deInvestigación y Enseñanza en Nutrición y Salud.Encuesta Nacional de Nutrición. Micronutrientes.San José, Costa Rica, 1997.

Glándula tiroides

Adultos 1-2 g/kg 1 mg/semana

Adicionar 25-50 g al día

en embarazo*

Requerimientos diarios de ioduro

Glándula tiroides (folículos)

Síntesis de hormonas tiroideas

T4= 90%T3= 10%rT3< 1%

NIS

1:20-50

Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917

Synthesis of Thyroxine and Triiodothyronine

Síntesis de hormonas

tiroideas


NIS


NISPeroxidases

T4

T3

70-90 g/día

15-30 g/día (20%)

41% T338% rT321% met.

T4 HIGADO

Isoenzimas de la desyodasa

T3rT3

D2

T4

Brain Pituitary BAT Heart Skeletal muscle

D1D3Placenta Skin Brain

Liver Kidney Thyroid

D1-D2 = 5´desyodasas

Aporta T3 intracelular

Usada en casi todoslos tej. blanco periféricos“Up y Down regulation”

Selenoproteínas

PTU

Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994;331:1072-1078

Estructuras de T4, T3, y T3 Reversa

Conditions and Factors That Inhibit Type I 5´-Deiodinase Activity (D1)

Acute and chronic illness Caloric deprivation (specially carbohydrate) Malnutrition Glucocorticoids -Adrenergic receptors antagonists (e.g., propranolol in high doses) Oral cholecystographic agents (e.g., iopanoic acid, sodium ipodate) Amiodarone Propylthiouracil Fatty acids Fetal/neonatal period Selenium deficiency G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

Transporte de hormonas tiroideas

Globulina de unión a la tiroxina (TBG) (T3-T4)

Albúmina

Transtiretina(prealbúmina de unión a la tiroxina)

(T4)

Apolipoproteínas de las lipoproteínas HDL2 y HDL3G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

Factors That Alter Binding of Thyroxine to Thyroxine-Binding Globulin

INCREASE BINDING DECREASE BINDING

Estrogens Methadone Clofibrate 5-Fluorouracil Heroin Tamoxifen Selective estrogen receptor modulators

DrugsGlucocorticoids Androgens L-Asparaginase Salicylates Mefenamic Acid Antiseizure medications (phenytoin, carbamazepine) Furosemide

Systemic Factors

Liver disease Porphyria HIV infection

Inheritance Acutate and chronic illness

G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

Control de la secreción de las hormonas tiroideas

Surks, M. I. et al. N Engl J Med 1995;333:1688-1694

The Hypothalamic-Pituitary-Thyroid

Axis and Extrathyroidal Pathways

of Thyroid Hormone Metabolism

Katzung B.G.Basic and Clinical Pharmacology

10th Ed.

Control de la secreción de las

hormonas tiroideas

Paschke R and Ludgate M. N Engl J Med 1997;337:1675-1681

The Thyrotropin Receptor

Secretion of TSH

Acción de h. tiroidea en el núcleo celular

Mecanismo intracelular de hormona tiroidea

Efectos de la hormona tiroidea

El efecto mas evidente de la HT es la estimulacióndel consumo de oxígeno, de la utilización dede sustratos y de la producción de calor.

Boron y Boulpaep.Medical Physiology 2005

La HT es crítica para el desarrollo y funcionamientode los nervios, el esqueleto, y los tejidos

reproductivos. Sus efectos dependen de la síntesis proteica así como de la potenciación, de la secreción y de la acción de la hormona de

crecimiento. Katzung B 11 th Ed. 2009


La HT es imprescindible para el desarrollo del SNC.Berne y Levi. Fisiología.2000

El efecto que mejor resume la acción de la HTes el incremento generalizado de la actividadmetabólica, lo que implica un aumento en la utilización de los sustratos, de la actividad de

las enzimas y de la secreción de otras hormonas.

