Maladie de Crohn:Maladie de Crohn:vers une prise en charge vers une prise en charge

en Top-down?en Top-down?

Par Laure DUPONT-KAZMAPar Laure DUPONT-KAZMA

INTRODUCTIONINTRODUCTION

► Maladie de Crohn: maladie chronique, incurableMaladie de Crohn: maladie chronique, incurable► Multi-factorielle: génétique, environnementale…Multi-factorielle: génétique, environnementale…► Mais étiologie inconnueMais étiologie inconnue► Traitement des poussées: corticothérapieTraitement des poussées: corticothérapie(voire traitement de fond…)(voire traitement de fond…)Efficassité sur les symptômesEfficassité sur les symptômes+/- rémission clinique , endoscopique et biologique+/- rémission clinique , endoscopique et biologique

MAIS risques++:MAIS risques++:►Cortico-dépendance: plus de 3 mois sous Cortico-dépendance: plus de 3 mois sous

10mg de méthylprednisone ou rechute 10mg de méthylprednisone ou rechute après moins de 3 mois de sevrageaprès moins de 3 mois de sevrage

►Cortico-résistance: persistance d’activité Cortico-résistance: persistance d’activité sous 0.75mg/kg/jsous 0.75mg/kg/j

►Effets secondaires: syndrome de cushing, Effets secondaires: syndrome de cushing, ostéopose, diabète…ostéopose, diabète…

Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244

24022821620419218016815614413212010896847260483624120

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pro

babi

lité

cum

ulée

(%

)

Patients à risqueMonths

2002 552 229 95 37N =

Pénétrante

Sténosante

Inflammatoire

Évolution de la MC: plus elle évolue ,plus les lésions sont

irréversibles

Risque cumulé d’intervention Risque cumulé d’intervention chirurgicale dans la MC:chirurgicale dans la MC:

prise en charge précoce évite chirurgieprise en charge précoce évite chirurgie

POLYARTHRITE RHULMATOIDE POLYARTHRITE RHULMATOIDE

Étude BEST:Étude BEST:Comparaison de 4 schémas Comparaison de 4 schémas thérapeutiques pour la PR : thérapeutiques pour la PR :

escalade en monothérapie ou escalade en monothérapie ou en association en association

combiné avec corticoïde ou avec combiné avec corticoïde ou avec l’INFl’INF

Goekoop-Rullerman YPM et al. Arthritis Rheum. 2005: 3381- 3390

Introduction Introduction ►Entre PR et MC: Entre PR et MC: physiopathologie similaire: inflammation physiopathologie similaire: inflammation

chronique, multifactoriellechronique, multifactorielle Traitement similaire : PR « en avance » Traitement similaire : PR « en avance »

molécules utilisées dans la PR molécules utilisées dans la PR secondairement utilisées dans la MCsecondairement utilisées dans la MC

► En vue de prévenir la destruction En vue de prévenir la destruction articulaire et la dégradation fonctionnelle:articulaire et la dégradation fonctionnelle:

traitement précoce à poursuivre en traitement précoce à poursuivre en continucontinu

traitement combinétraitement combiné>monoth>monothéérapierapie

► sur le plan cliniquesur le plan clinique::

DAS et D-HAQ DAS et D-HAQ plus bas dans les plus bas dans les groupes combinésgroupes combinés

% de DAS % de DAS <1.4 <1.4 plus important plus important dans les groupes dans les groupes combinéscombinés

►Sur le plan articulaire:

A 1 an: moins de A 1 an: moins de destruction destruction articulairearticulaire

Augmentation Augmentation moyenne TSS et moyenne TSS et progression de non progression de non érosive à érosive érosive à érosive surtout dans les surtout dans les groupes en escaladegroupes en escalade

Absence de Absence de progression surtout progression surtout dans les groupes dans les groupes combinéscombinés

