Tiva Pedi Atria

7/27/2019 Tiva Pedi Atria

1/10

Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013.http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

ARTICLE IN PRESSRCA-79; No.of Pages10

r ev c ol om b ane st es iol . 2013 ;xxx(xx):xxxxxx

Revista Colombiana de AnestesiologaColombian Journal of Anesthesiology

www.revcolanest .com.co

Revisin

La farmacologa de la anestesia total intravenosa

en pediatra

Brian J. Anderson

PhD, FANZCA, FJFICM, Departamento de Anestesiologa, Universidad de Auckland, Nueva Zelanda

informacin del artculo

Historia del artculo:

Recibido el 10 de febrero de 2013

Aceptado el 28 demayo de 2013

On-line el xxx

Palabras clave:

Anestesia

Farmacocintica

Pediatra

Farmacologa

Propofol

r e s u m e n

Los parmetros farmacocinticos estimados en los modelos de adultos sobreestiman

las concentraciones plasmticas en ninos. Se han publicado diversos conjuntos de par-

metros que describen modelos de trescompartimentos para propofol y algunos estn

disponibles para bombas de infusin de uso peditrico. La farmacocintica en ninos est

influenciadaporel tamano y la edad. Otras variables siguensiendo pobremente entendidas.

No existen anlisis integrados farmacocinticos-farmacodinmicos. Sin embargo, existe la

metodologa que permite establecer un nexo entre los parmetros farmacocinticos con

datos farmacodinmicos y poder as calcular la constantede velocidad quevincula las con-

centraciones plasmticas con las del sitio de efecto. En este estudio se hizo una revisin

de la literatura en relacin con el tema de anestesia intravenosa en pediatra para evaluar

estosparmetros (modelos)y para destacar la farmacologadetrs de ellos, sus limitacionesy problemas.

2013 Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin. Publicado por Elsevier

Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Pharmacology ofpaediatric total intravenous anaesthesia

Keywords:

Anesthesia

Pharmacokinetics

Pediatrics

PharmacologyPropofol

a b s t r a c t

Adult parameter estimates for pharmacokinetic models over-predict plasma concentra-

tions in children. Parameter sets that describe 3-compartment pharmacokinetic models

for propofol have been published and some are now incorporated into commercially avai-

lable paediatric infusion pumps. Pharmacokinetics in children is influenced by size and

age. Other covariates remainpoorly understood. There areno integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic analyses available. However,methodology exists that enables us to link

pharmacokinetic parameter sets with pharmacodynamic data in order to calculate a rate

constant linking serumandeffectsite concentrations. Literatureconcerningpaediatric total

intravenous anaesthesia was reviewed to appraise these parameter sets (models) and to

outline the pharmacology behind them, their limitations and pitfalls.

2013 Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin. Published by Elsevier

Espaa, S.L. All rights reserved.

Autor para correspondencia: PICU Auckland Childrens Hospital Park Road, Auckland, New Zealand.Correo electrnico: [email protected]

0120-3347/$ see frontmatter 2013 Sociedad Colombianade Anestesiologa y Reanimacin. Publicadopor Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://www.revcolanest.com.co/mailto:[email protected]://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008mailto:[email protected]://www.revcolanest.com.co/http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008


2/10



2 r ev co lomb anes t es i ol . 2013 ;xxx(xx):xxxxxx

Introduccin

La meta del tratamiento farmacolgico es una respuesta

deseada, conocida como el efecto objetivo. Comprender la

relacin concentracin-respuesta (es decir, la farmacodina-

mia [FD])ayuda a predecir la concentracinobjetivonecesaria

para el logro de tal efecto objetivo enunnino tpico1

. El cono-cimiento farmacocintico (FC) (p. ej., depuracin, volumen)

determina entonces la dosis que lograr la concentracin

objetiva. Sin embargo, cada nino es un poco diferente y hay

variabilidad asociada a todos los parmetros que se usan

en las ecuaciones de FC y FD (conocidas como modelos).

La informacin sobre covariables (p. ej., peso, edad, patolo-

ga, interacciones farmacolgicas, farmacogenmica) puede

usarse para ayudar a predecir la dosis tpica en un determi-

nado paciente. El Santo Grial de la farmacologa clnica es

predecir la FC y la FDdecadapaciente2, y esto requiere cono-

cimiento de las covariables que contribuyen a la variabilidad.

Los anestesilogos son farmaclogos practicantes, y la

administracin de la anestesia total intravenosa (TIVA) uti-lizando propofol es un buen ejemplo de farmacologa en

accin. Existe un efecto objetivo definido (p.ej., ndice

biesprectral [BIS]50), existeunaconcentracinobjetivodepro-

pofol a la cual se sabe que esto se logra (p.ej., 3mg/l) y se ha

descrito la FC de propofol en ninos. Los conceptos avanzados

enmodelaje FC y en tecnologa de computacin han desarro-

llado a sistemas de administracin sofisticados que facilitan

la anestesia administrada por va intravenosa. Quedan cier-

tas limitaciones respecto al uso actual de la infusin objetivo

controlada en ninos. Las limitaciones de equipos, carencia

de datos FC en ninos y problemas de monitorizacin obje-

tiva restringen su uso. La dosis del frmaco es menor que

en adultos y debe tenerse cuidado con el volumen muerto,las velocidades de flujo y el fluido administrado y las infu-

siones concomitantes3,4. Aunque las bombas computarizadas

han tenido un avance notable en comparacin con las tc-

nicas manuales utilizadas inicialmente para ninos5,6 que

solamente se concentraban en el plasma, estas requieren

el insumo de parmetros tanto FC como FD igualmente, una

falta de estimados FC y FD robustos limita el uso de infusin

controlada a objetivo (TCI) en ninos.

