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r . J . c l i n . P h a r m n a c . ( 1 9 8 3 ) , 1 6 , 1 3 9 - 1 4 4

ENHANCES SLEEP I N SUBJECTIVEUALI TY B U T NOT I N OBJECTIVE DURATION. MONTGOMERY*, I . OSWALD, K . MORGAN & KIRSTINE ADAM

D e p a r t m e n t o f P s y c h i a t r y , R o y a l E d i n b u r g h H o s p i t a l , E d i n b u r g h EH10 5HF

1 N i n e v o l u n t e e r p o o r s l e e p e r s , o f mean a g e 6 1 y e a r s , t o o k t r a z o d o n e 1 5 0 m g n i g h t l y f o r 3 w e e k s ,p r e c e d e d b y 2 w e e k s a n d f o l l o w e d b y 1 w e e k o f m a t c h i n g b l a n k s , i n o r d e r t o e x a m i n e t h e e f f e c t s o fe l e c t r o p h y s i o l o g i c a l l y - r e c o r d e d a n d s u b j e c t i v e l y - r a t e d s l e e p . T h e s e c o n d o f t h e i n i t i a l w e e k s o fm a t c h i n g b l a n k s s e r v e d a s a b a s e l i n e w e e k .2 In t h e s u b j e c t i v e r a t i n g s , s l e e p i m p r o v e d i n q u a l i t y o n t r a z o d o n e , s i g n i f i c a n t l y s o i n t h e f i r s t a n ds e c o n d w e e k s o f i n t a k e , t h o u g h w i t h s i g n i f i c a n t r e b o u n d i n s o m n i a o n t h e s e c o n d w i t h d r a w a l n i g h t .3 T r a z o d o n e h a l v e d t h e f r e q u e n c y o f a r o u s a l s i n t e r r u p t i n g s l e e p , a n d i t r e d u c e d t h e t i m e s p e n t i ns t a g e 1 ( d r o w s i n e s s ) . I t i n c r e a s e d t h e d u r a t i o n o f s l o w - w a v e s l e e p ( s t a g e s 3 + 4 ) , w i t h a n e g a t i v er e b o u n d f o l l o w i n g w i t h d r a w a l . I t r e d u c e d t h e t i m e s p e n t i n REM s l e e p , w i t h a r e b o u n d a b o v eb a s e l i n e l e v e l s a f t e r w i t h d r a w a l .4 T r a z o d o n e d i d n o t c h a n g e t o t a l s l e e p d u r a t i o n , n o r t h e t i me r e q u i r e d t o f a l l a s l e e p .5 T h e e f f e c t s o f t r a z o d o n e w e r e s u s t a i n e d o r b e c a m e e n h a n c e d d u r i n g t h e p e r i o d o f i n t a k e . T h e yp e r s i s t e d f o r o v e r 2 4 h a f t e r t h e l a s t d o s e , a n d r e b o u n d e f f e c t s w e r e m a x i m a l o n t h e s e c o n d w i t h d r a w a ln i g h t .K e y w o r d s t r a z o d o n e s l e e p r e b o u n d e f f e c t s

I n t r o d u c t i o n M e t h o d sT r a z o d o n e i s a modem a n t i d e p r e s s a n t d r u g , a t r i a z o -l o p y r i d i n e d e r i v a t i v e , t h e p h a r m a c o l o g y o f w h i c h h a sb e e n r e v i e w e d b y A l - Y a s s i r i e t a l . ( 1 9 8 1 ) , a n d i t h a sb e e n r e p o r t e d t o c a u s e d r o w s i n e s s ( K a m i o l e t a l . ,1 9 7 6 ; B r o g d e n e t a l . , 1 9 8 1 ) . S i n c e t h e m a j o r i t y o fd e p r e s s e d p a t i e n t s a r e a n x i o u s a n d h a v e d i f f i c u l t y i ns l e e p i n g , t h e p r e s e n t s t u d y s e t o u t t o e x p l o r e p o s s i b l eh y p n o t i c e f f e c t s o f t r a z o d o n e 1 5 0 m g n i g h t l y . T h er e c o m m e n d e d s t a r t i n g d o s a g e f o r c l i n i c a l u s e i s1 0 0 - 1 5 0 mg d a i l y a n d , i n common w i t h o t h er a n t i -d e p r e s s a n t s , i t i s r e c o m m e n d e d f o r b e d t i m e i n t a k e .I n c l i n i c a l p r a c t i c e a n t i d e p r e s s a n t s h a v e t o b e t a k e nf o r s e v e r a l w e e k s f o r f u l l b e n e f i t t o b e a c h i e v e d a n dt r a z o d o n e 1 5 0 m g d a i l y i s h e l d t o b e no e x c e p t i o n( M a n n e t a l . , 1 9 8 0 ; B r o g d e n e t a l . , 1 9 8 1 ) . T h e p r e s e n ts t u d y t h e r e f o r e p r o v i d e d f o r 3 w e e k s o f a d m i n i s t r a -t i o n , s o t h a t t i m e - r e l a t e d e f f e c t s m i g h t e m e r g e .I t w a s o f i n t e r e s t t o s e e w h e t h e r t r a z o d o n e w o u l da l t e r t h e s u b j e c t i v e j u d g e m e n t o f s l e e p a n d c h a n g eo b j e c t i v e m e a s u r e s o f s l e e p , s u c h a s t o t a l s l e e p d u r a -t i o n , t h e f r e q u e n c y o f a r o u s a l s a n d t h e s t r u c t u r e o fs l e e p i n t e r m s o f c o n v e nt i o n al s t a g e s , a n d a l s o t oc o n s i d e r w i t h d r a w a l e f f e c t s .* P r e s e n t a d d r e s s : D e p a r t m e n t o f P s y c h o l o g y , U n i v e r s i t y o fa s m a n i a , G . P . O . Bo x 2 5 2 C , H o b a r t , A u s t r a l i a 7 0 0 1 .

