TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR EN

EM

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante, inflamatoria, crónica, progresiva y neurodegenerativa que afecta al Sistema Nervioso Central (SNC),

y predominantemente a la sustancia blanca.

• Prevalencia: 22 casos por 100.000 habitantes

• Etiología: aún desconocida. Autoinmune.

• Es una causa importante de discapacidad en adultos jóvenes

• Costo calculado anual en Europa de U$ 35.000 por paciente al año

FORMAS RRTRATAMIENTO

FARMACOLOGICO

del empuje

de la enfermedad de fondo

sintomático

TRATAMIENTO DEL EMPUJE O BROTE O RECURRENCIA

Objetivo: minimizarlo ó acortarlo Indicación: síntomas funcionalmente

incapacitantes con evidencia clínica objetiva de alteración neurológica

Ensayos controlados aleatorizados con glucocorticoides orales y endovenosos

Reducción de la discapacidad a la semana 1 y 3 de tratamiento medida con la escala EDSS.

Biodisponibilidad de ambas parece ser igual Pico de concentración mayor tras una dosis

endovenosa comparada con una equivalente vía oral

Glucocorticoides, vía oral, o -mejor aún- vía intravenosa Metil-prednisolona en bolo -500 a 1000 mg diarios- durante 3 a 5 días consecutivos -dependiendo de la intensidad del empuje-, pudiendo sustituirlas por prednisona v/o a dosis decrecientes progresivas.

En Hospital de Día

El diagnóstico del brote no requiere la realización de estudios

Aparición de síntomas y signos neurológicos en relación con compromiso del Sistema Nervioso Central

Plasmaféresis: empuje severo y grave, cuando no hay respuesta a la Metil-prednisolona.

Único ensayo aleatorizado y controlado con 22 pacientes. 42 % moderada o importante mejoría tras 7 a 14 días. 4 de los sufrieron nuevos ataques en los siguientes 6 meses.

RECOMENDACIÓN En brotes de EM que produzcan síntomas e

incremento de discapacidad es recomendable el uso de glucocorticoides – grado 1B. Se prefiere metilprednisolona endovenosa, 1000 mg durante 3 a 5 días con o sin reducción oral. Se deben descartar infecciones concomitantes. Excepción: NO, exclusivo iv.

En pacientes con déficit neurológicos graves y agudos con una pobre respuesta a los mismos está indicado el tratamiento con plasmaféresis – grado 2B.

Nivel de evidencia.Tipo de estudio

1a Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados, con homogeneidad.

1b Ensayo clínico aleatorizado con intervalo de confianza estrecho. 1c Práctica clínica (“todos o ninguno”)

2a Revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad. 2b Estudio de cohortes o ensayo clínico aleatorizado de baja calidad 2c Outcomes research , estudios ecológicos.

3a Revisión sistemática de estudios de casos y controles, con homogeneidad.

3b Estudio de casos y controles.

4 Serie de casos o estudios de cohortes y de casos y controles de baja calidad

5 Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la fisiología, bench research o first principles

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE FONDO EN

LAS FORMAS RR

La elección del tratamiento es difícil, dada la heterogeneidad clínica, radiológica, patológica y genética de la EM.

AGENTES MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD (AME)

1) Inmunomoduladores inyectables: interferones beta: 1a intramuscular, 1a subcutáneo, 1b subcutáneo y el acetato de glatiramer.

2) Inmunomodulador oral: Fingolimod (FTY720)3) Inmunosupresores aprobados por las Agencias

internacionales: Natalizumab, Mitoxantrona.4) Inmunosupresores en etapa de ensayo clínico: a) intravenosos: Alemtuzumab, Rituximab, Ocrelizumab. b) por vía oral: Micofenolato de MofetiloNota: Se está ensayando en varios centros el Transplante

Autólogo de Médula Ósea.

Controversias

Las recomendaciones varían en el mundo

Los pacientes han sido más involucrados en la elección de la terapéutica

La existencia de “biosimilares”

Neurology. 2011 Jul 20. [Epub ahead of print]

Cost-effectiveness of disease-modifying therapy for multiple sclerosis: A population-based study.

Noyes K, Bajorska A, Chappel A, Schwid SR, Mehta LR, Weinstock-Guttman B, Holloway RG, Dick AWSourceFrom the Departments of Community and Preventive Medicine (K.N., A.B., A.C.) and Neurology (S.R.S., R.G.H.),

University of Rochester, Rochester, NY; Evergreen Neuroscience Institute (L.R.M.), Kirkland, WA; Jacobs Neurological Institute (B.W.-G.), SUNY University at Buffalo, Buffalo, NY; and Rand Corporation (A.W.D.), Pittsburgh, PA. Dr. Chappel is now at the Office of the Assistant Secretary for Planning and Evaluation, HSD HHS, Washington, DC..

OBJECTIVE: To evaluate the cost-effectiveness of disease-modifying therapies (DMTs) in the United States compared to basic supportive therapy without DMT for patients with relapsing multiple sclerosis (MS).

