Trabectedina en el abordaje terapéutico del Sarcoma ... · el tronco celíaco hasta la...
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Trabectedina en el abordaje
terapéutico del Sarcoma
Retroperitoneal
Dra. Rosa Álvarez Álvarez
Oncología Médica
HGU Gregorio Marañón
• 15% de todos los SPB
• 3-4 casos por 100.000 hab
• LPS y LMS. 50% alto grado.
SARCOMAS
RETROPERITONEALES Trunk,
retroperitoneum
30 %
LowerLower limblimb
45%45%
Head and neckHead and neck
10%10%
UpperUpper limblimb
15%15%
Trunk,
retroperitoneum
30 %
LowerLower limblimb
45%45%
Head and neckHead and neck
10%10%
UpperUpper limblimb
15%15%
Leiomyosarcoma:30%
Liposarcoma: 40%
• Los SR presentan peor pronóstico que el resto
de localizaciones: alcanzan gran tamaño sin
clínica + complejidad anatómica
retroperitoneo, dificulta la cirugía R0.
– Supervivencia relacionada con resecabilidad
– Patrón de recurrencia:
• En los SR son frecuentes las recaídas
locales (90%)
• Riesgo mayor en liposarcomas, G3 y
márgenes +
• Tasa de metástasis 10-15% de los casos
• SG a 5 años 50-60%
SARCOMAS
RETROPERITONEALES
• Recaídas tardías:
– Control local a 5 años: 41-
55%
– Control local 10 años: 18-
40%
• Mujer de 75 años
• ANTECEDENTES: Gastritis autoinmune, deficit B12, DM
TRATAMIENTO: ADO, Optovite, Cidine
• CLÍNICA: Aumento del perímetro abdominal y palpación tumoración en HCI. Síndrome constitucional leve
• TAC-TA: masa en raíz mesentérica / retroperitoneo izquierdo bien definida de 12.5x10x10 cm. Densidad heterogénea. Desplaza las estructuras adyacentes y ocasiona UPO izq. Quistes hepáticos.
CASO CLÍNICO
Gran masa con aumento del metabolismo en hemiabdomen Izq,
difícil determinar la organodependencia e incluso su localización.
Heterogénea con áreas quísticas y sólidas comportándose desde
el punto de vista metabólico de forma heterogénea: actividad
glicídica baja (SUV 3.18) salvo un área paraórtica izquierda (SUV
5.33)
PET-TC Enero
2015
PET-TC (Enero 2015)
LOES hepáticas hipodensas, las de mayor tamaño compatibles
con quistes y otras indeterminadas por su tamaño < 1cm,
también muy hipodensas. No presentan aumento de consumo
de la glucosa por lo que parecen de naturaleza benigna.
• Intervenida en Hospital Infanta Leonor el 2
marzo 2015: extirpación de la tumoración
junto con nefrectomía izquierda
• ANATOMÍA PATOLÓGICA: Tumoración
retroperitoneal de > 15 cm con
neovascularización procedente de Ao
descendente, adherida a uréter y riñón
izquierdo que desplaza vasos renales e infiltra
la vena renal izquierda, adherida a psoas
izquierdo en cara posterior. Durante la
disección de la vena renal izquierda infiltrada
por tumor se produce apertura de la misma y
un sangrado severo
CASO CLÍNICO: Tratamiento
Hematoxilina-
Eosina
x20
x40
• Proliferación neoplásica de cs mesenquimales fusiformes con citoplasmas escasos y núcleos hipercromáticos ovales, atípicos, que se disponen en fascículos.
x2
Ki67
Actina Desmina
cKIT
• IHQ: positividad para desmina y actina de musculo liso (s100, c-KIT, CD34 negativos). Ki67 >80%
• HALLAZGOS COMPATIBLES CON LEIOMIOSARCOMA
En el SR localizado, elija la
correcta: • La realización de BAG diagnóstica conlleva un alto
riesgo de diseminación peritoneal y solo se
realizará en casos dudosos
• El manejo debe realizarse por un cirujano general
experto independientemente del centro
hospitalario.
• La radioterapia complementaria es un tratamiento
estándar y se administrará en todos los sarcomas
de alto grado (gran tamaño + profundos)
• La quimioterapia adyuvante no es un tratamiento
estándar y su indicación deberá ser individualizada
(histiotipo, grado, riesgo, etc)
• El único tratamiento curativo es la cirugía
compartimental bien planificada.
• La presencia de bordes quirúrgicos negativos
es el primer factor pronóstico en SR.
