7/29/2019 The Two-period Cross-over Clinical Trial

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B r . J . c l i n . P h a r m a c . ( 1 9 7 9 ) , 8 , 7 - 2 0

THE TWO-PERIOD CROSS-OVER C L I N I C A L T R I A LM . H I L L SB r i t i s h Museum ( N a t u r a l H i s t o r y ) , C r o m w e l l R o a d , L o n d o n SW75BDP . ARMITAGED e p a r t m e n t o f B i o m a t h e m a t i c s , O x f o r d U n i v e r s i t y , P u s e y S t r e e t , O x f o r d O X 1 2 J Z

I n t r o d u c t i o nA c r o s s - o v e r c l i n i c a l t r i a l i s o n e i n w h i c h t h e e f f e c t s o fd i f f e r e n t t r e a t m e n t s a r e c o m p a r e d o n t h e s a m e s u b j e c td u r i n g d i f f e r e n t t r e a t m e n t p e r i o d s . S u c h t r i a l s a r eu s e f u l w h e n t h e t r e a t m e n t s a r e i n t e n d e d t o a l l e v i a t e ac o n d i t i o n , r a t h e r t h a n e f f e c t a c u r e , s o t h a t a f t e r t h ef i r s t t r e a t m e n t i s w i t h d r a w n t h e s u b j e c t i s i n ap o s i t i o n t o r e c e i v e a s e c o n d . Two common e x a m p l e sa r e t h e c o m p a r i s o n o f a n t i - i n f l a m m a t o r y d r u g s i na r t h r i t i s a n d t h e c o m p a r i s o n o f h y p o t e n s i v e a g e n t s i ne s s e n t i a l h y p e r t e n s i o n . I n b o t h o f t h e s e t h e s y m p t o mt r e a t e d r e t u r n s a f t e r t h e t r e a t m e n t i s s t o p p e d ,a l t h o u g h t h e r e t u r n may n o t b e i m m e d i a t e o r t o t h es a m e d e g r e e . I t w o u l d b e m o s t u n w i s e t o g i v e t h et r e a t m e n t s i n t h e s a m e o r d e r f o r a l l t h e s u b j e c t s , s oo r d e r s h o u l d a l wa y s b e c h o s e n a t r a n d o m . S o m e t i m e st h e c h o i c e i s c o m p l e t e l y r a n d o m b u t m o r e c o m m o n l ya r e s t r i c t i o n i s i n t r o d u c e d t o e n s u r e a b a l a n c eb e t w e e n t h e t r e a t m e n t s a n d o r d e r s .T h e m a i n a d v a n t a g e s a n d d i s a d v a n t a g e s o f t h ec r o s s - o v e r d e s i g n i n c l i n i c a l t r i a l s a r e w e l l k n o w n . Ont h e p o s i t i v e s i d e a c o m p a r i s o n o f t r e a t m e n t s o n t h es a m e s u b j e c t i s e x p e c t e d t o b e m o r e p r e c i s e t h a n ac o m p a r i s o n b e t w e e n s u b j e c t s a n d t h e r e f o r e t o r e q u i r ef e w e r s u b j e c t s f o r t h e s a m e p r e c i s i o n . On t h e n e g a t i v es i d e t h e t a s k o f d i s e n t a n g l i n g t r e a t m e n t e f f e c t s f r o mb o t h t i m e a n d c a r r y o v e r e f f e c t s f r o m t h e p r e v i o u st r e a t m e n t p e r i o d c a n b e d i f f i c u l t o r e v e n i m p o s s i b l e .A l t h o u g h t h e s e p o i n t s a r e e s s e n t i a l l y s t a t i s t i c a l t h e ya r e r a r e l y p r e s e n t e d i n p r e c i s e s t a t i s t i c a l t e r m s . I n f a c tt h e p u b l i s h e d r e s u l t s o f c r o s s - o v e r t r i a l s s u g g e s t t h a tt h e a p p r o p r i a t e s t a t i s t i c a l m e t h o d s a r e l e s s w e l lk n o w n , o r l e s s - w e l l u n d e r s t o o d , t h a n t h o s e f o rp a r a l l e l g r o u p t r i a l s . T h e s u b s t a n c e o f t h i s p a p e r i s a ne x p l i c i t a c c o u n t o f t h e m o d e l s a n d m e t h o d s f o ra n a l y s i n g a t w o - p e r i o d c r o s s - o v e r d e s i g n . I t i s n o ts u g g e s t e d t h a t t h e r e s u l t s o f a l l c r o s s - o v e r t r i a l ss h o u l d b e s u b m i t t e d t o t h e w h o l e r a n g e o f s t a t i s t i c a lt e s t s d i s c u s s e d . On t h e o t h e r h a n d a n y a n a l y s i ss h o u l d b e c l e a r l y b a s e d o n o n e o f t h e s e m o d e l s i f i t i st o c a r r y c o n v i c t i o n .F o r a m o r e m a t h e m a t i c a l t r e a t m e n t o f t h ep r o b l e m s c o n s i d e r e d i n t h i s p a p e r t h e r e a d e r s h o u l dc o n s u l t G r i z z l e ( 1 9 6 5 ) a n d G a r t ( 1 9 6 9 ) . A v e r y c a r e f u ld i s c u s s i o n o f t h e p r i n c i p l e s o n w h i c h t h e d e s i g n o f

c r o s s - o v e r t r i a l s a r e b a s e d i s g i v e n i n C o x ( 1 9 5 8 ) . T h el a s t r e f e r e n c e s h o u l d a l s o b e c o n s u l t e d f o r d e t a i l s o fd e s i g n s s u i t a b l e f o r m o r e t h a n t w o p e r i o d s .1 . T h e r e s p o n s e t o t r e a t m e n tI n a c l i n i c a l t r i a l t h e r e s p o n s e t o t r e a t m e n t w i l lu s u a l l y b e m e a s u r e d i n s e v e r a l d i f f e r e n t w a y s . E a c hm e a s u r e m e n t m u s t b e o n a p r o p e r l y d e f i n e d s c a l e .T r e a t m e n t s a r e c o m p a r e d u s i n g t h e d i s t r i b u t i o n s o ft h e o b s e r v e d v a l u e s f o r e a c h m e a s u r e m e n t . T h ep r o b l e m o f how b e s t t o r e d u c e a m a s s o f i n f o r m a t i o no n a s u b j e c t ' s s t a t e o f h e a l t h t o a f e w m e a s u r e m e n t s o fr e s p o n s e w h i c h c a n b e s e p a r a t e l y u s e d t o c o m p a r et r e a t m e n t s i s b y n o m e a n s n e g l i g i b l e . E v e n a s i m p l er e s p o n s e s u c h a s b l o o d p r e s s u r e p r e s e n t s s o m ec h o i c e s . S h o u l d t h e a c t u a l b l o o d p r e s s u r e a f t e rt r e a t m e n t b e u s e d o r s h o u l d i t b e t h e f a l l i n b l o o dp r e s s u r e f r o m s o m e p r e - t r e a t m e n t b a s e - l i n e ? I fs e v e r a l r e a d i n g s a r e t a k e n d u r i n g a t r e a t m e nt p e r i o ds h o u l d t h e l a s t b e t a k e n t o m e a s u r e t h e r e s p o n s e o rs h o u l d a n a v e r a g e o v e r t h e w h o l e ( o r p a r t ) o f t h ep e r i o d b e u s e d ?T h e s e a r e l a r g e l y s t a t i s t i c a l q u e s t i o n s a n d w i l l b ed i s c u s s e d f u r t h e r i n S e c t i o n 5 . F o r t h e moment wes h a l l a s s u m e t h a t a s i n g l e m e a s u r e o f r e s p o n s e t ot r e a t m e n t h a s b e e n c h o s e n . T h i s m e a s u r e i s t a k e n t os u m m a r i z e t h e r e s p o n s e o f a s u b j e c t d u r i n g t h et r e a t m e n t p e r i o d a n d may w e l l b e t h e d i f f e r e n c e o ra v e r a g e o f o t h e r m e a s u r e s o b t a i n e d f o r t h a t s u b j e c t .I n a c r o s s - o v e r t r i a l t h e r e s p o n s e i s m e a s u r e d i n t h i sw a y f o r e a c h t r e a t m e n t p e r i o d a n d u s u a l l y f o r a ni n i t i a l p r e - t r e a t m e n t p e r i o d a s w e l l .T h e s c a l e o n w h i c h t h e b a s i c r e s p o n s e i s m e a s u r e di s i m p o r t a n t w h e n d e c i d i n g o n t h e k i n d o f s t a t i s t i c a la n a l y s i s t o c a r r y o u t . F o r t h e p u r p o s e o f t h i s p a p e r i ti s e n o u g h t o d i s t i n g u i s h t h r e e s c a l e s .1 . Q u a n t i t a t i v e - s u c h a s b l o o d p r e s s u r e o r t h en u m b e r o f i n c i d e n t s i n a g i v e n p e r i o d o f t i m e .2 . O r d i n a l - s u c h a s p o o r ( 1 ) , f a i r ( 2 ) , g o o d ( 3 ) .3 . B i n a r y - s u c h a s y e s / n o o r p r e s e n t / a b s e n t .A b i n a r y s c a l e i s a s p e c i a l c a s e o f a q u a l i t a t i v e s c a l e ,

0 3 0 6 - 5 2 5 1 / 7 9 / 0 7 0 0 0 7 - 1 4 5 0 1 . 0 0 . W - 1 1 " M a c m i l l a n J o u m a l s L t d 1 9 7 9

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8 M . H I L L S & P . ARMITAGE

t h e s c a l e h a v i n g o n l y t w o p o i n t s . Q u a l i t a t i v e s c a l e sw i t h t h r e e o r m o r e p o i n t s d o o c c u r i n c l i n i c a l t r i a l s ,p a r t i c u l a r l y i n p s y c h i a t r i c s t u d i e s , b u t t h e i r u s e i nc r o s s - o v e r t r i a l s i s r a t h e r r a r e .2 . T h e b a s i c m o d e lT h e s i m p l e s t k i n d o f c r o s s - o v e r t r i a l i s on e i n w h i c he a c h p a t i e n t i s t r e a t e d f o r t w o p e r i o d s o f t i m e u s i n g ad i f f e r e n t t r e a t m e n t i n e a c h p e r i o d . T h e d e s i g n l o o k sl i k e t h i s :

P e r i o d 1P e r i o d 2G r o u p AT r e a t m e n t XT r e a t m e n t Y

G r o u p BT r e a t m e n t YT r e a t m e n t XS u b j e c t s a r e a l l o c a t e d r a n d o m l y t o t h e t w o g r o u p s Aa n d B . T h o s e i n g r o u p A r e c e i v e t r e a t m e n t X i n t h ef i r s t p e r i o d a n d t r e a t m e n t Y i n t h e s e c o n d , w h i l e i ng r o u p B t h e o r d e r i s r e v e r s e d . E q u a l n u m b e r s o fs u b j e c t s may b e i n i t i a l l y a l l o c a t e d t o t h e t w o g r o u p sa l t h o u g h t h e n u m b e r s c o m p l e t i n g t h e t r i a l i n e a c hg r o u p may w e l l d i f f e r . S u b j e c t s a r e a s s e s s e d d u r i n ge a c h p e r i o d a n d t h e t w o p e r i o d s s h o u l d b e e q u a l i nl e n g t h w i t h t h e s a m e l e n g t h f o r a l l s u b j e c t s . T h em e t h o d o f a n a l y s i s v a r i e s w i t h t h e t y p e o f r e s p o n s e ,a l t h o u g h t h e b a s i c i d e a s t a y s t h e s a m e . D e t a i l s f o ra n a l y s i n g a q u a n t i t a t i v e r e s p o n s e a r e p r e s e n t e d f i r s ts i n c e t h e u n d e r l y i n g t h e o r y i s c l e a r e r i n t h i s c o n t e x tt h a n a n y o t h e r .2 . 1 A n a l y s i s f o r a q u a n t i t a t i v e r e s p o n s eI f a p a r t i c u l a r q u a n t i t a t i v e r e s p o n s e , y , i s b e i n gu s e d t o a s s e s s t h e s u b j e c t s , t h e n y may s h o wc o n s i d e r a b l e c h a n g e s w i t h t i m e , q u i t e r e g a r d l e s s o fa n y t r e a t m e n t s w h i c h a r e g i v e n . T h e s e c h a n g e s w i l lv a r y f r o m s u b j e c t t o s u b j e c t b u t t h e r e may b e a no v e r a l l t e n d e n c y f o r t h e t r e n d t o b e i n a p a r t i c u l a rd i r e c t i o n . To i l l u s t r a t e t h i s , s u p p o s e t h a t s u b j e c t s i n at r i a l a r e g i v e n n o t r e a t m e n t a t a l l b u t a r e s t i l l a s s e s s e dd u r i n g p e r i o d 1 a n d 2 g i v i n g r e s p o n s e s Y i a n d Y 2 . F o re a c h s u b j e c t t h e d i f f e r e n c e d = Y i - Y 2 r e p r e s e n t s t h ec h a n g e f r o m p e r i o d 1 t o p e r i o d 2 . I f d w e r e e v a l u a t e df o r a n u m b e r o f s u b j e c t s i t m i g h t t u r n o u t t h a t t h emean c h a n g e w a s s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r t h a n z e r o ,i n d i c a t i n g t h a t t h e l e v e l o f r e s p o n s e d o e s , o n a v e r a g e ,f a l l w i t h t i m e . I t i s w o r t h n o t i n g a t t h i s p o i n t t h a tt h e r e a r e u s u a l l y c o n s i s t e n t d i f f e r e n c e s b e t w e e ns u b j e c t s a s f a r a s t h e o v e r a l l l e v e l o f r e s p o ns e i sc o n c e r n e d , b u t t h e s e w i l l n o t a f f e c t t h e t i m e t r e n d sw h i c h a r e b a s e d o n c h a n g e s w i t h i n a s u b j e c t . T h ep r o b l e m o f t h e c r o s s - o v e r t r i a l i s t o c o m p a r et r e a t m e n t s w h o s e e f f e c t s a r e s u p e r i m p o s e d o n t h eu n d e r l y i n g t i m e t r e n d w i t h i n e a c h s u b j e c t . I n o r d e r t od i s e n t a n g l e t h e t r e a t m e n t e f f e c t f r o m t h e e f f e c t o f t i m ei t i s n e c e s s a r y t o m a k e c e r t a i n a s s u m p t i o n s a b o u t t h ew a y t h e t w o c o m b i n e t o m a k e u p t h e r e s p o n s e .T h e r e a r e t w o c r u c i a l a s s u m p t i o n s . T h e f i r s t ,common t o a l l s t a t i s t i c a l a n a l y s e s o f e x p e r i m e n t s , i s