METHODS: Using data from a longitudinal MS survey, we generated 10-year disease progression paths for an MS cohort. We used first-order annual Markov models to estimate transitional probabilities. Costs associated with losses of employment were obtained from the Bureau of Labor Statistics. Medical costs were estimated using the Centers for Medicare and Medicaid Services reimbursement rates and other sources. Outcomes were measured as gains in quality-adjusted life-years (QALY) and relapse-free years. Monte Carlo simulations, resampling methods, and sensitivity analyses were conducted to evaluate model uncertainty.

RESULTS: Using DMT for 10 years resulted in modest health gains for all DMTs compared to treatment without DMT (0.082 QALY or <1 quality-adjusted month gain for glatiramer acetate, and 0.126-0.192 QALY gain for interferons). The cost-effectiveness of all DMTs far exceeded $800,000/QALY. Reducing the cost of DMTs had by far the greatest impact on the cost-effectiveness of these treatments (e.g., cost reduction by 67% would improve the probability of Avonex being cost-effective at $164,000/QALY to 50%). Compared to treating patients with all levels of disease, starting DMT earlier was associated with a lower (more favorable) incremental cost-effectiveness ratio compared to initiating treatment at any disease state.

CONCLUSION: Use of DMT in MS results in health gains that come at a very high cost.

IFNβ-1b subcutáneo 1993, 372 pacientes, IFN B 1b 250 EOD.

↓ RR ↓ T2 número y volumen Efectos secundarios similares a otros

interferones. Anticuerpos neutralizantes en 34% de los

pacientes.

IFNβ-1-a intramuscular 1996, 301 pacientes, IFN B 1ª 30 OW ↓ RR ↓ T2 activas SOLO LUEGO DE 2 AÑOS

Beneficios clínicos retardados en > 1 año Efectos secundarios similares a otros

interferones. Anticuerpos neutralizantes en 2-5% de los

pacientes.

IFNβ-1a subcutáneo • 1998, 560 pacientes, IFN β 1ª sc

3/semana• ↓ RR• ↓ T2 número y volumen

• Efectos secundarios similares a otros interferones.

• Anticuerpos neutralizantes en el 13% del grupo de 44μg.

Efectos secundarios de los IFN

Reacciones locales

Los síntomas pseudogripales. Tendencia a disminuir con el tiempo.

Trastorno hepático asintomático 67%, graves en 1-2%. La mitad en los primeros tres meses.

Otras: leucopenia, anemia, trombopenia, polineuropatía reversible.

Acetato de glatiramer Sales de polipéptidos sintéticos con

estructura antigénica similar a la PBM. 251 pacientes ↓ RR ↓ progresión del EDSS.

Efectos secundarios: dolor, reacciones locales, lipoatrofia, disnea, flushing, molestias en el pecho, palpitaciones

Tratamiento Inmunomodulador oral – Fingolimod (FTY720)

inhibe la “salida” del linfocito desde el tejido linfoide FREEDOMS, randomizado en pacientes sin

tratamiento previo, 0.5mg/día ↓ RR ↓ progresión de la discapacidad ( evidencia Clase 1)

Efectos secundarios: bradicardia y bloqueo aurículo-ventricular; edema macular; cáncer de piel.

CONCLUSIONES

Comparative randomized trials of approved disease-modifying therapies in patients with clinically definite relapsing multiple sclerosis.

Trial name/study group (reference)

Regimen n Mean baseline EDSS

ARR over 2 years (differences not significant unless stated)

Differences in disability progression between arms?

BECOME SC IFNβ-1b 250 µg every other daySC glatiramer acetate 20 mg daily

3639

2.0† 2.0†

0.370.33

Not studied

BEYOND SC IFNβ-1b 500 µg every other daySC IFNβ-1b 250 µg every other daySC glatiramer acetate 20 mg daily

899897448

2.32.52.3

0.330.360.34

No differences

Danish study SC IFNβ-1a 22 µg weeklySC IFNβ-1b 250 µg every other day

143158

––

0.660.66

No differences

EVIDENCE SC IFNβ-1a 44 µg three-times per weekIM IFNβ-1a 30 µg weekly

339338

2.32.3

0.54‡ 0.64‡

No differences

INCOMIN SC IFNβ-1b 250 µg every other dayIM IFNβ-1a 30 µg weekly

9296

2.02.0

0.5*§ 0.7

Higher EDSS score at 24 months with IFNβ-1a (2.5) versus IFNβ-1b (2.1) at 24 months; p = 0.004¶

REGARD SC IFNβ-1a 44 µg three-times per weekSC glatiramer acetate 20 mg daily

386378

2.42.3

0.30.29

No differences

TRANSFORMS Oral fingolimod 1.25 mg dailyOral fingolimod 0.5 mg dailyIM IFNβ-1a 30 µg weekly

425431435

2.22.22.2

0.200.160.33**¶

No differences

• IFN tiene ciertamente efecto en EM a forma RR reduciendo brotes y discapacidad en el primer año de tratamiento, pero los efectos clínicos luego del primer año de tratamiento no son claros ( revisión Cochrane ).