1 3 9

S u b j e c t sN i n e v o l u n t e e r s , s e l e c t e d b e c a u s e t h e y b e l i e v e dt h e m s e l v e s t o b e p o o r s l e e p e r s , s e v e n women a n d t w om e n , a g e d 5 0 - 7 0 ( m e a n 6 1 y e a r s ) , t o o k p a r t . T h e yh a d t a k e n n o CNS d r u g s i n t h e p r e c e d i n g 2 m o n t h s ,t h e y a g r e e d t o a b s t a i n f r o m a l c o h o l a n d o t h e r CNSd r u g s d u r i n g t h e s t u d y , t h e y g a v e t h e i r i n f o r m e d c o n -s e n t , t h e y t o o k p a r t w i t h t h e a g r e e m e n t o f t h e i rf a m i l y d o c t o r s , a n d w i t h t h e a p p r o v a l o f t h e E t h i c sC o m m i t t e e o f t h e R o y a l E d i n b u r g h H o s p i t a l .E x p e r i m e n t a l d e s i g nS u b j e c t s a t t e n d e d t h e s l e e p l a b o r a t o r y o n a t o t a l o f 1 4n i g h t s e a c h , s p r e a d o v e r 6 w e e k s . D u r i n g t h e f i r s t 2w e e k s b l a n k ( p l a c e b o ) c a p s u l e s w e r e t a k e n e v e r yn i g h t a t b e d t i m e , w h e t h e r a t home o r i n t h e l a b o r a -t o r y . I n t h e n e x t 3 w e e k s m a t c h i n g c a p s u l e s o f t r a z o -d o n e 5 0 m g w e r e t a k e n , t h r e e c a p s u l e s n i g h t l y a tb e d t i m e , w h i l e i n t h e f i n a l w e e k b l a n k s w e r e a g a i nt a k e n e a c h n i g h t .E a c h s u b j e c t , o n e v e r y m o r n i n g t h r o u g h o u t t h es t u d y , a b o u t 2 0 m i n a f t e r r i s i n g , c o m p l e t e d v i s u a la n a l o g u e 1 0 0 mm s c a l e s t o make a s u b j e c t i v e r a t i n g o f

1 9 8 3 B l a c k w e l l S c i e n t i f i c P u b l i c a t i o n s

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1 4 0 I . MONTGOMERY ETA L .t h e q u a l i t y o f t h e p r e v i o u s n i g h t ' s s l e e p ( w o r s t p o s -s i b l e - b e s t e v e r ) a n d a r a t i n g o f how a l e r t a n d v i g i l a n th e o r s h e f e l t ( m a r v e l l o u s l y a l e r t a n d e n e r g e t i c -a w f u l l y s l e e p y a n d l a c k - l u s t r e ) .I n t h e f i r s t w e e k o f b l a n k s t h e r e w e r e 2 n i g h t s a t t h es l e e p l a b o r a t o r y f o r a d a p t a t i o n a n d i n t h e s e c o n dw e e k 2 n i g h t s f o r t h e r e c o r d i n g o f b a s e l i n e v a l u e s .T h e f i r s t a n d t h i r d n i g h t s o f t h e s u b s e q u e n t w e e k w e r er e c o r d e d t o g i v e ' e a r l y d r u g ' d a t a . A t t h e e n d o f t h ef o u r t h w e e k t h e r e w a s a f u r t h e r a d a p t a t i o n n i g h t a n di n t h e f i f t h w e e k ( t h e t h i r d t r a z o d o n e w e e k ) t h e 1 9 t ha n d 2 1 s t n i g h t s o n t h e d r u g w e r e r e c o r d e d t o g i v e ' l a t ed r u g ' d a t a . In t h e f i n a l w e e k o f m a t c h i n g b l a n k s , t h ef i r s t , s e c o n d t h i r d , f i f t h a n d s e v e n t h n i g h t s w e r e r e -c o r d e d .E l e c t r o p h y s i o l o g i c a l r e c o r d i n g o f s l e e pOn a l l n i g h t s t h e e l e c t r o e n c e p h a l o g r a m ( E E G ) , e y em o v e m e n t s a n d s u b m e n t a l m u s c l e t o n e (EMG) w e r er e c o r d e d . L i g h t s - o u t w a s a t a p p r o x i m a t e l y 2 2 . 3 0 ha n d t h e mean t o t a l r e c o r d i n g t i m e w a s 5 1 0 m i n e a c hn i g h t , b e i n g a l w a y s t h e s a m e f o r a n y o n e s u b j e c t t ow i t h i n t h e n e a r e s t 5 m i n .A l l s l e e p r e c o r d s w e r e c o d e d , m i x e d i n o r d e r a n dc a t e g o r i z e d ' b l i n d ' f o r t h e d i f f e r e n t s t a g e s o f s l e e pa n d w a k e f u l n e s s . T h e c o d e w a s t h e n b r o k e n a n d t h ed a t a a n a l y z e d .S t a t i s t i c a l a n a l y s i sI n t h e c a s e o f t h e v i s u a l a n a l o g u e s c a l e s t h e n u m b e r o fmm f r o m t h e l e f t - h a n d e n d o f t h e l i n e t o t h e s u b j e c t ' sm a r k w a s u s e d . B e c a u s e e a c h s u b j e c t c r e a t e s h i s owns c a l e a n d r a n g e , t h e d a t a w e r e c o n v e r t e d t o d e v i a t i o n sf r o m t h e i n d i v i d u a l ' s own b a s e l i n e m e a n , e x p r e s s e da s a p e r c e n t a g e o f h i s b a s e l i n e s t a n d a r d d e v i a t i o n .W e e k l y m e a n s f o r e a c h s u b j e c t w e r e t h e n u s e d ,i g n o r i n g t h e i n i t i a l a d a p t a t i o n w e e k . I n t h e c a s e o f t h ee l e c t r o p h y s i o l o g i c a l d a t a , t h e mean f o r e a c h s u b j e c to n t h e t w o b a s e l i n e n i g h t s w a s u s e d , t h e mean o f t h et w o e a r l y d r u g n i g h t s , t h e mean o f t h e t w o l a t e d r u gn i g h t s , a n d t h e f i v e i n d i v i d u a l w i t h d r a w a l n i g h t s .A 1 x 8 a n a l y s i s o f v a r i a n c e w i t h r e p e a t e dm e a s u r e s a c r o s s t h e n i n e s u b j e c t s w a s u s e d t o t e s t t h eo v e r a l l d i f f e r e n c e s a m o n g t h e s e t s o f d a t a . W h e r e t h en u l l h y p o t h e s i s c o u l d b e r e j e c t e d , t - t e s t s f o r p a i r e do b s e r v a t i o n s , w i t h 8 d e g r e e s o f f r e e d o m , w e r e u s e d t oc o m p a r e t h e d i f f e r e n t p e r i o d s . A l l P v a l u e s q u o t e da r e f o r t h e t w o - t a i l e d l e v e l o f s i g n i f i c a n c e . H o w e v e r ,v a l u e s f o r s l e e p o n s e t l a t e n c i e s a n d f o r REM s l e e pl a t e n c i e s a r e n o t n o r m a l l y d i s t r i b u t e d . F r i e d m a n ' sa n a l y s i s o f v a r i a n c e b y r a n k s w a s u s e d t o t e s t t h eo v e r a l l s i g n i f i c a n c e o f t h e d i f f e r e n c e s f o r REM s l e e pl a t e n c y , a n d t h e r e a f t e r t h e W i l c o x o n m a t c h e d p a i r ss i g n e d r a n k s t e s t w a s u s e d t o c o m p a r e t h e d i f f e r e n tp e r i o d s . The s l e e p o n s e t l a t e n c y d a t a w e r e f i r s t t r a n s -f o r m e d i n t o n a t u r a l l o g a r i t h m s a n d a n a l y s i s o f v a r i -a n c e a n d t - t e s t s u s e d t h e r e a f t e r ( J o h n s , 1 9 7 7 ) .