t h a t o f u n i t / t r e a t m e n t a d d i t i v i t y . T h i s m e a n s t h a t t h ee f f e c t o f t r e a t i n g a s u b j e c t d u r i n g a s p e c i f i c p e r i o d i s t oc h a n g e t h e r e s p o n s e b y a f i x e d a m o u n t w h i c h d e p e n d su p o n t h e t r e a t m e n t a n d i s t h e s a m e ( a p a r t f r o m ar a n d o m c o m p o n e n t ) f o r a l l s u b j e c t s . T h e s e c o n da s s u m p t i o n i s t h a t t h e f i x e d a m o u n t i s t h e s a m e f o rb o t h p e r i o d s . I t i s t h i s s e c o n d a s s u m p t i o n w h i c h i si m p o r t a n t f o r c r o s s - o v e r t r i a l s a n d i t i s q u i t e a s t r o n ga s s u m p t i o n . I n p a r t i c u l a r i t i m p l i e s t h a t t h e r e s p o n s et o a t r e a t m e n t d u r i n g t h e s e c o n d p e r i o d s h o u l d n o t b ei n f l u e n c e d b y t h e t r e a t m e n t w h i c h w a s g i v e n d u r i n gt h e f i r s t p e r i o d . M e t h o d s f o r t e s t i n g t h e a s s u m p t i o n ,a n d p o s s i b l e r e a s o n s f o r i t s f a i l u r e a r e d i s c u s s e d i nS e c t i o n 3 .To s h o w how t h e r e s p o n s e i s d e t e r m i n e d b y t h e s ea s s u m p t i o n s i t i s n e c e s s a r y t o u s e a l i t t l e a l g e b r a . Wes h a l l s u p p o s e t h a t , i n t h e a b s e n c e o f t r e a t m e n t , t h er e s p o n s e i s e l f o r p e r i o d 1 a n d e 2 f o r p e r i o d 2 . I f t h ef i x e d a m o u n t s b y w h i c h t h e t r e a t m e n t s c h a n g e t h er e s p o n s e a r e T x a n d T y t h e n t h e o u t c o m e o f t h e t r i a ls h o u l d l o o k l i k e t h i s :

G r o u p A s u b j e c tY i = T x + e IY2 = T y + e 2G r o u p B s u b j e c tY i = T y + e lY 2 = T x + e 2

T h e v a l u e s o f y 1 Y 2 , e l , e 2 c h a n g e f o r e a c h s u b j e c t b u tt h e v a l u e s o f T x , T y a r e c o n s t a n t . F o r g r o u p A t h e X -Y t r e a t m e n t e f f e c t i s a s s e s s e d f r o m t h e d i f f e r e n c eY 1 - Y 2 a n d f o r g r o u p B f r o m t h e d i f f e r e n c e y 2 - Y i . Weh a v ed A = Y l - Y 2

= T x - T y + ( e l - e 2 ) d B = Y 2 - Y 1= T x - T y - ( e l - e 2 )T h e v a l u e o f e 1 - e 2 r e p r e s e n t s t h e t i m e t r e n d f o r as u b j e c t , a n d i f t h e r e i s a n y c o n s i s t e n t t i m e t r e nd t h ev a l u e s o f e 1 - e 2 o v e r a l l s u b j e c t s w i l l h a v e a n o n - z e r om e a n 3 . B e c a u s e o f t h e v a r i a t i o n i n t i m e t r e n d s t h ei n d i v i d u a l v a l u e s w i l l v a r y a b o u t 3 w i t h a s t a n d a r dd e v i a t i o n o f , s a y , a . No w s u p p o s e t h a t o u t o f t h es u b j e c t s who c o m p l e t e t h e t r i a l t h e r e a r e n A i n g r o u pA a n d n B i n g r o u p B . T h e mean d i f f e r e n c e f o r g r o u p Aw i l l e s t i m a t e T x - T y + 3 w i t h s t a n d a r d e r r o r e q u a l t oa / i / n A a n d t h e mean d i f f e r e n c e f o r g r o u p B w i l le s t i m a t e T x - T y - 3 w i t h a s t a n d a r d e r r o r e q u a l t oa / V , ; B . I n o t h e r w o r d s , w r i t i n g t h e mean d i f f e r e n c e sa s 4 a n d 4 we h a v e t h e r e s u l t :J ( d A + d B ) e s t i m a t e s T x - T yI ( A - J B ) e s t i m a t e s 3 .T h e s t a n d a r d e r r o r f o r e a c h e s t i m a t e i s

J 1 ( a 2 / n A + a 2 / n B ) .T h e v a l u e o f T x - T y i s a m e a s u r e o f t h e r e l a t i v ee f f i c a c y o f t h e t w o t r e a t m e n t s a n d t h e v a l u e o f 3 i s am e a s u r e o f t h e t i m e t r e n d b e t w e e n p e r i o d s . T h ee x p r e s s i o n f o r t h e s t a n d a r d e r r o r o f t h e e s t i m a t e s i sd e r i v e d f r o m

7/29/2019 The Two-period Cross-over Clinical Trial

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TWO-PERIOD CROSS-OVER CLINICAL TRIAL 9

s . d . { I ( J A d B ) }= i V { s . e 3 ( a A ) + s . e . 2 ( 4 ) }= i j / { s f 2 / n A + a 2 / n B }

E x a m p l e 1 . I n a t r i a l o f a n e w d r u g f o r t h e t r e a t m e n to f e n u r e s i s , e a c h o f 2 9 p a t i e n t s w e r e g i v e n t h e d r u g f o ra p e r i o d o f 1 4 d a y s a n d a p l a c e b o f o r a s e p a r a t ep e r i o d o f 1 4 d a y s , t h e o r d e r o f a d m i n i s t r a t i o n b e i n gc h o s e n r a n d o m l y f o r e a c h p a t i e n t . T h e d a t a b e l o ws h o w t h e n u m b e r o f d r y n i g h t s o u t o f 1 4 o n t h e d r u ga n d p l a c e b o .

G r o u p A ( d r u g / p l a c e b o )P e r i o d1

means . d .s . e .1 7

8 - 1 23 . 8 41 7

5 . 2 94 . 2 51 7

2 . 8 23 . 4 70 . 8 4

G r o u p B ( p l a c e b o / d r u g )G r o u p A ( d r u g / p l a c e b o )P e r i o d 1 P e r i o d 2 D i f f e r e n c eY i Y 2 d A =YI-Y2

8 5 31 4 1 0 48 0 89 7 21 1 6 53 5 -26 0 60 0 01 3 1 2 11 0 2 87 5 21 3 1 3 08 1 0 -27 7 09 0 91 0 6 42 2 0

G r o u p B ( p l a c e b o / d r u g )P e r i o d 1 P e r i o d 2 D i f f e r e n c eY i Y 2 d = Y 2 - Y

1 2 1 1 -16 8 21 3 9 -48 8 08 9 14 8 48 1 4 62 4 28 1 3 59 7 -27 1 0 37 6 -1

T h e f i r s t s t e p i n t h e a n a l y s i s i s t o s u m m a r i z e t h eb a s i c d a t a , a n d t h e d i f f e r e n c e s w i t h i n e a c h s u b j e c t , b ygroups. An a d e q u a t e s u m m a r y f o r t h e s e d a t a i sp r o v i d e d b y means a n d s t a n d a r d d e v i a t i o n s .

P e r i o d1

means . d .s . e .1 27 . 6 72 . 9 9

P e r i o d D i f f e r e n c e2 2 - 11 28 . 9 22 . 8 1

1 21 . 2 42 . 9 90 . 8 6

T h e o n l y p a r t s o f t h i s s u m m a r y u s e d i n c o m p a r i n gt h e d r u g s a r e t h e t w o c o l u m n s b a s e d o n d i f f e r e n c e sw i t h i n s u b j e c t s . T h e s u m m a r i e s f o r p e r i o d 1 a n dp e r i o d 2 s e p a r a t e l y a r e u s e f u l i n i n t e r p r e t i n g t h er e s u l t s b e c a u s e t h e y p r o v i d e a l e v e l a g a i n s t w h i c h t h ea s s e s s t h e c h a n g e . T h e s t a n d a r d d e v i a t i o n s f o r t h es e p a r a t e p e r i o d s a r e n o t u s e d i n t h i s a n a l y s i s b e c a u s et h e y i n c l u d e a c o m p o n e n t d u e t o d i f f e r e n c e s i n o v e r a l ll e v e l o f r e s p o n s e f r o m o n e s u b j e c t t o a n o t h e r . T h es t a n d a r d d e v i a t i o n o f t h e d i f f e r e n c e i s c a l c u l a t e d f r o mt h e i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s , t h u s e x c l u d i n g t h e s u b j e c tc o m p o n e n t . T h e s t a n d a r d e r r o r o f t h e m e a n ( s . e . f o rs h o r t ) i s o b t a i n e d f r o m t h e s t a n d a r d d e v i a t i o n o f as i n g l e o b s e r v a t i o n " ( s . d . ) b y t h e f o r m u l a s . e .m e a n = s . d . / j n .R e f e r r i n g b a c k t o t h e a l g e b r a i c n o t a t i o n , a A = 2 . 8 2 ,B = 1 . 2 4 , so we ma y e s t i m a t e t h e d i f f e r e n c e i nt r e a t m e n t e f f e c t s b y i(A + 4 B ) = 2 . 0 3 d r y n i g h t s o u to f 1 4 a n d t h e p e r i o d e f f e c t 6 b y i ( d A - J B ) = 0 . 7 9n i g h t s . T h e e a s i e s t w a y o f f i n d i n g t h e s t a n d a r dd e v i a t i o n o f e r r o r i n t h e s e e s t i m a t e s i s f r o m t h es t a n d a r d e r r o r s , a s

i J { 0 . 8 4 2 + 0 . 8 6 2 } = 0 . 6 0 n i g h t s .T h e s i z e o f t h e t r e a t m e n t d i f f e r e n c e may b e t e s t e d t os e e w h e t h e r i t i s s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m z e r o b yr e f e r r i n g 2 . 0 3 / 0 . 6 0 = 3 . 3 8 t o t a b l e s o f t h e d i s t r i b u t i o no f t h e n o r m a l d e v i a t e . T h e 1 0 % , 5% a n d 1 %s i g n i f i c a n c e p o i n t s o f t h i s d i s t r i b u t i o n a r e 1 . 6 4 , 1 . 9 6a n d 2 . 5 6 s o t h a t t h e d i f f e r e n c e i n t h i s r a s e i ss i g n i f i c a n t a t l e s s t h a n 1 % , i . e . P < 0 . 0 1 . T h e 95%c o n f i d e n c e i n t e r v a l f o r t h e t r u e d i f f e r e n c e i s o b t a i n e df r o m

2 . 0 3 + 1 . 9 6 x 0 . 6 0 = 0 . 8 5 t o 3 . 2 1 d a y s .T h e p e r i o d e f f e c t may b e t e s t e d i n t h e s a m e w a y , a n df o r t h i s e x a m p l e 0 . 7 9 / 0 . 6 0 = 1 . 3 2 w h i c h i s n o ts i g n i f i c a n t a t t h e 1 0 % l e v e l .