TRATAMIENTO SR localizado
Remitir al paciente a centros de referencia
que dispongan de Comité Multidisciplinar
Espacio anatómico sin claros límites.
Lesiones de gran tamaño.
Invasión de órganos y estructuras nobles
adyacentes.
DIFICULTAD
ES
CIRUGÍA SR localizado
• Resección completa en centros
especializados: 65-80%
• Tasa recaída del 46-59% antes de 5 años
(90% locales)
• R0: 50-65%
• Cirugía >R0:10-
30%
SGlobal a 5
años
RADIOTERAPIA SR localizado
• Estudios retrospectivos: Disminución recaída
local
• En márgenes + reduce recaída local (50% a
5 años) sin mejoría en la SG
• Mejoría SG en series cortas y retrospectivas
• Radioterapia preoperatoria preferible
Mala tolerancia de los órganos abdominales a las
dosis requeridas.
Sólo el 25% de pacientes la reciben en practica
clínica
AUSENCIA DE ESTUDIOS ALEATORIZADOS
(Pendiente STRASS)
DIFICULTAD
ES
QUIMIOTERAPIA. SR
localizado • Ausencia de estudios específicos para
SR. Escasa representación en ensayos
clínicos de QT adyuvante (Metaanálisis
1997, 2008)
• Valorar individualmente en cada caso:
o Riesgo recidiva (margen+, alto grado)
o No posible RT complementaria
o Histologías + sensibles (LMS, LPS
mixoide)
Metaanálisis (Cancer 2008): 1953
pts.
– QT recurrencia (HR 0,67
p=0,0001)
– DXR+IFX SG (HR 0,56 p=0,01).
– No estudios dirigidos a SR
Esquema?
EPI+IFX?
En el SR localizado, elija la
correcta: • La realización de BAG diagnóstica conlleva un alto
riesgo de diseminación peritoneal y solo se
realizará en casos dudosos
• El manejo debe realizarse por un cirujano general
experto independientemente del centro
hospitalario.
• La radioterapia complementaria es un tratamiento
estándar y se administrará en todos los sarcomas
de alto grado (gran tamaño + profundos)
• La quimioterapia adyuvante no es un tratamiento
estándar y su indicación deberá ser individualizada
(histiotipo, grado, riesgo, etc)
• Remitida a nuestro centro para valoración de tratamiento complementario. Comité de tumores: re-evaluación PET-TC y si existe residuo tumoral, RT preoperatoria, cirugía y RIO.
• PET-TC Abril 2015 sospecha de persistencia tumoral en región periaórtica izquierda desde el tronco celíaco hasta la bifurcación. Lesiones pseudonodulares GSR y AMS.
• Control mensual con PC imagen. PET-TC Mayo 2015 estabilidad radiológica y favorable evolución metabólica de la lesión periaórtica parece presentar origen inflamatorio postquirúrgico.
CASO CLÍNICO
• Descartada la presencia de enfermedad
macroscópica en lecho quirúrgico se decide
valorar RT externa.
–Se solicita fuera del centro valoración de
IMRT o Tomoterapia (localización junto a
varios órganos críticos: riñon, intestino,
médula etc y dosis necesaria > 60Gy).
–Se descarta dicho tratamiento por riesgo de
toxicidad.
• No existe indicación de quimioterapia
adyuvante.
• SEGUIMIENTO trimestral con TAC TAP
evolución favorable hasta Enero de 2017 en el
que se objetivó recaída.
CASO CLÍNICO: Tratamiento
RM abdominal(Enero 2017)
Nódulos sólidos de nueva aparición 2.7cm SVII, 20cm
subcapsular VII, 9mm IV, 1.2 cm III subcapsular, otros
subcm; compatibles con metástasis.
Masa heterogénea en cabeza
pancreática, muestra crecimiento
(3.5cm) y protruye sobre el
segmento III. Realce
heterogéneo al contraste
compatible con recidiva.
CASO CLÍNICO: Primera línea
• Ecocardiograma, EKG, biomarcadores
cardíacos ϕ
• Colocación port-a-cath
• Iniciamos primera línea de tratamiento
esquema DOXORRUBICINA 75 MG/M2 cada
21 días
– 3 ciclos enero-marzo 2017
– Toxicidad: mucositis GII, anemia GI, astenia GII,
diarrea GI, neutropenia GIV tras 3er ciclo
• Valoración de tratamiento: PROGRESIÓN
ENFERMEDAD
TAC TAP tras 3 ciclos
Doxorrubicina
-Nódulos pulmonares mm
inespecíficos
-Crecimiento de las MTS
hepáticas (3.3cm segmento
7)
-Crecimiento de la masa
heterogénea pancreática 4.8
cm, áreas de necrosis.