Se realiz una revisin de la literatura en PubMed, uti-

lizando palabras y frases de bsqueda de children, total

intravenous anaesthesia, PKPD modelling, maturation and

size models. La presente revisin evala conjuntos de par-

metrosFC(modelos) disponiblesen laactualidad para ninos

y revisa la farmacologa que los sustenta, sus limitaciones y

sus inconvenientes.

Qu es un modelofarmacocintico-farmacodinmico?

Los modelos FC-FD son ecuaciones que usan para descri-

bir tanto los cambios en la concentracin plasmtica con el

tiempo (FC)comolasrelacionesconcentracin-efecto (FD).Las

dospropiedades farmacocinticas principales de un frmaco

son la depuracin (CL) y la distribucin de volumen (V).

Las dospropiedades FD principales de un frmaco son el

efectomximo (Emax) y la concentracin que produce el 50%

del mximo efecto (EC50). Invariablemente hay una demora

en el tiempo entre la concentracin plasmtica y la que sepresume es directamente responsable de la respuesta en el

sitio del efecto; esta demora suele describirse con una cons-

tante de tasa de primer orden. La figura 1 muestra un dibujo

esquemtico de un frmaco descrito utilizando unmodelo de

doscompartimentos conun compartimento adicional para el

sitio del efecto.

El modelo FC de 2compartimentos suele describirse utili-

zando dosvolmenes (V1, V2) y dosdepuraciones (CL, Q), en

donde Q es la depuracin inter-compartimento y la distribu-

cin de volumen en estado estable (Vss) es la sumadeV1 and

V2. Otro sistema de parametrizacin es el uso de un volumen

central y tresconstantes de tasa (k10, k12, k21) que describen

la distribucindel frmaco entre compartimentos.La relacin entre la concentracin del frmaco y su efecto

posra describirsemediante la ecuacin de Hill7:

Efecto = E0+ EmaxCey/(ECy50 + Ce

y)

donde E0 es la respuesta basal, Emax es el cambio de efecto

mximo, Ce es la concentracin en el compartimento del

efecto, EC50 es la concentracin que produce 50% Emax y

es el coeficiente Hill que define lo escarpado de la curva

Drug in

K1e (min1 )K21 (min1 ) Effect

compartmentPeripheralV2 (L)

CentralV1 (L)

K12 (min1)

K10 (min1 )

keo(min1)Q (L.min1 )

CL (L.min1) EFFECT

Figura 1 Modelo de 2 compartimentos con un compartimento adicional para el sitio del efecto.Fuente: autor.


3/10



re v c ol om b ane st es iol . 2013 ;xxx(xx):xxxxxx 3

concentracin-respuesta. Jeleazcov et al.8 han descrito la far-

macodinamia del propofol en ninos de 1-16anos utilizando

BIS en donde E0 se estim como 93,2, Emax 83,4, EC505,2mgl1 e y 1,4. La constante de tasas (keo) que describe el

efecto compartimento fue de 0,6min1 (T1/2keo 1,15min).

Cuando se recopilan simultneamente tanto los datos de

FC comode FD y se estiman en conjunto los parmetros para

ambos modelos, el modelo se describe como integrado. Losestimados de FC no se pueden aplicar con estimados de FD

tomados de un conjunto de datos diferente sin unos cuantos

factoresmanipulados. Actualmente no existen anlisis FC-

FD integrados para ninosdentro del rango de edad peditrica.

Por qu los parmetros farmacocinticos deadultos no funcionan en ninos

El uso de conjuntos paramtricos de adultos en bombas TCI

para ninos resulta en concentraciones menores a las observa-

das en adultos. Un esquema manual simple para infusin de

propofol en adultos9

consiste enun bolo de1mgkg1

seguidode una infusin de 10mgkg1 h1 (0-10min), 8mgkg1 h1

(10-20min) y 6mgkg1 h1 en adelante. Sin embargo, los

requerimientos para los ninos son mayores. Una dosis

de carga de 2,5mgkg1 seguida de una tasa de infusin de

15mgkg1 h1 para los primeros 15min; 13mgkg1 h1 de 15

a 30min; 11mgkg1h1 de 30 a 60min; 10mgkg1 h1 d e 1 a

2h, y 9mg kg1 h1 de 2 a 4h, result en una concentracin

objetivo de estado estable de 3mgl1 en ninos de 3-11anos5.

Losmayores requerimientos en los ninos pueden atribuirse a

factores de tamano. Los menores requerimientos en neona-

tosse debena sistemas dedepuracin inmaduros. Tambin la

disfuncin orgnica producemenores requerimientos.

Tamano

La depuracin en ninos de 1-2 anos de edad, expresada como

lh1 kg1, es mayor a la observada en ninos de mayor edad

o en adolescentes. Esto es un efecto de tamano y no se debe

a hgados ms grandes ni a un aumento del flujo sanguneo

hepticoenesasubpoblacin.Esteartefacto de tamanodes-

aparece cuando se usa la escala alomtrica. La alometra es

un trmino que se usa para describir la relacin no lineal

entre tamano y funcin.Muchas variables fisiolgicas, estruc-

turales y temporales escalan predeciblemente dentro y entre

especies con exponentes (PWR) de peso (W) de 3/4, 1 y 1/4,respectivamente10. Estos exponentes tienen aplicabilidad en

los parmetros farmacocinticos tales como depuracin (CL

exponentede3/4),volumen(Vexponentede1)y tiempomedio

(T1/2 exponente de1/4)11. El factortamano (Fsize) para ladepu-

racin total del frmaco podra expresarse as:

Fsize = (W/70)3/4

La depuracin de remifentanilo en ninos de 1mes-9anos

es similar a las tasas de los adultos cuando se transforman

a escala utilizando un exponente alomtrico de 3/412. Una

depuracin estandarizada de 2.790mlmin170kg1 es simi-

lar a la reportada por otros en ninos

13,14

y en adultos

15,16

. Lasestearasas no especficas que metabolizan el remifentanilo

estnmaduras al nacimiento17.