P e r i o d D i f f e r e n c e2 1 - 2

S e r i a ln u m b e r1346791 11 31 61 81 92 12 22 42 5

2 72 8

S e r i a ln u m b e r2581 0

1 21 41 51 72 02 32 62 9

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1 0 M . H I L L S & P . ARMITAGE

T h e r e i s a s l i g h t l y m o r e r e f i n e d w a y o f c a r r y i n g o u tt h i s l a s t p a r t o f t h e a n a l y s i s w h i c h i s u s e f u l w h e ns a m p l e s i z e s a r e s m a l l . B e c a u s e t h e s t a n d a r dd e v i a t i o n s o f t h e d i f f e r e n c e i n e a c h g r o u p a r e b o t he s t i m a t i n g t h e s a m e t h i n g , n a m e l y a , t h e y may b ep o o l e d t o g i v e a s i n g l e e s t i m a t e . T h e p o o l e d e s t i m a t e( r e f e r r e d t o a s s ) i s g i v e n b y t h e f o r m u l as 2 = ( n A 1 ) s .SdA+ ( n B - l ) s . d B

nA + nB-2F o r t h i s e x a m p l e

s2= ( 1 6 x 3 . 4 7 2 + 1 1 x 2 . 9 9 2 ) / 2 7 = 1 0 . 7 8 .T h e s t a n d a r d e r r o r o f t h e e s t i m a t e s i s now

i j { S 2 / 1 7 + S 2 / 1 2 } = 0 . 6 2 .T h i s i s s l i g h t l y h i g h e r t h a n t h e f i r s t v a l u e o f 0 . 6 0b e c a u s e i n f o r m i n g t h e p o o l e d e s t i m a t e o f a t h e l a r g e rs . d . i s w e i g h t e d b y 1 6 ( a f t e r s q u a r i n g ) a n d t h e s m a l l e rb y 1 1 . T h e v a l u e o f 2 . 0 3 / 0 . 6 2 = 3 . 2 7 i s now r e f e r r e d t ot a b l e s o f t h e t d i s t r i b u t i o n o n 2 7 ( = n A + n B - 2 )d e g r e e s o f f r e e d o m . A s b e f o r e P < 0 . 0 1 b u t t h ec o n f i d e n c e i n t e r v a l s a r e now

2 . 0 3 + 2 . 0 5 x 0 . 6 2 = 0 . 7 6 t o 3 . 3 0 n i g h t s .T h e f i r s t t e s t , b a s e d o n t h e d i s t r i b u t i o n o f t h e n o r m a ld e v i a t e , i s a l a r g e s a m p l e t e s t a n d g i v e s t h e c o r r e c ts i g n i f i c a n c e l e v e l n o m a t t e r w h a t t h e u n d e r l y i n gd i s t r i b u t i o n o f t h e b a s i c o b s e r v a t i o n s ( i n t h i s c a s e ad i f f e r e n c e ) p r o v i d e d t h e s a m p l e s i z e s a r e l a r g ee n o u g h . T h e s e c o n d t e s t , b a s e d o n t h e t d i s t r i b u t i o n ,i s a n e x a c t t e s t a n d g i v e s t h e c o r r e c t s i g n i f i c a n c e l e v e ln o m a t t e r how s m a l l t h e s a m p l e s a r e p r o v i d e d t h eu n d e r l y i n g d i s t r i b u t i o n o f t h e b a s i c o b s e r v a t i o n i sn o r m a l . T h e d i s t i n c t i o n b e t w e e n l a r g e s a m p l e a n de x a c t t e s t s i s n o t o f g r e a t i m p o r t a n c e w i t hq u a n t i t a t i v e r e s p o n s e s p r o v i d e d s a m p l e s i z e s a r e 2 5o r m o r e . I t b e c o m e s m o r e i m p o r t a n t w i t h b i n a r yr e s p o n s e s . F o r a m o d e r a t e s i z e o f s a m p l e b o t h t h et - t e s t a n d t h e n o r m a l d e v i a t e t e s t a r e r e a s o n a b l yi n s e n s i t i v e t o n o n - n o r m a l i t y , b u t o c c a s i o n a l l y t h i smay b e e x t r e m e , p e r h a p s b e c a u s e o f c l u s t e r i n g a t t h ee n d o f t h e s c a l e o r v e r y d i s t a n t o u t l i e r s . I n s u c h c a s e st h e W i l c o x o n 2 s a m p l e r a n k t e s t c a n b e u s e d( A r m i t a g e , 1 9 7 1 , p . 3 9 8 ) .F o r p r o p e r l y b a l a n c e d c r o s s - o v e r t r i a l s ( i . e . w i t he q u a l n u m b e r s i n g r o u p s A a n d B ) t h e a n a l y s i s o fv a r i a n c e i s m a t h e m a t i c a l l y e q u i v a l e n t t o t h e m e t h o dp r e s e n t e d h e r e . H o w e v e r , t h i s m e t h o d o f d o i n g t h ea n a l y s i s c a n n o t b e r e c o m m e n d e d f o r c l i n i c a l c r o s s -o v e r s . One r e a s o n i s t h a t , b e c a u s e o f d r o p - o u t s ,c l i n i c a l c r o s s - o v e r t r i a l s r a r e l y e n d u p b a la n c e d e v e nt h o u g h t h e y may s t a r t t h a t w a y . An a n a l y s i s o fv a r i a n c e c a n s t i l l b e p e r f o r m e d , a n d i s e q u i v a l e n t t ot h e t - t e s t d e s c r i b e d h e r e , b u t i t i s n o l o n g e r a s s i m p l ea s f o r a b a l a n c e d d e s i g n ( s e e A p p e n d i x ) . A n o t h e rr e a s o n i s t h a t t h e a n a l y s i s o f v a r i a n c e c a n b e r a t h e r

d i f f i c u l t t o u n d e r s t a n d a n d t h e r e s e e m s n o p o i n t i nu s i n g a c o n f u s i n g a n d d i f f i c u l t m e t h o d o f a n a l y s i sw h e n a n e x p l i c i t m e t h o d e x i s t s . T h e s e r e m a r k s a p p l yo n l y t o t h e t w o p e r i o d c r o s s - o v e r ; w i t h m o r e t h a nt w o p e r i o d s t h e r e a r e a d v a n t a g e s i n u s i n g t h e a n a l y s i so f v a r i a n c e a l t h o u g h t h e d i f f i c u l t y o f d e a l i n g w i t h a nu n b a l a n c e d d e s i g n r e m a i n s .T h e r e i s o n e i m p o r t a n t p o i n t w h i c h h a s n o t y e tb e e n c o n s i d e r e d . W h a t h a p p e n s i f t h e o r d e r i s i g n o r e dw h e n t h e d a t a a r e a n a l y s e d , s o t h a t t h e t r e a t m e n tc o n t r a s t i s e s t i m a t e d b y J , t h e o v e r a l l d i f f e r e n c e ,i g n o r i n g t h e d i s t i n c t i o n b e t w e e n g r o u p s A a n d B ?T h i s i s a l e g i t i m a t e t h i n g t o d o p r o v i d e d t h ea l l o c a t i o n o f g r o u p s A a n d B w a s c o m p l e t e l y a tr a n d o m . H o w e v e r t h e r e i s a p e n a l t y i n a c c u r a c y . T h ee r r o r i n t h e a n a l y s i s j u s t d e s c r i b e d h a s s t a n d a r dd e v i a t i o n a w h e r e a i s t h e common s t a n d a r dd e v i a t i o n o f t h e d i f f e r e n c e d w i t h i n g r o u p s A a n d B .T h e p e n a l t y f o r i g n o r i n g t h e o r d e r i n w h i c ht r e a t m e n t s a r e g i v e n i s t o i n c r e a s e t h e s t a n d a r dd e v i a t i o n o f e r r o r t o 1 ( a 2 + 3 2 ) . I n t h e p r e s e n te x a m p l e t h i s m a k e s v e r y l i t t l e d i f f e r e n c e - a c h a n g ef r o m 3 . 2 8 ( t h e p o o l e d e s t i m a t e o f a ) t o

1 ( 3 . 2 8 2 + 0 . 6 9 2 ) = 3 . 3 5-but t h i s w i l l n o t a l w a y s b e t h e c a s e . When 3 i s l a r g ec o m p a r e d t o a t h e r e w i l l b e a l a r g e i n c r e a s e , a n dw i t h o u t t h e a n a l y s i s t a k i n g o r d e r i n t o a c c o u n t t h e r ec a n b e n o e v i d e n c e a b o u t t h e s i z e o f 3 .2 . 2 A n a l y s i s f o r a b i n a r y r e s p o n s eI t i s m o r e d i f f i c u l t t o e n v i s a g e a t i m e t r e n d w i t h i n as u b j e c t f o r a b i n a r y r e s p o n s e t h a n f o r a q u a n t i t a t i v er e s p o n s e . F o r e x a m p l e , i f t h e r e s p o n s e i s w h e t h e r o rn o t r e l i e f f r o m p a i n i s o b t a i n e d ( c o d e d 0 f o r n o a n d 1f o r y e s ) , t h e n o n e m u s t e n v i s a g e a t r e n d i n a v a r i a b l ew h i c h c a n o n l y c h a n g e f r o m 0 t o 1 a n d f r o m 1 t o 0 . I nf a c t t h e t i m e t r e n d i s o n l y e v i d e n t i n t h e c h a n g i n gp r o b a b i l i t y o f a p a r t i c u l a r r e s p o n s e w i t h t i m e . I t mayb e t h a t r e g a r d l e s s o f t r e a t m e n t , s u b j e c t s a r e m o r el i k e l y t o o b t a i n r e l i e f i n t h e f i r s t p e r i o d t h a n i n t h es e c o n d .

T h e m e t h o d o f a n a l y s i s i s v e r y s i m i l a r t o t h a t f o r aq u a n t i t a t i v e r e s p o n s e b u t s i n c e t h e n u m b e r o fd i f f e r e n t r e s p o n s e s i s l i m i t e d i t i s c o n v e n i e n t t o s t a r tb y t a b u l a t i n g t h e d a t a a s b e l o w .R e s p o n s ex Y0 01 00 1

P r e f e r e n c eNonexy1 1 None

G r o u p Aa o oa l oa o 0a l lnA

G r o u p Bb o ob l ob o lb lnB

I n t h e a b s e n c e o f a n y t r e a t m e n t d i f f e r e n c e s a n d o fa n y t i m e t r e n d w e w o u l d e x p e c t t h e p r o p o r t i o n o f

7/29/2019 The Two-period Cross-over Clinical Trial

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TWO-PERIOD CROSS-OVER C L I N I C A L T R I A L 1 1

s u b j e c t s i n r o w 2 ( p r e f e r s X ) t o b e t h e s a m e a s t h ep r o p o r t i o n i n r o w 3 ( p r e f e r s Y ) b u t w e w o u l d h a v e n op r e c o n c e p t i o n a b o u t t h e p r o p o r t i o n f a l l i n g i n r o w s 1a n d 4 . A t r i a l m i g h t p r o d u c e 5% i n e a c h o f r o w s 2 a n d3 l e a v i n g 9 0 % / O f o r r o w s 1 a n d 4 , o r i t m i g h t p r o d u c e4 0 % / O f o r e a c h o f r o w s 2 a n d 3 l e a v i n g 20% f o r r o w s 1a n d 4 . I n b o t h c a s e s t h e t r e a t m e n t s w o u l d b e r e g a r d e da s e q u a l l y e f f e c t i v e . V e r y o f t e n r o w s 1 a n d 4 a r ep o o l e d u n d e r t h e h e a d i n g ' n o p r e f e r e n c e ' s o t i a t t h et h r e e c a t e g o r i e s o f i n t e r e s t a r e ' p r e f e r s " ' , ' n op r e f e r e n c e ' a n d ' p r e f e r s Y ' . E a c h s u b j e c t m u s t a l l i n t oo n e o f t h e s e c a t e g o r i e s .E x a m p l e 2 . I n t h e c o m p a r i s o n o f t w o a c t i v e d r u g s ( Xa n d Y ) f o r t h e t r e a t m e n t o f r h e u m a t o i d a r t h r i t i s o n eo f t h e r e s p o n s e s w a s t h e s e v e r i t y o f m o r n i n g s t i f f n e s s .When t a b u l a t e d a s p r e f e r e n c e s t h e d a t a w e r e :P r e f e r s XNo p r e f e r e n c eP r e f e r s YT o t a l