I n s o m e o f t h e a n a l y s e s g i v e n b e l o w , t h e t o t a l d u r a -t i o n o f s l e e p i s h e l d c o n s t a n t b y e m p l o y i n g t h e f i r s t 4 ho f a c c u m u l a t e d s l e e p . T h i s w a s b e c a u s e a l l s u b j e c t so n a l l n i g h t s a c h i e v e d a t o t a l o f a t l e a s t 4 h o f t o t a ls l e e p , t h o u g h n o t 5 h .

R e s u l t sT a b l e 1 s h o w s m e a n v a l u e s f o r t h e m o s t i m p o r t a n ts l e e p d a t a a n d T a b l e 2 s h o w s v a l u e s f o r t h e f i r s t 4 h o fs l e e p , a n d i n e a c h c a s e a n a l y s e s o f v a r i a n c e a r e i n d i -c a t e d . I t may f i r s t b e n o t e d t h a t n o s i g n i f i c a n t e f f e c t se m e r g e d i n t h e c a s e o f e i t h e r t o t a l s l e e p d u r a t i o n o rs l e e p e f f i c i e n c y ( t h e p ro p o r t i o n o f l i g h t s - o u t t i m ea c t u a l l y s p e n t i n s l e e p ) .S l e e p o n s e t l a t e n c yT h e r e w e r e s i g n i f i c a n t v a r i a t i o n s i n t h e t i m e t a k e n t of a l l a s l e e p , a r i s i n g f r o m s i g n i f i c a n t r e d u c t i o n , c o m -p a r e d w i t h b a s e l i n e , o n w i t h d r a w a l n i g h t s 3 ( t = 2 . 3 8 ,P < 0 . 0 5 ) a n d 5 ( t = 3 . 0 4 , P < 0 . 0 5 ) .REM l a t e n c yT h e n u m b e r o f m i n u t e s o f s l e e p b e t w e e n f i r s t o n s e t o fs t a g e 2 s l e e p a n d t h e f i r s t a p p e a r a n c e o f REM s l e e p( a n y w a k e f u l n e s s b e i n g e x c l u d e d ) w a s s i g n i f i c a n t l ya f f e c t e d . T r a z o d o n e i n t a k e w a s a s s o c i a t e d w i t h n o n -s i g n i f i c a n t i n c r e a s e , a n d w i t h d r a w a l w i t h a d e c r e a s eb e l o w b a s e l i n e t h a t r e a c h e d s i g n i f i c a n c e o n w i t h -d r a w a l n i g h t 5 ( t = 2 . 0 7 3 , P < 0 . 0 5 ) .W a k e f u l n e s s a f t e r f i r s t s l e e p o n s e tT h e r e w a s s o m e r e d u c t i o n o f w a k e f u l n e s s d u r i n gd r u g i n t a k e a n d a t e n d e n c y t o e n h a n c e w a k e f u l n e s so n t h e s e c o n d a n d t h i r d w i t h d r a w a l n i g h t s . D u r i n gt h e l a t e d r u g p e r i o d t h e r e d u c t i o n o f w a k e f u l n e s s w a ss i g n i f i c a n t c o m p a r e d w i t h b a s e l i n e ( t = 2 . 8 4 , P 0 . 2 ) .D i s t r i b u t i o n o f s l e e p s t a g e sS t a g e 1 s l e e p a n d REM s l e e p w e r e r e d u c e d b y t r a z o -d o n e , w h i l e s t a g e s 3 + 4 w e r e i n c r e a s e d . C o m p a r e dw i t h b a s e l i n e , t o t a l s t a g e 1 w a s r e d u c e d d u r i n g t h ee a r l y d r u g p e r i o d ( t = 4 . 6 4 , P < 0 . 0 0 5 ) a n d t h e l a t ed r u g p e r i o d ( t = 6 . 3 1 , P < 0 . 0 0 1 ) . C o n s i d e r i n g t h ef i r s t 4 h o f s l e e p o n l y , t h e s e r e d u c t i o n s a g a i n w e r es i g n i f i c a n t ( t = 3 . 9 3 , P < 0 . 0 1 a n d t = 4 . 4 8 , P < 0 . 0 1 ) .T h e r e w e r e n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s b e t w e e n e a r l yd r u g a n d l a t e d r u g . T h e s i g n i f i c a n t r e d u c t i o n o f s t a g e