Florez J. 4ª Ed. 2004

Burrow, G. N. et al. N Engl J Med1994;331:1072-1078

Interrelations of Maternal,

Placental, and Fetal Thyroid Metabolism

Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994;331:1072-1078

Relative Changes in Maternal and Fetal

Thyroid Function during Pregnancy

H.tiroidea. Crecimiento y desarrollo

H. Tiroidea. Crecimiento y desarrollo

•El hipotiroidismo congénito (HC) ocurre en 1x 4000 recién nacidos.

•Solo el 10% de los recién nacidos con HC es reconocido clínicamente durante los tres primeros meses de edad.

• Si la terapia tiroidea se establece en los tres primeros meses de vida, se producirá un desarrollo intelectual normal en el niño.

Todos los recién nacidos deben ser estudiadospor hipotiroidismo congénito (HC) por las siguientes

razones:

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TH y formación óseaTH y formación ósea

Fostasa alcalina y OSTEOCALCINA . Calcificación y formación ósea Resorción ósea

Fostasa alcalina y OSTEOCALCINA . Calcificación y formación ósea Resorción ósea

TH

Osteoblastos

Osteoclastos Resorción ósea Porosidad Pérdida de grosor trabecular OSTEOPOROSIS

Resorción ósea Porosidad Pérdida de grosor trabecular OSTEOPOROSIS

H. Tiroidea y SNC

↑ Gen Milein Basic Protein (MBP)

Laminina

http://www.mercurialis.com/emc/autores/ott/neuronas.jpg

Klein, I. et al. N Engl J Med 2001;344:501-509

Efecto de H. tiroidea en el sistema cardiovascular

Klein, I. et al. N Engl J M. 2001;344:501-509

Sites of Action of Triiodothyronine

on Cardiac Myocytes

Weetman, A. P. N Engl J Med 2000;343:1236-1248

Klein, I. et al. N Engl J Med 2001;344:501-509


Cardiac rate and output

Efectos metabólicos de HT

Col ABiliares

LDL R/hepático

↑Resp. lipolìtica

Conservan acoplamientoR/ β3

HT

Hipercolesterolemia↓R/LDL

Acción calorigénica de HT

30-40%

Estimulación de la contracción

cardiaca

30-40%

Estimulación de la contracción

cardiaca

4%

Estimulación de

lipogénesis

4%

Estimulación de

lipogénesis

Datos de Laboratorio CR

Valores Valores NormalesNormales

Total TTotal T44 4-12 4-12 g/dLg/dL

Serum TSerum T33 90-185 ng/dL90-185 ng/dL

Indice de tiroxina Indice de tiroxina libre (FTlibre (FT44I)I)

6-10.56-10.5

TSHTSH 0.4-4.0 0.4-4.0 lU/mLlU/mL

0.4-10 (>80a)0.4-10 (>80a)

Datos de Laboratorio (CR )TSH en diversas situaciones funcionales

TSH (TSH (lU/mLlU/mL ValoresValores

< O.1< O.1 Probable hiperfunción

0.1-0.30.1-0.3 Situación dudosa ( controlar)

0.4-40.4-4 Normal

4.0-10.04.0-10.0 Hipotiroidismo subclínico

>10.0>10.0 Hipotiroidismo clínico

Vinocour M. Utilidad clínica de las pruebas de función tiroidea AMPMD.

Asociación Americana de Tiroides

Hipotiroidismo subclínicoSe define como una concentración de TSH sérico

sobre el límite superior normal, cuando T4 es normal.

Hipertiroidismo subclínicoSe define como una concentración de TSH sérico

< 0.1 uU/L, cuando T3 y T4 son normales.

Asociación Americana de Tiroides

Medir TSH en todos los adultos mayores de 35 añosy repetir cada 5 años. Tamizaje mas frecuente

en individuos de alto riesgo sintomáticos.

Vinocour M. Utilidad clínica de las pruebas de función tiroidea AMPMD

Estados de hipofunción tiroidea

Hipotiroidismo- Mixedema

Bocio hipotiroideoHipotiroidismo primario, secundarioHipotiroidismo subclínico Tiroiditis de HashimotoEnfermedad tiroidea nodularCretinismoComa mixedematoso

Estados asociados con una disminución de la conversión periférica de T4 en T3

FISIOLÓGICO

Vida Fetal y Neonatal Precoz ¿Ancianos?