Pas de progression du TSS > 0,5 u Pas de progression du TSS > SDD

•p< 0,001 vs Gr 1 et p = 0,001 vs Gr 2; + p< 0,001 Vs Gr 1 et 2•TSS Total du score de Sharp; SDD= seuil de détection de différence

Donc:Donc:Traitement combiné précoce dans la PR par Traitement combiné précoce dans la PR par

prednisone ou TNF permet :prednisone ou TNF permet :► Amélioration plus rapide surtout à 3 moisAmélioration plus rapide surtout à 3 mois► Amélioration moins importante à 1 an MAIS:Amélioration moins importante à 1 an MAIS: 40% des patients en rémission quelque soit le 40% des patients en rémission quelque soit le

groupe ont eu du MTXgroupe ont eu du MTX Bénéfice d’amélioration rapide : important pour Bénéfice d’amélioration rapide : important pour

le patientle patient► Pas de différence d’effets secondaires ou de Pas de différence d’effets secondaires ou de

perdus de vueperdus de vue

Théorie de traitement précoce par Théorie de traitement précoce par immunomodulateur de PR a été adaptéé à MC immunomodulateur de PR a été adaptéé à MC

► Principe: variation d’expression de la maladie au Principe: variation d’expression de la maladie au cours d’évolution:cours d’évolution:

tôt: concentration importante de cytokines tôt: concentration importante de cytokines intra-muqueusesintra-muqueuses

+ tard: indétectable ( fibreux)+ tard: indétectable ( fibreux) efficacité + importante et plus longue efficacité + importante et plus longue

pour les formes précoces (enfant) ou si pour les formes précoces (enfant) ou si instauration précoceinstauration précoce

60% si MC 60% si MC < 2ans < 2ans vsvs 40% si > 2 ans d 40% si > 2 ans d’é’évolutionvolution

Étude sur introduction précoce Étude sur introduction précoce d’immunosuppresseur vs traitement d’immunosuppresseur vs traitement conventionnel dans les maladies de conventionnel dans les maladies de Crohn nouvellement diagnostiquéesCrohn nouvellement diagnostiquées

D’Haens G, et al. Lancet 2008:371:660 667‒

Patients et méthodePatients et méthode► 2 groupes2 groupes: : Immunosuppresseur:Immunosuppresseur:Azathioprine 2-2.5mg/kg/jAzathioprine 2-2.5mg/kg/j+ Infliximab 5mg/kg S0 S2 S6+ Infliximab 5mg/kg S0 S2 S6Si activité +: corticothérapieSi activité +: corticothérapie Conventionnel : Conventionnel : méthylprednisolone 32mg/j pendant 3 semainesméthylprednisolone 32mg/j pendant 3 semainesPuis décroissance 4mg/semainePuis décroissance 4mg/semaineOu budesonide 9mg/j pendant 8 semaines puis Ou budesonide 9mg/j pendant 8 semaines puis

décroissance de 3mg/semaine décroissance de 3mg/semaine Si échec: augmentation de doses ou AZA ou MTX ou Si échec: augmentation de doses ou AZA ou MTX ou

INFINF

► ÉvaluationÉvaluation: : Réponse :si 200Réponse :si 200<CDAI<250: -50 pt<CDAI<250: -50 pt si 250<CDAI<300: -75si 250<CDAI<300: -75 si 300<CDAI<350: - 100si 300<CDAI<350: - 100 Aggravation: + 50ptAggravation: + 50pt

► CritCritèères principauxres principaux: : CDAI< 150CDAI< 150 Pas de corticothPas de corticothéérapie ni de resection rapie ni de resection ► CritCritèères secondairesres secondaires:: DDéélai avant rechutelai avant rechute CDAI moyen- IBDQ moyenCDAI moyen- IBDQ moyen CRPCRP SSéévvééritritéé endoscopique endoscopique