G r o u p A G r o u p B T o t a l8 6 1 46 1 1 1 72 1 31 6 1 8 3 4I f a l l o c a t i o n t o g r o u p s i s r a n d o m t h e n we mayc o n c e n t r a t e o n t h e t h i r d c o l u m n r e p r e s e n t i n g t h ec o m b i n e d e x p e r i e n c e o f b o t h g r o u p s , a l t h o u g h b yd o i n g t h i s we r i s k s o m e l o s s o f p r e c i s i o n i f t h e o r d e re f f e c t i s l a r g e . U n d e r t h e h y p o t h e s i s o f n o d i f f e r e n c eb e t w e e n t r e a t m e n t s t h e p e r c e n t a g e p r e f e r r i n g Xs h o u l d b e s i m i l a r t o t h a t p r e f e r r i n g Y b u t t h i sh y p o t h e s i s t e l l s u s n o t h i n g a b o u t t h e p e r c e n t a g es h o w i n g n o p r e f e r e n c e . A w a y o u t o f t h i s d i f f i c u l t y i st o c o n s i d e r j u s t t h e s u b j e c t s s h o w i n g a d e f i n i t ep r e f e r e n c e a n d t o t e s t f o r a 1 : 1 r a t i o b e t w e e n X a n dY . T h i s i s d o n e u s i n g t h e s i g n t e s t ( o f t e n r e f e r r e d t o a sM c N e m a r ' s t e s t i n t h i s c o n t e x t ) . T h e o b s e r v e d r a t i ow a s 1 4 : 3 a n d i t i s f a i r l y e a s y t o c a l c u l a t e t h ep r o b a b i l i t y o f o b s e r v i n g s u c h a r a t i o o r o n e e v e nf u r t h e r f r o m 1 : 1 w h e n t h e t r u e r a t i o a c t u a l l y i s 1 : 1 .I n t h i s i n s t a n c e t h e p r o b a b i l i t y i s 0 . 0 1 2 . I n p r a c t i c et a b l e s s h o w i n g t h e r a t i o s c o r r e s p o n d i n g t o P = 0 . 0 5a n d P = 0 . 0 1 a r e u s e d , s o t h a t a l l c a l c u l a t i o n i sa v o i d e d . F o r a t o t a l o f 1 7 s u b j e c t s s h o w i n g ap r e f e r e n c e t h e r a t i o s c o r r e s p o n d i n g t o P = 0 . 0 5 a n dP = 0 . 0 1 a r e 1 3 : 4 a n d 1 5 : 2 ( D o c u m e n t a G e i g yt a b l e s , 1 9 6 2 , p . 1 0 5 ) , s o t h a t t h e v a l u e o f P f o r 1 4 : 3 i sb e t w e e n 0 . 0 5 a n d 0 . 0 1 .T h e l a r g e s a m p l e e q u i v a l e n t o f t h e s i g n t e s tc o m p a r e s t h e o b s e r v e d p r o p o r t i o n 1 4 / 1 7 w i t h t h ev a l u e o f 1 / 2 u s i n g t h e n o r m a l d e v i a t e

ND = ( 1 4 / 1 7 - 1 / 2 ) / j { 0 . 5 x 0 . 5 / 1 7 } .A c o m p u t a t i o n a l l y s i m p l e r f o r m f o r t h e n o r m a ld e v i a t e i s

ND = ( 1 4 - 3 ) I 1 ( 1 4 + 3 ) = 2 . 6 7g i v i n g a p r o b a b i l i t y o f 0 . 0 0 8 . U s i n g a c o n t i n u i t yc o r r e c t i o n o f 1 g i v e s

ND = ( ( 1 4 - 3 ) - 1 ) / A / ( 1 4 + 3 ) = 2 . 4 3w h i c h g i v e s a p r o b a b i l i t y o f 0 . 0 1 5 , s l i g h t l y c l o s e r t ot h e r e s u l t o f t h e e x a c t t e s t ( 0 . 0 1 2 ) t h a n 0 . 0 0 8 . Ac o n f i d e n c e i n t e r v a l f o r t h e t r u e p r o b a b i l i t y o fp r e f e r r i n g X c o u l d b e c a l c u l a t e d b u t t h i s i s l e s s u s e f u lt h a n t h e c o r r e s p o n d i n g i n t e r v a l i n t h e q u a n t i t a t i v ec a s e b e c a u s e t h e p r o b a b i l i t y i s c o n d i t i o n a l o n ap r e f e r e n c e b e i n g e x p r e s s e d a n d i s n o t n e c e s s a r i l y ag o o d m e a s u r e o f t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t r e a t m e n t s .I f t h e r e i s g o o d r e a s o n t o e x p e c t a t i m e t r e n d t h e n i tw o u l d b e s e n s i b l e t o c a r r y o u t a t e s t w h i c h t a k e sa c c o u nt o f t h e o r d e r i n w h i c h t r e a t m e n t s a r e g i v e n .T h e f i r s t t h i n g t o n o t i c e i s t h a t i f s u b j e c t s h a v e b e e na l l o c a t e d r a n d o m l y t o g r o u p s a n d i f t h e r e i s n od i f f e r e n c e b e t w e e n t r e a t m e n t s t h e n ( a p a r t f r o mr a n d o m v a r i a t i o n ) t h e p r o p o r t i o n s p r e f e r r i n g p e r i o d1 ( a n d p e r i o d 2 ) s h o u l d b e t h e s a m e f o r b o t h g r o u p s .I f t h e d a t a a r e t a b u l a t e d a c c o r d i n g t o p r e f e r e n c e s f o rp e r i o d s w e g e t :P r e f e r s p e r i o d 1No p r e f e r e n c eP r e f e r s p e r i o d 2T o t a l

G r o u p A G r o u p B8 1621 61 161 8

N o t e t h a t t h e s e c o n d c o l u m n i s i n t h e r e v e r s e o r d e rf r o m w h e n i t w a s t a b u l a t e d b y p r e f e r e n c e f o rt r e a t m e n t w h e r e a s t h e f i r s t c o l u m n i s i n t h e s a m eo r d e r . I f t h e r e i s n o d i f f e r e n c e b e t w e e n t r e a t m e n t st h e n c o l u m n 1 e x p r e s s e d a s p r o p o r t i o n s o f 1 6 s h o u l db e t h e s a m e ( a p a r t f r o m r a n d o m v a r i a t i o n ) a s c o l u m n2 e x p r e s s e d a s p r o p o r t i o n s o f 1 8 . One p o s s i b l e t e s t o ft h i s i s t h e t e s t f o r a s s o c i a t i o n i n a 3 x 2 c o n t i n g e n c yt a b l e , b u t a s t h i s i s a q u i t e g e n e r a l t e s t f o r a n y t y p e o fa s s o c i a t i o n i t i s l i k e l y t o b e r a t h e r i n s e n s i t i v e t o t h ep a r t i c u l a r a s s o c i a t i o n w h i c h w i l l a r i s e a s a r e s u l t o fg e n u i n e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t r e a t m e n t s . O n c e a g a i nt h e a n s w e r l i e s i n i g n o r i n g t h e ' n o p r e f e r e n c e ' r o w a n dt e s t i n g t h e r e s u l t i n g 2 x 2 t a b l e f o r a s s o c i a t i o n . I n t h i se x a m p l e t h e 2 x 2 t a b l e i s :P r e f e r s p e r i o d 1P r e f e r s p e r i o d 2T o t a l

G r o u p A821 0

G r o u p B167

a n d we w i s h t o t e s t w h e t h e r t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n8 / 1 0 a n d 1 / 7 i s e v i d e n c e o f a d i f f e r e n c e b e t w e e n t h ec o r r e s p o n d i n g t r u e p r o b a b i l i t i e s . T h i s may b e d o n eu s i n g t h e e x a c t t e s t f o r a 2 x 2 c o n t i n g e n c y t a b l e( D o c u m e n t a G e i g y , 1 9 6 2 , p . 1 0 9 ) , a n d f o r t h i s d a t aP = 0 . 0 5 . T h e l a r g e s a m p l e t e s t i s x 2 o n I d e g r e e o ff r e e d o m o r w e c a n u s e t h e n o r m a l d e v i a t e f o r t h ec o m p a r i s o n o f t w o p r o p o r t i o n s . T h e p o o l e d p r o p o r -t i o n i s ( 8 + 1 ) / ( 1 0 + 7 ) = 5 3 % s o t h e d i f f e r e n c eb e t w e e n t h e p r o p o r t i o n s w h i c h i s 80%- 1 4 % = 6 6 %h a ss . e . = j { 5 3 x 4 7 ( 1 / 1 0 + 1 / 7 ) ) = 2 5 %

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1 2 M . H I L L S & P . ARMITAGE

g i v i n g a n o r m a l d e v i a t e o f 6 6 / 2 5 = 2 . 6 4 a n d a P o f0 - 0 1 . W i t h s u c h s m a l l s a m p l e s i z e s a s 1 0 a n d 7 t h ee x a c t t e s t i s a d v i s a b l e .T h e 2 x 2 t e s t f o r a t r e a t m e n t d i f f e r e n c e t a k i n ga c c o u n t o f o r d e r w a s f i r s t p r o p o s e d b y M a i n l a n d( 1 9 6 3 , p . 2 3 7 ) a n d G a r t ( 1 9 6 9 ) d e v e l o p e d t h e t h e o r yo f t h e t e s t . I n a r e c e n t p a p e r P r e s c o t t ( 1 9 7 9 ) h a sd i s c u s s e d t h e u s e o f t h e 3 x 2 t e s t f o r a s s o c i a t i o n a n dp r o p o s e d a t e s t w h i c h i s s e n s i t i v e t o t h e p a r t i c u l a rc h a n g e w e a r e i n t e r e s t e d i n b u t w h i c h d o e s n o td i s c a r d t h e n o p r e f e r e n c e g r o u p . I t i s i n t e r e s t i n g t on o t e t h a t f o r l a r g e s a m p l e s , P r e s c o t t ' s t e s t i se q u i v a l e n t t o t h e t e s t f o r q u a n t i t a t i v e r e s p o n s e s i fd i f f e r e n c e s o f 1 ( f o r p r e f e r e n c e s ) a n d 0 ( f o r n op r e f e r e n c e ) a r e u s e d .2 . 3 A n a l y s i s f o r a n o r d i n a l r e s p o n s eO r d i n a l s c a l e s a r e t h o s e f o r w h i c h o r d e r h a s am e a n i n g b u t m a g n i t u d e d o e s n o t . F o r e x a m p l e a s c a l eo f s e v e r i t y o f a s y m p t o m f r o m 0 ( a b s e n t ) t o 3 ( s e v e r e )i s o r d i n a l . D a t a o n a n o r d i n a l s c a l e l o o k j u s t l i k eq u a n t i t a t i v e d a t a a n d t h e f i r s t s t a g e o f t h e a n a l y s i s i st o t a k e d i f f e r e n c e s Y 1 - Y 2 f o r g r o u p A a n d Y 2 - Y 1 f o rg r o u p B . F o r a s c a l e f r o m 0 t o 3 t h e s e d i f f e r e n c e sc o u l d t h e o r e t i c a l l y r u n f r o m -3 t o + 3 . I n p r a c t i c e i ti s o f t e n t h e c a s e t h a t m o s t o f t h e d i f f e r e n c e s t a k e t h ev a l u e s - 1 , 0 a n d + 1 a n d i f t h i s i s s o t h e n t h e d a t as h o u l d b e a n a l y s e d a s t h o u g h t h e y w e r e p r e f e r e n c ed a t a . I f t h e s c a l e i s i n t h e d i r e c t i o n 0 ( g o o d ) t o 3 ( b a d )t h e n a n e g a t i v e d i f f e r e n c e f a v o u r s X a n d a p o s i t i v ed i f f e r e n c e f a v o u r s Y . A z e r o d i f f e r e n c e c o r r e s p o n d s t on o p r e f e r e n c e . I f t h e d i s t r i b u t i o n o f d i f f e r e n c e s i sw i d e r , w i t h a p p r e c i a b l e n u m b e r s o f + 2 ' s o r + 3 ' s i ti s p r o b a b l y b e s t t o a n a l y s e t h e d i f f e r e n c e s a s t h o u g ht h e y w e r e q u a n t i t a t i v e . T h e r e i s r a t h e r a d i l e m m ah e r e b e c a u s e u s i n g o n l y t h e s i g n o f t h e d i f f e r e n c e , a s i np r e f e r e n c e d a t a , o b v i o u s l y w a s t e s s o m e i n f o r m a t i o ny e t t h e d i f f e r e n c e s a r e n o t , i n f a c t , q u a n t i t a t i v e . Ont h e a s s u m p t i o n t h a t s c a l e s a r e c h o s e n s o t h a t t h ec h a n g e f r o m 0 t o 1 i s r o u g h l y e q u i v a l e n t t o t h a t f r o m1 t o 2 a n d s o o n , i t s e e m s r e a s o n a b l e t o t r e a t t h ed i f f e r e n c e s a s q u a n t i t a t i v e , a t l e a s t f o r t h e p u r p o s e o ft e s t i n g f o r s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n t r e a t m e n t .