PATOLÓGICO

Ayuno Desnutrición Enfermedad sistémica Estado postoperatorio Fármacos (propiltiouracilo, propranolol, amiodarona) Contrastes radiológicos (ipodato, ipanoato)

•Disturbios en la concentración, memoria e intelecto. Falta de ambición•Pensamiento y habla lentos•Depresión, sicosis•Sonnolencia, letargo.•Dificultad para despertarse•Aumento de la necesidad de sueño•Alucinaciones auditivas y visuales.

Sintomas neurosiquiátricos de hipotiroidismo

Farmacología de H. tiroideas

Variable cinéticaVariable cinética T4T4 T3T3

Volumen de distribuciónVolumen de distribución 10L10L 40L40LProducción diaria Producción diaria 75 ug75 ug 25 ug25 ugVida mediaVida media 7 días7 días 1 día1 díaPotencia biológicaPotencia biológica 11 44Unión a proteínasUnión a proteínas 99.96%99.96% 99.6%99.6%Absorción oralAbsorción oral 50-80%50-80% 95%95%

Katzung B. Basic & Clinic Pharmacolog 10 th. Ed. 2009

Levotiroxina (T4)

Levotiroxina

Indicaciones y uso

Terapia de reemplazo en hipotiroidismo; supresión de TSH pituitaria

D.I.H. 18th ED. 2009-2010

Levotiroxina

Farmacocinética

Inicio de acción terapéutica: vo 3-5 d, iv 6-8hAbs. Oral: Errática (50-80%) (I. delg)Metabolismo: HepáticoVida ½ elimin: 6-7 d (eutiroideo)

9-10 d (hipot.), 3-4 d (hipert.)Excreción: Orina y heces

D.I.H. 18th ED. 2009-2010

Est. vacío

Controlperiódico

Tirotoxicosis IM recienteInsuficiencia adrenalno corregida

Insuficiencia adrenal Diabetes respuesta exageradaMixedema respuesta exageradaArritmias cardíacasAngina pectoris o enf. C.V.

Precauciones

Contraindicaciones

alopecia

Levotiroxina

Interacciones *

Interferencia con la absorción gastrointestinal ( efecto)1. Colestiramina2. Sulfato ferroso3. Sucralfato4. Antiácidos con hidróxido de aluminio5. Suplementos de calcio *Tomar 1 h antes o 2 h después de comidas TOMAR CON ESTÓMAGO VACÍO

D.I.H. 18th ED. 2009-2010

LTAumenta efecto de hipoprotrombinemia de warfarina.

Aumenta las necesidades de hipoglicemiantes orales e insulina

1. Carbamazepina2. Rifampicina3. Fenitoína

Aumento del metabolismo por Inductores Enzimáticos

T4+ADT aumento de efectos tóxicos de ambos.

Estrógenos aumentan la proteína fijadorade Tiroxina (TBG)

Dosis de T4 puede requerir aumento cuando se agrega ISRS

Categoría A

Medicamentos que pueden afectar la función tiroidea y losrequerimientos de levotiroxina

Medicamentos que pueden afectar la función tiroidea y losRequerimientos de levotiroxina

Factors That Alter Binding of Thyroxine to Thyroxine-Binding Globulin

INCREASE BINDING DECREASE BINDING

Estrogens Methadone Clofibrate 5-Fluorouracil Heroin Tamoxifen Selective estrogen receptor modulators

DrugsGlucocorticoids Androgens L-Asparaginase Salicylates Mefenamic Acid Antiseizure medications (phenytoin, carbamazepine) Furosemide

Systemic Factors

Liver disease Porphyria HIV infection

Inheritance Acutate and chronic illness

Sobredosis crónicaEfectos: síntomas de hipertiroidismoEl eje H-A-T retornará a la normalidad en 6-8 semanas.

Sobredosis aguda: T4 sérica no correlaciona con la toxicidad.

