Transfusão de concentrado de hemácias não está associada com o aumento de risco de enterocolite necrosante nos

recém-nascidos pré-termosPacked red blood cell transfusion is not associated with increased risk

of necrotizing enterocolitis in premature infantsSharma R, Kraemer DF, Torrazza RM, Mai V, Neu J, Shuster JJ, Hudak ML

J Perinatol 2014,1-5 (Publicação online)Apresentação: Brennda Dolis, Marcos Vinícius e Mayara Arruda

Coordenação: Paulo R. Margotto

Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde – FEPECSEscola Superior de Ciências da Saúde – ESCS

Internato em Saúde da Criança -6ª Série-HRAS/HMIB/SES/DFwww.paulomargotto.com.br

Brasília, 14 de setembro de 2014

Introdução A enterocolite necrosante (NEC) é uma doença

multifatorial que resulta da interação da perda da integridade da mucosa (devido a isquemia, inflamação e infecção) e da resposta ineficaz a essa lesão

A NEC é uma complicação devastadora da prematuridade que aflige 5% a 7% dos prematuros(1,2).

Introdução São bem aceitos como fatores de risco para NEC alguns fatores

de risco: Prematuridade, alimentação agressiva e micróbios intestinais patogênicos (1-4).

Nos últimos anos, vários estudos de coorte restrospectiva e de caso-controle têm apresentado evidências para apoiar uma associação temporal entre transfusão de sangue com concentrado de hemácias e NEC(8-2).

Hipótese Nula: não há associação entre o número e/ou tempo de transfusão de concentrados de hemácias e NEC

Métodos Estudo Caso – Controle (42 casos e seus controles) RN com IG: < 33 semanas em 3 Hospitais universitários

A idade gestacional (IG) foi definida pela melhor estimativa obstétrica ou pelo exame do Ballard modificado feito pelo neonatologista (22)

Exclusão: Alterações Cromossômicas ou malformações congênitas graves

Métodos Diagnóstico de NEC:≥ estágio 3 de Bell (23) :

Radiografia com Pneumatose Radiografia com ar na árvore hepatobiliar Laparotomia ou Laparoscopia (documentação da necrose intestinal)

Cada criança com NEC foi combinada com uma única criança do grupo controle com IG (± 1 semana), peso ao nascimento (± 100g) e data de nascimento (± 3 meses).

Calculou-se o intervalo de tempo entre a data da transfusão sanguínea e início da NEC.

Os concentrados de hemácias tinham os conservantes baseados em SAGM (solução salina, adenina, glicose e manitol), com apenas algumas diferenças, sendo limitado a exposição a vários doadores; leucorredução.

Volume de transfusão: 10-20 ml/kg Sem a administração de deita enteral durante a transfusão por 2-4 horas

Análise Estatística Amostras pareadas foram testadas pelo teste de Wilcoxon

e o teste de McNemar para variáveis nominais ou ordinais Variáveis Contínuas: t-test

Todos os modelos de riscos proporcionais de Cox foram construídos para analisar a relação entre cada transfusão sanguínea e o risco de desenvolvimento de NEC

Análise Estatística A contagem acumulada de transfusão sanguínea foi

utilizada como co-variável dependente do tempo (usando o dia de vida em que a transfusão ocorreu) em um modelo de riscos proporcionais de Cox

Fatores de confusão: Diferenças (P = 0,026) no tipo de alimentação enteral Tipo de leite enteral (leite materno, fórmula ou ambos) Sexo (Mais mulheres no grupo controle)

Foram adicionados modelos para avaliar estas variáveis como potenciais fatores de confusão

Análise Estatística Todas as análises:

P < 0.05 foi considerado significativoResultados são expressos como odds ratio

(OR) ou hazard ratio (HR) com intervalo de confiança de 95%

As análises foram realizadas utilizando SAS para Windows, versão 9.3.26

585 crianças com IG até 33sem 42 (7,2%) tiveram NEC Para cada criança com NEC – 1 controle(na tabela 1, as características das crianças) Das 84 crianças – 55 receberam transfusão

sanguínea Grupo homogêneo – exceto predominância

sexo feminino no controle e tipo de alimentação enteral

A análise pareada não identificou associação entre transfusão sanguínea e NEC tanto em 48 horas como 7 dias (tabela 2)