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TRAZODONE AND SLEEP 1 4 1T a b l e 1 T r a z o d o n e : p r i n c i p a l f e a t u r e s o f s l e e p ( m e a n s s . d . )

T o t a l s l e e p t i m e ( m i n )S l e e p o n s e t l a t e n c y ,l o & ( m i n )REM l a t e n c y ( m i n )

T o t a l w a k e a f t e r s l e e po n s e t ( m i n )T o t a l s t a g e 1 ( m i n )T o t a l s t a g e 2 ( m i n )T o t a l s t a g e s 3 + 4 ( m i n )T o t a l REM s l e e p ( m i n )% REM s l e e p

B a s e - E a r l y L a t el i n e d r u g d r u g4 1 0 . 6 4 3 1 . 4 4 4 7 . 1 4 2 . 3 4 2 . 2 + 2 7 . 9

3 . 1 6 3 . 4 6 3 . 2 7+ 0 . 5 0 + 0 . 5 7 + 0 . 4 47 6 . 5 9 9 . 6 1 0 4 . 4+ 3 4 . 3 4 6 . 4 5 7 . 07 2 . 5 4 1 . 9 3 2 . 4 3 5 . 0 3 7 . 1 1 8 . 33 9 . 2 2 3 . 8 2 1 . 3 1 5 . 4 1 2 . 0 1 0 . 1

2 2 9 . 2 2 6 7 . 3 2 6 0 . 7 3 8 . 0 4 8 . 0 4 8 . 25 6 . 2 6 7 . 4 8 7 . 4 3 0 . 9 3 2 . 9 4 9 . 28 5 . 9 7 2 . 8 7 7 . 6 2 5 . 8 2 9 . 7 3 7 . 92 0 . 7 1 7 . 0 1 7 . 3 5 . 5 6 . 1 8 . 3

W i t h d r a w a l1 2 3A n a l y s i s o fv a r i a n c e

5 7 d . f . = 7 , 5 64 0 7 . 8 4 0 4 . 9 4 0 7 . 9 4 1 2 . 5 4 2 3 . 0 F= 1 . 1 5 6 4 . 3 + 5 9 . 6 + 6 5 . 7 4 6 . 6 + 5 6 . 6 NS3 . 3 9 2 . 8 0 2 . 6 7 2 . 8 7 2 . 9 7 F= 3 . 7 3+ 0 . 5 3 + 0 . 6 6 + 0 . 8 4 + 0 . 6 9 + 0 . 8 5 P < 0 . 0 0 56 2 . 6 8 4 . 5 6 8 . 0 5 6 . 0 5 9 . 2 ) e r = 1 6 . 5 + 1 7 . 5 5 3 . 1 2 2 . 1 + 1 5 . 9 + 2 7 . 7 P = 0 . 0 2( d . f . = 7 )6 7 . 9 8 5 . 2 8 5 . 7 7 6 . 1 6 1 . 8 F = 2 . 2 4+ 4 8 . 4 + 5 3 . 9 5 9 . 9 + 5 4 . 3 + 4 8 . 2 P < 0 . 0 53 4 . 9 4 2 . 4 4 3 . 6 3 8 . 1 3 9 . 2 F= 9 . 5 6+ 1 9 . 6 + 1 5 . 6 1 5 . 3 + 1 8 . 5 + 2 3 . 3 P < 0 . 0 0 12 1 9 . 9 2 2 5 . 0 2 2 9 . 9 2 1 5 . 2 2 3 4 . 1 F= 2 . 4+ 4 4 . 8 + 4 3 . 5 + 6 1 . 3 + 3 7 . 4 + 5 7 . 4 P < 0 . 0 57 1 . 0 4 3 . 5 4 6 . 9 5 5 . 6 5 7 . 3 F= 6 . 1 0 4 8 . 8 3 1 . 8 3 1 . 7 3 4 . 6 4 0 . 3 P < 0 . 0 0 18 1 . 9 9 4 . 0 8 7 . 4 1 0 3 . 5 9 2 . 5 F= 2 . 4 5+ 2 1 . 6 2 5 . 6 3 1 . 3 + 3 3 . 3 3 0 . 4 P < 0 . 0 52 0 . 1 2 3 . 1 2 1 . 3 2 4 . 9 2 1 . 7 F= 6 . 0 2 4 . 2 4 . 5 6 . 3 6 . 4 5 . 7 P < 0 . 0 0 1

p e r s i s t e d i n t o w i t h d r a w a l n i g h t 1 ( f i r s t 4 h , t = 2 . 4 7 ,< O . O 5 ) .REM s l e e p a l s o w a s r e d u c e d b y t r a z o d o n e , a s w a sa p p a r e n t a s a p e r c e n t a g e o f t o t a l s l e e p : f o r t h ed r u g w e e k , t = 3 . 8 2 , P < 0 . 0 0 5 , a n d f o r t h e l a t ew e e k , t = 4 . 8 1 , P < 0 . 0 0 1 . T h e s e e f f e c t s w e r ei n t h e m i n o f REM s l e e p i n t h e f i r s t 4 h o f( t = 2 . 5 4 , P < 0 . 0 5 a n d t = 2 . 5 5 , P < 0 . 0 5 ) .s l e e p w a s e n h a n c e d d u r i n g w i t h d r a w a l c o m -w i t h b a s e l i n e , s i g n i f i c a n t l y s o o n w i t h d r a w a l5 : % REM, t = 3 . 9 8 , P < 0 . 0 0 5 , a n d m i n i n f i r s th , t = 2 . 4 5 , P < 0 . 0 5 .T h e d u r a t i o n o f s t a g e s 3 + 4 ( s l o w w a v e s l e e p ) i nh e w h o l e n i g h t w a s i n c r e a s e d b y t r a z o d o n e ( F i g u r e 1 )