Maduracin

La alometra por s sola es insuficiente para predecir la depu-

racin en neonatos y lactantes a partir de los estimados para

la mayora de los frmacos para adultos (excluyendo el remi-

fentanilo). Se necesita contar con un modelo que describa la

maduracin.ElmodeloHill7 ha resultadodeutilidadpara des-

cribir este proceso demaduracin (MF):

MF = PMAy

TMy50 + PMA

y

El TM50 describe el tiempo medio de maduracin, mien-

tras que el coeficiente Hill (y) se relaciona con la pendiente

de este perfil demaduracin. Lamaduracin de la depuracin

100

80

60

40

20

0

0 30

Levobupivacaine

TM50 39.3 weeksHill 4.77

Paracetamol

TM50 52.2 weeks

Hill 3.4

Morphine

TM50 54.2 weeks

Hill 3.92

Propofol

TM50 38.5 weeks

Hill 4.6

60 90

Postmenstrual age (weeks)

%A

dult

120 150

Figura 2 Perfil de maduracin para propofol utilizando alometra y un modelo demaduracin.Fuente: autor.


4/10




comienza antes del nacimiento, sugiriendo que la edad pos-

menstruacin (PMA) sera un mejor predictor de eliminacin

del frmaco que la edadposnatal (PNA). La figura 2muestra el

perfil de maduracin para propofol utilizando alometra y un

modelo demaduracin.La depuracines inmaduradurante la

ninez y madura rpidamente dentro de los 6primeros meses

de vida.

La tasa de infusin de un frmaco en estado estable estdirectamenterelacionadaconladepuracin.Nohaber recono-

cido quela depuracin debupivacana(CYP3A4) erainmadura

al nacimiento result en convulsiones en neonatos que reci-

bieron infusiones epidurales administradas a tasas utilizadas

en adultos18.

Funcin orgnica

La funcin hepticao renal comprometida reducir la depura-

cin.Los parmetrosFC (P)puedendescribirseenunindividuo

como el producto de las influencias del tamano (Fsize), de la

maduracin (MF) y de la funcin orgnica (OF), mientras quePstd es el valor paramtrico enunadulto de tamano estndar

sin cambios patolgicos en la funcin orgnica19:

P = Pstd Fsize MF OF

En consecuencia, la programacin de los parmetros FC

para ninos en todas las edades (0-16anos) en bombas TCI

podra ser ligeramente ms compleja que la programacin

para adultos.

Conjuntos paramtricos farmacocinticospeditricos

Lamayora de las tcnicas de TCI utilizan propofol y remifen-

tanilo como los frmacos principales para la induccin y el

mantenimiento de la anestesia20. Los programas peditricos

popularesutilizadosparaalcanzar unaconcentracinplasm-

tica con la infusin de propofol se basan en datos de Marsh

et al.21 y Gepts et al.22 (Diprifusor), Kataria et al.6 o Absalom

et al.23 (Paedfusor). Los estimados paramtricos son diferen-

tes para cada autor (tabla 1). Las influencias de covariables

tales como la severidad de la enfermedad no se toman en

Kataria

Marsh

Paedfusor

Short

Schuttler

Rigby-Jones

Murat

Saint-Maurice

Coppens

504030201000

2

4

6

8

10

12

Concentration(mg/L)

Time (min)

Figura 3 Los perfiles tiempo-concentracin y las vidas

medias sensibles al contexto diferirn dependiendo de qu

modelo se use.

Fuente: autor.

consideracin; por ejemplo, el volumen en compartimentocentral est aumentado en ninos luego de ciruga cardiaca24.

Tanto el mtodo de administracin (bolo intravenoso o

infusin)25 comola recoleccindesangrevenosaparaensayos

en lugar de la sangre arterial tendrn influencia sobre losesti-

mados paramtricos de la FC en la fase temprana cuando se

est produciendo elmovimientodel frmaco hacia el compar-

timento. Los perfiles tiempo-concentracin (fig. 3) y las vidas

medias sensibles al contexto diferirn dependiendo de qu

modelo se use26.

Los estudios de validacin son escasos. Se ha examinado

el Paedfusor23 y se ha reportado que tiene una media de error

de desempeno, sesgo (MDPE) del 4,1% y un error medio abso-

luto de desempeno, precisin (MDAPE) del9,7% sobre el rangode edad investigado (1-15anos). Un estudio posterior sugiri

que todos salvo Marsh et al. se desempenaron aceptable-

mente en ninos de 3-26meses26. Otroshandescrito unamala

concordancia con Kataria et al., el modeloms popular27. Sin

embargo, la depuracin (Lh1 kg1) disminuye con la edad y

MDPE seminimiza a bajas depuraciones y se exagera a mayo-

res valores. Evaluar modelos fuera del rango de edad para

el cual se determinaron aumentar el sesgo y empeorar la

precisin.

