ANESTESIA TOTAL ENDOVENOSAINFUSION CONTROLADA A OBJETIVOTIVA-TCI

Residencia de AnestesiologaHospital San Martn de La PlataJulian RuggieroCLASE 1 de 2

Temario 1er clase TIVA-TCIResea historicaBases Farmacocineticas y FarmacodinamicasModelos compartimentalesConcepto compartimento efector: histeresis, KeO, t KeOCinetica de perfusionEsquema de perfusion BETVida media contexto sensible, tiempo de decaimientoTiempo decremental utilModelo farmacodinamico: potencia,eficacia,parametro , variabilidad interindividualCurvas de relacion Concentracion-efectoInteracciones aditivas, supraditivas, infraditivasModelos de superficie, isobologramasFarmacologia: Propofol, remifentanilo, Dexmedetomidina

DEFINICION TIVATecnica de anestesia general en que se utiliza por via endovenosa exclusivamente, una combinacion de drogas en ausencia de cualquier agente inhalado

HISTORIAEn 1853 Alexander Wood inventa la jeringa con la cual le administra morfina a su mujer para apaciguar su dolor oncologico1872 Pierre Cyprien Ore administra por primera vez hidrato de cloral e.v. Para procedimientos quirurgicos se considera la 1er anestesia e.v.1934 aparece pentotal sodico lo que popularizo la anestesia endovenosa, en la 2da guerra mundial la combinacion de este con morfina mal utilizadas genera tragedias.1980 aparece propofol1993 aparece remifentanilo

HISTORIA1981 Schwilden fue el primero en usar infusiones controladas por computadora, sistemas TCI.

1989 potenciales evocados, 1990 BIS, generan la conciencia de administracion de medicamentos no solo por su farmacocinetica sino tambien por su farmacodinamia.

Relacion farmacocinetica-farmacodinamicaLa farmacocinetica(Fc) explica la relacion entre una dosis dada y las concentraciones plasmaticas alcanzadas, y la evolucion temporal de estas concentraciones.La farmacodinamica(Fd) describe como un farmaco influencia al organismo, que efectos produce sobre elLa titulacion de una droga donde el operador reajusta la infusion para lograr una nueva concentracion y asi lograr el efecto deseado UNE estos 2 conceptos.

Relacion farmacocinetica-farmacodinamicaCuando hablamos de modelos Fc-Fd nos referimos a aquellos que incluyen una CINETICA PLASMATICA Y UNA CTE A SITIO EFECTOR Keo, el cual representa el comportamiento del efectoEstos modelos intentan resolver medianto modelos predictores problemas como despertares intraoperatorios, inadecuada profundidad anestesica, retrasos del despertar.

Modelo de compartimentosEn estos modelos Fc el cuerpo se representa matematicamente en uno o varios compartimentosMonocompartimental: el cuerpo se representa como un compartimento unico con un Volumen de distribucion(Vd) definido, supone una disminucion exponencial del farmaco como resultado de una unica eliminacion de la droga.Multicompartimental: divide al cuerpo matematicamente en varios compartimentos

Modelo monocompartimental-Administrada la droga esta se disuelve en un compartimento unico.

Modelo bicompartimental-V1(central): Plasma y tejidos altamente irrigados-V2(periferico): Tejidos poco irrigados

Modelo tricompartimentalLa mayor parte de las drogas anestesicas presentan un modelo de 3 compartimentos, que tendran 3 Vd, 3 eliminaciones y 5 ctes de paso.V1(compartimento central): plasma y organos muy irrigados:corazon, cerebro, rion, pulmones, recibe el 75% del gasto cardiaco, representa el 10% de la masa corporalV2(Compartimento periferico rapido) aquel donde el farmaco se distribuye con rapidez desde V1, tejidos medianamente irrigados (musculo esqueletico)V3(compartimento periferico lento): tejidos pobremente perfundidos (piel,grasa), la droga difunde a estos desde V1 con lentitud, captan drogas liposolubles en gran cuantia, actuan como reservorios y es la explicacion de los retrasos del despertar y las depresiones en la fase de recuperacion

MODELO TRICOMPARTIMENTAL

Constantes de velocidad-k12 y k21: cte de velocidad de V1aV2 y visceversa -k13 y k31: cte de velovidad de V1aV3 y visceversa