d u r i n g e a r l y d r u g ( t = 2 . 7 0 , P < 0 . 0 5 ) a n d d u r i n g l a t ed r u g ( t = 3 . 8 7 , P < 0 . 0 0 5 ) . T h e i n c r e a s e w a s s i g n i f i -c a n t l y g r e a t e r d u r i n g t h e l a t e t h a n t h e e a r l y d r u gn i g h t s ( t = 2 . 7 6 , P < 0 . 0 5 ) . C o n s i d e r i n g o n l y t h e f i r s t4 h o f s l e e p , t h e s a m e e f f e c t s e m e r g e d : f o r e a r l y d r u g ,t = 2 . 5 8 , P < 0 . 0 5 , l a t e d r u g , t = 3 . 6 1 , P < 0 . 0 1 a n df o r e a r l y v s l a t e , t = 2 . 2 8 , P < 0 . 0 5 . On w i t h d r a w a lt h e r e w a s a r e b o u n d r e d u c t i o n b e l o w b a s e l i n e l e v e l s ,s i g n i f i c a n t o n t h e s e c o n d w i t h d r a w a l n i g h t f o r t h ew h o l e n i g h t , t = 2 . 4 8 , P < 0 . 0 5 , a n d f o r t h e f i r s t 4 h o fs l e e p , t = 2 . 5 8 , P < 0 . 0 5 . S t a g e 2 s l e e p w a s n o ts i g n i f i c a n t l y a l t e r e d w i t h r e s p e c t t o b a s e l i n e , t h o u g ht h e r e w a s a t r e n d t o i n c r e a s e w i t h t r a z o d o n e a n dd e c r e a s e o n w i t h d r a w a l , t h e s i g n i f i c a n c e o n a n a l y s i sT a b l e 2 T r a z o d o n e : f e a t u r e s w i t h i n t h e f i r s t t o t a l 4 h o f a c c u m u l a t e d s l e e p

B a s e - E a r l y L a t el i n e d r u g d r u g W i t h d r a w a l1 2 3

A n a l y s i s o fv a r i a n c e5 7 d . f . = 7 , 5 6

I n t e r v e n i n g w a k e f u l - 3 7 . 2 2 5 . 4 1 0 . 0 3 8 . 2 4 8 . 5 2 5 . 6 1 1 . 9 2 9 . 0 F= 1 . 5 0n e s s ( m i n ) + 3 1 . 9 + 3 4 . 3 + 9 . 0 + 4 8 . 9 + 4 7 . 8 + 2 9 . 8 + 1 3 . 0 + 4 2 . 0 NSS t a g e 1 ( m i n ) 2 2 . 4 1 2 . 1 9 . 5 1 8 . 9 2 5 . 3 2 3 . 9 2 1 . 4 2 1 . 0 F= 7 . 2 3 + 1 2 . 4 + 7 . 1 + 5 . 3 + 1 5 . 1 + 1 3 . 2 + 1 3 . 8 + 1 5 . 7 1 5 . 1 P < 0 . 0 0 1S t a g e s 3 + 4 ( m i n ) 4 9 . 6 5 9 . 1 7 1 . 2 5 7 . 6 3 3 . 1 4 0 . 3 4 6 . 1 4 5 . 6 F = 6 . 4 3 2 6 . 5 2 9 . 2 3 9 . 5 + 3 4 . 0 + 2 6 . 4 + 2 5 . 3 3 1 . 5 3 3 . 7 P < 0 . 0 0 1REM s l e e p ( m i n ) 3 7 . 4 2 8 . 3 2 6 . 7 4 2 . 6 4 3 . 4 4 4 . 2 5 0 . 1 4 1 . 6 F = 6 . 3 4 1 2 . 6 + 1 4 . 5 + 1 7 . 4 + 1 3 . 3 + 1 2 . 5 o 1 0 . 0 + 1 5 . 1 + 1 2 . 6 P < 0 . 0 0 1Number o f s h i f t s t o 2 3 . 6 1 3 . 3 1 1 . 2 2 2 . 4 2 6 . 8 2 5 . 4 2 6 . 1 2 1 . 8 F= 7 . 3 8a w a k e + s h i f t s t o s t a g e 1 + 1 4 . 7 4 . 1 5 . 3 + 1 2 . 2 + 1 0 . 1 1 0 . 0 1 5 . 1 1 5 . 2 P < 0 . 0 0 1

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4/6

1 4 2 I . MONTGOMERY ETA L .

-C0 )

C D

0 7 0 eln-rzdn Wtdaa00 )c m 3 0 - B a s e l i n e T r a z o d o n e W i t h d r a w a lp l a c e b o s 1 5 0 m g n i g h t l y p l a c e b o sf o r 3 w e e k s

F i g u r e 1 T r a z o d o n e i n c r e a s e s t h e d u r a t i o n o f s l o ww a v e s l e e p . Rebound o n s e c o n d w i t h d r a w a l n i g h t .

o f v a r i a n c e b e i n g a t t n b u t a b l e t o t h e d i f f e r e n c e b e -t w e e n e a r l y d r u g a n d w i t h d r a w a l n i g h t 5 .T h e f r e q u e n c y w i t h w h i c h s l e e p w a s b r o k e n b ya r o u s a l s t o s t a g e 1 o r a w a k e f r o m a n y o t h e r s t a g e o fs l e e p w a s r e d u c e d b y t r a z o d o n e . H o l d i n g s l e e p d u r a -t i o n c o n s t a n t a t 4 h , t h e s e a r o u s a l s w e r e r o u g h l yh a l v e d c o m p a r e d w i t h b a s e l i n e ( e a r l y d r u g , t = 2 . 6 3 ,P < 0 . 0 5 ; l a t e d r u g , t = 3 . 0 2 , P < 0 . 0 1 ) . An a p p a r e n tw i t h d r a w a l r e b o u n d , w i t h g r e a t e r f r e q u e n c y o fa r o u s a l s , d i d n o t a t t a i n s i g n i f i c a n c e .