Toxicidad

Levotiroxina

Levotiroxina

Medidas de soporte general

•Falla cárdíaca: digitálicos

•Actividad adrenégica excesiva: propranolol

•Fiebre: acetaminofen

Levotiroxina

Usual: Muy variableIncrementos de 50 ug cada 3-4 semanas

25 ug en intervalos de 2-3 semanasDosis promedio ( adulto) 100-150 (200) ug/día. Maxima 200 ug

Coma mixedematoso: 200-500 ug una vez 100-300 ug día siguiente si PRN.

SEMANAL?D.I.H. 18th ED. 2009-2010

Dosis

H. tiroidea

Presentación CCSS

Levotiroxina (T4) 25 y 100 ugLevotironina (T3) 25 mg

Eurirox (T4)Litiroxin (T4)Levoriroxina(T4) 25 ug, 100 ug

Triyotex (T3) 25 mg

Estados de hiperfunción tiroidea

Tirotoxicosis

Hipertiroidismo dif. de TirotoxicosisEnfermedad de Graves

Bocio tóxico difusoHipertiroidismo subclínicoTormenta tiroidea

•Nerviosismo•Pérdida de peso•Intolerancia al calor y fatiga•Taquicardia•Temblor•Reflejos vivos•Piel lisa•Hiperhidrosis•Mirada fija•Aumento de la motilidad intestinal•Exoftalmos•Diplopía•Inflamación corneal

Hipertiroidismo

Weetman A. N Engl J Med 2000;343:1236-1248

Clinical Manifestations

Of Graves' Disease


Pathogenesis of Graves' Disease


Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy

Fármacos antitiroideos e inhibidores tiroideos

Fármacos antitiroideos e inhibidores tiroideos

Clasificación

1. Antitiroideos:Interferencia directa con la síntesis de HT

2. Inhibidores iónicos: Bloqueo del mecanismo de transporte de ioduro.

3.Yodo en altas concentraciones:Disminución de la síntesis de HT.

4. Yodo radioactivo:Lesión a la glándula por radiaciones ionizantes.


Chemical Structures of Propylthiouracil and Methimazole, as Compared with Thiourea

Tioamidas ( Tiocarbamida)

G&G. Tha Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Ed. 2001

Fármacos antiroideos

*

*


Efecto de derivados de tiourea

Inactivación de la PEROXIDASA (grupo hem en el estado oxidado)

Mecanismo de acción

Interfiere en laOxidación de yodo

Interfiere en laOxidación de yodo

Interfiere en laincorporación del

yodo en losresiduos tirosil

Interfiere en laincorporación del

yodo en losresiduos tirosil

Desyodación periferica de T4 a T3Inmunosupresor (??)

Desyodación periferica de T4 a T3Inmunosupresor (??)

PTU


Effects of Antithyroid Drugs


Efectos inmunosupresores

Inducción de apoptosisen linfocitosintratiroideos

Goodman & Gilman's Pharmacology > XII. Hormones and Hormone Antagonists > Chapter 56. Thyroid and Antithyroid Drugs > Antithyroid Drugs and Other Thyroid Inhibitors > Antithyroid Drugs > Absorption, Metabolism, and Excretion >

1:1

D

DD

PTUPTUDD

MetimazolMetimazol

Unión a proteínas plasmáticas 80-90% Nula

Duración de la acción 2-3 h 36-72h

Excreción Urinaria Urinaria

Vida media eliminación 1.5 h 4-13 h

Volumen de distribución 20 L (Conc. en Tiroides

40 L (Conc. en tiroides)

Metabolismo durante enfermedad

Nefropatía grave Normal Normal

Paso trasplacentario Bajo Alto

Concentraciones en leche materna Bajas 1:1

Características farmacocinéticas de los fármacos antitiroideos

DIH.18 th Ed. 2009-2010


Side Effects of Antithyroid Drugs

3%PTU7% M


Side Effects of Antithyroid Drugs

Ac. citoplasmáticos contra neutrófilos (ANCA).

Lactancia materna

Las cantidades muy pequeñas que aparecen en leche no parecen afectar la función tiroidea del lactante.(PTU)

G&G 11Th Ed. 2006

Seguimiento estrecho de los valores séricos de T4 y TSH del bebé.