RésultatsRésultats► A la semaine 10A la semaine 10:: CDAI de 231 pt vs 178pt p=0.0184 aprèsCDAI de 231 pt vs 178pt p=0.0184 après CRP de 15 mg/l vs 4.2 p=0.0244 similaireCRP de 15 mg/l vs 4.2 p=0.0244 similaire IBDQ de 59.2 vs 37.4 IBDQ de 59.2 vs 37.4 • A la semaine 26A la semaine 26: : taux de rémission : 60% vs 35.9%taux de rémission : 60% vs 35.9% Différence absolue 24.1% p=0.0062Différence absolue 24.1% p=0.0062 Délais de rechute + long 329j vs 174.5Délais de rechute + long 329j vs 174.5 dose méthylprednisone 0 vs 35mg/j dose méthylprednisone 0 vs 35mg/j

► Après semaine 52Après semaine 52:: pas de différence sur pas de différence sur

la rémissionla rémissionMAIS MAIS Seulement 3 Seulement 3

perfusions d’INFperfusions d’INF 76% du groupe 76% du groupe

conventionnel ont conventionnel ont reçu des reçu des antimétabolitesantimétabolites

Inversement de la Inversement de la tendance après 52 tendance après 52 semainesemaine

► A la semaine 52A la semaine 52:: Rémission 61.5% Rémission 61.5%

vs 42.2% dont vs 42.2% dont 76% ont reçu un 76% ont reçu un antimétaboliteantimétabolite

% sous % sous budesonide : 2% budesonide : 2% vs 7%vs 7%

% sous AZA-% sous AZA-MTX: 77%-25% MTX: 77%-25% vs 60%-13%vs 60%-13%

► A la semaine 104A la semaine 104: : absence d’ulcère: absence d’ulcère:

73.1% vs 30.4%73.1% vs 30.4% Score endoscopique Score endoscopique

0.7 vs 3.10.7 vs 3.1

Cicatrisation muqueuse %Cicatrisation muqueuse %

Sévérité endoscopique et risque chirurgical

Probabilité de colectomie en fonction de la présence ou non de lésions endoscopiques sévères: plus importante en cas de lésions sévères

Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002

Pas de lésions sévères

Lésions sévères

Froslie K et al. Gastroenterology 2007; 133: 42

Cicatrisation muqueuse et risque de Cicatrisation muqueuse et risque de résectionrésection

► Plus la muqueuse Plus la muqueuse est cicatrisée, plus le est cicatrisée, plus le risque de résection risque de résection est faibleest faible

La cicatrisation de la muqueuse prédit la rémission La cicatrisation de la muqueuse prédit la rémission chez les patients avec une MC précocechez les patients avec une MC précoce

► Plus score Plus score endoscopique faible: endoscopique faible:

plus de rémission plus de rémission

► Plus score Plus score endoscopique endoscopique faible:faible:

Moins pousséeMoins poussée

Etude SONICEtude SONIC: : Rémission sans corticoïdes à S50Rémission sans corticoïdes à S50

0

10

20

IFXn=169

IFX+AZAn=169

44.4%30

40

50

60

AZAn=170

24.1%

34.9%

46.2%

p<0.001

p=0.028

p=0.035

Analyse NRI (n=508 )*

* analyse NRI: patients n’entrant pas dans l’extension considérés comme non répondeurs

Colombel JF et al. New Engl J Med 2010

0

10

20

30

40

50

AZAn=109

IFXn=93

IFX+AZAn=107

16.5%

30.1%

43.9%

p≤0.001

p=0.023

p=0.055 =NS

† = absence d’ulcération muqueuse à S26 (érythème résiduel possible)

‡ Inclus patients avec ulcération prouvée à baseline et éligibles pour l’analyse à S26.

Cicatrisation muqueuse à S26 †‡: plus le traitement est fort d’emblée, plus la cicatrisation est important et plus le sevrage en corticoïdes est possible

Colombel JF et al. New Engl J Med 2010

Etude CHARMEtude CHARM

Réduction significative des Réduction significative des chirurgieschirurgies liées à la liées à la maladie de Crohn sous Humiramaladie de Crohn sous Humira

PBO= Placebo, EOW= every other week, EW=every week, All ADA= combined EW+EOW*all p<0.05 vs placebo, log-rank test.