-k10: cte de eliminacion renal-k1e y ke1: cte de velocidad de V1 a Ve y visceversaVe es un volumen virtual muy pequeo por lo que estas ctes son insignificantes e inconmensurables y en su lugar se toma en cuenta solo lo que sale de Ve al exterior (Ke0)

Volumen de distribucion (Vd)- Volumen hipotetico de liquido en el que seria necesario diluir el farmaco para conseguir una Cc igual a la plasmatica-Relacion entre la cantidad de droga infundida(Dc) y la concentracion plasmatica(Cp) medida de esta droga Vd=Dc/Cp- Toda circunstancia que origine menor Vd, provocara una mayor Cp- Factores que afectan el VD:*Sexo/Edad/Enfermedad/Composicion corporal*Pka de la droga/union a proteinas/liposolubilidad

Concepto de COMPARTIMENTO EFECTOR- HISTERESIS: retraso en la aparicion del maximo efecto por sobre una maxima concentracion plasmatica, se puede entender como un tiempo de latencia-El pico del efecto esta retrasado del pico plasmatico-Este retraso se explica por la Ke0-En perfusiones este retraso equivale a 3 vidas medias de equilibrio al sitio efector (t1/2 ke0)

Ke0-es una cte de eliminacion, la 0 es de OUT(salida) ya que lo eliminado no va hacia ningun compartimento-es un valor INFERIDO segn el comportamiento de la Cc plasmatica con el efecto farmacodinamico medido por EEG (como en hipnoticos y opioides) o neuroestimulacion muscular (en relajantes musculares)-cuanto mayor ke0 mas rapido la droga accedera y tambien abandonara el Ve-constante de proporcionalidad de transferencia de frmaco desde la biofase al plasma (Sepulveda)- el t1/2 ke0 (t1/2Ke0= log2 / ke0) es el tiempo en que la concentracion del sitio efecto alcanza el 50% de la Cc plasmatica cuando esta se mantiene constante

Ke0Por lo que:- A mayor Ke0 menor t1/2 Ke0- A menor t1/2 Ke0 menor histeresis (se equilibra mas rapido), efecto mas rapidoej.: Ke0(min) t1/2Ke0(min)- Morfina 0,03 17-Midazolam 0,17 4-Propofol 0,25 2,77-Remifentanilo 0,49 1,4

Ke0 -El Ve esta contenido en V1, por ende al achicarse V1, tambien lo hace el Ve y tambien se hace mas pequea la Ke0

-Este hecho explica el por que cuando el V1 se achica (ej. cuando envejecemos) se prolonga el inicio de accion de los medicamentos.

Menor V1 / menor Ve / menor Ke0 /mayor t Keo / Mayor histeresis

RESUMIENDO

Comportamiento de la concentracion post-boloSi analizamos la curva concentracion-tiempo en funcion del modelo tricompartimental, veremos que se forman 3 rectas logaritmicas que sumadas forman una curva

-Recta A: Decaimiento rapido en el compartimento central por distribucion rapida

-Recta B: Decaimiento lento por redistribucion hacia los tejidos menos irrigados

-Recta C: Fase de aclaramiento o eliminacion

Curva concentracion plasmatica-tiempo-Bolo 53 mg propofol-Modelo Schnider-Pte 80kg 180cm 30aos-Ce 2.8 ug/ml(Anestfusor)

Cinetica de perfusionSi se mantiene una infusion continua de una droga llegara un punto donde los 3 compartimentos se equilibran, esto se conoce como ESTADO ESTABLE(steady state) y tarda 6 vidas medias de eliminacion para lograr este estadoRemifentanilo a los 10 min logra el 80% del equilibrio porque tiene menor VdFentanilo (alto Vd) a los 10 min solo alcanza el 7%

Curva de concentracion por infusion estable

Esquema de perfusion BETBolo-Eliminacion-Transferencia

-Mejor esquema para alcanzar y mantener Cc buscada para anestesicos endovenosos-Se extrae de la descripcion matematica del curso de la Cc del modelo compartimental despues de un bolo y una mantencion a velocidad DECRECIENTE para evitar acumulacion plasmatica y por extension acumulacion en sitio efecto- El bolo debe rellenar el V1 con la Cc deseada y la mantencion debera mantener esa Cc compensando el efecto de transferencia a V2 y V3 y la eliminacion

Esquema de perfusion BETBolo-Eliminacion-Transferencia- Se alcanzan bajo este esquema ESTADOS PSEUDOESTABLES