Tabla 1 Estimacin de los parmetros de propofol para un nino de 20kg

Parmetro Kataria

etal.6Marsh et al.21

y Gepts

et al.22

Paedfusor23 Short

et al.85Schuttler e

Ihmsen70Rigby-Jones

et al.24Murat

et al.86Saint-Maurice

et al.87Coppens

et al.49

V1 (l) 10,4 4,56 9,16 8,64 7,68 11,68 20,6 14,44 3,48

V2 (l) 20,2 9,28 18,98 10,8 20,74 26,68 19,4 35,6 4,68

V3 (l) 164 58,04 116,58 69,4 264,82 223,86 121,74 168 19,02

CL1 (l/min) 0,68 0,542 0,568 0,836 0,56 0,444 0,98 0,62 0,78

CL2 (l/min) 1,16 0,51 1,044 1,22 1,036 0,32 1,34 1,24 2,04

CL3 (l/min) 0,52 0,192 0,384 0,34 0,46 0,268 0,4 0,22 0,66

El desempeno de estos modelos tuvo marcadas diferencias durante las distintas etapas de la administracin de propofol. La mayora de los

modelos subestimaron la concentracin de propofol 1mindespus de la dosis del bolo, sugiriendo una sobreestimacin del volumen inicial de

distribucin. No todos losmodelos probados estuvieron dentrode loslmites de desempeno aceptables (MDPE


5/10




Se seguirnutilizando los parmetros FC de remifentanilo

en adultos15 para los dispositivos TCI en todas las edades, a

pesar del mayor conocimiento sobre este medicamento en

ninos28. Existe un elemento de seguridad en este enfoque,

porque tanto el volumen de distribucin13 como la depura-

cin (expresados como mlmin1 kg1)12 disminuyen con la

edad a lo largo de toda la ninez y porque la vida media de

eliminacin es pequena, con una vida media constante sen-sible al contexto. El mayor volumen de distribucin produce

concentraciones pico ms bajas despus del bolo; la depura-

cin mselevada en ninos produce unamenor concentracin

plasmtica cuando se infunde a tasas de adulto expresada

en mgmin1kg1. Debido a estas mejores tasas de depura-

cin (a menor edad) los ninos requerirn mayores tasas de

infusin de remifentanilo que los ninos ms grandes (mayo-

res)y quelos adultospara lograrconcentracionesequivalentes

en sangre.

Los muyjvenes

Desafortunadamente, los conjuntos de datos de propofol

utilizados comnmente6,2123 solo han investigado la FC en

ninos que acabandesalir de la lactancia. Allegaert et al.29 han

tratado de vincular los datos neonatales con los de los ninos,

sugiriendo que la depuracin es apenas el 10% de la del valor

maduro a las 28semanas de gestacin y a las 38semanas de

embarazo (fig. 2). Un neonato a trmino lograr el 90%

de depuracin del adulto (1,83 lmin170kg1) a las

30semanas despus del nacimiento30. La edad posnatal

(PNA) tambin podra tener un efecto adicional sobre la

maduracin de la depuracin de propofol por encima de los

predichos por PMA31.

Se han sugerido tasas de infusin de propofol para

lactantes32. Estos esquemas se determinaron adaptando un

esquema de dosis de adulto a los requerimientos de la

poblacinmsjoven.Losnmerostotalesyel tiempodeadmi-

nistracin de los bolos, as como el tiempohasta el despertar,

se registraron y se utilizaron como criterios para ajustar el

esquema de dosificacin. Las tasas de infusin esperadas son

altas (p.ej., 24mgkg1 h1 durante los primeros 10min en

neonatos)y debenusarseconcautela. Enneonatos y lactantes

se reporta despertar tardo, hipotensin y una mayor inciden-

cia de bradicardia32. El propofol puede producir hipotensin

profunda en neonatos, y las relaciones FC-FD en este grupo

etario an no se han esclarecido33.

Puntos finales farmacodinmicos

La medida del efecto comn utilizada para evaluar la pro-

fundidad de la anestesia es el electroencefalograma (EEG) o

una modificacin de las senales detectadas por el EEG (fre-

cuencia de borde espectral, biespectral, entropa, ndice de

estado cerebral)34. El BIS mostr una estrecha relacin con la

concentracin modelada del propofol en el sitio del efecto

y sirve como medida del efecto del frmaco anestsico en

ninos de ms de un ano de edad8. En lactantes su uso an

no puede respaldarse en teora ni en la prctica35,36. Durante

la anestesia, el EEG en lactantes es fundamentalmente

diferente del EEG en ninosmayores; se hace necesario contar

con algoritmos especficos derivados de neonatos si se van a

usar monitores para la profundidadde la anestesia derivados

del EEG para neonatos y lactantes.

La concentracin objetivo deseada en el sitio del efecto

variar con el efecto buscado. Comnmente se usa una con-

centracin de propofol de 2-3mgl1 para sedacin,mientras

que se busca una concentracin de 4-6mgl1 para aneste-sia. Tanto la prdida como la recuperacin de la conciencia

se producen a concentraciones objetivo similares en el sitio

del efecto (2,0 DE 0,9mgl1 vs. 1,8DE 0,7mgl1) en adultos37,

y en ninos se describe una concentracin de despertar de

1,8mgl1 38.

Las concentraciones objetivo de remifentanilo en el sitio

del efecto utilizadas comnmente para TIVA tambin varan.

Un objetivo de 2-3g l1 es adecuado para laringoscopia, 6-

8g l1 paralaparotoma,y puedebuscarseuna concentracin

de10-12gl1 parareducir la respuesta al estrsasociadacon

la ciruga cardiaca39. Se ha sugerido una ED50 de 3-3,5g/kg

para intubacin, cuando se usa en combinacin con propofol

5mgkg1, aun cuando la dosis puede cambiar con la edad40.Los ninos demayor edad tuvieron una mayor duracin de la

apnea que los lactantes, lo cual es un reflejo de un aumento

de la depuracin (por kilo) en los lactantes. La concentracin

objetivo tambin puede variar con la patologa. Por ejemplo,

la dosis del opiceo suele reducirse en ninos con deterioro

cognoscitivo41, una prctica respaldada porpuntuaciones BIS

ms bajas en esta cohorte42. La determinacin de la dosis

del bolo para lograr una concentracin objetivo depende del

volumen de distribucin y aumenta con la disminucin de la

edad13.

