Transplantation rénale chez les patients âgés de plus de 65 ans

Marianne Delville, Renaud Snanoudj,

Henri Kreis,

Frank Martinez & Christophe Legendre

- Service de Néphrologie et de Transplantation Rénale - Hôpital Universitaire Necker Enfants-Malades - Université Paris Descartes - Base de données DIVAT

Actualités Necker J. Hamburger 2014

Sénescence [vieillissement biologique physiologique] « Par le seul examen de l'activité réparatrice

des tissus, on peut estimer le point de sénescence; on peut dire l'âge d'un individu rien que sur la vitesse où il cicatrise »

(J. Rostand, La vie et ses problèmes. 1939)

Agisme

« L’âgisme regroupe toutes les formes de discrimination, de ségrégation, de mépris fondées sur l’âge»

Du XXème au XXI ème siècle : Une croissance… prodigieuse de l’inscription

des patients de plus de 65 ans !

416 386 395 524 1233 1094 1156 1468

5341 5579 6567

9058

1563 1880

3000

5298

218 489

1022

2514

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

20000

1996-1999 2000-2003 2004-2007 2008-2012

0-17 ans 18-29 30-55 ans 56-65 ans >=66 ans

« L’ explosion » de l’inscription

des plus de 65 ans : x 12

Pourquoi un tel développement ?

• Les exemples américains et nord-européens (Ratio Tx / D > 1)

• Pression démographique et le recul de l’âge limite en transplantation : – 1960 -70 : 40 / 45 ans

– 1970-80 : 50 / 55 ans

– 1980-90 : 60 ans

– 21ème siècle : > 65 ans/70 ans

• Les limites liées à l’âge au 21ème siècle : • Greffe : 75 ans (1%) 80 ans (0,1%) [20 / 22302 DIVAT]

• Dialyse : « No Limit » [> 75 ans [38%] , 90 à 100 ans]

• C’est l’utilisation des reins à critères étendus/élargis, âgés puis très âgés qui a permis le développement de la greffe rénale chez les plus de 65 ans

• Une ressource quasi- « spécifique » (reins de plus de 70-75 ans)

Stagnation du nombre de donneurs décédés et augmentation de l’âge des donneurs décédés

97 92 83 71 72 82 73 71 48 65 87 55 52 59 72

537652

571 615 585670

559 577 586 595 570 572 553 512 497

219

228278 263 328

343

338436 473 468

564534

487 495 536

80

103

149

207264

314

340 402389 410

467

28

22 3867

0

300

600

900

1200

1500

1800

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

N

0 à 17 ans 18 à 49 ans 50 à 64 ans 65 ans et plus

Mais ….une (très) faible proportion de greffés,

rapportée au nombre de patients en IRCT

88%

7%

4%

1%

0 à 65 ans 66 à 69 ans 70 à 74 ans >=75 ans Les plus de 65 ans • 14 % des greffés • 61,5 % des nouveaux dialysés

Les plus de 75 ans • 2 % des greffés • 38,6 % des nouveaux dialysés

Motif de non-inscription contre-indication médicale • 73% des 60-69 ans • 90% des >=70 ans

Taux de mortalité en dialyse, en greffe et dans la population générale, par âge

(Registre REIN et INSEE / 2011)

Survie du greffon selon l’âge des receveurs (1993 – 2011)

! Prendre en compte le ∆ espérance de vie / population générale . Y Foucher – M Giral (Nantes)

Les résultats : un peu plus loin

E. Savoye – ABM- Transplantation 2007

Bénéfice de la transplantation rénale au delà de 60 ans

2498 Patients > 60 ans

Sur liste d’attente entre 1996 et 2004

2099 ont été greffés

Temps ischémie froide moyen: 21.8h « La qualité du rein compte »

Donneurs ECD

60 ans

Ou > 50 ans

et / ou HTA

et/ou créat > 1,5

et/ou AVC

Bénéfice de la transplantation rénale chez les patients de plus de 60 ans

2498 Patients > 60 ans sur liste d’attente

entre 1996 et 2004

2099 ont été greffés RR de survie selon la nature du greffon ECD ou Non ECD

Un rein à critères étendus (ECD) vaut mieux que la liste…

Patients de plus de

65 ans

Immunosénescence • Hypo Gamma • Lymphopénie • Réponse vaccinale • Infections

Dénutrition • BMI • Albumine • Pré albumine • Fragilité

Cancers • ATCDs • Peau++ • Hémopathies • A dépister

Immununisation • Re-transplantation • Transfusions • Haut risque immuno

Maladie CV • Diabète • Mdie Coronaire • AIT / AVC / AOMI • ACFA ++ • Dialyse : durée