Resultados

Resultados

Resultados

Total de dias de transfusão não diferiu nos dois grupos (OR = 0,78, IC 0,57-1,06, P = 0,11)

Totais de dias consecutivos foi maior no grupo controle – 2 pacientes receberam por 3 dias consecutivos e 6 por 2 dias consecutivos – apenas 1 deles era do grupo NEC

Após ajuste para o sexo e tipo de alimentação, a análise sugere que o sexo feminino (HR:0,33-P=0,047) e, de interesse, que o aumento do número de transfusões

sanguíneas (HR:0,69-P=0,056) podem oferecer alguma proteção contra a NEC (tabela 3)

Resultados

Resultados

Discussão Estudos de coorte (8-14) e caso-controle (15-20)

recentes apresentaram evidências para apoiar uma associação temporal entre a transfusão sanguínea e a NEC.

Procurou-se determinar se essa associação ocorreu neste estudo, analisando um conjunto de dados colhidos durante uma investigação prospectiva da relação entre microbiota intestinal , NEC e sepse (7).

Discussão

Kirpalani et al (21), em estudos de coorte e caso controle, relatam a dificuldade de excluir os pródromos de NEC antes da transfusão sanguínea, sendo potenciais fatores de confusão, e a dificuldade de definição para a gravidade da doença quando feita a transfusão sanguínea.

Nenhum dos estudos encontrou uma relação entre a transfusão sanguínea e a NEC e podem refutar completamente a explicação alternativa que, em alguns casos de NEC, a transfusão sanguínea foi dada na fase prodrômica antes que um diagnóstico clínico de confirmação de NEC possa ter sido feito.

Discussão Amostras patológicas obtidas por laparotomia

mostraram padrões de regeneração do tecido intestinal que indicam que a lesão intestinal inicial levou horas ou dias antes do diagnóstico ser feito clinicamente (2)

Sinais fulminantes e apresentações insidiosos da NEC já foram bem descritos: palidez, apnéia, taquicardia e piora da respiração, muitas vezes precedem o diagnóstico definitivo da NEC e podem levar a transfusão sanguínea(1,2).

Discussão

Assim, estudos retrospectivos, que avaliam o tempo da clínica e o diagnóstico da NEC, muitas vezes não refletem a natureza ou a duração de um pródromo (28).

Dependendo da rapidez e da gravidade desta doença, o sequestro de um grande volume de sangue no intestino doente é um componente inerente da patologia (1,2).

 

Discussão

A transfusão sanguínea para o agravamento da anemia pode ocorrer antes do diagnóstico clínico da NEC e levar à errônea conclusão de que a transfusão sanguínea causou NEC.

Esta situação é análoga a outras morbidades de prematuros, como hemorragia intraventricular (29) ou pulmonar que, inicialmente, podem apresentar palidez e deterioração súbita.

Discussão O estudo de caso-controle recente da Wan-Huen

et al (19) é o único estudo publicado que tentou definir o tempo de início da NEC (97 controles e 49 casos)

- Os autores estabeleceram o tempo de latência (antes do diagnóstico) de cada caso de NEC com base no aumento dos episódios de apnéia ou bradicardia, aumento da necessidade de oxigênio, distensão abdominal ou aspirado gástrico.

Discussão- Assim, se a transfusão sanguínea ocorreu após o

início dos sinais de NEC, mas ainda 48h antes de um diagnóstico de certeza, a NEC não foi considerado associada à transfusão sanguínea.