* * *

Feagan BG, et al. Gastroenterology (2008), doi: 10.1053/j.gastro.2008.07.069.

Nouvelles recommandations Nouvelles recommandations ECCO 2010ECCO 2010

►Indications retenue pour les antiTNF:Indications retenue pour les antiTNF: Atteinte iléo-caecale modérée/sévère si Atteinte iléo-caecale modérée/sévère si

cortico-résistance ou cortico-dépendance en cortico-résistance ou cortico-dépendance en association avec AZA ( * 6mois)association avec AZA ( * 6mois)

Atteinte colique : si rechute ou Atteinte colique : si rechute ou corticodépendance/résistancecorticodépendance/résistance

Atteinte grêlique diffuse: instauration Atteinte grêlique diffuse: instauration précoce précoce

Classification pronostique des Classification pronostique des patients: mauvais pronosticpatients: mauvais pronostic

► Au moment du Au moment du diagnostic:diagnostic:

atteinte atteinte diffuse, diffuse, périanalepérianale

Perte de Perte de 5 kg5 kg SténoseSténose Début corticothérapieDébut corticothérapie

► dans l’HdM:dans l’HdM: nécessité de nécessité de 2 cures 2 cures

de corticoïdesde corticoïdes, , d’immunomodulateursd’immunomodulateurs

HospitalisationHospitalisation InterventionIntervention dans les dans les

5ères années5ères années Cortico-résistanceCortico-résistance Cortico-dépendanceCortico-dépendance

ConclusionConclusion

Intérêt d’une mise en place précoce d’un Intérêt d’une mise en place précoce d’un traitement par anti-TNF devant:traitement par anti-TNF devant:

► Rémission plus rapide Rémission plus rapide surtout si anti-TNF surtout si anti-TNF introduit avant tout autre introduit avant tout autre traitementtraitement

► Intervalle avant rechute Intervalle avant rechute plus longplus long

► Diminution de l’usage des Diminution de l’usage des corticoïdescorticoïdes

► Amélioration des Amélioration des symptômessymptômes

► Décroissance CRPDécroissance CRP► Cicatrisation de la Cicatrisation de la

muqueusemuqueuse► Diminution des Diminution des

hospitalisations, des hospitalisations, des interventions, des lésions interventions, des lésions sténosantessténosantes

► +/- tabac, jeunes+/- tabac, jeunes<40 <40 ans, atteinte grêlique ans, atteinte grêlique diffusediffuse

MAISMAIS

►Effets secondaires au long terme encore pas Effets secondaires au long terme encore pas tout à fait connu: tout à fait connu:

lymphome seulement lors d’association à AZAlymphome seulement lors d’association à AZA

►Bénéfice au long terme? Bénéfice au long terme? Pas de différence après 1 an Pas de différence après 1 an mais seulement 3 injections: modification du mais seulement 3 injections: modification du

schéma thérapeutiqueschéma thérapeutique

QUESTIONS:QUESTIONS:

►TimingTiming: quand débuter le traitement? : quand débuter le traitement? le plus tôt possiblele plus tôt possible►Identification des patientsIdentification des patients candidats à un candidats à un

traitement anti-TNF précoce: traitement anti-TNF précoce: pronostic défavorable, maladie agressive pronostic défavorable, maladie agressive (cf ECCO). (cf ECCO). Pas de facteur phénotypique, génotypique Pas de facteur phénotypique, génotypique

ou environnemental identifié.ou environnemental identifié.

►ArrêtArrêt: encore en cours de discussion: encore en cours de discussion délai 2ans ½délai 2ans ½ pas de corticothérapie pendant 6 moispas de corticothérapie pendant 6 mois CRPCRP<8<8 pas de lpas de léésion endoscopiquesion endoscopique dosage calprotectine ndosage calprotectine néégatifgatif

Merci!Merci!