Tuberculosis / Туберкульоз
-
Upload
veronika-gurianova -
Category
Health & Medicine
-
view
1.247 -
download
0
Transcript of Tuberculosis / Туберкульоз
![Page 1: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/1.jpg)
Look this video before the lecture:https://www.youtube.com/watch?v=hnASytuhceo&feature=youtu.be
![Page 2: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/2.jpg)
Туберкульоз – це…… розповсюджене інфекційне захворювання, спричинене переважно Mycobacterium tuberculosis.
Термін введено у 1839 році Johann Lukas Schönlein
До того він мав назву англ. - «consumption», укр. – «сухоти», рос. – «чахотка», тощо
![Page 3: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/3.jpg)
Роберт Кох
1882 – відкриття Mycobacterium tuberculosis як збудника туберкульозу.
1905 – Нобелевська преміяз фізіології або медицини
![Page 4: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/4.jpg)
Еволюція Mycobacterium tuberculosis
1
2 3
1 – генетична «горловина пляшки»для персистенції в популяціях з низькою
щільністю населення2 – одомашнення тварин
3 – збільшення щільності населення людейза рахунок одомашнення тварин,
землеробства та урбанізації.
+ Висока вірулентність+ Висока здатність до передачі від людини до людини
![Page 5: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/5.jpg)
> 70 тисяч років тому
![Page 6: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/6.jpg)
Здобутки еволюції MTB1. стійкість:• стійкість до агресивних факторів довкілля (тижнями за
несприятливих умов), в тому числі - до дегідратації клітин (наприклад, спиртами);
• здатність до тривалої персистенції в організмі (роками): MTB - одна з майстринь у «хованках» від імунної системи;
• стійкість до токсинів, а отже – і до лікарських препаратів.
2. висока трансмісивність:всього декілька бактерій здатні призвести до зараження.
![Page 7: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/7.jpg)
• Клітинна стінка (міколова кислота)• Системи секреції протеїнів
(в т.ч., ESX-1)• DosR – Dormancy survival
regulon
Портрет Mycobacterium tuberculosis
![Page 8: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/8.jpg)
Клітинна стінка Mycobacterium tuberculosis
Міколові кислоти
![Page 9: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/9.jpg)
Клітинна стінка MTB
Isoniazid
Ethambutol
![Page 10: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/10.jpg)
ПОЗАКЛІТИННІВНУТРІШНЬОКЛІТИННІоблігатні факультативні
- бактеріїстафілококистрептококипневмококи
менінгококи *гонококи *
шигеликлостридії та ін.
- грибикандида
криптококи та ін.
- вірусиусі
- рикетсіїусі
- хламідіїусі
- протозоатоксоплазми
лейшманії та ін.
- бактеріїмікобактеріїсальмонели
бруцели та ін.- гриби
кокцидоміцетигістоплазми та ін.
- протозоаплазмодії
трипаносомипневмоцисти та ін.
Збудники інфекційних захворювань
![Page 11: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/11.jpg)
Neutrophil Extracellular Traps
![Page 12: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/14.jpg)
Damage-associated molecular pattern, DAMPs
Pathogen-associated molecular pattern, PAMPs
ВНУТРІШНЬОКЛІТИННІПОВЕРХНЕВІ (позаклітинні)
ПОВЕРХНЕВІ
Білки теплового шоку, амфотерин (ядерний негістоновий білок), АТФ, сечова кислота, ДНК
Гіалуронові фрагменти, гепарин
Ліпополісахариди, пептидоглікани,флагеллін
Нуклеїнові кислоти (неметильовані CpG-мотиви ДНК, дволанцюгові РНК та ін.)
ВНУТРІШНЬОКЛІТИННІ
![Page 15: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/16.jpg)
![Page 17: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/17.jpg)
1.Пригнічення дозрівання фагосоми2.Блокування злиття фагосоми з лізосомою3.Пригнічення ацидифікації фагосоми
![Page 18: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/18.jpg)
Де не зміг фагоцитоз, зможе аутофагія (самопоїдання)
![Page 19: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/20.jpg)
Активація аутофагії регулює кількість бактерій, обмежує надмірно активне запалення та зменшує ушкодження тканин.