- Embora Wan-Huen et al (19) argumentaram que a sua definição de associação pode ter influenciado o estudo para a hipótese nula, o OR ajustado para NEC associada com transfusão sanguínea 48h antes do início da NEC foi estatisticamente significativo (2,97, P = 0,003)

Discussão Metanálises recentes também concluíram que a

aceitação da causalidade entre a transfusão sanguínea e a NEC seria prematura sem o benefício de estudos metodológicos prospectivos e mais cuidadosos que controlariam adequadamente o potencial de confusão (21,30).

Grandes ensaios clínicos randomizados bem desenhados irão fornecer resposta definitiva para a questão de saber se a transfusão sanguínea está associada a NEC. Estes ensaios irão reduzir o desvio inerente a todos os estudos de observação pela dificuldade de excluir a fase prodrômica da NEC.

Discussão Neste cenário, a disponibilidade de biomarcadores que

podem prever com segurança NEC antes ou durante o pródromo seria de enorme valor (31).

  Pequenos estudos randomizados e controlados que

avaliaram as práticas clínicas e resultados das transfusões sanguíneas não encontraram um risco aumentado de NEC relacionada à transfusão sanguínea. Um desses estudos concluiu que a prática permissiva da transfusão sanguínea foi neuroprotetora (32).

No estudo de transfusão restrita e transfusão mais liberal nos RN<1000g, nesta última foi relatada poucos casos de NEC(33).

Conclusão Os autores não encontraram uma relação temporal significativa entre

a transfusão sanguínea e a NEC como foi relatado em outros estudos.

Severas restrições à transfusão sanguínea, devido à preocupação com a associação entre NEC e transfusão sanguínea pode resultar em outras morbidades imprevistas.

Os resultados do presente estudo podem ajudar os médicos a manter equilíbrio sobre transfusões sanguíneas até que os resultados de estudos randomizados controlados adequados possam julgar adequadamente esta relação

O presente estudo não invalida o princípio geral de que a decisão de transfundir um bebê prematuro deve ser feita cuidadosamente tendo em consideração o equilíbrio entre riscos e benefícios pertinentes para cada paciente.

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Do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

Consultem também! Estudando juntos!

Dieta durante a transfusão: qual é o efeito sobre o

risco de enterocolite necrosante?

Consultem artigo integral Red blood cell transfusion, feeding and necrotizing

enterocolitis in preterm infants FREE M El-Dib, S Narang, E Lee, A N Massaro and H Aly J Perinatol 31: 183-187; advance online publication, January 20,

2011; doi:10.1038/jp.2010.157 Abstract | Full Text | PDF

Transfusão de células eritrocitárias, alimentação e enterocolite necrosante em crianças pré-termos

El-Dib M, Narang S, Massaro AN, Aly H. Apresentação: Diana Silva Fernandes, Marx Paulo Wogel Cambraia, Paulo R. Margotto

         

Objetivo Este estudo tem como metas:

1) Determinar se pré-termos que desenvolveram NEC foram mais comumente transfundidos nas 48 a 72 horas antes do diagnóstico de NEC;

2) Testar se controle estrito da interrupção da alimentação durante o período de transfusão tende a reduzir a incidência de NEC associada à transfusão sangüínea.

Conclusão A Enterocolite Necrotsante é uma doença

multifatorial que resulta em severas morbimortalidade em lactentes prematuros;

A interrupção da alimentação durante o período de transfusão sangüínea demonstrou ser fisiologicamente plausível, sendo considerada uma intervenção segura que pode ter um efeito protetor (a enterocolite necrosante dimininuiu de 5,3% para 1,3% -p<0.047)

Marin T (2014): 17 RN transfundidos (IG<33semanas ao nascer) 9 alimentados x 8 não alimentados Avaliação da oxigenação tecidual mesentérica (rSO2): 48h

apósDurante a transfusão de ambos os grupos: sem diferença na rSO2No entanto, 15 h após a transfusão:oxigenação mesentérica pós-prandial

significativamente nos alimentados durante a transfusão

Enterocolite Necrosante Transfusão sanguínea e dieta concomitante

Dieta durante a transfusão sanguínea pode aumentar o risco de isquemia mesentérica e o desenvolvimento de enterocolite necrosante relacionada