S u b j e c t i v e r a t i n g sT r a z o d o n e i m p r o v e d t h e s u b j e c t i v e q u a l i t y o f s l e e p( F i g u r e 2 ) . T h e i m p r o v e m e n t w a s a p p a r e n t d u r i n g a l l3 d r u g w e e k s , t h o u g h r e a c h e d s i g n i f i c a n c e o n l y d u r i n gt h e f i r s t a n d s e c o n d . On a n a l y s i s o f v a r i a n c e , F =5 . 2 3 , d . f . = 4 , 3 2 , P < 0 . 0 0 1 . C o m p a r i n g t h e b a s e l i n eweek w i t h t h e f i r s t w e e k o n t r a z o d o n e , t 2 . 5 6 , P

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TRAZODONE AND SLEEP 1 4 3( D u n l e a v y e t a l . , 1 9 7 2 ; G i l l i n e t a l . , 1 9 7 8 ) , t h e m o n o -a m i n e o x i d a s e i n h i b i t o r s ( D u n l e a v y & O s w a l d ,1 9 7 3 ) , v i l o x a z i n e ( B r e z i n o v a e t a l . , 1 9 7 7 ) o r m i a n -s e r i n ( M o r g a n e t a l . , 1 9 8 0 ) . What w a s u n u s u a l w a st r a z o d o n e ' s e f f e c t i n i n c r e a s i n g SWS, w h i c h h a sr a r e l y b e e n r e p o r t e d a s a n e f f e c t o f a n y d r u g t h o u g h ,among d r u g s u s e d f o r mood d i s o r d e r s , i t h a s b e e nf o u n d f o r l i t h i u m ( C h e r n i c k & M e n d e l s , 1 9 7 3 ;K u p f e r e t a l . , 1 9 7 4 ) . We h a v e r e c e n t l y a l s o d e s c r i b e ds u c h a n a c t i o n i n t h e c a s e o f a n i n v e s t i g a t i v e d r u gh a v i n g a n t i - 5 - H T p r o p e r t i e s ( O s w a l d e t a l . , 1 9 8 2 a ) ,b u t f o r w h i c h t h e r e w a s r a p i d t o l e r a n c e i n t h e c a s e o ft h e SWS e f f e c t s . T r a z o d o n e a l s o i s r e p o r t e d t o h a v eb o t h c e n t r a l a n d p e r i p h e r a l a n t i - 5 - H T p r o p e r t i e s ( A l -Y a s s i r i e t a l . , 1 9 8 1 ) . I n o u r s tu d y t r a z o d o n e h a s a ne f f e c t on SWS t h a t b e c a m e s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r a f t e r2 w e e k s o r more o f c o n t i n u e d i n t a k e , p e r h a p s p a r a l -l e l i n g t h e s l o w b r a i n c h a n g e t h a t m u s t b e h y p o -t h e s i z e d t o u n d e r l y t h e c h a r a c t e r i s t i c a l l y d e l a y e db e n e f i c i a l e f f e c t s o n t h e mood o f d e p r e s s e d p a t i e n t s( O s w a l d e t a l . , 1 9 7 2 ) .O w i n g t o t h e f a c t t h a t t h e s i g n i f i c a n t r e d u c t i o n i ns t a g e 1 ( d r o w s i n e s s ) c a u s e d b y t r a z o d o n e w a s s t i l lp r e s e n t o n t h e f i r s t w i t h d r a w a l n i g h t , a n d b e c a u s em o s t m e a s u r e d w i t h d r a w a l e f f e c t s p e a k e d o n t h es e c o n d w i t h d r a w a l n i g h t , i t m u s t b e s u p p o s e d t h a ts i g n i f i c a n t a m o u n t s o f t h e d r u g , o r s o m e a c t i v em e t a b o l i t e w i l l p e r s i s t i n t h e human b r a i n f o r o v e r2 4 h a f t e r m o d e s t c l i n i c a l d o s a g e . T h e s i g n i f i c a n t i m -p r o v e m e n t i n s u b j e c t i v e q u a l i t y o f s l e e p d u r i n g d r u gi n t a k e , f o l l o w e d b y i n s o m n i a o n t h e s e c o n d w i t h -d r a w a l n i g h t , r e s e m b l e s w h a t i s f o u n d w i t h i n t a k e a n dt h e n w i t h d r a w a l o f , f o r e x a m p l e , l o r m e t a z e p a m 2 mg( O s w a l d e t a l . , 1 9 8 2 b ) , a n h y p n o t i c d r u g w i t h a p l a s m a