Autonomie Neuro-Locom

•Amyotrophie • Marche ++ • Chutes ++ • Fonctions Sup •Fragilité

Comorbidités, fragilité et facteurs de vulnérabilité

chez les « candidats » de plus de 65 ans

…Un challenge pour Le Néphrologue transplanteur…

…Un challenge pour le futur Patient transplanté…

D’après A. Scemla et A. Loupy

Concept de fragilité [« Frail / Frailty »]

Score de Fragilité

Profil cytokinique (IL6/TNF/IL1) et phénotype Lymp (TREC) Immunosénescence et « frailty » P0 Lang 2012

Le phénotype « fragile » [Frail / Frailty]

Population Générale (2200 Pts > 65 ans) 8 % Fragile (41 % préfragile) 2011 Patients débutant EER (1576 59 ans ) 73 % Fragile ! 2012

Bao Y Arch Int Med 2012

Score de réserve fonctionnelle : – Perte de poids non intentionnelle – Faiblesse (force de préhension) – Fatigabilité – Faible activité – Lenteur de la marche

Fragilité / Frailty… et réadmissions

Âge < 65 ans Âge > 65 ans

NF NF

F F

McAdams-DeMarco, AJT 2013

Problèmes et particularités des greffes rénales au delà de 65 ans

• immunosénescence : Rejets et Infections…

– Des singularités liés à l’âge ?

• Comorbidités : Cardiovasculaires et ATCD de cancers : – Un vrai problème ?

• Les greffons âgés : comment mieux faire ? – L’ischémie, machines de perfusion, bigreffes ?

• Les immunosuppresseurs du 21ème siècle :

– Quelques Pistes

• « Le Patient » – durée de vie , qualité de vie, risque et choix…

Rejets et Infections

L’immunosenescence : quelques aspects

• L’export thymique / Atrophie thymique

• Production des précurseurs hématopoiétiques des cellules immunocompétentes

• Réponses vaccinales

• Formation et de la réactivité des centres germinatifs B (ganglions lymphatiques)

• Fonctions des CD4/CD8

• Production et diversité des immunoglobulines (Hypogammaglobulinémie)

• Fonctions des macrophages et des polynucléaires neutrophiles

• Augmentation des T. Reg. et des NK

• Expression des cytokines

Age (immunosénescence)… et rejet

OUI : Le nombre de rejets aigus diminue avec l’âge…(mais aussi avec le temps !)

Données du registre US

• 254 410 Patients transplantés (1990-2011) • 27 380 Patients transplantés > 65 ans !

• Période entière : % de rejets dans la 1ère année de greffe

– < 65 ans 18,2 % – > 65 ans 11 % (p < 0.001)

• Période récente (2003-2011); % de rejets dans la 1 ère année

– < 65 ans 10 % – > 65 ans 7,5 % (p <0.001)

Mc Adams et al. ATC 2013

Age (immunosénescence)… et rejet

• Les « Limites »

L’âge du donneur :

augmente le risque de rejet…

Les « miss-match » liés au souhait de greffer vite :

augmente le risque de rejet

Old to Old : The Eurotransplant Senior

Program 1999-2004

- Old to old : n=1406 (>65/>65)

- Old to any : n=446 (>65/-)

- Any to old: n=1687(-/60-64)

Outcome Old>Old Old >Any Any > Old p

Recipient Age 67.7 ±2.7 (65-81)

57.0 ± 11.1 (19-81)

63.6 ± 1.43 (60-64)

Donor Age 70.2 ± 4.3 69.8 ± 4.2 45.1 ± 15.9

Median Waiting Time

3.55 yrs (0.2-13.5)

3.79 (0.3-15) 4.64* (0.1-13.8)

<0.001

CIT, hrs 11.9 ±5.2 17.8 ±6.8 17.5±6.4*

<0.001

DGF, % 29.7 36.2* 30.9 0.03

AR, % 29.1 24.3 20.1 <0.001

SCr M6, umol/L 159±84 167±91* 127±71* <0.001

Frei, Am J Transpl, 2008 Mismatch (O > 0) : 4 versus 3

Immunosenescence : une ennemie !