3 . I n t e r a c t i o n s b e t w e e n t r e a t m e n t a n d p e r i o dI n S e c t i o n 2 . 1 w e s t r e s s e d t h e i m p o r t a n c e o f t h ea s s u m p t i o n t h a t t h e t r e a t m e n t e f f e c t , d e n o t e d t h e r eb y T x - T y , i s t h e s a m e f o r b o t h p e r i o d s . T h ea s s u m p t i o n m a y , o f c o u r s e , b e f a l s e ; i f s o , t h e r e i s s a i dt o b e a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n t r e a t m e n t a n d p e r i o d .We now d i s c u s s w a y s o f t e s t i n g t h e a s s u m p t i o n t h a tt h e r e i s n o i n t e r a c t i o n , a n d i n S e c t i o n 4 w e c o n s i d e rw h a t t o d o i f a n i n t e r a c t i o n i s f o u n d .

3 . 1 T e s t i n g f o r a n i n t e r a c t i o nIn t h e n o t a t i o n o f S e c t i o n 2 . 1 , s u p p o s e t h a t t h e r e i s n oi n t e r a c t i o n . C o n s i d e r t w o i d e n t i c a l s u b j e c t s w i t he l = 2 0 a n d e2= 2 5 ( t h e u n i t s a r e q u i t e a r b i t r a r y ) ,a n d s u p p o s e T x = 2 a n d T y = - 2 . T h e n , i f o n es u b j e c t i s i n g r o u p A a n d t h e o t h e r i n g r o u p B , t h eo b s e r v e d r e s p o n s e s w i l l b e :

G r o u p A s u b j e c tY i = 2+20 = 2 2Y 2 = -2+25 = 2 3G r o u p B s u b j e c tY i = - 2 + 2 0 = 1 8Y 2 = 2+25 = 2 7

N o t e t h a t t h e m e a n r e s p o n s e s f o r t h e t w o s u b j e c t s a r et h e s a m e :J ( 2 2 + 2 3 ) = J ( 1 8 + 2 7 ) = 2 2 . 5 .

I n g e n e r a l , t h e m e a n r e s p o n s e f o r e i t h e r s u b j e c t w i l lb e m = i ( e l + e 2 ) + i ( T x + T y ) .

I n p r a c t i c e , o f c o u r s e i ( e l + e 2 ) w i l l v a r y f r o ms u b j e c t t o s u b j e c t , b u t i f t h e s u b j e c t s a r e a l l o t t e dr a n d o m l y t o t h e t w o g r o u p s , t h e m e a n r e s p o n s e s o v e rt h e t w o g r o u p s s h o u l d n o t d i f f e r s i g n i f i c a n t l y .S u p p o s e now t h a t t h e r e i s a n i n t e r a c t i o n , s o t h a tt h e t r e a t m e n t s c h a n g e t h e r e s p o n s e s i n t h e f i r s t p e r i o db y T x , a n d T y , a n d i n t h e s e c o n d p e r i o d b y T X 2 a n dT Y 2 . T h e n t h e mean r e s p o n s e f o r t h e g r o u p A s u b j e c tw i l l b emA = i ( e l + e 2 ) +i ( T x I + T Y 2 )

a n d t h a t f o r t h e g r o u p B s u b j e c t w i l l b eM B = i ( e l + e 2 ) + j ( T X 2 + T y 1 ) .

T h e t w o v a l u e s m A a n d m B w i l l n o t b e e q u a l u n l e s sT X 1 + T y 2 = T X 2 + Ti . e . T X 1 - T Y I = T X 2 - T Y 2

w h i c h i s t h e c o n d i t i o n f o r no i n t e r a c t i o n . A t e s t f o rt h e e q u a l i t y o f t h e mean v a l u e s o f m A a n d m B i s t h u s as e n s i b l e w a y t o d e t e c t a n i n t e r a c t i o n i f i t i s p r e s e n t ,a l t h o u g h i t m i g h t b e a r a t h e r i n s e n s i t i v e t e s t a s i t i sb a s e d o n t h e v a r i a b i l i t y o f m b e t w e e n s u b j e c t s .We d e s c r i b e t h e m e c h a n i s m o f s u c h a t e s t i n S e c t i o n3 . 3 , b u t we f i r s t c o n s i d e r how a n i n t e r a c t i o n m i g h ta r i s e , a n d how i t s h o u l d b e i n t e r p r e t e d .3 . 2 R e a s o n s f o r a n i n t e r a c t i o nAn i n t e r a c t i o n m i g h t a r i s e f o r v a r i o u s r e a s o n s :

( i ) T h e r e may b e a n i n a d e q u a t e w a s h - o u t p e r i o d ,s o t h a t a d r u g u s e d i n p e r i o d 1 may s t i l l b e p r e s e n t i np e r i o d 2 . T h e r e s p o n s e i n p e r i o d 2 w i l l t h e n b ea f f e c t e d b y t h e s e c o n d t r e a t m e n t , b u t t h e r e w i l l b e a na d d i t i o n a l , r e s i d u a l , e f f e c t o f t h e f i r s t t r e a t m e n t . I f t h er e s i d u a l e f f e c t s o f e a c h d r u g a r e d i f f e r e n t t h e n t h e r ew i l l b e a n i n t e r a c t i o n .

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TWO-PERIOD CROSS-OVER C L I N I C A L T R I A L 1 3

R e s p o n s e

X G r o u p BV G r o u p A

V

I I1 2P e r i o da No i n t e r a c t i o n

R e s p o n s e

x G r o u p BX - - f Y G r o u p A

1 2P e r i o d

b I n t e r a c t i o nF i g u r e 1 T h r e e h y p o t h e t i c a l outcomes t o a t w o - p e r i o d cross-over t r i a l . S u b j e c t s i n g r o u p A r e c e i v e treatmentX f o l l o w e d b y t r e a t m e n t Y , t h o s e i n g r o u p B r e c e i v e t h e t r e a t m e n t s i n t h e reverse o r d e r . T h e r e s p o n s e t ot r e a t m e n t i s p l o t t e d on t h e v e r t i c a l a x i s ( y ) . S e e b e l o w .

( i i ) E v e n w h e n t h e w a s h - o u t i s c o m p l e t e l y e f f e c t i v e ,t h e p h y s i o l o g i c a l or p s y c h o l o g i c a l s t a t e i n d u c e d b yt h e f i r s t t r e a t m e n t may t o s o m e e x t e n t p e r s i s t , so t h a tt h e s u b j e c t s are n o l o n g e r c o m p a r a b l e i n t h e i r c l i n i c a ls ta te a t t h e s t a r t o f p e r i o d 2 . The e f f e c t may t h e n b er a t h e r s i m i l a r t o t h a t o f ( i ) .( i i i ) T h e t r e a t m e n t e f f e c t may vary a c c o r d i n g t o t h eg e n e r a l l e v e l o f response; f o r e x a m p l e s u b j e c t s w i t h ah i g h v a l u e o f m may s h o w a g r e a t e r t r e a t m e n td i f f e r e n c e , T x - T y , t h a n t h o s e w i t h s m a l l e r v a l u e s o fm. S u p p o s e a l s o t h a t t h e r e i s a p e r i o d e f f e c t , so t h a ton t h e average m2 i s h i g h e r t h a n m l . T h e n we s h o u l de x p e c t T X 2 - T Y 2 t o b e h i g h e r t h a n T x i - T y l .I t i s o f t e n d i f f i c u l t t o d i s t i n g u i s h b e t w e e n t h e s ep o s s i b l e m e c h a n i s m s on t h e b a s i s o f t h e meanr e s p o n s e s . F i g u r e 1 s h o w s t h r e e p o s s i b l e d i a g r a m s , i ne a c h o f w h i c h t h e r e i s a p e r i o d e f f e c t , w i t h p e r i o d 2g i v i n g t h e h i g h e r r e s p o n s e s . I n F i g u r e l a t h e meanresponses s h o w a p a t t e r n s i m i l a r t o t h a t p o s t u l a t e d a tt h e b e g i n n i n g o f S e c t i o n 3 . 1 : t h e r e i s no i n t e r a c t i o n ,t h e mean r e s p o n s e s f o r t h e two groups c o i n c i d i n g , b u tt h e r e i s a t r e a t m e n t e f f e c t , w i t h X g i v i n g h i g h e rresponses t h a n Y . F i g u r e 1 ( b ) c o u l d b e i n t e r p r e t e d asi n ( i ) a n d ( i i ) a b o v e , w i t h X e x e r t i n g a l a r g e e f f e c t i np e r i o d 1 w h i c h p e r s i s t s i n p e r i o d 2 . A l t e r n a t i v e l y , asi n ( i i i ) , i t may b e t h a t a t t h e h i g h l e v e l o f responses h o w n i n p e r i o d 2 o n e c a n n o t n o r m a l l y e x p e c t mucho f a t r e a t m e n t d i f f e r e n c e : t h e response may h a v er e a c h e d some n a t u r a l u p p e r l i m i t . F i g u r e 1 ( c ) c o u l db e i n t e r p r e t e d as i n ( i i i ) : a t t h e h i g h e r l e v e l s o fresponse seen in p e r i o d 2 , a h i g h e r t r e a t m e n t e f f e c t i sf o u n d . A l t e r n a t i v e l y , as i n ( i ) or ( i i ) , o n e c o u l d s u g g e s tt h a t Y p r o d u c e s a r e s i d u a l e f f e c t i n p e r i o d 2 f o r groupB ; t h i s i s p e r h a p s l e s s p l a u s i b l e t h a n t h e f i r s t

e x p l a n a t i o n b e c a u s e t h e d i r e c t e f f e c t o f Y i n p e r i o d 1i s l o w e r t h a n t h a t f o r X .I f t h e e x p l a n a t i o n ( i i i ) o f a n i n t e r a c t i o n i s c o r r e c t ,t h a t t h e t r e a t m e n t d i f f e r e n c e v a r i e s w i t h t h e l e v e l o fresponse, i t s h ou l d b e p o s s i b l e t o d e m o n s t r a t e t h i s b ys t u d y i n g v a r i a t i o n w i t h i n t h e groups. F o r e a c h s u b j e c ti n g r o u p A we c o u l d c a l c u l a t e t h e c h a n g e i n response,d A =Yi -Y2, a n d t h e mean response mA=l ( Y I + Y 2 ) ,a n d se e w h e t h e r t h e r e i s a n y a s s o c i a t i o n b e t w e e nt h e s e two v a r i a b l e s . T h i s c o u l d b e d o n e b y p l o t t i n g as c a t t e r d i a g r a m b e t w e e n t h e c h a n g e a n d t h e meanresponse, a n d p e r h a p s f o l l o w i n g t h i s w i t h a r e g r e s s i o nor c o r r e l a t i o n a n a l y s i s t o c a l c u l a t e t h e s i g n i f i c a n c e o ft h e a s s o c i a t i o n . S i m i l a r l y , i n g r o u p B , t h e a s s o c i a t i o nb e t w e e n t h e c h a n g e d B =Y2-Yi a n d t h e meanMB=l ( Y l + Y 2 ) w o u l d b e s t u d i e d .I f t h e r e i s no s u c h a s s o c i a t i o n i n e i t h e r group, t h ee v i d e n c e w i l l f a v o u r a n e x p l a n a t i o n i n t e r m s o f ar e s i d u a l e f f e c t . S u p p o s e , t h o u g h , t h e r e i s a s s o c i a t i o nw i t h i n t h e groups. I n F i g u r e 1 ( b ) , f o r i n s t a n c e ,suppose t h a t i n group A t h e h i g h e r v a l u e s o f mA area s s o c i a t e d w i t h t h e l o w e r v a l u e s o f d A . T h i s m i g h t b ee x p l a i n e d , as i n ( i i i ) , b y a s a t u r a t i o n e f f e c t , h i g hresponses n o t b e i n g s u s c e p t i b l e t o t r e a t m e n t c h a n g e s .A l t e r n a t i v e l y a r e s i d u a l e f f e c t , as i n ( i ) or ( i i ) , m i g h tvary f r o m s u b j e c t t o s u b j e c t , b e i n g g r e a t e r f o r t h es u b j e c t s w i t h h i g h responses w h e r e p e r h a p s t h e d i r e c te f f e c t i s h i g h e r . T h e i s s u e m i g h t t h e n b e r e s o l v e d b yg r o u p B , w h e r e t h e s a t u r a t i o n h y p o t h e s i s w o u l d l e a dt o a n e g a t i v e a s s o c i a t i o n b e t w e e n d B =Y2 -Yi a n dm B , w h e r e a s t h e r e s i d u a l e f f e c t h y p o t h e s i s w o u l d n o tr e q u i r e a n a s s o c i a t i o n ( s i n c e no r e s i d u a l e f f e c t o f y i sp o s t u l a t e d ) .T h e s e a r g u m e n t s are c l e a r l y s o m e w h a t s p e c u l a t i v e ,