- Este estado PSEUDOESTABLE (a diferencia del steady state) solo alcanza un nivel estable en V1 compensando la transferencia a V2 y V3 y el clearence.- Mantenemos Cc sanuineas deseadas y en equilibrio con Ve pero no existe equilibrio intercompartimental

Esquema de perfusion BETBolo-Eliminacion-Transferencia

Esquema de perfusion BETBolo-Eliminacion-Transferencia- En perfusiones prolongadas alcanzado el STEADY STATE, la velocidad de perfusion se hace SOLO dependiente del clearence (altamente infrecuente en anestesia)

-Se produce una vez equilibrados todos los compartimentos por lo que solo debemos perfundir lo que se elimina por via metabolica

VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y TIEMPO DE DECAIMIENTO-t de vida media sensible al contexto (TSC), el tiempo que tarda en caer al 50% la Cc plasmatica de una droga una vez finalizada la infusion-En anestesia el proceso de decaimiento de la Cc despues de una perfusion depende mas de la distribucion que de la eliminacion por eso en la clinica nos es util el TSC y no el t de eliminacion que solo toma en cuenta el aclaramiento de la droga-Hablamos de tiempo de decaimiento cuando nos referimos a otro porcentaje, 20%, 80%, etc.

VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y TIEMPO DE DECAIMIENTO

-Cada droga tendr diferentes tiempos de decaimiento para infusiones de duraciones distintas-Combina el efecto de distribucin y metabolismo simultneamente con el tiempo de infusin transcurrido.- Con contexto se refiere a la duracion de la infusionCONSIDERA:

VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y TIEMPO DE DECAIMIENTO

VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y TIEMPO DE DECAIMIENTO- Son decaimientos PLASMATICOS, no son decaimientos en sitio efecto que es el que se relaciona con objetivos clinicos como despertar y ventilacion espontanea.-No tiene relacin con el tiempo de despertar, que est relacionado con la concentracin cerebral necesaria para que ello ocurra (sitio efecto)- El tiempo de decaimiento que nos sirve para la toma de desiciones es el que se relaciona con el sitio efector, este decaimiento se denomina TIEMPO DECREMENTAL UTIL, habla del tiempo de decaimiento a una Cc en sitio efecto en el cual desaparece el efecto- Este tiempo es solo posible de calcular mediante modelos farmacocineticos-farmacodinamicos incorporados a los TCI

FARMACODINAMICA- Representa la manifestacion del efecto y su relacion con las concentraciones plasmaticas- La diana u objetivo plasmatico que el anestesiologo decide alcanzar, es una referencia estadistica producto de estudios de modelos farmacodinamicos- Relacionando la Cc plasmatica con el efecto reflejados en el EEG, BIS, Monitoreo de relajacion muscular.

Modelo farmacodinamico- Describe la relacion Cc-Efecto, llamado modelo sigmoideo de edecto maximo

E= Emax x C/C+EC50-E: efecto-Emax: Efecto maximo-C: concentracion-EC50: Cc que alcanza el 50% del Emax-: parametro sin unidad que describe la pendiente de la curva sigmoidea Cc-efecto

Caracteristicas-Potencia: sensibilidad del organo blanco a la droga, se la describe con la EC50 (Cc a la que alcanza el 50% del ef. maximo)- Eficacia: es el maximo efecto que una droga produce, de aqu se diferencian los agonistas totales, parciales, antagonistas.- Parametro : Se relaciona con la pendiente de la curva sigmoidea, describe el rango entre nada y el maximo efecto, a > >pendiente lo que hace a la droga acercarce mas a la respuesta del todo o nada.- Variabilidad interindividual: refleja varianza y el error standard del EC50, reflejando la precision del EC50 estimado

Curvas de relacion Cc-efecto

Interacciones farmacodinamicas-La administracin simultnea de los medicamentos anestsicos produce diferentes interacciones que pueden sumarse, potenciarse o inhibirse-Las interacciones aditivas se presentan cuando los efectos de una dosis del medicamento A son iguales a los de una dosis del medicamento B, y a su vez, son iguales a la suma de la mitad de la dosis de A ms B (la falta de respuesta a la incisin se puede lograr con un blanco propuesto de propofol de 11 g/ml en el sitio de efecto o con un CAM de 1,8 de sevoflurano, o con un blanco propuesto de propofol de 5,5 en el sitio de efecto ms un CAM de 0,9 de )- Las interacciones sinrgicas se presentan cuando los efectos de una dosis del medicamento A o del B son menores que los que se obtendran con la suma de la dosis de A y la de B (supraaditiva)- La interaccin antagnica se presenta cuando los efectos de una dosis del medicamento A o del B son mayores que los que se obtendran con la suma de las dosis de A y de B (Infraaditiva)