El parmetro enlace

La TCI de circuito abierto en lugar de circuito cerrado es la

rutina en anestesia peditrica43,44. Un nico parmetro de

primer orden (T1/2keo) describe el tiempo medio de equi-

librio entre los compartimentos central y de efecto. Por lo

tanto, un estimado exacto de esta demora es clave para con-

trolar la profundidad de la anestesia durante la induccin,

la recuperacin o la titulacin del frmaco durante la fase

de mantenimiento45. Permite que los sistemas TCI apunten

directamentea la concentracinenel sitiodelefecto y optimi-

cenlaadministracindel frmacoalcanzandounnivel elegido

de efecto loms rpidamente posible sin excederse45.

NielT1/2keoparapropofolni para remifentaniloen ninossehandescrito apartirde unmodelo deFC-FDintegrado.Un esti-

mado de T1/2keo utilizado comnmente en el modelo Marsh

paraadultosesde2,6min,a pesar deque laderivacindeeste

valor es vaga; el estimado de 3,4min de Billard et al.46 es ms

largo, pero esmuchomenor que los 0,58minde Struys et al.47

o los 0,43min de Schnider25. Este ltimo estimado se deter-

min deunaformanovedosaparaobviar ladificultadusual en

simulacin de farmacologa clnica, en donde hay una amplia

gama demodelos farmacocinticos pero solamenteunoo dos

modelos de FC-FD vinculadas publicados45. Se utiliz el curso

de tiempo de las concentraciones de propofol en el sitio del

efecto,comolopronosticunmodelo deFC-FDvinculadas25,48

para simular un grfico que ilustra el tiempo de la


6/10




concentracin pico (Tpeak) en este sitio del efecto. Luego se

usaron parmetros peditricos delmodeloMarsh21 para esti-

mar un T1/2keo (1,93min) que lograra el mismo Tpeak. El

T1/2keo estimado es especfico para los parmetros FC uti-

lizados y no puede aplicarse de manera indiscriminada a

un conjunto de parmetros PC diferente49. Los estimados

paramtricos varan entre investigadores y predicen diferen-

tes perfiles de tiempo-concentracin. El T1/2keo tambin serdiferente para otras medidas de efecto. Se estim un T1/2keo

de 0,3min para el Paedfusor utilizando entropa de estado en

ninos de 6-15anos50. Adems, Tpeak depender de la tasa a

la cual se infunde el frmaco junto con otras interacciones de

medicamentos hipnticos y el efecto deseado51,52. La ansie-

dad y la liberacin de catecolaminas podran complicar an

ms estamedicin52.

El uso de senales procesadas del EEG podra asociarse con

demora en el procesamiento de la senal. Los puntos finales

clnicos tales comoel reflejo de parpadeoo elmovimiento del

brazo son toscos. El uso de modelos incorrectos o mal com-

prendidos puededar lugar a efectos adversos, tales como des-

pertar intraoperatorio o hipotensin. Por ejemplo, basado enla teora alomtrica, podemos esperar un menor T1/2keo con

unamenor edad, y esto es exactamente descrito por Jeleazcov

etal.53. LadependenciadelmodelodeT1/2keo fuedemostrada

por un estimado de 1,7min con el conjunto de datos de Kata-

ria etal.6 y 0,8conelmodeloPaedfusor23. Lamedidade efecto

utilizada para calcular la demora entre plasma y efecto tam-

bin tendrimpacto. Losregistros del BISenninosprodujeron

tiemposmscortoshasta elTpeak (65DE 14s) que losproduci-

dosporunmonitor de potenciales evocadosauditivos (201 DE

74s)54. Una alternativa al modelo FC-FD integrado es corre-

lacionar la dosis directamente con el efecto clnico (modelo

FC-FD)55. Esta es una herramienta clnica efectiva, pero la

variabilidadFCnodesaparece; simplementesedesplazahaciaparmetros farmacodinmicos.

UnT1/2keoproducirunadosisexcesivaen unninodecorta

edadsi elobjetivoes elsitio del efectoy seprevqueTpeaksea

ms tarde de lo que realmente es porque se determin en un

adolescente o en un adulto. Las prcticas tales como apuntar

a la concentracinplasmtica en lugar de la concentracin en

el sitio del efecto podran evitar la hipotensin, pero lo sofis-

ticado de las actuales bombas TCI podra permitir un mejor

control si se programan conmejor informacin.

Variabilidad del parmetrofarmacocintico-farmacodinmico

Existe una considerable variabilidad en cualquier concen-

tracin plasmtica medida cuando se administran dosis

idnticas a individuos. Los valores tpicos de variabilidad del

parmetroFCde la poblacinson50%para cumplimiento con

esquemasdemedicamento, 30%para absorcin, 10%para dis-

tribucin tisular, 50%para eliminacinmetablica y 20%para

eliminacin renal56. Existe una variabilidad similar para los

parmetros FD.

Son varios los factores, aparte de la tamano y la edad, que

contribuyen a esta variabilidad: temperatura, patologa, tipo

de ciruga, ritmos circadianos, farmagenmica, todos tendrn

un impacto57. Un factor que adquiere cada vez mayor impor-

tancia es la obesidad.

Un escalador de dosificacin en ninos obesos

Se sabeque laspropiedades farmacocinticasde ciertosmedi-

camentos cambian con la obesidad58. A pesar de que la grasacorporal tiene una actividad metablica mnima, la masa

adiposa contribuye al tamano corporal global y puede tener

una influencia indirecta sobre la depuracin tanto metab-

lica como renal. Por otra parte, el volumen de distribucin

de un frmaco depende de sus propiedades fisicoqumicas59.

Hay frmacos cuyo volumen de distribucin aparente podra

ser independiente de la masa adiposa (p. ej. dioxina) o est

determinado en gran medida por esta (p. ej., diazepam). Se

han sugerido una serie de descriptores de tamano para usar-

los en el paciente obeso; por ejemplo, el peso corporal total, el

peso corporalmagro, el peso corporal ideal, el ndice demasa

corporal (IMC), lamasa libre de grasa y lamasa grasa normal.