à transfusão

Os autores deste estudo relataram que a oxigenação mesentérica durante a transfusão não foi influenciada pelo estado de alimentação

Porém a alimentação durante a transfusão foi associada a tendências negativas em relação a oxigenação dos tecidos mesentéricos por até 15 horas após a transfusão

Em contraste, a retenção da alimentação durante a transfusão de hemácias foi associada a tendências positivas em relação a oxigenação mesentérica durante os episódios de alimentação pós transfusão

Observou se também que crianças com idade gestacional pós-concepção < 30 semanas no momento da transfusão teve uma ↓geral rSO2 da linha de base e podem realmente serem mais vulneráveis aos efeitos da alimentação durante as transfusões do que os nascidos de maior idade gestacional pós-concepçãoAssim estes autores sugerem que a continuação da

alimentação durante a transfusão poderia desempenhar papel no seu desenvolvimento.

Como Prevenir a Enterocolite Necrosante?

Devemos usar o probiótico?

Sem efeito na ECN nos RN <1000g (sem segurança para os RN de maior risco!) -Lin CH et al(20-08): mais sepse nos RN<750 que receberam probióticos Não descrito sepse pelo probiótico nestas metanálises. No entanto: culturas para anaeróbios foram feitas? Jenke A(2012),Salminen MK (2004):sepse por Bifidobacterium em RN<1000g

suplementado com este probiótico e sepse pelo probiótico L rhamnosus (RN com síndrome do intestino curto), respectivamente

O uso de probióticos parece constituir estratégia promissoraNo entanto, os dados são ainda insuficientes para recomendação geral

para o seu usoAgora é a hora de se conduzir ensaio de alta qualidade na Américado

Norte para confirmar a prevenção da ECN com os probióticos

O momento para confirmar a prevenção da enterocolite necrosante com probiótico nos recém-nascidos de extremo baixo peso na América do

Norte é agora!Autor(es): Thomas R. Abrahamsson, Samuli Rautava, Aideen M. Moore, et al.

Apresentação: Raquel Matias, Rebeca Donadon e Paulo R. Margotto

      

Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas interações com o intestinal e suas interações com o

desenvolvimento do trato intestinal antes de desenvolvimento do trato intestinal antes de podermos rotineiramente manipular opodermos rotineiramente manipular o

ecossistema microbiano intestinal.ecossistema microbiano intestinal.Após estes esclarecimentos, no futuro talvez Após estes esclarecimentos, no futuro talvez

venhamos usar probióticosvenhamos usar probióticos!!

Encontro em Fortaleza (CE): Enterocolite necrosante e probióticos. É hora de mudar?

Autor(es): Paulo R. Margotto       

Neu J, 2014

Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de risco Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria dos para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis das Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis das metanálises. metanálises. Acreditamos que seria inoportunoAcreditamos que seria inoportuno comparar o uso comparar o uso de probióticos a estratégias solidamente estabelecidas como o uso de de probióticos a estratégias solidamente estabelecidas como o uso de surfactante e corticosteróides antenatais,como proposto pelo surfactante e corticosteróides antenatais,como proposto pelo australiano Tarnow-Mordi W em recente Editorial publicado online no australiano Tarnow-Mordi W em recente Editorial publicado online no Journal of Pediatrics (2014).Journal of Pediatrics (2014).Ainda há incertezas não totalmente Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, como:clareza nas preparações dos probióticos, diversas resolvidas, como:clareza nas preparações dos probióticos, diversas espécies com diferentes efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta espécies com diferentes efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos probióticos como aditivos alimentares, de regulação federal dos probióticos como aditivos alimentares, número insuficiente de recém-nascidos<1000g para a avaliação número insuficiente de recém-nascidos<1000g para a avaliação (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso de leite (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso de leite humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo prazo humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo prazo da alteração da microbiota intestinal.da alteração da microbiota intestinal.

Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, evidência sólida de que estamos evidência sólida de que estamos promovendo o crescimento das promovendo o crescimento das bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes e outros organismos bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes e outros organismos potencialmente patogênicos). potencialmente patogênicos). AA administração de probióticos administração de probióticos nesses pacientes pode influenciar a longo prazonesses pacientes pode influenciar a longo prazo o padrão o padrão bacteriano. bacteriano.

ECN: devido a isquemia com translocação bacteriana ou translocação bacteriana levando a isquemia?Talvez os dois

Vasoconstrição e isquemia: elementos importantes BH4 (tetrahidrobiopterina): cofator fundamental da endotelial sintetase para

gerar óxido nítrico vasodilatação (na ausência: estresse oxidativo vasoconstrição) Leite humano: 500 vezes mais BH4 em relação às fórmulas Leite humano: protege da ECN através da vasodilatação intestinal

Tetrahydrobiopterin is present in high quantity in human milk and has a vasorelaxing effect on newborn rat mesenteric arteries.Artigo integral

Weinmann A, 2011; Belik, 2012

Leite materno e a regulação intestinal e pulmonar no recém-nascidoAutor(es): Jaques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto       

Dieta precoce com leite humanoDieta precoce com leite humano (a mais importante estratégia de prevenção!)(a mais importante estratégia de prevenção!)Colostroterapia Colostroterapia nos RN pré-termos extremosnos RN pré-termos extremos (terapia imune imune oral)(terapia imune imune oral)Na Unidade Neonatal HRAS/HMIB:ProtocoloNa Unidade Neonatal HRAS/HMIB:Protocolo É a administração do colostro da mãe do RN diretamente na mucosa oral É a administração do colostro da mãe do RN diretamente na mucosa oral

deste, independentemente da administração de dieta via sonda gástrica; deste, independentemente da administração de dieta via sonda gástrica; O colostro é rico em IgAsecretora, lactoferrinas e citocinas ani-O colostro é rico em IgAsecretora, lactoferrinas e citocinas ani-inflamatórias; Iniciamos depois de 48 h por 7 dias, mesmo em dieta zeroinflamatórias; Iniciamos depois de 48 h por 7 dias, mesmo em dieta zero

Á luz dos conhecimentos, como prevenir

Rodrigues NA,2010; Abrahamsson T, 2014; Gephart SM, 2014; Hamilton, 2014

0,1ml (02 gotas) de leite na face interna de cada bochecha do RN.

Enterocolite necrosante, a lógica da prevençãoAutor(es): Paulo R. Margotto (Reunião na Residência Médica em

Pediatria do HRAS/HMIB/SES/DF)       

Corpeleijn, 2012A ingesta de leite da sua própria mãe nos

primeiros 5 dias de vida foi associada a uma menor incidência de ECN, sepse e / ou morte durante os primeiros 60 dias de vida

Durante os dias 6-10, o efeito protetor este presente se >50% da ingesta total foi leite da própria mãe (HR=0,37;IC a 95%:0,22-0,65).

Todos os esforços devem ser feitos para iniciar lactação rapidamente após o

nascimento do pré-termo.

Á luz dos conhecimentos, como prevenir

LEITE DA PRÓPRIA MÃE CRU PARA O SEU PRÉ-TERMO NA

UTI NEONATAL(um trabalho diuturno

de toda a Equipe!Começa ao nascer!)

MENSAGEM

Evitar a Antibioticoterapia prolongadaEvitar a Antibioticoterapia prolongada (Coton, 2009; Alexandre,2011/Kupala,2011(Coton, 2009; Alexandre,2011/Kupala,2011 Evitar o uso de RanitidinaEvitar o uso de Ranitidina Terrin G, 2012Terrin G, 2012

Infecções (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) Sepse, Pneumonia,ITUEnterocolite necrosante (OR 6.6; IC a 95%: 1.7–25.0 Taxa de mortalidade :6 vezes maior

O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune

Á luz dos conhecimentos, como prevenir

OBRIGADO!

Dda Brennda Dolis, Dr. Paulo R. Margotto, Ddo Marcus Vinicius e Dda Mayara Arruda