R e s p o n s e G r o u p B

G r o u p A

1 2P e r i o d

C I n t e r a c t i o n

7/29/2019 The Two-period Cross-over Clinical Trial

8/14

14 M . H I L L S & P . ARMITAGE

l a r g e l y b e c a u s e t h e r e a r e s o many w a y s i n w h i c h t h es i m p l e m o d e l o f S e c t i o n 2 c o u l d b r e a k d o w n . W e t a k eu p t h e s e p o i n t s a g a i n i n S e c t i o n 4 .3 . 3 T e s t f o r i n t e r a c t i o n : q u a n t i t a t i v e r e s p o n s eT h e t e s t h a s a l r e a d y b e e n o u t l i n e d i n S e c t i o n 3 . 1 . F o re a c h s u b j e c t , c a l c u l a t e m = 4 ( Y I + Y 2 ) , a n d t h e m e a nv a l u e s o f m f o r t h e t w o g r o u p s , d e n o t e d b y - A ,T h e t e s t i s b a s e d o n t h e d i f f e r e n c e - A - A B T h es t a n d a r d d e v i a t i o n o f e r r o r i s

s . e . ( M A - M B= / { s . e . 2 ( * A ) + s . e . 2 ( m s B ) }= V ' { O Y N / n A + a l / n B }i f t h e m ' s c a n b e a s s u m e d t o h a v e t h e s a m e s t a n d a r dd e v i a t i o n a , , i n e a c h g r o u p . A s i n t h e c o r r e s p o n d i n gt e s t f o r t r e a t m e n t e f f e c t s i n S e c t i o n 2 . 1 , a . c a n e i t h e rb e e s t i m a t e d s e p a r a t e l y f o r e a c h g r o u p , l e a d i n g t o a na p p r o x i m a t e t e s t u s i n g t h e n o r m a l d i s t r i b u t i o n ; o r b yu s i n g a p o o l e d e s t i m a t e s 2 l e a d i n g t o a t - t e s t w h i c h i se x a c t i f t h e m ' s a r e n o r m a l l y d i s t r i b u t e d .I n p r a c t i c e i t w i l l o f t e n b e a l i t t l e s i m p l e r t o d o t h ec a l c u l a t i o n s i n t e r m s o f t h e sum o f t h e t w o r e a d i n g sr a t h e r t h a n t h e m e a n .I n t h e e x a m p l e o f S e c t i o n 2 . 1 , c o n c e r n i n g t h et r e a t m e n t o f e n u r e s i s , t h e t o t a l s a r e a s f o l l o w s :

G r o u p A :D r u g / p l a c e b oS e r i a l T o t a ln u m b e r r e s p o n s e

1346791 11 31 61 81 92 12 22 42 52 72 8nMeans . d .s . e . mean

1 32 481 61 78602 51 21 22 61 81 491 641 71 3 . 4 17 . 3 21 . 7 8

G r o u p B :P l a c e b o / d r u gS e r i a l T o t a ln u m b e r r e s p o n s e

2581 01 21 41 51 72 02 32 62 9

2 31 42 21 61 71 22 262 11 61 71 3

g i v i n g a n o r m a l d e v i a t e o f 3 . 1 7 / 2 . 2 9 = 1 . 3 8 f o r w h i c h0 . 1 < P < 0 . 2 . A l t e r n a t i v e l y t h e p o o l e d e s t i m a t e o fs t a n d a r d d e v i a t i o n i s 6 . 4 7 g i v i n g a s . e . = 2 . 4 4a n d t = 3 . 1 7 / 2 . 4 4 = 1 . 3 0 .F i n a l l y , t h e r a t i o - 3 . 1 7 / 2 . 4 4 = - 1 . 3 0 i s r e f e r r e d t ot a b l e s o f t h e t - d i s t r i b u t i o n o n 2 7 ( = n A + n B - 2 )d e g r e e s o f f r e e d o m . T h e v a l u e i s n o t s i g n i f i c a n t( 0 . 1 < P < 0 . 2 ) , a n d t h e r e i s n o g o o d e v i d e n c e o f a ni n t e r a c t i o n .An a l t e r n a t i v e a n d e q u i v a l e n t a p p r o a c h i s b y t h ea n a l y s i s o f v a r i a n c e ( s e e A p p e n d i x ) . I f e x t r e m e n o n -n o r m a l i t y i s s u s p e c t e d t h e W i l c o x o n t w o - s a m p l e r a n kt e s t c a n b e u s e d i n s t e a d o f t h e t - t e s t .

3 . 4 T e s t f o r i n t e r a c t i o n : b i n a r y r e s p o n s eA s i n S e c t i o n 2 . 2 t h e d a t a c a n b e s u m m a r i z e d b yt a b u l a t i n g t h e n u m b e r o f s u b j e c t s w h o s h o w t h e f o u rp o s s i b l e c o m b i n a t i o n s o f r e s p o n s e s t o t h e t w ot r e a t m e n t s . F o l l o w i n g t h e g e n e r a l l i n e o f a r g u m e n tu s e d i n S e c t i o n 3 . 1 , t h e e f f e c t o f a n i n t e r a c t i o n w o u l db e t o c a u s e t h e t w o g r o u p s A a n d B t o d i f f e r i n t h em e a n l e v e l o f r e s p o n s e , a n d t h i s w o u l d b e s h o w n b yt h e r e l a t i v e p r o p o r t i o n s o f s u b j e c t s f a l l i n g i n t o t h ec a t e g o r i e s ( 0 , 0 ) a n d ( 1 , 1 ) . T h a t i s , a n i n t e r a c t i o ns h o u l d l e a d t o t h e f r e q u e n c i e s

a o o b o oa l l b l ,b e i n g d i s p r o p o r t i o n a t e , a n d t h i s c o u l d b e t e s t e d i n t h eu s u a l w a y b y t h e e x a c t t e s t f o r a 2 x 2 t a b l e , o r b y t h el a r g e s a m p l e t e s t s u s i n g t h e s t a n d a r d e r r o r o f ad i f f e r e n c e i n p r o p o r t i o n o r X 2 ( c f . t h e 2 x 2 t a b l e i nS e c t i o n 2 . 2 ) .T h e t h e o r y u n d e r l y i n g t h i s t e s t f o r i n t e r a c t i o n i ss o m e w h a t i n e x a c t . S t r i c t l y we s h o u l d s t a t e w h e t h e rt h e i n t e r a c t i o n i s p r e s e n t o n a p r o b a b i l i t y s c a l e o r o na l o g - o d d s ( o r l o g i t ) s c a l e ( A r m i t a g e , 1 9 7 1 , p . 3 5 9 ) . I ft h e r e s u l t o f t h e t e s t i s s i g n i f i c a n t o n t h e r a t h e r s m a l ln u m b e r s u s u a l l y a v a i l a b l e i n c r o s s - o v e r t r i a l s , t h ed i s p r o p o r t i o n i n t h e f r e q u e n c i e s w i l l b e q u i t e l a r g e ,a n d a n i n t e r a c t i o n i s l i k e l y t o b e p r e s e n t o n e i t h e rs c a l e .3 . 5 T e s t f o r i n t e r a c t i o n : o r d i n a l r e s p o n s e

1 21 6 . 5 84 . 9 81 . 4 4

T h e d i f f e r e n c e i n m e a n s i s 1 6 . 5 8 - 1 3 . 4 1 =3 . 1 7 w i t hs . e . = { 1 . 7 8 2 + 1 . 4 4 2 } = . 2 9

T h e e x t e n s i o n t o o r d i n a l r e s p o n s e s i s s t r a i g h t f o r w a r d .T h e t o t a l s c o r e i s o b t a i n e d f o r e a c h s u b j e c t . I f , f o re x a m p l e , t h e o r d i n a l s c a l e r u n s f r o m 0 t o 3 , t h e t o t a ls c o r e r u n s f r o m 0 t o 6 . I t w i l l u s u a l l y b e a d e q u a t e t oa p p l y t h e m e t h o d s o f S e c t i o n 3 . 3 , b u t a g a i n , i f s e r i o u sn o n - n o r m a l i t y e x i s t s , p a r t i c u l a r l y t h r o u g h c l u s t e r i n ga t o n e e n d o f t h e s c a l e , t h e W i l c o x o n t w o - s a m p l e t e s tmay b e u s e d ( w i t h t h e a p p r o p r i a t e a d j u s t m e n t f o r t i e dr e a d i n g s ) .

7/29/2019 The Two-period Cross-over Clinical Trial

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TWO-PERIOD C ROSS-OVER C L I N I C A L T R I A L 1 5

4 . T h e p r o c e d u r e i f a t r e a t m e n t x p e r i o di n t e r a c t i o n i s p r e s e n tT h e t e s t s f o r t r e a t m e n t e f f e c t d e s c r i b e d i n S e c t i o n 2a s s u m e n o i n t e r a c t i o n , a n d t h e e f f e c t i s t h e r e f o r ee s t i m a t e d j o i n t l y f r o m t h e r e s u l t s o f p e r i o d 1 a n dp e r i o d 2 . I f a n i n t e r a c t i o n i s p r e s e n t , t h e s e m e t h o d sa r e i n a p p r o p r i a t e . I n t h i s s i t u a t i o n t h e r e i s aq u a l i t a t i v e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e r e l i a b i l i t y o f t h er e s u l t s f r o m p e r i o d 1 a n d p e r i o d 2 . I n p e r i o d 1 t h er e s p o n s e s f o r X a n d Y c a n b e c o m p a r e d q u i t e f a i r l yb e c a u s e o f t h e r a n d o m a l l o c a t i o n o f s u b j e c t s t o t h et w o t r e a t m e n t s . I n p e r i o d 2 , o n t h e o t h e r h a n d , t h es u b j e c t s s t a r t i n a p o t e n t i a l l y d i s s i m i l a r s t a t e b e c a u s eo f t h e d i f f e r e n t e x p e r i e n c e t h e y h a v e h a d i n p e r i o d 1 .We s h o u l d t h e r e f o r e p l a c e m u c h m o r e r e l i a b i l i t y o nt h e c o m p a r i s o n o f t r e a t m e n t s i n p e r i o d 1 , a n d i t s e e m ss e n s i b l e t o s t u d y t h e s e a l o n e .T h e r e s p o n s e i n t h e t w o g r o u p s i n p e r i o d 1 may b ec o m p a r e d b y a t w o - s a m p l e t - t e s t l i k e t h a t a p p l i e d i nS e c t i o n 2 . 1 t o t h e d ' s ( o r , a g a i n , b y a W i l c o x o n t w o -s a m p l e t e s t i f n o n - n o r m a l i t y c a u s e s c o n c e r n ) . N o t e ,t h o u g h , t h a t t h e r a n d o m v a r i a t i o n b e t w e e n r e a d i n g si n t h e s a m e g r o u p i s b e t w e e n s u b j e c t s , w h e r e a s t h e d ' sw e r e c a l c u l a t e d w i t h i n s u b j e c t s a n d a r e u n a f f e c t e d b yv a r i a t i o n i n t h e g e n e r a l l e v e l o f r e s p on s e f o r d i f f e r e n ts u b j e c t s . T h e t r e a t m e n t e f f e c t may t h e r e f o r e b e l e s sp r e c i s e l y e s t i m a t e d w h e n t h e c a l c u l a t i o n s a r e b a s e do n l y o n p e r i o d 1 t h a n w h e n t h e m e t h o d s o f S e c t i o n2 . 1 a r e u s e d ; i n d e e d t h i s i s o n e o f t h e a r g u m e n t s i nf a v o u r o f t h e c r o s s - o v e r d e s i g n . H o w e v e r , t h ep r e s e n c e o f a n i n t e r a c t i o n may f o r c e u s t o r e s t r i c t t h ec a l c u l a t i o n s t o p e r i o d 1 .I f t h e r e s p o n s e i s m e a s u r e d d u r i n g a n i n i t i a l p r e -t r e a t m e n t p e r i o d ( p e r i o d 0 ) t h e n d e n o t i n g t h i s b y y ow e c a n c a l c u l a t e f o r e a c h s u b j e c t z = y 1 - y o . S i n c es u b j e c t s a r e a l l o c a t e d r a n d o m l y t o t h e t w o g r o u p s ,t h e mean v a l u e o f y o s h ou l d b e t h e s a m e f o r t h e t w og r o u p s a p a r t f r o m r a n d o m f l u c t u a t i o n s , a n d t h ed i f f e r e n c e b e t w e e n t h e m e a n v a l u e s o f z , i A - z B ,s h o u l d b e e q u a l t o T x - T y ( a g a i n a p a r t f r o m r a n d o mf l u c t u a t i o n s ) . T h e t r e a t m e n t e f f e c t c a n t h e r e f o r e b ee s t i m a t e d b y Z A - Z - B a n d i t s s i g n i f i c a n c e t e s t e d b y at w o - s a m p l e t - t e s t o n t h e z ' s . T h e a d v a n t a g e o f t h i sp r o c e d u r e o v e r t h a t u s i n g y l ' s i s t h a t t h e z ' s a r e ( l i k et h e d ' s ) d i f f e r e n c e s w i t h i n s u b j e c t s , a n d may t h e r e f o r eb e e x p e c t e d t o s h o w l e s s r a n d o m v a r i a t i o n t h a n t h ey 1 ' s .S i m i l a r a r g u m e n t s a p p l y t o b i n a r y a n d o r d i n a ld a t a . F o r b i n a r y d a t a , f o r e x a m p l e , i f a n i n t e r a c t i o nh a s b e e n e s t a b l i s h e d b y t h e m e t h o d s o f S e c t i o n 3 . 4 ,t h e f i r s t p e r i o d r e s p o n s e s a l o n e c o u l d b e u s e d t oc o m p a r e t h e t r e a t m e n t s . T h i s w o u l d i n v o l v e c o m p a r -i n g t h e p r o p o r t i o n o f I ' s i n t h e t w o g r o u p s b y t h eu s u a l m e t h o d s f o r 2 x 2 t a b l e s ( t h e e x a c t t e s t , o r t h es t a n d a r d e r r o r , o r X 2 a p p r o x i m a t i o n s ; c f . S e c t i o n 2 . 2 ) .I f p e r i o d 0 r e a d i n g s a r e a v a i l a b l e t h e s a m e f o r m o fc o m p a r i s o n c o u l d b e p er f o r m e d ( a ) f o r s u b j e c t s