Untema controvertido para elajustede ladosisdepropofolen el obeso ha sido la seleccin de un descriptor de tamano

adecuado para escalar los parmetros farmacocinticos60,61.

En sujetos de peso normal, el peso corporal total es un

buen descriptor de tamano y una buena aproximacin de la

masa corporal magra60. Sin embargo, en pacientes obesos el

pesocorporal totalsobreestimarlamasacorporalmagra por-

que el aumento de esta variable apenas representa del 20 al

40% del exceso total de peso58,61-63 . An existe controversia

respecto a cul es el descriptor de tamanoque brinda la infor-

macinmsexactasobre la relacinentre la dosis depropofol

y sus concentraciones plasmticas61.

Ladosis efectivadepropofolpara laprdida delreflejode la

pestana fue significativamente menor en pacientes peditri-cos obesos (ED95 2,0mgkg1) en comparacin con pacientes

noobesos(3,2mgkg1).Losninosobesos (IMC>95percentilde

edad y gnero) requieren una dosis de propofol basada en el

peso ms baja para la induccin de la anestesia que los ninos

de peso normal64. Esto se debe a que existe una relacin no

lineal entre peso, V1 y CL. A pesar de que se ha dicho que

un peso corporal magro es la medicin ideal para la induc-

cin con propofol65,66, la escalacin alomtrica utilizando el

peso corporal total con un exponente de 0,75 podra ser ms

apropiada para mantenimiento67,68. Se reporta un exponente

de 0,75 de depuracin para propofol en adultos obesos69 y

adultos y ninos no obesos70. Un anlisis reciente sugiere un

exponente de 0,8 en ninos obesos71, un estimado prctica-mente indiferenciable del 0,75 a travs de la gama de pesos

en humanos69.

Un modelo alomtrico utilizando el peso corporal total

podra ser adecuado para la depuracin de propofol, pero no

lo es para remifentanilo, en cuyo caso el peso corporal magro

podra ser un mejor descriptor de tamano72. El descriptor de

tamano podra ser diferente para cada frmaco. El uso de la

masaadiposanormal conescalamientoalomtrico comodes-

criptorde tamanopodra resultarverstil73. Entamanobasado

en la masa grasa normal supone que la masa libre de grasa

es el principal determinante de tamano con un factor adicio-

nal (que podra serpositivo o negativo) que determina cunto

contribuye lamasa adiposa al tamano.


7/10




Interacciones farmacolgicas

En adultos se reportan interacciones farmacolgicas entre

propofol y alfentanilo74 y midazolam75. Ambos frmacos

reducen las depuracionesmetablicas y la distribucin rpida

y lenta de propofol. La competencia por la va de depuracin

del CYP3A4 entre propofol, midazolam y alfentanilo tambinpodra impactar en la depuracin de alfentanilo. Adicional-

mente, una reduccin en la presin arterial media se asocia

con alteraciones farmacocinticas de propofol que aumentan

la concentracin de propofol en sangre75. Podramos esperar

interacciones similares en ninos.

El uso de fanobarbitona para el control de las convul-

siones en ni nos induce las enzimas responsables de la

depuracin de la ketamina (CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6)76. Las

curvas concentracin-respuesta, tanto para la sedacin con

ketamina como para los efectos de la actividad EEG, son

escarpadas77,78. Esto significa que pequenos cambios en la

concentracin srica tendrn un efecto espectacular sobre el

grado de sedacin observado. En consecuencia, los ni nos quereciben fenobarbitona en el largo plazo requieren ms keta-

mina para la sedacin y se despiertanms temprano que los

que no reciben el barbiturato79.

Losmodelos de interaccin farmacodinmicautilizan una

modificacin del modelo Emax:

Effect = E0 + Emax (CONCN/U50()

y

(1 + (CONCN/U50())y)

Las concentraciones farmacolgicas de los dosdiferentes

frmacos se normalizan a una potencia relativa y se

combinan, creando lo que podra considerarse un nuevo

frmaco80. Esto se expresa de la siguiente forma:

UA =CONCAEC50,A

, UB =CONCBEC50,B

, CONCN = UA+UB

donde CONCA es la concentracin del frmaco A, EC50,A es

la concentracin del frmaco A asociado con un 50% del

mximo efecto del medicamento, CONCB es la concentra-

cin del frmaco B, EC50,B es la concentracin del frm-

acoB asociadoconel 50%delmximoefecto delmedicamento

(o EMAX) y CONCN representa la concentracin normalizada

controlada de ambos frmacos. Esta metodologa se ha usado

enninos. La EC50Remifentanilo, la keoRemifentanilo, laEC50Fentaniloy la keoFentanilo fueron 24,1g l

1, 0,71min1, 8,6g l1 y

0,28min1, respectivamente8. Estosdatos respaldan lasobser-

vaciones de que remifentanilo reduce a la mitad la EC50de propofol para una exitosa insercin de la mscara larn-

gea y del catter larngeo en pacientes peditricos81. Esta

interaccin farmacolgica aditiva implica que fentanilo y

remifentanilo podran ser intercambiables para obtener un

valor BIS predeterminado.

Efectos adversos

La dosis de carga inicial de remifentanilo podra producir

hipotensin.Esta respuesta hipotensorase ha cuantificadoen

ninos sometidos a cirugade cranioplastia.Unaconcentracin

de remifentanilo de estado estable de 14g l1 tpicamente

lograra una reduccin del 30% en MAP. Esta concentracin

es el doble de la necesaria para laparotoma, pero se logra

fcilmente con inyeccin de bolo. El T1/2keo de 0,86min para

esteefecto hemodinmico82 esmenor a los cambios del borde

espectral inducidos por remifentanilo descritos en adultos

(T1/2keo=1,34min)15.