Sinergia supraaditiva- La probabilidad de no obtener respuesta durante la intubacin se lograra con un blanco de propofol de 10 g/ml o con un blanco de remifentanilo de 10 ng/ml- Cuando administramos ambos medicamentos simultneamente, podramos deducir que se necesitara un blanco de propofol de 5 g/ml ms un blanco de remifentanilo de 5 ng/ml (interaccin aditiva)-Lo que se observa en la practica es que se requiere un blanco de propofol de 2 g/ml ms un blanco de remifentanilo de 4 ng/ml para que no haya respuesta. Esto es lo que se conoce como interaccin sinrgica o supraaditiva

RESUMIENDO-INTERACCION ADIVITA o no interaccion2+3=5

-INTERACCION INFRAADITIVA o antagonica2+35

INTERACCIONES

MODELO DE SUPERICIE-Grfica tridimensional, donde cada frmaco est representado en uno de los ejes del plano horizontal y el nivel de efecto es la tercera dimensin-Con este modelo podemos inferir las concentraciones de cada frmaco que necesitamos para obtener un efecto deseado y, adems, ver cmo, con diferentes concentraciones, obtenemos el mismo efecto

ISOBOLOGRAMAS

Representacion grafica de las combinaciones de 2 farmacos necesarias para alcanzar un determinado NIVEL DE EFECTO

-Combinacin de concentracin plasmtica asociada a 50 % de probabilidad de no respuesta al estmulo quirrgico relacionada con el tiempo de despertar(linea negra que atraviesa transversalmente)

-A la izquierda infusion de 60 min de duracion, a la derecha infusion de 180 min

Propofol-Activa el complejo GABA aumentando la conductancia al cloro-Metabolismo: hepatico(60%) con un clearence de 2 lt/mi mayor al flujo hepatico (1,4 lt/min) ya que posee metabolismo extrahepatico:pulmonar principalmente(30%), tambien renal e intestinal(10%), los metabolitos inactivos son excretados via renal-Dosis: influenciadas por edad,peso,comorbilidades, tipo de cirugia, medicacion habitual*Para una TIVA es de 75-300 ug/kg/min (2-12ug/ml sitio efecto) asociado a remifentanilo disminuye requerimientos a 2,5-3 ug/ml sitio efecto*Para una sedacion 25-100 ug/kg/min (0,5-2 ug/ml sitio efecto)

Propofol-Induccion rapida y agradable-Efecto antiemetico-anticonvulsivante-Sin fenomenos reactivos de via aerea-Genera relajacion moderada de las cuerdas vocales facilitando intubacion-Dolor a la inyeccion 28-90%, disminuye al 5% con opioide previo (ej 100ug fentanilo) o con 40 mg de lidocaina (mini anestesia regional e.v.)-Puede generar bradicardia, hipotension

Propofol-Gran volumen de distribucion (altamente lipofilico)- t . : 2-4 minutos (vida media rapida de distribucion) t . : 30-60 minutos (vida media lenta de distribucion) t . : 4-7 horas (vida media de eliminacion o vida media terminal), esta ultima lenta pero CLINICAMENTE IRRELEVANTE-Vida media contexto sensible: explica la recuperacion rapida de la droga por su gran volumen de distribucion y su alta depuracion, sera de al rededor de 20 min aun en perfusiones de mas de 8 hs

Propofol- La combinacion con opoide acorta el tiempo de despertar, no por disminuir el tiempo de vida media contexto sensible sino por permitir concentraciones menores en sitio efecto- Esto genera que se requiera menos tiempo para llegar a la Cc sitio efecto de despertar que es lo que llamamos tiempo de decaimiento relevante o tiempo decremental util-Calidad de recuperacion tanto cognitivas como motoras son excelentes y rapidas-Baja incidencia de nauseas y vomitos 7-8% Vs inhalatorios 25-30%