s c o r i n g 0 i n p e r i o d 0 , a n d ( b ) f o r s u b j e c t s s c o r i n g 1 i np e r i o d 0 . I f t h e d i f f e r e n c e s b e t w e e n g r o u p s A a n d B i nt h e p r o p o r t i o n o f l ' s i n p e r i o d 1 i s s i m i l a r f o r ( a ) a n d( b ) t h e c o n t r a s t s c a n b e c o m b i n e d b y C o c h r a n ' s t e s t( A r m i t a g e , 1 9 7 1 , p . 3 7 0 ) o r t h e s i m i l a r m e t h o dd e s c r i b e d b y H i l l s ( 1 9 7 4 , p . 6 6 ) . I f n o t , s o m e u s e f u li n f o r m a t i o n w i l l h a v e b e e n g a i n e d a b o u t t h ei n t e r a c t i o n b e t w e e n t r e a t m e n t e f f e c t a n d i n i t i a l s c o r e .R e t u r n i n g t o q u a n t i t a t i v e r e s p o n s e s , s u p p o s e t h ei n t e r a c t i o n i s o f t y p e ( c ) i n S e c t i o n 3 . 2 ; t h a t i s , t h ee f f e c t o f t r e a t m e n t v a r i e s w i t h t h e g e n e r a l l e v e l o fr e s p o n s e . I t may b e p o s s i b l e t o t r a n s f o r m t h e s c a l e o fm e a s u r e m e n t i n s u c h a w a y t h a t t h i s t e n d e n c y i sr e m o v e d . F o r e x a m p l e , i f , a s i n F i g u r e l ( c ) , t h et r e a t m e n t e f f e c t s e e m s t o b e h i g h e r a t h i g h e rr e s p o n s e s , a t r a n s f o r m a t i o n s u c h a s t h e l o g a r i t h m o rs q u a r e r o o t o f t h e o r i g i n a l r e s p o n s e m e a s u r e m e n tmay r e m o v e t h e i n t e r a c t i o n . A c e r t a i n a m o u n t o f t r i a la n d e r r o r may b e n e e d e d t o f i n d a n e w s c a l e o n w h i c ht h e i n t e r a c t i o n i s a b s e n t . T h i s a p p r o a c h may g i v e r i s et o d i f f i c u l t i e s b e c a u s e t h e i n v e s t i g a t o r may n o t w i s ht o r e p o r t r e s u l t s i n t e r m s o f t h e t r a n s f o r m e d s c a l e . F o re x a m p l e , i f t h e o r i g i n a l r e s p o n s e i s t h e d u r a t i o n o fs y m p t o m s ( i p d a y s ) i t may b e p r e f e r a b l e t o r e p o r t t h ep r e s e n c e o f a n i n t e r a c t i o n a n d t o e s t i m a t e t h et r e a t m e n t e f f e c t f r o m p e r i o d 1 , o n t h i s s c a l e , r a t h e rt h a n t o r e p o r t n o i n t e r a c t i o n a n d d o t h e c a l c u l a t i o n so f S e c t i o n 2 . 1 o n , s a y , t h e s q u a r e r o o t o f t h e t i m ep e r i o d .5 . T h e u s e o f a d d i t i o n a l o b s e r v a t i o n sT h e d i s c u s s i o n s o f a r h a s b e e n i n t e r m s o f a r e s p o n s ew h i c h i s s u p p o s e d t o s u m m a r i z e t h e s t a t e o f a s u b j e c tf o r t h e p e r i o d u n d e r c o n s i d e r a t i o n . V e r y o f t e n , i np r a c t i c e , t h i s r e s p o n s e i s b a s e d o n a n u n d e r l y i n gv a r i a b l e w h i c h i s o b s e r v e d a t i n t e r v a l s t h r o u g h o u t t h et r i a l . F o r e x a m p l e t h e v a r i a b l e ( s a y b l o o d p r e s s u r e )m i g h t b e o b s e r v e d w h e n t h e s u b j e c t e n t e r s t h e t r i a l( i n i t i a l v a l u e ) a n d t h e n a t w e e k l y i n t e r v a l s b r o k e nd o w n a s f o l l o w s :

( i ) w e e k s 1 - 2 : r u n - i n p e r i o d( i i ) w e e k s 3 - 6 : f i r s t t r e a t m e n t p e r i o d( i i i ) w e e k s 7 - 8 : w a s h - o u t p e r i o d( i v ) w e e k s 9 - 1 2 : s e c o n d t r e a t m e n t p e r i o d .T h e r u n - i n p e r i o d i s i n t e n d e d t o a c c u s t o m t h e s u b j e c tt o b e i n g i n a t r i a l a n d t o p r o v i d e a n o p p o r t u n i t y l ow i t h d r a w a n y a d d i t i o n a l m e d i c a t i o n w h i c h c o u l di n t e r f e r e w i t h t h e t r i a l . T h e w a s h - o u t p e r i o d i si n c l u d e d t o p r o v i d e t i m e f o r t h e e f f e c t s o f t h e f i r s tt r e a t m e n t t o w e a r o f f b y t h e b e g i n n i n g o f t h e s e c o n dt r e a t m e n t p e r i o d .T h e u s u a l t i m e s t o t a k e b a s e - l i n e r e a d i n g s a r e a t t h ee n d o f t h e r u n - i n a n d t h e e n d o f t h e w a s h - o u t . T h e s ea r e r e f e r r e d t o a s y o a n d Y o r e s p e c t i v e l y . I n t h e a b s e n c eo f a r u n - i n p e r i o d t h e i n i t i a l v a l u e s e r v e s f o r y o b u t

7/29/2019 The Two-period Cross-over Clinical Trial

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1 6 M . H I L L S & P . ARMITAGE

t h e r e c a n b e no s e c o n d b a s e - l i n e , y ' 0 , w i t h o u t a w a s h -o u t p e r i o d . T h e v a l u e s a t t h e e n d s o f w e e k s 3 - 6 a l lc o n t r i b u t e t o Y l , t h e response f o r p e r i o d 1 . O b v i o u sc h o i c e s f o r Yi are t h e v a l u e a t w e e k 6 a n d t h e a vera geo f a l l f o u r r e a d i n g s . I f t h e b a s i c measurement s h o w s al o t o f v a r i a b i l i t y w i t h i n a s u b j e c t ( f r o m t i m e t o t i m e )t h e n i t w i l l u s u a l l y b e b e t t e r t o t a k e t h e average. I f t h et r e a t m e n t i s e x p e c t e d t o t a k e a w e e k or more t oa c h i e v e i t s f u l l e f f e c t t h e n t h e a v e r a g e c o u l d b er e s t r i c t e d t o t h e l a s t t h r e e o r even t h e l a s t twor e a d i n g s .T h e f i r s t b a s e - l i n e v a l u e , y o , serves s e v e r a lpurposes. I t i s u s e f u l f o r d e s c r i b i n g t h e a c t u a l s a m p l eo f p a t i e n t s who e n t e r e d t h e t r i a l . I t i s h e l p f u l f o ra s s e s s i n g t h e s i z e o f a n y d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e e f f e c t so f t r e a t m e n t s ; a n d i t may b e u s e d t o s t r a t i f y p a t i e n t si n t o g r o u ps w i t h r o u g h l y s i m i l a r b a s e - l i n e v a l u e sw i t h i n groups. I n some t r i a l s t h e i n i t i a l b a s e - l i n e i seven u s e d t o s e l e c t p a t i e n t s f o r t h e t r i a l so t h a t o n l yt h o s e w h o s e b a s e - l i n e v a l u e m a t c h e s some c r i t e r i o nare e n t e r e d . T h i s p r a c t i c e c a n b e r a t h e r m i s l e a d i n gw h e n t h e measurement d i s p l a y s a l o t o f v a r i a t i o nw i t h i n a s u b j e c t a n d s h o u l d , w h e r e p o s s i b l e , b ea v o i d e d .One i m p o r t a n t use o f a n i n i t i a l b a s e - l i n e h a sa l r e a d y b e e n m e n t i o n e d i n S e c t i o n 4 w h e r e , b e c a u s eo f i n t e r a c t i o n , t h e c o m p a r i s o n i s b a s e d o n t h e r e s u l t so f p e r i o d 1 o n l y . T h e n t h e use o f y -yo w i l l u s u a l l yg i v e a more p r e c i s e c o m p a r i s o n o f t r e a t m e n t s t h a n y ,a l o n e , a l t h o u g h t h i s w i l l n o t a l w a y s b e t h e c a s e . I f Y ,a n d y o h a v e t h e s a m e s t a n d a r d d e v i a t i o n a a n d h a v ec o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t p t h e n

s . d . ( Y 1 - y o ) = a V { 2 ( 1 - p ) }s . d . ( Y l ) = a.H e n c e t h e use o f y1- y o w i l l b e more p r e c i s e t h a n Y ip r o v i d e d p i s g r e a t e r t h a n 0 . 5 . A more g e n e r a la p p r o a c h i s t o p l o t a s c a t t e r d i a g r a m o f Yi versus y of o r e a c h group. I f t h e p l o t s are r o u g h l y l i n e a r t h e nt h e y s h o u l d h a v e t h e s a m e s l o p e a n d a s t r a i g h t l i n ew i t h common s l o p e b c a n b e f i t t e d t o e a c h . T h et r e a t m e n t s are t h e n c o m p a r e d u s i n g y I - b y o i n p l a c eo f Yi b o t h f o r e s t i m a t i n g t r e a t m e n t e f f e c t s a n d f o re s t i m a t i n g error. T h e s t r a i g h t l i n e i s u s u a l l y f i t t e d b yl e a s t squares ( r e g r e s s i o n a n a l y s i s ) a n d a t t h e c o s t o f al i t t l e more t r o u b l e i t i s p o s s i b l e t o carry o u t a na n a l y s i s c a l l e d a n a l y s i s o f c o v a r i a n c e w h i c h t a k e sa c c o u n t o f t h e error i n e s t i m a t i n g t h e s l o p e o f t h e l i n e .F u r t h e r d e t a i l s c a n b e f o u n d i n A r m i t a g e ( 1 9 7 1 ,p . 2 8 8 ) . T h i s g e n e r a l t e c h n i q u e i n c l u d e s Yi - y o a n d Yias s p e c i a l cases a n d i t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t w h e ny, a n d y o h a v e t h e s a m e s t a n d a r d d e v i a t i o n a t h e n be q u a l s p , t h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n y , a n d y o , a n d

s . d . ( Y I - P p y o ) = a j / ( l p 2 ) .T h i s i s e q u a l t o a w h e n p =0 b u t i s o t h e r w i s e a l w a y sl e s s t h a n b o t h a a n d aV { 2 ( 1 - p ) } . N o t e t h a t p=0c o r r e s p o n d s t o u s i n g Yi a n d p=1 c o r r e s p o n d s t o