• No se encontraron diferencias en las respuestas entre IFN β sc y AG ni entre los IFN β sc.

• INCOMIN y EVIDENCE sugieren la necesidad de mayor dosis y frecuencia para optimizar la eficacia

INMUNOSUPRESORESNatalizumab

Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado

AFFIRM, 942 pacientes, 300mg vía i/v en infusión cada 28 días como mínimo

↓ RR ↓ de la probabilidad de progresión de la discapacidad ↓ T2

Monoterapia en pacientes con enfermedad activa y progresiva

2ª opción de tratamiento de EMRR en caso de fracaso del tratamiento inmunomodulador

Efectos secundarios

L.M.P. 1/1000, mayor luego de 2 años S.I.R.I. (síndrome inflamatorio de síndrome inflamatorio de

reconstitución inmune)reconstitución inmune)

Otros : fatiga, reacciones alérgicas, ansiedad, faringitis, congestión sinusal, edema periférico, reacciones de hipersensibilidad, melanoma, alteraciones hepáticas.

Indicaciones

1) respuesta sub-óptima o fracaso terapéutico a tratamiento con IFNβ o AG 2) no inmunomoduladores ó inmunosupresores vía oral < 3 meses ni inmunosupresores intravenosos < 6 meses 3) No micosis sistémica < 6 meses herpes grave < 3 meses infección oportunista < 3 meses infección por HIV infección activa;

4) RX de tórax, descartar tuberculosis

5) neutrófilos > 1500/mm3 linfocitos > 1000/mm3.

Mala respuesta a inmunomoduladores: >2 brotes e incremento de 1 EDSS >9 lesiones en T2 en la RM craneal o 1 Gd

EMRR grave de evolución rápida: >2 brotes incapacitantes (>1 EDSS de 0-3,5 o 0,5 en EDSS 3,5 a 5) >2 lesiones nuevas o 1 que Gd

Mitoxantrona

10 a 12 mg/m2 i/v por mes ó cada 3 meses < 140mg

Indicación: formas muy agresivas de EMRR que han fracasado con otros tratamientos, como terapia “de rescate”

Efectos secundarios: cardiotoxicidad, leucosis, otras neoplasias

EN SUMA

• IFN β, acetato de glatiramer, natalizumab y mitoxantrone todos mostraron beneficios estadísticamente significativos versus placebo en término de riesgo anual de recidiva y en reducir el riesgo de progresión de discapacidad, en estudios randomizados fase 3, multicéntricos, lo que provee una evidencia Clase 1.

EN SCA o CIS CHAMPS, ETOMS, BENEFIT Y PRECISEIFN B 1ª im, sc, 1b y AG contra placebo CIS y RM con evidencia de

desmielinización Todos demostraron una menor

probabilidad de desarrollar una EMCD en los pacientes tratados

↓ T2 ↓ Gd

 Overview of randomized clinical trials of US FDA-approved disease-

modifying therapies in patients with clinically isolated syndrome Clinical outcome parameter

CHAMPS [3,7] BENEFIT [4] ETOMS† [5] PreCISe [6]

IM IFNβ-1a Placebo IFNβ-1b Placebo SC IFNβ-1a Placebo Glatiramer acetate Placebo

CDMS (%)

21‡ 39‡ 28‡ 45‡ 34‡ 45‡ 25‡ 43‡

Risk reduction (%)

46‡ 38§ 39¶ 45‡

Hazard ratio (adjusted)#

0.45 (95% CI: 0.29–0.70; p = 0.0003)

0.50 (95% CI: 0.36–0.70; p = 0.0001)

0.65 (95% CI: 0.45–0.94; p = 0.023)

0.41(95% CI: 0.28–0.62; p < 0.0001)

Risk reduction (%) (adjusted)#

55 50 35 49

Terapia de rescate o inducción

Discutida Por un período de 3 a 6 meses para estabilizar la

enfermedad con: Mitoxantrona 10 a 12 mg/m2 i/v por mes ó cada

3 meses Ciclofosfamida 1g intravenoso cada 30 días Luego podría retomarse el tratamiento

inmunomodulador con el fármaco que no haya sido utilizado aún. No se recomienda cambio de distintos IFNβ entre sí.

Fracaso del tratamiento persistencia o incremento de los brotes incremento de la discapacidad pasaje de una forma de EM “en brotes y

remisiones” a una forma secundaria progresiva

incremento de la carga lesional en imágenes

persistencia de actividad biológica en la RM

FORMAS PROGRESIVAS DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

más desalentador

menos actividad inflamatoria y más degeneración

forma patogénica distinta ?

FORMAS PRIMARIAS PROGRESIVAS

No existen datos actualmente que revelen eficacia con ninguno de los tratamientos utilizados

FORMAS SECUNDARIAS PROGRESIVAS

Definición: en los 2 años previos, aumento de 1 si EDSS

previo <5.5, ó 0.5 si EDSS previo 5.5-6.5. un empuje en los 2 años previos

1ª Línea IFNB-1b subcutáneo 2ª línea Mitoxantrona.