![Page 21: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/21.jpg)
Аутофагія у боротьбі з туберкульозом
![Page 22: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/22.jpg)
Недостатність аутофагії підвищує сприйнятливість до туберкульозу, збільшує кількість бактерій та вогнищ ушкодження.
![Page 23: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/24.jpg)
ІНФЛАМАСОМА – мультипротеїновий комплекс, що дозволяє клітинам запалення швидко реагувати на дію
ушкоджуючих факторів
![Page 25: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/26.jpg)
AIM2, absent in melanoma 2
![Page 27: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/27.jpg)
ESX1- одна із систем секреції протеїнів, специфічних для мікобактерій.
![Page 28: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/28.jpg)
ESX1 забезпечує секрецію
•ESAT6 - early secretory antigenic target 6•CFP-10 - culture filtrate antigen 10
RD1 – region of difference
Наявні тількиу вірулентних мікобактерій!
![Page 29: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/30.jpg)
ВІЛ робить те саме?
![Page 31: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/32.jpg)
Механізми ушкодження:- Т-клітинна цитотоксичність (індукція апоптозу)- утворення надлишку цитокінів (лімфокінів)
Приклад захворювання:Цукровий діабет І типу, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, хронічний активний гепатит та … ТУБЕРКУЛЬОЗНІ ГРАНУЛЬОМИ
ІV тип - CПОВІЛЬНЕНІ РЕАКЦІЇ
Антиген: внутрішньоклітинні білки, пептиди яких презентовані в комплексі із MHC I класу
Рецептор антигену: ТсR
Ушкодження тканин як ціна за імунітет до мікобактерій
![Page 33: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/33.jpg)
Активне захворюваннячи латентний туберкульоз?
![Page 34: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/34.jpg)
Мікобактеріальна інфекція як спектр
![Page 35: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/35.jpg)
DosR – Dormancy survival RegulonРегулон (у молекулярній біології та генетиці, найчастіше застосовується у прокаріотів) – набір генів та оперонів, що знаходяться під контролем того самого регуляторного білку.В даному випадку – більше 50 генів, що знаходяться під контролем DosR.
Dormancy (англ. «сплячка») survival (англ. «виживання»)
Сплячка мікобактерій полягає у пригніченні і без того повільного поділу, переході на анаеробне дихання задля збільшення резистентності.
![Page 36: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/36.jpg)
В тому числі, до ТЕРАПІЇ…більшістю препаратів
Isoniazid
Ethambutol
RifampicinPyrazinamide
Bedaquiline Metronidazol
e
ТРИВАЛА ПЕРСИСТЕНЦІЯ бактерійТРИВАЛІСТЬ курсів терапії
РЕЗИСТЕНТНІСТЬ до терапії
![Page 37: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/37.jpg)
Основні стимулятори DosR – гіпоксія, NO та СО
![Page 38: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/38.jpg)
Сплячка як механізм резистентності до агресії
імунної системи• Більшість мікобактерій в організмі
людини знаходиться в стані сплячки,• Деякі (розвідники) просинаються,
починають ділитися, викриваються імунною системою та гинуть, якщо імунна система здатна їх розпізнати та вбити,• Якщо ж ні – це сигнал для «анархії»,
безконтрольного поділу і маніфестації активного туберкульозу.
![Page 39: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/39.jpg)
Host-PathogenDynamicEquilibrium
![Page 40: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/40.jpg)
Що компрометує імунну систему?Фактори ризику переходу туберкульозу в активну форму• ВІЛ/СНІД (та інші імунодефіцити)
• Паління• Цукровий діабет• Застосування інгібіторів TNF alpha• Застосування глюкокортикоїдів• Недостатність вітаміну D3
• Бідність (?)