• Augmentation de la fréquence des infections – E. Coli – Streptococcus pneumonia – Mycobacterium tuberculosis – Pseudomonas aeruginosa – Infections virales (Herpes virus), virus latents – Grippes – Gastroentérite, pneumopathies, bronchites, IU

• Augmentation de l’incidence des cancers

• Maladies à médiation inflammatoire – Diabète – Osteoporose – Athérome acceléré

Immunosuppresseurs biologiques,..chimiques,.. Corticoïdes

Infection chez les receveurs âgés

Troullhet I, Transplantation 2005, 80:989 Meier-kriesche HU, Transplantation 2001, 69:885

Etude cas/ contrôle chez 80 transplantés

40 receveurs > 65 ans

40 contrôles

Registre UNOS

Impact du rejet aigu sur la mortalité précoce

• Norwegian Renal Registry – Elderly > 70 ans, n= 354

– Senior 60-69 ans, n= 577

– Control 45-54 ans, n= 563

Heldal K, Transplantation 2009, 87:1045

> 70 60-69 45-54

DGF 24 % 15 % (p=0.001) 9% (p= 0.001)

Rejets

3Mois

40 %

1990-1995: 57 %

1996-2000: 34 %

2001-2005: 23%

50 % (p=0.006)

62 %

43 %

34 %

50% (p=0.005)

62 %

47 %

32 %

Décès

< 3 mois

9% 5% 1%

P<0.001

47% décès par

infection dont les ¾

suite rejet

19% décès par

infection

7 décès par infection (19%)

Données DIVAT 1998 - 2013 : Patients de plus de 65 ans / Necker

2052 Greffes rénales:

Age > 65 ans = 284 (13,8 %) 1998-2000 : 2 %

2011-2013 : 22 % (28 % rapporté aux greffes de donneurs DCD)

Age moyen = 69,4 ans [les plus de 75 ans, n = 32 soit 11,3 %] Sexe-ratio = 40 /60

N. diabétique = 15 % (et 22 % de DNID)

Des patients âgés et peu « sélectionnés » - Obésité, Comorbidités CV dont ACFA, ATCD cancers

- Peu de reins de DVA (14 = 4,9 %)

- Peu de reins de donneurs DCD « idéaux » (20 = 7 %)

- Haut Risque Immunologique (56/248 =23 %)

- Un recours large aux « Bigreffes » (124 = 43 %)

DIVAT Necker

DIVAT Necker

Mortalité en transplantation rénale Au delà de 65 ans / DIVAT necker

38,1

21,4

16,7

9,5

14,3

Infections

Cancers

Inconnu

Autre

Cardiovasculaire

Les Comorbidités

Survie des receveurs âgés : les comorbidités et la mortalité précoce

Kauffman HM, Transplantation 2007, 83: 404

• Les co-morbidités « classiques » n’expliquent pas le surcroit de mortalité précoce des patients âgés transplantés (pas d’interaction évidente Age x comorbidité)

• « Fragilité » et « infections » > comorbidités ?

Améliorer les résultats : 2 pistes

– Bigreffes

– Machines de Perfusions

Bigreffe : 2 techniques

Aorte

Veine-cave inférieure

Artère iliaque primitive

Veine iliaque externe

Greffon

supéro-externe

Greffon

inféro-interne

Sondes JJ

Placement bilatéral

Placement unilatéral

Résultats de l’étude « BIGRE » / [ABM]

151 patients

entre fév 03 et Oct 07

Hôpital FOCH (n=32)

Hôpital NECKER (n=119)