h a l f - l i f e o f 1 0 h ( H u m p e l e t a l . , 1 9 7 9 ) . Our o b s e r v a -t i O n s t h u s s u g g e s t a r a t h e r l o n g e r p e r s i s t e n c e o f a c t i v es u b s t a n c e i n m i d d l e - a g e d s u b j e c t s t h a n m i g h t b e i n -f e r r e d f r o m v a r i o u s s t u d i e s o f p l a s m a h a l f - l i f e r e -v i e w e d b y A l Y a s s i r i e t a l . ( 1 9 8 1 ) . T h e s h o r t e r s l e e pl a t e n c y o n t h e t h i r d a n d f i f t h w i t h d r a w a l n i g h t s a f t e rt r a z o d o n e may h a v e b e e n a m a n i f e s t a t i o n o f i n c r e a s e da d a p t a t i o n t o t h e l a b o r a t o r y , o w i n g t o m o r e f r e q u e n tr e c o r d i n g s d u r i n g t h i s p h a s e o f t h e s t u d y .F i n a l l y , i t s h o u l d b e m e n t i o n e d t h a t t h e r e a r eo b j e c t i v e c o r r e l a t e s b e t w e e n t h e EEG s t a g e s 3 + 4a n d s l e e p a s a d e e p e r a n d p r e s u m p t i v e l y more r e s t o r -a t i v e s t a t e . I t i s SWS t h a t h a s f i r s t p r i o r i t y f o r r e c o v e r ya f t e r s l e e p d e p r i v a t i o n ( B e r g e r & O s w a l d , 1 9 6 2 ) ,SWS h a s b e e n c o n c l u d e d t o b e ' w o r t h m o r e ' ( D e m e n t& G r e e n b e r g , 1 9 6 6 ) , i t i s a s s o c i a t e d w i t h t h e l o w e s td e g r e e o f n o c t u r n a l r e s p o n s i v e n e s s ( W i l l i a m s e t a l . ,1 9 6 6 ) , i t i s s p e c i f i c a l l y a s s o c i a t e d w i t h t h e l a r g e n o c -t u r n a l g r o w t h h o r m o n e s e c r e t i o n ( S a s s i n e t a l . , 1 9 6 9 ) ,i t i s c o u p l e d w i t h t h e m o s t p r o f o u n d d e g r e e o f r e s t a si n d i c a t e d b y t h e l o w e s t w h o l e b o d y o x y g e n c o n s u m p -t i o n ( B r e b b i a & A l t s h u l e r , 1 9 6 8 ; H a s k e l l e t a l . , 1 9 8 1 )a n d i s c o u p l e d w i t h t h e l o w e s t l e v e l o f b l o o d p r e s s u r e( C o c c a g n a e t a l . , 1 9 7 1 ) . I t may b e , o f - c o u r s e , t h a tt r a z o d o n e m e r e l y a c t s u p o n some f i n a l g e n e r a t i n gm e c h a n i s m o f EEG w a v e s , b u t t h e f a c t t h a t i t i sa s s o c i a t e d w i t h s u b j e c t i v e l y i m p r o v e d q u a l i t y o f s l e e pa l l o w s t h e h y p o t h e s i s t h a t t h e i n c r e a s e d d u r a t i o n o fs l o w - w a v e s l e e p t h a t we h a v e o b s e r v e d i s c o r r e l a t e dw i t h a more p r o f o u n d d e g r e e o f r e s t a n d r e s t o r a t i o n .T h i s s t u d y w a s c o n d u c t e d a t E d i n b u r g h U n i v e r s i t y D e p a r t -m e n t o f P s y c h i a t r y w h i l e I . M o n t g o m e r y w a s o n e x t e r n a ls t u d i e s l e a v e f r o m t h e U n i v e r s i t y o f T a s m a n i a . I t w a sa s s i s t e d b y a g r a n t f r o m R o u s s e l L a b o r a t o r i e s L t d .

R e f e r e n c e sA L - Y A S S I R I , M . M . , ANKIER, S . I . & BRIDGES, P . K . ( 1 9 8 1 ) .Tr az odon e- a n ew a n t i d e p r e s a n t . L i f e S c i . , 2 8 ,2 4 4 9 - 2 4 5 8 .BERGER, R . J . & OSWALD, I . ( 1 9 6 2 ) . E f f e c t s o f s l e e p d e -p r i v a t i o n o n b e h a v i o u r , s u b s e q u e n t s l e e p a n d d r e a m i n g .J . m e n t . S c i . , 1 0 8 , 4 5 7 - 4 6 5 .BREBBIA, D . R . & ALTSHULER, K . Z . ( 1 9 6 8 ) . S t a g e r e l a t e dp a t t e r n s a n d n i g h t l y t r e n d s o f e n e r g y e x c h a n g e d u r i n gs l e e p . I n C o m p u t e r s a n d E l e c t r o n i c D e v i c e s i n P s y -c h i a t r y , e d s K l i n e , N . S . & L a s k a , E . , p p . 3 1 9 - 3 3 5 . Ne wY o r k : G r u n e a n d S t r a t t o n .B R E Z I N O V A , V . , ADAM, K . , CHAPMAN, K . , OSWALD, I . &THOMSON, J . ( 1 9 7 7 ) . V i l o x a z i n e , s l e e p a n d s u b j e c t i v ef e e l i n g s . P s y c h o p h a r m a c . , 5 5 , 1 2 1 - 1 2 8 .BROGDEN, R . N . , HEEL, R . C . , S P E I G H T , T . M . & AVERY,

G . S . ( 1 9 8 1 ) . T r a z o d o n e : a r e v i e w o f i t s p h a r m a c o l o g i c a lp r o p e r t i e s a n d t h e r a p e u t i c u s e i n d e p r e s s i o n a n da n x i e t y . D r u g s , 2 1 , 4 0 1 - 4 2 9 .CHERNICK, D . A . & MENDELS, J . ( 1 9 7 4 ) . L o n g i t u d i n a l

s t u d y o f t h e e f f e c t s o f l i t h i u m c a r b o n a t e o n t h e s l e e p o fh o s p i t a l i z e d d e p r e s s e d p a t i e n t s . B i o . P s y c h i a t . , 9 ,1 1 7 - 1 2 3 .COCCAGNA, G . , MANTOVANI, M . , BRIGNANI, F . , MAN-Z I N I , A . & L U G A R E S I , E . ( 1 9 7 1 ) . A r t e r i a l p r e s s u r ec h a n g e s d u r i n g s p o n t a n e o u s s l e e p i n m a n . E l e c t r o -e n c e p h . c l i n . N e u r o p h y s i o l . , 3 1 , 2 7 7 - 2 8 1 .DEMENT, W . & GREENBERG, S . ( 1 9 6 6 ) . C h a n g e s i n t o t a la m o u n t o f s t a g e f o u r s l e e p a s a f u n c t i o n o f p a r t i a l s l e e pd e p r i v a t i o n . E l e c t r o e n c e p h . c l i n . N e u r o p h y s i o l . , 2 0 ,5 2 3 - 5 2 6 .DUNLEAVY, D . L . F . , B R E Z I N O V A , V . , OSWALD, I . ,MACLEAN, A . W . & T I N K E R , M . ( 1 9 7 2 ) . C h a n g e s d u r i n gw e e k s i n e f f e c t s o f t r i c y c l i c d r u g s o n t h e human s l e e p i n gb r a i n . B r . J . P s y c h i a t . , 1 2 0 , 6 6 3 - 6 7 2 .DUNLEAVY, D . L . F . & OSWALD, I . ( 1 9 7 3 ) . P h e n e l z i n e ,mood r e s p o n s e , a n d s l e e p . A r c h . g e n . P s y c h i a t . , 2 8 ,3 5 3 - 3 5 6 .