• Генетична схильність
![Page 41: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/41.jpg)
ВІЛ вражає макрофаги• Збільшення продукції прозапальних цитокінів
(tumor necrosis factor alpha, IL-1, and IL-6)• Пригнічення фагоцитозу, зокрема фагоцитозу
апоптотичних тілець, що індукується Nef• Пригнічення злиття фагосом з лізосомами
-Порушення хемотаксису- Пригнічення ацидіфікації лізосом- Зниження експресії Fс-рецепторів
![Page 42: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/42.jpg)
ВІЛ вражає Т-хелпери
![Page 43: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/43.jpg)
Генетична схильність• Поліморфізм генів, що кодують
фактори шляху аутофагії (несподівано, але перехрещуються з тими, що асоціюються з вищим ризиком НЯК та хвороби Крона)• Поліморфізм гену NRAMP1 , що як
не дивно також асоціюється з хворобою Крона, ревматоїдним артритом та іншими запальними захворюваннями.
![Page 44: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/44.jpg)
Вакцинація та діагностика
![Page 45: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/45.jpg)
BCG - Bacillus Calmette–Guérin
Albert Calmette Camille Guérin
![Page 46: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/46.jpg)
ESAT6 та CFP-10
![Page 47: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/47.jpg)
Діагностика мультирезистентностігенетична компонента
Bedaquiline
![Page 48: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/48.jpg)
Тест набори ПЛР виробництва компанії Seegene, Корея
Тест набори Seegene засновані на запатентованих технологіях: DPO™ (Dual Priming Oligonucleotide), MuDT™ (Multiple Detection Temperatures) і TOCE™ (Tagging Oligonucleotide Cleaved & Extension) при використанні метода cyclic-CMTA (сyclic Catcher Melting Temperature Analysis). Ці технології дозволяють повністю використати потенціал мультиплексного (багатоцільового) ПЛР аналізу
http://www.seegene.com/neo/en/products
![Page 49: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/49.jpg)
Тест набори ПЛР для виявлення збудника туберкульозу
Тест-набір Anyplex™ II MTB/MDR (кат.№ TB7301Y, 50 реакцій)Детектує Mycobacterium tuberculosis у зразку і одночасно в одній реакції виявляє у збудника 25 мутацій множинної лікарської стійкості до протитуберкульозних ліків першої лінії (MDR-TB: Isoniazid – 7 мутацій, Rifampicin – 18 мутацій) за допомогою ПЛР в реальному часі.
Тест-набір Anyplex™ II MTB/XDR (кат.№ TB7302Y, 50 реакцій)Детектує Mycobacterium tuberculosis у зразку і одночасно в одній реакції виявляє у збудника 13 мутацій множинної лікарської стійкості до протитуберкульозних ліків другої лінії (XDR-TB: Fluoroquinolone – 7 мутацій, ін’єкційні – 6 мутацій) за допомогою ПЛР в реальному часі.
http://www.seegene.com/neo/en/products
Тест-набір Anyplex™ MTB/NTM (кат.№ TB7200X, 100 реакцій)Виявляє Mycobacterium tuberculosis (MTB) і диференціює її від інших мікобактерий (NTM) за допомогою ПЛР в реальному часі в різних типах зразків (мокрота, бронхоальвеолярні змиви, культура клітин та свіжі тканини)
![Page 50: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/50.jpg)
Бактерії стимулюють еволюцію наших знань про та проти них,
але наші засоби проти них стимулюють їх подальшу
еволюцію…
![Page 51: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/51.jpg)
Глобальний план – елімінація туберкульозу до 2050 року
Однак еволюція та штучний відбір готує нам нові штами мікобактерій, а отже – і нові випробування для людства.
![Page 52: Tuberculosis / Туберкульоз](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022062523/587823bd1a28aba12d8b718f/html5/thumbnails/52.jpg)
Дякую за увагу!