En el tto sistémico SR de segunda línea y sucesivas: • La histología no es un factor determinante en la
elección del tratto.
• La secuencia en el tto del LMS refractario a DOXO
está bien establecida y lo indicado es administrar
eribulina como primera opción.
• Trabectedina no ha demostrado especial actividad en
L-Sarcomas y por tanto la administraremos en esos
casos exclusivamente cuando se hayan agotado otras
opciones.
• Todas las anteriores son falsas. El tto es similar a
otras localizaciones y la selección del régimen
dependerá de una serie de factores como la
histología, el estado del paciente y el uso de
quimioterapia previa
En el tto sistémico SR de segunda línea y sucesivas: • La histología no es un factor determinante en la
elección del tratto.
• La secuencia en el tto del LMS refractario a DOXO
está bien establecida y lo indicado es administrar
eribulina como primera opción.
• Trabectedina no ha demostrado especial actividad en
L-Sarcomas y por tanto la administraremos en esos
casos exclusivamente cuando se hayan agotado otras
opciones.
• Todas las anteriores son falsas. El tto es similar a
otras localizaciones y la selección del régimen
dependerá de una serie de factores como la
histología, el estado del paciente y el uso de
quimioterapia previa
• No existe un tratamiento estándar de
segunda línea, varias opciones activas e
indicadas en 2L.
• Decisión individualizada en función de:
Enfermedad Avanzada. Tto sistémico 2ªL y
sucesivas
1. Combinaciones GZT
2. Trabectedina
(+Lsarcomas)
3. Pazopanib (No LPS)
4. Eribulina (LPS)
- Tipo histológico
- Adyuvancia e
ILE
- Fármaco/s en
1ªL
- ECOG
- Comorbilidad
- Preferencia
• Trabectedina
• Combinaciones
GZT (DTIC/Docetaxel)
Pazopanib Trabectedina
(USA) Eribulina
Enfermedad Avanzada. 2ªL y sucesivas
– 113 p. Múltiples
histologías
– RR 12 vs 4%*
– SLP 4.2 vs 2m y SG 16.8 vs
8.2m* Mayor actividad en
LMS!!
ORR 16 vs 8%
SLP 3 / 6.2 m
SG 11.5/ 17.9
Múltiples histologías
122
pacientes
Enfermedad Avanzada. 2ªL y sucesivas
SPB: ECOG 0-1
QT previa: (<4 lineas, no > 2
combos) progresión a doxo o no
candidatos
(N = 369)
Pazopanib 800 mg/día vo
(n = 246 )
Placebo
(n = 123)
Van der Graaf WTA, et al. The Lancet.
2012;379:1879-1886
PALETTE: Pazopanib vs Placebo SPB avanzado tras QT
Enfermedad Avanzada. 2ªL y sucesivas
FIII Eribulina vs DTIC tras QT estándar
L-SARCOMAS Estratificación según subtipo
histológico
Análisis preplanificado: LPS / LMS
• Eribulina consigue un incremento* SG vs DTIC de 2
meses (13.5 vs 11.5 m; HR 0.768; p0.0169)
• Beneficio principal en Liposarcoma con SG de
8.4 a 15.6 meses (HR 0.51), sin ORR y mínimo en
SLP. Cambio biología del tumor?