G I L L I N , J . C . , WYATT, R . J . , FRAM, D . & SNYDER, F . ( 1 9 7 8 ) .

8/6/2019 trazodone brjclinpharm00172-0027

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1 4 4 I . MONTGOMERY ETAL.T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n c h a n g e s i n REM s l e e p a n dc l i n i c a l i m p r o v e m e n t i n d e p r e s s e d p a t i e n t s t r e a t e d w i t ha m i t r i p t y l i n e . P s y c h o p h a r m a c . , 5 9 , 2 6 7 - 2 7 2 .HASKELL, E . H . , PALCA, J . W . , WALKER, J . M . , BERGER,R . J . & HELLER, H . C . ( 1 9 8 1 ) . M e t a b o l i s m a n d t h e r m o -r e g u l a t i o n d u r i n g s t a g e s o f s l e e p i n h u m a n s e x p o s e d t oh e a t a n d c o l d . J . a p p l . P h y s i o l . , 5 1 , 9 4 8 - 9 5 4 .HUMPEL, M . , I L L I , V . , M I L I U S , W . , WENDT, H . &KUROWSKI, M . ( 1 9 7 9 ) . T h e p h a r m a c o k i n e t i c s a n d b i o -t r a n s f o r m a t i o n o f t h e new b e n z o d i a z e p i n e l o r m e t a z e -pam i n h u m a n s . E u r . J . D r u g M e t a b . P h a r m a c o k i n . , 4 ,2 3 7 - 2 4 3 .J O H N S , M . W . ( 1 9 7 7 ) . V a l i d i t y o f s u b j e c t i v e r e p o r t s o f s l e e pl a t e n c y i n n o r m a l s u b j e c t s . E r g o n o m i c s , 2 0 , 6 8 3 - 6 9 0 .KARNIOL, I . G . , DALTON, J . & LADER, M . ( 1 9 7 6 ) . Com-p a r a t i v e p s y c h o t r o p i c e f f e c t s o f t r az o d o ne , i m i p r a m i n ea n d d i a z e p a m i n n o r m a l s u b j e c t s . C u r r . t h e r . R e s . , 2 0 ,3 3 7 - 3 4 8 .K U P F E R , D . J . , REYNOLDS, C . F . , W E I S S , B . L . & FOSTER,F . G . ( 1 9 7 4 ) . L i t h i u m c a r b o n a t e a n d s l e e p i n a f f e c t i v ed i s o r d e r s : f u r t h e r c o n s i d e r a t i o n s . A r c h . g e n . P s y c h i a t . ,3 0 , 7 9 - 8 4 .

MANN, J . J . , GEORGOTAS, A . , NEWTON, R . & GERSHON, S .( 1 9 8 1 ) . A c o n t r o l l e d s t u d y o f t r a z o d o n e , i m i p r a m i n e ,a n d p l a c e b o i n o u t p a t i e n t s w i t h e n d o g e n o u s d e p r e s s i o n .J . c l i n . P s y c h o p h a r m a c . , 1 , 7 5 - 8 0 .

MORGAN, K . , OSWALD, I . , BORROW, S . & ADAM, K . ( 1 9 8 0 ) .E f f e c t s o f a s i n g l e d o s e o f m i a n s e r i n o n s l e e p . B r . J . c l i n .P h a r m a c . , 1 0 , 5 2 5 - 5 2 7 .OSWALD, I . , ADAM, K . & S P I E G E L , R . ( 1 9 8 2 a ) . HumanEEG s l o w - w a v e s l e e p i n c r e a s e d b y a s e r o t o n i n a n -t a g o n i s t . E l e c t r o e n c e p h . c l i n . N e u r o p h y s i o l . , 5 4 ,5 8 3 - 5 8 6 .OSWALD, I . , B R E Z I N O V A , V . & DUNLEAVY, D . L . F .( 1 9 7 2 ) . On t h e s l o w n e s s o f a c t i o n o f t r i c y c l i c a n t i -d e p r e s s a n t d r u g s . B r . J . P s y c h i a t . , 1 2 0 , 6 7 3 - 6 7 7 .OSWALD, I . , FRENCH, C . , ADAM, K . & GILHAM, J .( 1 9 8 2 b ) . B e n z o d i a z e p i n e h y p n o t i c s r e m a i n e f f e c t i v e f o r2 4 w e e k s . B r . m e d . J . , 2 8 4 , 8 6 0 - 8 6 3 .S A S S I N , J . F . , PARKER, D . C . , JOHNSON, L . C . , ROSSMAN,L . G . , MACE, J . W . & G O T L I N , R . W . ( 1 9 6 9 ) . E f f e c t s o fs l o w w a v e s l e e p d e p r i v a t i o n o n h u m a n g r o w t h h o r m o n er e l e a s e i n s l e e p : p r e l i m i n a r y s t u d y . L i f e S c i . , P a r t I , 8 ,1 2 9 9 - 1 3 0 7 .W I L L I A M S , H . L . , MORLOCK, H . C . & MORLOCK, J . V .( 1 9 6 6 ) . D i s c r i m i n a t i v e r e s p o n s e s t o a u d i t o r y s i g n a l sd u r i n g s l e e p . P s y c h o p h y s i o l o g y , 2 , 2 0 8 - 2 1 5 .

( R e c e i v e d D e c e m b e r 2 , 1 9 8 2 ,a c c e p t e d M a r c h 3 1 , 1 9 8 3 )