Remifentanilo- Opioide agonista mu-Metabolizado por estearasas tisulares (no producidas por el higado sino que se encuentran en los tejidos)-Organo-independiente: no se acumula, al suspender su infusion el efecto termina rapido, tiempo de vida media contexto INSENSIBLE-No es recomendado el bolo: puede generar apnea, rigidez, hipotension, bradicardia-Recomendable esperar el efecto A (mareo y analgesia) con una infusion continua entre 0,25-0,5 ug/kg/min-Gran variabilidad con la edad, la CE50 a los 20aos es 16ng/ml, a los 80 7,2ng/ml (por cambios en el Vd y el clearence)-Otro factor de correcion es obesidad, se recomienda dosificar segn masa magra o peso ideal

Remifentanilo-Cc sitio efecto 4-10 ng/ml son adecuadas para mantenimiento-Estos valores se logran con infusiones 0,2-1 ug/kg/min durante 4-10min-Por su tiempo de vida media contexto sensible corto (3-6min) INDEPENDIENTE del tiempo de infusion (insensible) hara que en 5-10 min no haya analgesia residual

Dexmedetomidina-Agonista alfa 2 adrenergico-Sedante,ansiolitico,analgesico, simpaticolitico sin alteracion sobre la respiracion-ACCION ANTINOCICEPTIVA*Por accion alfa2 en medula espinal (disminuye necesidad de opioides)-ACCION HIPNOTICO-SEDATIVA*Por accion alfa2 sobre el locus ceruleus, donde produce inhibicion de liberacion de noradrenalina(NA), por ende disminuye la actividad de esta sobre la via ascendente hacia el cortex*La disminucion de NA y serotonina estan asociadas a la transicion de la vigilia al sueo

Dexmedetomidina-ACCION CARDIOVASCULAR*A nivel periferico:1ero: aumenta presion arterial(PA) por estimulo alfa1-2 postsinapticos produciendo vasocontriccionluego: por estimulo alfa2 presinaptico inhiben liberacion de norepinefrina por la terminacion nerviosa simpatica lo que genera caida leve de PATambien: perifericamente genera disminucion del tono simpatico cardiaco produciendo caida de la frecuencia cardiaca (Fc)*A nivel central-Sedacion e inhibicion del tono simpatico generan caida moderada de la Fc*Las repercusiones dependen del estado del SNS y SNPS previo del paciente siendo mas marcadas en hipovolemicos o septicos

DexmedetomidinaACCION CARDIOVASCULAR

*0.2 () ug/kg/min

*0.6() g/kg/min

*placebo()Dexmedetomidine: a novel sedative-analgesic agentProc (Bayl Univ Med Cent). 2001 January; 14(1): 1321.

DexmedetomidinaACCIONES VENTILATORIAS*Sin efectos sobre el control central de la respiracion a dosis efectivasACCIONES RENALES*Inducen diuresis posiblemente por la atenuacion en la secrecion de la ADH

DexmedetomidinaUTILIDADES-Demostro efecto antinociceptivo y sedante con capacidad de disminuir catecolaminas circulantes un 90%-Ejerce efecto anestesico, aumenta estabilidad hemodinamica, reduce respuesta a la intubacion-Clonidina demostro reducir CAM de halotano 50%, Dexmedetomidina diminuyo la CAM un 90%-Disminuye requerimientos anestesicos intraoperatorios y analgesicos postoperatorios-Mayor rapidez de recuperacion-Estadia mas corta en recuperacion postanestesica-Beneficioso por su simpaticolisis en aquellos pacientes que la activacion simpatica es altamente deleterea (coronarios)

DexmedetomidinaUTILIDADES en CAM (cuidados anestesicos monitorizados)-Procedimientos anestesicos con anestesia local o regional que requieren cooperacion y tranquilidad del paciente (cirugia oftalmica, otorrinolaringologica, plastica,neurocirugia con paciente despierto, endarterectomia carotidea)-Sus propiedades la hacen droga de eleccion en estos procedimientos donde se requieren Ramsey 2-3UTILIDADES EN POSTOPERATORIO-Sedante y analgesico POP-Simpaticolitico, protector cardiovascular en coronarios-Tratamiento y prevencion del delirio POP (cada vez mas frecuente por el aumento de la edad quirurgica)

Dosificacion recomendadaCARGA: 0,5ug/kg al peso real a pasar en 15 minMantenimiento: 0,2-0,7 ug/kg/hora (empezar con 0,2 y aumentar segn necesidad)

Recomendacin de preparacionDilucion 2 ug/ml (100 ug en 50 ml)De esta forma en paciente de 60 kgCarga: igual al peso 60ml/hora por 15 min Mantenimiento: el 10% de la carga para arrancar con 0,2ug/kg/hora o sea 6ml/hora

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