Farmacos antitiroideos

Aumenta su toxicidad: litio, yoduro de potasio.

Warfarina: El efecto anticoagulante puede verse aumentado

Requieren ajuste de dosis en el tx de hipertiroidismo: beta bloqueadores, digoxina y teofilina

D.I.H. 12th ED. 2005-2006

Interacciones

Información al paciente Tomar con comidas

Farmacos antitiroideos

Usos terapéuticos

Tx en hipertiroidismo para:

1. Tx definitivo para Enf de Graves. 2. + Yodo radioactivo mientras efecto.3. Para control del problema tiroideo

en la preparación a la cirugía.

Tx en hipertiroidismo para:

1. Tx definitivo para Enf de Graves. 2. + Yodo radioactivo mientras efecto.3. Para control del problema tiroideo

en la preparación a la cirugía.

Tx coadyuvante

Propranolol

Atenolol

Bloq. C. Ca++

Dexametasona0.5-1 mg qid

Ac. Yopanoico0.5-1 mg qid

Colestiramina

Inhibidores iónicos

TIOCIANATO (SCN)PERCLORATO (ClO4) 10 veces + potenteLITIO ( disminución de la secreción T4 y T3)


Sustancias que interfieren con la concentraciónde yodo en la glándula tiroidea.

Bloqueo competitivo de la bomba de ioduro

Yodo o Yoduro

Altas concentraciones producen el efecto deWolff-Chaikoff. Efecto muy rápido (24h).Efecto máximo a10-15d.Efecto por corto tiempo.

↓ Vascularidad↓ Tamaño de la célula

Yoduro i / Yoduro e


Yodo o Yoduro

Tx de hipertiroidismo en:-Período preparatorio de preparación para tiroidectomía.

-Tx de crisis tirotoxicósica

-Protección de la tiroides contra la precipitación de yodo radioactivo después de un accidente nuclear.

Uso


Solución de yodo fuerte (Sol. Lugol)Yodo 5% y KI 10% (6,3 mg yodo/gota)

3-5 gotas tid

Solución saturada de yoduro de potasio38 mg yodo/gota

1-3 gotas/ tid

Yoduro..


Sabor metálico y ardor en boca garganta , dientes y encías.Yodismo leve resfriadoInflamación de faringe, laringe y amígdalas (parotiditis?)Lesiones cutáneas acneiformesIrritación gástrica, diarrea sanguinolenta.Yodismo desaparece al ss Tx.

Yoduro. Efectos secundarios


Yodo radiactivo

131I

Yodo radiactivo

131IT ½= 8 díasRayos gama y partículas beta

Beta destructivasdentro del folículo

Gama pasa a través del tejido paracuantificación

Precautions after using this medication Following treatment of hyperthyroidism or thyroid carcinoma. To prevent radiation contamination of other persons or environment:

For 48 to 96 hours after receiving radioiodide.Not kissing anyone and not handling or using another person's eating or drinking utensils, toothbrush, or bathroom glass.Not engaging in sexual activities.Avoiding close and prolonged contact with others, especially children and pregnant women Sleeping alone Washing sink and tub after use (including brushing teeth)Washing hands after using or cleaning toilet Using separate towels and washcloths Laundering clothes and linens separatelyDouble-flushing toilet to decrease radiation exposure to the urinary bladderIncreasing intake of fluids to promote more frequent voiding to help eliminate radioactive iodine Following treatment of hyperthyroidism: Periodic blood tests to check thyroid hormone concentration

Fármacos capaces de inhibir la síntesis de hormona tiroidea

Pearce, E. N. et al. N Engl J Med 2003;348:2646-2655

Features of Amiodarone-Induced Thyroid Dysfunction

Amiodarona

T4 T3 en todos los tejidos

Inhibición de síntesis y secreción de HT

En eutiroideo T3 en 20-25%

Hipotiroidismo 5-25% Hipertiroidismo 2-10%

Pearce, E. N. et al. N Engl J Med 2003;348:2646-2655

Monitoring Thyroid Function in Patients Receiving Amiodarone Therapy

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