3 mois de suivi minimum

2 groupes

Groupe BIG: n=81

Groupe MONO: n=70

Caractéristiques des receveurs

et des deonneurs BIGREFFE

n=81 MONOGREFFE

n=70 p

CARACTERISTIQUES DES RECEVEURS

Age, années (moy DS) 69,4 3,0 59,9 6,3 <0,0001

Sexe (masculin),% 63,0 65,7 ns

Durée de dialyse, mois 30,4 29,8 54,9 38,6 <0,0001

CARACTERISTIQUES DES DONNEURS

Age, années (moy DS) 75,1 5,8 71,4 4,1 <0,0001

Sexe (masculin),% 33,3 44,3 ns

Hypertension, % 52,1 52,5 ns

Diabète, % 18,7 18,9 ns

Décès de cause cérébrovasculaire, %

82,7 74,3 ns

Nombre de mismatches HLA 4,1 1,1 3,1 1,1 <0,0001

DFG estimé 52,2 14,9 79,4 25,9 <0,0001

Snanoudj, Rabant et al, AJT 2009

Survie des patients et des greffons Snanoudj, Rabant et al, AJT 2009

Survie des patients

ns ns

Suivi médian 22 mois

96,3% vs 97% (BIG vs MONO), ns

Survie des patients

comparables à 1 an

93,8% vs 91,2% (BIG vs MONO), ns

Survie des greffons

comparables à 1 an

0,

7

0,

8

0,

9

1,0

0 10 20 30 40 50 60 Survie greffon

Survie des greffons

ns

BIGREFFE

MONOGREFFE

ns

Survie des patients

Bigreffe : reprise retardée de fonction / rejets…

BIGREFFE MONOGREFFE p

Durée initiale

d’hospitalisation

21,6 ±11,5 24,3 ±15,1 ns

Jours de

ré-hospitalisations

15,9 ±20,1 16 ±25,3 ns

Nb de culots

Globulaires

2,9 ±3,2 2,4 ±3,5 ns

Nb d’évènements

graves

2,5 ±2,0 2,3 ±1,8 ns

Reprise retardée

de fonction

31,6% 51,4% 0,015

Rejets aigus 11,1% 34,3% 0,0013

Snanoudj, Rabant et al, AJT 2009

Bigreffe : Actualisation / Necker 2004 - 2013

Monogreffes Bigreffes

Nombre 83 124

Suivi (moy +/- ET) 27.0 ± 25.0 40.3 ± 30.4 0.001

Sexe masc R 56 (67.5%) 76 (61.3%) 0.36

Age R 69.9 ± 4.3 69.8 ± 4.1 0.8

Sexe masc D 27 (33.3%) 40 (32.6%) 0.9

Age D 76.0 ± 5.6 78.9 ± 6.0 0.0007

Creat D, mmol/L 80.1 ± 42.3 88.4 ± 25.5 0.08

MDRD 88.7 ± 41.8 68.8 ± 21.2 <0.0001

Bigreffe : Survie des greffons (décès censuré)

Test Khi deux Degrés de liberté Prob.>Khi deux Log-rang 10,5534 1 0,0012* Wilcoxon 10,0863 1 0,0015*

Fonction rénale : Bigreffe vs mono

Fonction rénale

M12

M24

M60

100

120

140

160

180

200

220

Bigreffes

Monogreffes

Cré

atin

iné

mie

0.007 0.0003 0.13

41 23 5 Mono 78 54 21 Bigreffes

Survie greffon non décès censurée

Test Khi deux Degrés de liberté Prob.>Khi deux Log-rang 14,5811 1 0,0001* Wilcoxon 14,9134 1 0,0001*

Bigreffe : Survie des patients

Test Khi deux Degrés de liberté Prob.>Khi deux Log-rang 8,0798 1 0,0045* Wilcoxon 7,2693 1 0,0070*

RRF ( DGF) :

Risque de décès : + 40%

Risque de perte de la greffe : + 33%

Risque de rejet aigu : + 52-57%

Frei, Am J Transpl, 2008

Pourquoi diminuer la RRF (DGF) ?

Influence de la reprise retardée de fonction (RRF/DGF)

sur la survie des patients, selon l’âge

Age R > 60

Age R < 60

DGF +

Age R > 60

Age R < 60

No DGF

Pa

tie

nt

Su

rviv

al

Mezrich, C.JASN, 2012

ECD KIDNEYS

Les machines de perfusions

Immunosuppression après 65 ans - Les plus de 65/70 ans écartés - Peu d’études contrôlées designées pour les patients âgés - Donc peu de spécificités bien définies

Induction ATG versus IL2-R dans la population âgée ?

• « Consensus mou » (aucune étude comparative dans la

population âgée): – Une induction est nécessaire : IL2-R ou ATG (haut risque RRF)

– K DIGO ambiguës : ATG : Receveur jeune / Donneur DCD âgé !