Fentanilo combinado con propofol puede producir un

efecto similar al de propranolol sobre el nodo sinusal, con

la posibilidad de mejorar el tono vagal cardiaco83. Los efec-tos hipotensores33, la reversin a la circulacin neonatal y la

menor depuracin que produce una sedacin prolongada en

neonatos siguensiendo obstculos para el uso deTIVA eneste

grupo etario84.

Conclusiones

Las bombas programadas de farmacocintica controlada a

objetivopuedentanto ayudara laanestesia clnicacomoservir

de herramientas educativas para demostrar la farmacologa

dinmica. Nuestro creciente conocimiento de las covariables

(p. ej., talla, edad, patologa, interacciones farmacolgicas)ayudar a programar la bomba en ninos. Sin embargo, el uso

en ninos muy pequenos est limitado hasta que no se escla-

rezcanlos perfiles FCy deefectos adversos. El uso en lactantes

mejorar con una mejor monitorizacin. La enorme canti-

dad de conjuntos paramtricos FC disponibles actualmente

que no estn debidamente validados y la falta demodelos FD

integrados confunden a los operadores novicios. A pesar de

estas limitaciones, el uso de TIVA peditrico sigue creciendo

en popularidad con soluciones provisionales (p. ej., deter-

minacin de keosegn lametodologa deTpeak) o soluciones

empricas basadas en la prctica comn.

Financiacin

Ninguna declarada.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener conflicto de intereses.

Agradecimiento

Mi agradecimiento al Dr. Ignacio Cortinez (Santiago, Chile) por

la traduccin al espanol.

r e f e renc i a s

1. Holford NH. The target concentration approach to clinicaldrug development. Clin Pharmacokinet. 1995;29:28791.

2. Benet LZ. A Holy Grail of clinical pharmacology: Predictionofdrug pharmacokinetics and pharmacodynamics in theindividual patient. Clin Pharmacol Ther. 2009;86:1334.

3. Ma H, Lovich MA, Peterfreund RA. Quantitative analysis ofcontinuous intravenous infusions in pediatric anesthesia:Safety implications of dead volume, flow rates, and fluiddelivery. Paediatr Anaesth. 2011;21:7886.

4. Tsao AC, LovichMA, Parker MJ, Zheng H, Peterfreund RA.Delivery interaction between co-infusedmedications: An
http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0005


8/10




in vitro modeling study of microinfusion. Paediatr Anaesth.2013;23:339.

5. McFarlan CS, Anderson BJ, Short TG. The use of propofolinfusions in paediatric anaesthesia: A practical guide.Paediatr Anaesth. 1999;9:20916.

6. Kataria BK, Ved SA, Nicodemus HF, Hoy GR, Lea D, DuboisMY,et al. The pharmacokinetics of propofol in children usingthree different data analysis approaches. Anesthesiology.

1994;80:10422.7. Hill AV. The possible effects of the aggregation of the

molecules of haemoglobin on its dissociation curves.J Physiol. 1910;14:ivvii.

8. Jeleazcov C, Ihmsen H, Schmidt J, Ammon C, Schwilden H,Schuttler J, et al. Pharmacodynamicmodelling of thebispectral index response to propofol-based anaesthesiaduring general surgery in children. Br J Anaesth.2008;100:50916.

9. Roberts FL, Dixon J, Lewis GT, Tackley RM, Prys Roberts C.Induction andmaintenance of propofol anaesthesia. Amanual infusion scheme. Anaesthesia. 1988;43 Suppl:147.

10. West GB, Brown JH, Enquist BJ. The fourth dimension of life:Fractal geometry and allometric scaling of organisms.Science. 1999;284:16779.

11. Anderson BJ, Holford NH. Mechanism-based concepts of sizeandmaturity in pharmacokinetics. Annu Rev PharmacolToxicol. 2008;48:30332.

12. Rigby-JonesAE, Priston MJ, Sneyd JR,McCabeAP, Davis GI,TooleyMA, et al. Remifentanil-midazolam sedation forpaediatric patients receivingmechanical ventilation aftercardiac surgery. Br J Anaesth. 2007;99:25261.

13. Ross AK, Davis PJ, Dear Gd GL, Ginsberg B,McGowan FX,Stiller RD, et al. Pharmacokinetics of remifentanil inanesthetized pediatric patients undergoing elective surgeryor diagnostic procedures. AnesthAnalg. 2001;93:1393401.

14. Davis PJ, Wilson AS, Siewers RD, Pigula FA, Landsman IS. Theeffects of cardiopulmonary bypass on remifentanil kinetics inchildren undergoing atrial septal defect repair. Anesth Analg.1999;89:9048.

15. Minto CF, Schnider TW, Egan TD, Youngs E, Lemmens HJ,Gambus PL, et al. Influence of age and gender on thepharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. I.Model development. Anesthesiology. 1997;86:1023.

16. Egan TD. Remifentanil pharmacokinetics andpharmacodynamics. A preliminary appraisal. ClinPharmacokinet. 1995;29:8094.

17. Welzing L, Ebenfeld S, DlugayV, WiesenMH, Roth B,Mueller C. Remifentanil degradation in umbilical cord bloodofpreterm infants. Anesthesiology. 2011;114:5707.

18. Berde C. Convulsions associated with pediatric regionalanesthesia. AnesthAnalg. 1992;75:1646.

19. TodM, Jullien V, Pons G. Facilitation of drug evaluationin children by population methods andmodelling. ClinPharmacokinet. 2008;47:23143.

20. Ogawa S, Okutani R, Suehiro K. Anesthetic managementusing total intravenous anesthesia with remifentanil in achild with osteogenesis imperfecta. J Anesth. 2009;23:1235.

