Ufp 2011.05.10 imunologia hpv

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HPV e Resposta Imunológica

Hugo SousaBScH Microbiology, MSc Oncology

PhD Student, MD Student_________________________________________Serviço Virologia – Lab Biologia Molecular

Grupo Oncologia MolecularIPO Porto FG EPE

[email protected]

+Cancro do Colo do Útero

+Cancro do Colo do ÚteroDistribuição Mundial


4ª neoplasia na mulher

Neoplasia urogenital

Alta taxas: Incidência 16 / 100 000 Mortalidade 6 / 100 000

Em Portugal


1842 – A culpa era da profissão… 1901 – A culpa era da religião… 60s – A culpa era da circuncisão… 70s – A culpa era dos Herpes… 80s – Associação com HPV

odds ratio: 60 (95% C.I. 49-73)

Etiologia

+Cancro do Colo do ÚteroPatologia

Desenvolvimento de Lesões Precursoras que podem evoluir para Cancro

Infecção Ca Colo Útero6 meses 3 anos 6 anos 10 anos


Colo Útero Normal Normal

Histologia

Citologia


CIN 1

Histologia

Citologia


CIN 2

Histologia

Citologia


CIN 3

Histologia

Citologia


Carcinoma In Situ

Histologia

Citologia


Carcinoma Invasor

Histologia

Citologia


Carcinoma Invasor

+Cancro do Colo do ÚteroSusceptibilidade Genética

+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)


Vírus com distribuição ubíqua Independentemente do género, idade, etnia ou localização

geográfica

Vírus epitelio-mucosotrópico Infecta células epiteliais e mucosas

Características Gerais


Descritos quase 200 tipos de HPV



Família Papillomaviridae

Estrutura icosaédrica ( 55nm)

Vírus de DNA cadeia dupla Genoma com 8000pb positivo

2 genes estruturais (L1 e L2)

7 ou 8 genes precoces (E1 a E8)


+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Características Gerais

GENE FUNCTION

E1 DNA-dependent ATPase, ATP dependent helicasE;Allow unwinding of the viral genome and act as an elongation factor for DNA replication.

E2 Responsible for recognition and binding of origin of replication. Exists in two forms: full length (transcriptional transactivator) and truncated (transcriptional repressor). The ratio of these found in the heterotrimeric complex formed before complexing with E1 regulates transcription of viral genome.

E3 ????

E4 Late Expression: C terminal binds intermediate filament, allowing release of virus-like particles. Also involved in transformation of host cell by deregulation of host cell mitogenic signalling pathway.

E5 Obstruction of growth suppression mechanisms: e.g EGF receptor; activation of mitogenic signalling pathways via transcription factors: c-Jun and c-Fos (important in ubiquitin pathway degradation of p53 complex by E6). Inactivation of p21 (p53 induced expression halts cell cycle until DNA is proof-read for mutations).

E6 Transformation of host cell by binding p53 tumour suppressor protein.

E7 Transforming protein, binds to pRB/p107.

E8 ?????


Baixo-Risco: HPV6, 11, 13, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 e 89 Provocam aparecimento de papilomas/verrugas…



Alto-Risco HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59 Desenvolvimento de lesões baixo/alto grau e cancro do colo do

útero Desenvolvimento de outras neoplasias


+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Infecção


Infecção Queratinócitos Basais

Activação Replicação viral E1, E2, E4, E5

Amplificação Carga viral 10 1000 cópias/célula

Maturação vírus 1-3 semanas

Desenvolvimento de lesão Semanas Meses

+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Mecanismo de Carcinogénese


Major Events

Integração DNA viral no DNA do hospedeiro

Imortalização celular

Instabilidade genómica

Escape à Resposta Imunológica

Mecanismo de Carcinogénese


Integração Viral

DNA Episomal: expressão de E2 regula a expressão de E6 e E7

DNA integrado: perda de E2 permite expressão desregulada de E6 e E7

Promove Inibição replicação viral Instabilidade genética

Confere vantagem selectiva para a proliferação de células

Ocorre na maioria dos casos de HSIL

Podem co-existir formas episomais com integradas

Mecanismo de Carcinogénese

+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Mecanismo de Carcinogénese – E6

Moody and Laimonis, 2010



Expressa Retículo endoplasmático Complexo Golgi Membrana Pasmática

Papel importante nos eventos precoces da carcinogénese Presente em lesoes do colo do útero Ausente após integração

Funções Ligação à ATPase e danificando a

formação de endolisossomas Downregulating MHC class I and

CD1d

+Evasão Imunológica do HPV

+Evasão Imunológica do HPVMecanismo de Infecção


Replicate in keratinocytes which are “programmed to die” (squames)

Viral release does not provoke inflammation

Inhibition of Interferon synthesis and signaling

Delayed activation of adaptive immune response

Compromised immune surveillance (Cell mediated immunity is suppressed in non-regressing cells)

Persistência Infecção

MAGARET STANLEY. IMMUNE RESPONSE TO HPV. VACCINE 24s1 (2006)


RESPOSTA INATA1ª linha resposta

Barreira Epitelial Sistema Fagocitário Citocinas Sistema do Complemento

Sem memória associada

Promove resposta adaptativa por via da interacção com Células Apresentadoras de Antigénios (células dendriticas/langerhans)

Resposta Imunológica


RESPOSTA ADAPTADACelular

Células NK Células CD8 citotóxicas Macrófagos

Humoral Células B memória Plasmócitos

Resposta Imunológica

+Evasão Imunológica do HPVResposta Imunológica Anti-viral

NF-Kb Major transcription factor that regulates

genes responsible for both the innate and adaptive immune response

Plays a key role in regulating the immune response to infection by upregulating genes involved in T-cell development, maturation, and proliferation

Increases the number of T cells available for immune response


TNFa Pro-inflammatory ctyokine that promotes

a cascade of cytokines which mediate an inflammatory response

Inibição da sinalização para as células T

Ambiguous functions


Interferon (IFN) upregulates major histocompatibility

complex molecules, MHC I and MHC II, and increase immunoproteasome activity.

Higher MHC II expression increases presentation of viral peptides to helper T cells;

Higher immunoproteasome activity increase viral peptides processing for loading onto the MHC I molecule;

Higher MHC I expression increases presentation of viral peptides to cytotoxic T cells;

Increases the recognition and killing

of infected cells by T cells.

+Evasão Imunológica do HPVResposta Imunológica Anti-HPV


HPV replication does not induce: necrosis cytolysis viraemia

Terminally differentiated cells are not part of immune surveillance

HPV E6 and E7 down regulates IFN-gamma

HPV E5 down regulates MHC class I

Despite weak immune response: Most HPV cleared within 2 years Cell mediated immunity

Em suma...

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