– Le risque infectieux lié aux ATG n’est pas compensé par le gain

en terme de rejet aigu

– Préférence IL2-R en associant une épargne en corticoides et la minimisation des anticalcineurines

– Parfois en introduisant les anticalcineurines en retardé (J4-7)

– ATG : Short course / Low dose = une piste

Brennan DC, NEJM 2006, 355:19

Brennan DC, NEJM 2008, 359:16

Hardinger KL, Transplantation 2009, 87:1372

D’après Y. Le Meur

Immunosuppression chimique au delà de 65 ans

• Il n’existe aucune bonne démonstration qu’un traitement fasse mieux que

« le traitement de référence » : Stéroides 5mg + MMF = 1.5 g + Tacrolimus (4-7ng/ml)

Eckberg NEJM 2007 (« Symphony » / 1600 pts, 18-75ans)

MAIS ….

De nombreuses pistes d’optimisation : surtout au delà de 65 ans ?

• Inhibiteurs de m-TOR ( Zeus, Spiesser, Convert, Tumorapa,, Marginal Kidney, Certitem…) – Meilleure fonction rénale [ eDFG > 40 ml/min et Protéinurie < 0.1g/g]

– Moins de Cancer (peau) / moins de proliférations virales

– Tolérance (-) / Emergence DSA et Rejets ( patients à faibles risques I)

• L’arrêt des stéroïdes, ou la greffe stéroïde « free » – G Opeltz AJT 20013 = 41953 patients

– Moins de décès CV et d’infections en l’absence de stéroïdes (p < 0.001)

– La dose : 20 / 10 / 5 mg compte

• La ciclosporine est moins diabétogène que le tacrolimus – DIRECT Study ( F. Vincenti AJT 2007)

– 25 % versus 34 % de NODAT (X décès 1,2 à 1,5)

• Le belatacept : un partenaire incontournable ? – Meilleure fonction rénale ( BENEFIT-EXT)

– Neutralité métabolique et tensionnel

3 études très attendues :

Everold

Transform

Reduce

50

EverOld

Intérêt de l’utilisation d’un inhibiteur de la mTor (everolimus) pour la minimisation des anticalcineurines dans les

transplantations rénales de type « old for old » (receveur > 60 ans recevant un greffon âgé > 60 ans)

Promoteur:CHU Brest

Investigateur principal: Pr Y. LE MEUR

51

EVEROLD : stratégies immunosuppressives pour la greffe du sujet âgé (PHRC national 2009)

EVEROLD

Bras Contrôle(A)

Bras sans anticalcineurines(B)

Bras Switch(C)

Induction par anti R-IL2

Stéroïdes

MMF

Ciclosporine

Induction par Thymoglobulines

Stéroïdes

Everolimus

MMF

Induction par anti R-IL2

Ciclosporine

MMF

Stéroïdes

Everolimus

The TRANSFORM Study

• > 2000 Patients ! ( > 18 ans – sans limite)

• Essai contrôlé randomisé Trithérapie de « référence » : St + MPA + ICN

versus

Nouvelle combinaison : St + Evéro. + ICN low-dose

Etudes pilotes :

Efficacité immunosuppressive =

( et > MMF + Inh. M-TOR)

Tolérance satisfaisante y compris rénale

Intérêt théorique (cancer infection)

The REDUCE Study (> 65 ans)

• Primary endpoint: – composite EP: death, graft

failure, BPAR

• Key secondary EP: – severe infections – BKV, CMV – hospitalisations

• Other secondary EP (e.g.): – GFR – AE, SAE – PTDM – Bone disease/fractures, height – CV risk – Quality of life (SF36, MTSODS

9 years follow up

annual observation

1000 pts 200 pts, Tac, steroid stop, MPA stop M6

SENIOR

Registry

TX RANDOMISATION

Period REDUCE Study

200 pts, Tac, MPA, steroids >5 mg

3 months M 3-3,5 9 months

8 Study visits

SENIOR

Registry

La Qualité de vie

QUAVI-REIN

EGR

J’ai le sentiment de mener une vie normale…

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

dialysés à 65 ans et plus greffés à 65 ans et plus

Greffe rénale après 65 ans • Une réalité … La survie en greffe est > survie liste. • Nous devons travailler avec les gériatres (quantifier l’immuno-

sénescence et la fragilité) pour prédire l’évolution adapter les traitements

• Mieux identifier et prévenir le risque infectieux

• Greffer vite (temps d’attente, 14 mois actuellement)

• Réduire l’ischémie et le risque de RRF – (RRF liée au décès / Machines / Prévention pharmacologique)

• EVEROLD / TRANSFORM / REDUCE

– Les meilleurs options… en cours de définition

Le choix du patient!,…pas d’âgisme !

Merci à tous !