• 3 estudios Fase I 1.5mg/m2
• 3 Estudios Fase II único brazo
• 1 Estudio FII aleatorizado(pivotal): STS-201
• 3 Estudios “condiciones reales”
• 1 Estudio FIII aleatorizado: SAR-3007
Evidencia científica de T en
SPB
Trabectedina: Estudios Fase II
Le Cesne et al JCO 2005; 23:576-84 A. Yovine et al JCO 2004; 22:890-9. G.Carbonero et al JCO 2004; 22:1480-90. Demetri GD. JCO 2009; 27: 4188-96
Beneficio Clínico / Tasa Control tumor > 6m: PR+MR+EE 51.4%
Estudio N 464 Esquema Tipos
Le Cesne 2005 104 1.5mg/m2 24h c/3s LPS, LMS, SS, UPS,
otros
Yovine 2004 54 1.5mg/m2 24h c/3s LPS, LMS, SS, UPS,
GIST, Fibrosarcoma,
otros
GCarbonero 2004 36 1.5mg/m2 24h c/3s LPS, LMS, SCHW
Demetri 2009 270 1.5mg/m2 24h c/3s
0.58 mg/m2 3h sem
LPS, LMS
Respuesta objetiva 7.7% con un 43.8% estabilizaciones
Mediana supervivencia 10.3 m y supervivencia al año del 47.5%
FII aleatorizado
FII único
brazo
464 pacientes
Diferentes subtipos histológicos
FIII Trabectedina vs DTIC
SAR-3007
Trabectedina 1.5mg/m2
24h q3wks
(N:345*)
Dacarbazina 1g/m2
20-120 min q3wks
(N=173*)
2:1 • LIPOSARCOMA Ó
LEIOMIOSARCOMA
• PROGRESIÓN A QT (Antraciclina
y ≥ 1 QT adicional) N=518*
L-SARCOMAS
J Clin Oncol.2016 Mar
10;34(8)
SAR-
3007:RESULTADOS
Shreyaskumar R. Patel at 2015 ESMO Annual
Meeting
SG esperada DTIC se excedió
en 3 meses
• LMS y LPS avanzado, T
aumenta* el control de la
enfermedad vs DTIC:
• SLP*4.2 vs 1.5 meses
(HR=0.55*)
• SLP a los 3 y 6 meses*
– Trabectedina: 56% y 37%
– Dacarbazina: 34% y 14%
SAR-3007:RESULTADOS
Shreyaskumar R. Patel at 2015 ESMO Annual
Meeting
DTIC
(N=155) T (N=340)
Treatment emerg adverse
events 98.1% 99.1%
Drug-related 85.2% 94.7%
Grade 3-4 TEAEs 51.6% 76.2%
Drug-related 36.8% 64.7%
Serious TEAEs 28.4% 36.5%
Drug-related 11.0% 18.8%
Grade 3-4 25.2% 31.5%
TEAE leading to treatment
termination 21.9% 18.2%
Drug-related 7.7% 10.6%
Deaths within 30 days of last
dose 1.9% 6.5%
Due to progressive disease 1.9% 3.2%
Due to TEAE 0% 3.2%
Death within 60 days of
initiation 5.8% 7.1%
A pesar del aumento de la toxicidad en el brazo de
trabectedina, la ausencia de toxicidad acumulativa
permite tratamientos de > 6 ciclos (proporción
tratados > 6 ciclos: 42 vs 22%)
Eficacia en todos los subtipos
histológicos
Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2009, Sanfilippo R, et al. Gynecol Oncol. 2011, Grosso F, et al. Lancet Oncol. 2007, Blay JY. Eur J Clin Med Oncol. 2009, López-González A, et al. Med Oncol.
2011, Martinez-Trufero J, et al. Anticancer drugs. 2010, Chaigneau L, et al. Rare Tumors. 2011; Le Cesne A, et al. Eur J Cancer 2012
• Liposarcoma y
leiomiosarcoma
• Leiomiosarcoma uterino
– STS-201
– Cinco ensayos FII
– Series casos. Case reports.
– Ensayo FII en LMS-U
avanzado 1ª línea
• Sarcoma Pleomórfico
• Fibrosarcoma
• Hemangiopericitoma
• Sarcomas con traslocación:
LPS mixoide, S Sinovial, S
alveolar, DSRCT, S estroma
endometrial.
Blay JY.
BMC
Cancer.
2013
181 pts: 57% L-STS /
43% nn-L STS >> 78
pts
Le Cesne. J
Clin Oncol.
2013
885 pts: 54,5% L-STS /
45,5% no LSTS >>
403 pts
Samuels BL.
Annals
Oncol 2013
1803 pts: 63% L-STS /
37% no-LSTS >> 667
pts
1.148 pacientes
Algoritmo de tto SPB avanzado. 2ªL y sucesivas
IFX dosis
altas
(sinovial)
SUBTIPOS TTO
ESPECÍFICO
TAX GEM
DTIC GEM
(LMS)
TRABECTEDI
NA
Pazopanib
(NO LIPO)
Eribulina
(LIPO)
3ª línea y
sucesiva
s
BSC
Liposarcoma
mixoide
“Watch and Wait”
ADR ±
OLARATUMAB
TRABECTEDINA
(L-Sarcomas)
2ª línea
1ª
línea
SARCOMA
ENFERMEDAD
AVANZADA
ADR ± Ifosfamida
Rescate quirúrgico
CASO CLÍNICO: Segunda
línea • Enfermedad quimiorresistente + monorrena
+ edad (76 años) descartamos la realización
2L quimioterapia
• Iniciamos segunda línea con
TRABECTEDINA 1.5mg/m2 cada 21 días
marzo 2017
– Mejoría astenia y anorexia tras STOP
quimioterapia
– Toxicidad: diarrea GII, astenia GI, neutropenia
GI (3er ciclo, filgastrim)
– Valoración de tratamiento tras 3 ciclos: TAC TAP
TAC TAP tras 3 ciclos
Trabectedina
-Disminución de tamaño de la lesión tumoral en región pancreática
(3.7 vs 4.6 cm)
-Disminución de tamaño de las mts hepáticas en la periferia
segmento VII hepático con más componente de necrosis en su
interior.