21. Marsh B,White M, MortonN, Kenny GN. Pharmacokineticmodel driven infusion of propofol in children. Br J Anaesth.1991;67:418.

22. Gepts E, Camu F, Cockshott ID, Douglas EJ. Disposition ofpropofol administered as constant rate intravenous infusionsin humans. Anesth Analg. 1987;66:125663.

23. Absalom A, Amutike D, Lal A,White M, Kenny GN. Accuracyofthe Paedfusor in children undergoing cardiac surgery orcatheterization. Br J Anaesth. 2003;91:50713.

24. Rigby-Jones AE, Nolan JA, Priston MJ, Wright PM, Sneyd JR,WolfAR. Pharmacokinetics of propofol infusions in critically

ill neonates, infants, and children in an intensive care unit.Anesthesiology. 2002;97:1393400.

25. Minto C, Schnider T. Expanding clinical applications ofpopulation pharmacodynamicmodelling. Br J ClinPharmacol. 1998;46:32133.

26. Sepulveda P, Cortinez LI, Saez C, Penna A, Solari S, Guerra I,et al. Performance evaluation of paediatric propofolpharmacokineticmodels in healthy young children. Br J

Anaesth. 2011;107:593600.27. Rigouzzo A, Servin F, Constant I.

Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of propofolin children. Anesthesiology. 2010;113:34352.

28. Marsh DF, Hodkinson B. Remifentanil in paediatricanaesthetic practice. Anaesthesia. 2009;64:3018.

29. Allegaert K, de Hoon J, Verbesselt R, Naulaers G,Murat I.Maturational pharmacokinetics of single intravenous bolusofpropofol. Paediatr Anaesth. 2007;17:102834.

30. Anderson BJ. Pediatric models for adult target-controlledinfusion pumps. Paediatr Anaesth. 2010;20:22332.

31. Allegaert K, Peeters MY, Verbesselt R, Tibboel D, Naulaers G,de Hoon JN, et al. Inter-individual variability in propofolpharmacokinetics in preterm and term neonates. Br JAnaesth. 2007;99:86470.

32. Steur RJ, Perez RS, de Lange JJ. Dosage scheme for propofolin children under 3 years of age. Paediatr Anaesth.2004;14:4627.

33. Lerman J, Heard C, Steward DJ. Neonatal tracheal intubation:An imbroglio unresolved. Paediatr Anaesth. 2010;20:58590.

34. Bennett C, Voss LJ, Barnard JP, Sleigh JW. Practical use of theraw electroencephalogram waveformduring generalanesthesia: The art and science. Anesth Analg.2009;109:53950.

35. DavidsonAJ. Measuring anesthesia in children using the EEG.Pediatr Anesthesia. 2006;16:37487.

36. DavidsonAJ, Huang GH, Rebmann CS, Ellery C. Performanceofentropy and Bispectral Index as measures of anaesthesiaeffect in children of different ages. Br J Anaesth.2005;95:6749.

37. Iwakiri H, Nishihara N, Nagata O, Matsukawa T, Ozaki M,Sessler DI. Individual effect-site concentrations of propofolare similar at loss of consciousness andat awakening. AnesthAnalg. 2005;100:10710.

38. McCormack J,Mehta D, Peiris K, Dumont G, Fung P, Lim J, et al.The effect of a target controlled infusion of propofol onpredictability of recovery from anesthesia in children.Paediatr Anaesth. 2010;20:5662.

39. Mani V, Morton NS. Overview of total intravenous anesthesiain children. Paediatr Anaesth. 2009;20:21122.

40. Hume-Smith H, McCormack J, Montgomery C, Brant R,Malherbe S, Mehta D, et al. The effect of age on the dose ofremifentanil for tracheal intubation in infants and children.Paediatr Anaesth. 2010;20:1927.

41. Long LS, Ved S, Koh JL. Intraoperative opioid dosing inchildren with andwithout cerebral palsy. Paediatr Anaesth.2009;19:51320.

42. ValkenburgAJ, de Leeuw TG, Tibboel D,Weber F. Lowerbispectral index values in children who are intellectuallydisabled. Anesth Analg. 2009;109:142833.

43. Rigouzzo A, Girault L, Louvet N, Servin F, De-Smet T, Piat V,et al. The relationship between bispectral index andpropofolduring target-controlled infusion anesthesia: A comparativestudy between children and young adults. Anesth Analg.2008;106:110916.

44. Liu N, Bourgeois E, Chazot T, Murat I, Fischler M. Closed-loopadministration of propofol and remifentanil guided by theBispectral Index in patient requiring an emergency lungvolume reduction. Paediatr Anaesth. 2007;17:90910.
http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0120-3347(13)00044-0/sbref0180htt

Tiva Pedi Atria

Documents

Transcript of Tiva Pedi Atria

Pp Pedi Cardiac

Working Paper PEDI

alat2 anastesi pedi

Pedi Atriamll

Pedi TA 020619 SlidesSSSSS

Pedi Press

Pedi GU (1)

Pedi Slideshare

Gerd Pedi Slides 050223

Neuro Pedi Atria

Atria Russia CMD2019 IlariHyyrynen · Atria Russia 27.11.2019 Ilari Hyyrynen, Executive Vice President Atria Russia Contents 1. Q3 2019 results & Atria Russia 2. Russian market update

2005 Pedi Regional -- Handout

Complete PEDI Application

Infographics in TIVA

Atria presentation

Sunspace Atria

REVISTA CHILENA DE PEDI ATRIAREVISTA CHILENA DE PEDI ATRIA Vol. 28 DICIEMBRE DE 1957 12 TRABAJOS ORIGINALES RESECCION INTESTINAL EN EL NISO Prof. MARIO NOE y Drs. GUILLERMO ZIEGLER

Con Jung Tiva

Tiva C Series

Maree Pedi(2008)