Evaluación Rx de la
Respuesta
Adapted from Grosso et al, 2006.
Pretreatment Cycle 2
Pretreatment Cycle 3
Patrón clásico
Patrón de respuesta atípico
Pretreatment
Cycle 2
Relapse week 158
Charytonowicz et al, 2012. Adapted from Grosso et al, 2007.
Pretreatment
Cycle 1 Cycle 5
Cycle 8 Cycle 11
Criterios CHOI: - Reducción del tamaño del
tumor > 10%
- Reducción de la densidad del
tumor > 15%
CASO CLÍNICO: Situación
actual • Paciente asintomática. Astenia GI y
anemia GI
• Excelente tolerancia al tratamiento. Ha
recibido 12 ciclos de TRABECTEDINA
1.5mg/m2 cada 21 días marzo 2017
sin toxicidad GIII-IV
• Pendiente de reevaluación TAC TAP
en una semana
En la actualidad el manejo más
adecuado con esta paciente
sería: • La paciente lleva un año de tratamiento sistémico
activo, lo más razonable sería STOP tratamiento
para evitar toxicidad acumulada a nivel hepático.
• Deberíamos realizar un PET-TC y plantear un
rescate quirúrgico de las lesiones que presenten
actividad.
• Continuaremos con trabectedina de mantenimiento
hasta progresión o toxicidad inaceptable.
• Una opción es suspender el tratamiento, realizar un
control estrecho mediante TC y reintroducirlo tras el
diagnostico de progresión ya que se objetiva nueva
respuesta en más del 50% de los pacientes.
• Estudio multicéntrico abierto FII no comparativo
SPB avanzados PGR a QT-
DOXO
Trabectedina 1.5mg/m2 ic 24h
No PGR tras 6 ciclos
1:1
STOP
tratamiento
- N: 178
- 91 (51%)
N: 53
N: 26 N: 27
Objetivo principal: SLP 6meses aleatorización (intención tto)
Si progresión
Trabectedina
mantenimiento
T-DIS:
Supervivencia
S.Glo
bal
SLP
• Trabectedina mantenimiento es un
tto bien tolerado, el 16% tuvieron
EAs G3 vs 14%. Ambos brazos 4%
EAs G4.
• EAs G3-4 más frecuentes: elevación
transaminasas, neutropenia y
obstrucción TGI
Eficacia Retratamiento: TSeq1: 49 mediana T ciclos: 7
TSeq2: 49 mediana T ciclos: 6 >> 2/3 pats
(CR+PR+SD)
TSeq3: 8 mediana T ciclos: 6 >> 1/3 pats
(CR+PR+SD)
TSeq4: 1 6 ciclos
Saada E, et al. J Clin Oncol. 2010;30(suppl; abstr 10062)
Mediana OS desde TS1:
5 yrs
Seis centros Francia. 2009–
2011
Re-tratamiento tras STOP
• La eficacia de Trabectedina fue mantenida con la reintroducción tras varios STOPs
• Mediana OS = 5 años desde el primer retratamiento
• No toxicidad acumulativa: retratamiento opción en pacientes con respuesta
n %
En la actualidad el manejo más
adecuado con esta paciente
sería: • La paciente lleva un año de tratamiento sistémico
activo, lo más razonable sería STOP tratamiento
para evitar toxicidad acumulada a nivel hepático.
• Deberíamos realizar un PET-TC y plantear un
rescate quirúrgico de las lesiones que presenten
actividad.
• Continuaremos con trabectedina de mantenimiento
hasta progresión o toxicidad inaceptable.
• Una opción es suspender el tratamiento, realizar un
control estrecho mediante TC y reintroducirlo tras el
diagnostico de progresión ya que se objetiva nueva
respuesta en más del 50% de los pacientes.
SR. Conclusiones • Remitir a centros con experiencia en el
tratamiento de estos tumores: Una resección quirúrgica bien planificada es la base del tratamiento curativo.
• Evaluación de los casos en comité multidisciplinar antes de programar el tratamiento.
• La QT y/o RT complementarias siguen siendo controvertidas (STRASS).
• Se necesitan ensayos clínicos en los sarcomas de esta localización (RetroTRASTS)