u s i n g Y - y o . F o r p = 0 . 5 b o t h Y i - y o a n d y , h a v et h e s a m e s t a n d a r d d e v i a t i o n a w h i l e Y 1 - 0 . 5 y o h a ss . d . = 0 . 8 7 a f .I f a s e c o n d b a s e - l i n e , y ' 0 , i s e s t a b l i s h e d b e t w e e np e r i o d s 1 a n d 2 , t h e n t h e r e a r e s e v e r a l w a y s i n w h i c hi t c a n b e u s e d . I f t h e a v e r a g e v a l u e s o f y o - y ' O f o rg r o u p s A a n d B d i f f e r f r o m z e r o , b u t n o t f r o m e a c ho t h e r , t h e n t h i s s u g g e s t s t h a t t h e r e i s a t i m e t r e n d ,a l t h o u g h i t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e r e may w e l l a l s ob e e q u a l r e s i d u a l e f f e c t s f r o m t h e t r e a t m e n t s w h i c ha r e i n d i s t i n g u i s h a b l e f r o m a t i m e t e n d . I f t h e a v e r a g ev a l u e s o f y o - y ' 0 d i f f e r s i g n i f i c a n t l y b e t w e e n g r o u p st h e n t h i s s u g g e s t s u n e q u a l r e s i d u a l e f f e c t s . T h i s t e s tf o r u n e q u a l r e s i d u a l e f f e c t s i s n o t a n a l t e r n a t i v e t o t h et e s t f o r i n t e r a c t i o n d e s c r i b e d i n S e c t i o n 3 . T h ec o n c e p t o f i n t e r a c t i o n i s m o r e g e n e r a l t h a n t h a t o fu n e q u a l r e s i d u a l e f f e c t s w h i c h i s j u s t o n e o f i t sp o s s i b l e c a u s e s . T h e p r o p e r a s s e s s m e n t o f i n t e r a c t i o nm u s t t a k e a c c o u n t o f t h e t r e a t m e n t e f f e c t s d u r i n g t h es e c o n d p e r i o d .I f t h e r e i s n o i n t e r a c t i o n t h e n t h e t r e a t m e n t e f f e c t ss h o u l d b e e s t i m a t e d u s i n g b o t h p e r i o d s a n d we a r ef a c e d w i t h t h e p r o b l e m o f w h e t h e r y o o r y ' 0 o r b o t hc a n b e u s e d t o i n c r e a s e p r e c i s i o n . T h e r e i s n o v e r yc l e a r a n s w e r t o t h i s . U s i n g a s i m p l e m o d e l w i t h ac o n s i s t e n t s u b j e c t e f f e c t a n d i n d e p e n d e n t e r r o r sw i t h i n a s u b j e c t i t i s c l e a r t h a t i t i s b e t t e r t o u s e t h ea b s o l u t e l e v e l o f r e s p o n s e t h a n t h e l e v e l m e a s u r e df r o m b a s e - l i n e , t h a t i s Y l - Y 2 i s b e t t e r t h a n( Y 1 - Y o ) - ( Y 2 - y ' O ) . T h i s i s b e c a u s e t h e c o n s i s t e n ts u b j e c t e f f e c t i s r e m o v e d i n b o t h , y e t t h e l a t t e r h a sa d d i t i o n a l e r r o r s f r o m t h e y o a n d y ' o . H o w e v e r , t h es u b j e c t e f f e c t may n o t s t a y a t t h e s a m e l e v e lt h r o u g h o u t t h e t r i a l , i n w h i c h c a s e i t m i g h t b e b e t t e rt o m e a s u r e f r o m t h e b a s e l i n e s . F o r e x a m p l e , a n yr e s i d u a l e f f e c t s f r o m t h e f i r s t p e r i o d s h o u l d d i s a p p e a ri n t h e d i f f e r e n c e Y 2 - y ' 0 . I t i s d i f f i c u l t t o g i v e g u i d a n c eh e r e a p a r t f r o m p o i n t i n g o u t t h a t t h e m o r e c a u t i o u sa p p r o a c h i s t o m e a s u r e f r o m t h e b a s e l i n e s . T h e w o r s tt h i s c a n d o i s a d d e x t r a v a r i a b i l i t y b u t i t c o u l d r e m o v eb i a s i n t h e e s t i m a t e d t r e a t m e n t d i f f e r e n c e . T h e s er e m a r k s a p p l y m a i n l y t o m e a s u r e m e n t s o n aq u a n t i t a t i v e o r o r d i n a l s c a l e . T h e c o n c e p t o f b a s e l i n ei s n o t s o u s e f u l w i t h b i n a r y s c a l e s .C r o s s - o v e r t r i a l s a r e n o t n e c e s s a r i l y r e s t r i c t e d t ot w o t r e a t m e n t p e r i o d s . A d d i t i o n a l o b s e r v a t i o n s c a na r i s e f r o m a d d i t i o n a l t r e a t m e n t p e r i o d s . T h e s e mayb e u s e d f o r f u r t h e r o b s e r v a t i o n s o f t h e t r e a t m e n t sa l r e a d y c o m p a r e d o r f o r t h e c o m p a r i s o n o f a d d i t i o n a lt r e a t m e n t s . C r o s s - o v e r t r i a l s w i t h m o r e t h a n t w op e r i o d s a r e c o n s i d e r a b l y l e s s common t h a n t h o s ew i t h t w o b e c a u s e o f t h e p r a c t i c a l p r o b l e m s o f k e e p i n ga t r i a l g o i n g f o r l o n g e n o u g h a n d e n s u r i n g t h a ts u b j e c t s f o l l o w t h e r u l e s a b o u t t r e a t m e n t . T h e r e a r em o r e p o s s i b i l i t i e s f o r a l l o c a t i n g t r e a t m e n t s i nd i f f e r e n t o r d e r s a n d a l l o c a t i o n i s u s u a l l y b a l a n c e du s i n g l a t i n s q u a r e s . T h i s e n s u r e s t h a t e a c h t r e a t m e n ta p p e a r s t h e s a m e n u m b e r o f t i m e s i n e a c h p e r i o d o v e r

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TWO-PERIOD CROSS-OVER C L I N I C A L T R I A L 1 7

D / s . e .F i g u r e 2 P o w e r o f a t e s t b a s e d o n a n o r m a l d e v i a t e .T h e t r u e d i f f e r e n c e i s D a n d t h e s t a n d a r d e r r o r i s s . e .T h e p o w e r i s p l o t t e d a g a i n s t t h e r a t i o D / s . e .

t h e w h o l e t r i a l . More e l a b o r a t e d e s i g n s w h i c h b a l a n c ef o r t h e n u m b e r o f t i m e s e a c h t r e a t m e n t f o l l o w sa n o t h e r a r e a l s o a v a i l a b l e . A g o o d d i s c u s s i o n o f t h es u b j e c t i s g i v e n i n C o x ( 1 9 5 8 ) .6 . T h e s e n s i t i v i t y o f a t r i a lA t r i a l w h i c h c o n c l u d e s t h a t t h e r e i s a h i g h l ys i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e b e t w e e n t r e a t m e n t s ( i n t h es t a t i s t i c a l s e n s e ) i s o b v i o u s l y s u f f i c i e n t l y s e n s i t i v e f o ri t s p u r p o s e , b u t f o r a t r i a l w h i c h c o n c l u d e s t h a t t h e r ei s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e a f u r t h e r q u e s t i o n a r i s e s ; i st h e r e g e n u i n e l y n o d i f f e r e n c e o r w a s t h e t r i a l t o os m a l l ? T h i s q u e s t i o n m u s t b e p h r a s e d more p r e c i s e l yb e f o r e i t c a n b e a n s w e r e d b u t some s o r t o f a n s w e r i so b v i o u s l y e s s e n t i a l t o t h e p r o p e r a s s e s s m e n t o f t h er e s u l t o f t h e t r i a l .T h e p o w e r o f a t r i a l , o f t e n d e n o t e d b y 1 - f l , i sd e f i n e d t o b e t h e p r o b a b i l i t y t h a t t h e t r i a l w i l lp r o d u c e a d i f f e r e n c e b e t w e e n t r e a t m e n t s w h i c h i ss i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m z e r o a t a c e r t a i n l e v e l( u s u a l l y t a k e n t o b e 5 % ) . T h e c h o i c e o f 5% i sa r b i t r a r y b u t i t i s c o n v e n i e n t t o w o r k w i t h a s i n g l el e v e l o f s i g n i f i c a n c e a n d 5% i s c o n v e n t i o n a l . P o w e r ,d e f i n e d i n t h i s w a y , i s a p r o b a b i l i t y , a n d i t s s i z ed e p e n d s o n t h e s i z e o f t h e t r a i l , t h e v a r i a b i l i t y o f t h e

2

r e s p o n s e a n d t h e s i z e o f t h e t r u e d i f f e r e n c e w h i c ha c t u a l l y e x i s t s b e t w e e n t r e a t m e n t s . A p l o t o f t h ep o w e r a g a i n s t t h e t r u e d i f f e r e n c e , f o r a g i v e n t r i a l , i sk n o w n a s t h e p o w e r c u r v e , o r s o m e t i m e s t h es e n s i t i v i t y c u r v e o f t h e t r i a l .M o s t s t a t i s t i c a l t e s t s i n v o l v e r e l a t i n g a n o r m a ld e v i a t e t o t a b l e s o f t h e n o r m a l d i s t r i b u t i o n , i . e .d e c l a r i n g a d i f f e r e n c e t o b e s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o mz e r o a t t h e 5% l e v e l i f t h e n o r m a l d e v i a t e i sn u m e r i c a l l y g r e a t e r t h a n 2 ( 1 . 9 6 t o b e p r e c i s e ) . T h en o r m a l d e v i a t e t a k e s t h e f o r mND= s a m p l e d i f f e r e n c e / s t a n d a r d e r r o r .

F o r t e s t s o f t h i s k i n d t h e p o w e r o f t h e t r i a l w i l l d e p e n do n l y u p o n t h e v a l u e o fD / s . e . = t r u e d i f f e r e n c e / s t a n d a r d e r r o r .

A p l o t o f p o w e r v e r s u s v a l u e s o f D / s . e . p r o v i d e s t h eb a s i s f o r a l l p o w e r c a l c u l a t i o n s i n v o l v i n g n o r m a ld e v i a t e t e s t s . T h e p l o t i s s h o w n i n F i g u r e 2 a n d s o m eu s e f u l v a l u e s a r e l i s t e d b e l o w .P o w e r9 0 0 / 08 5 %80%7 5 %7 0 % / 0

D / s . e .3 . 2 43 . 0 02 . 8 02 . 6 42 . 4 8T h e r e a r e s e v e r a l g e n e r a l f e a t u r e s o f t h e p l o t i nF i g u r e 2 w h i c h a r e w o r t h c o m m e n t i n g o n .T h e c u r v e i s s y m m e t r i c a b o u t D = 0 b e c a u s e t h e

d i f f e r e n c e b e t w e e n t r e a t m e n t s c a n b e t a k e n i n e i t h e ro r d e r w i t h o u t a l t e r i n g t h e r e s u l t o f t h e ( t w o - s i d e d )s i g n i f i c a n c e t e s t . T h e p o w e r a t D = 0 i s 5% b e c a u s et h e s i g n i f i c a n c e t e s t i s a t t h e 5% l e v e l . A t v a l u e s o f Dd i f f e r e n t f r o m z e r o t h e p o w e r i n c r e a s e s s l o w l y a t f i r s t ,t h e n m o r e r a p i d l y , t h e n s l o w l y a g a i n . I f t h e s i z e o f at r i a l i s i n c r e a s e d t h i s w i l l d e c r e a s e t h e s t a n d a r d e r r o rw h i c h i n t u r n i n c r e a s e s t h e v a l u e o f D / s . e . a n dp r o v i d e s a h i g h e r p o w e r . A g o o d p o w e r t o a i m a t i ng e n e r a l i s a b o u t 8 0 % . Much h i g h e r m i g h t r e q u i r e t o ol a r g e a t r i a l t o b e p r a c t i c a b l e , a n d m u c h l o w e r m i g h tb e t o o i n s e n s i t i v e t o b e u s e f u l .A p o w e r c u r v e f o r a t r i a l w h i c h h a s a l r e a d y b e e nc a r r i e d o u t p r o v i d e s t h e a n s w e r t o t h e q u e s t i o n a b o u ts e n s i t i v i t y . I f t r u e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t r e a t m e n t s o fa n a p p r e c i a b l e s i z e ( i . e . c l i n i c a l l y a p p r e c i a b l e ) c o u l do n l y h a v e b e e n d e t e c t e d w i t h l o w p o w e r t h e n t h e t r i a lw a s t o o i n s e n s i t i v e . S o m e b o d y , o f c o u r s e , s t i l l h a s t od e c i d e w h a t i s a ' c l i n i c a l l y a p p r e c i a b l e d i f f e r e n c e ' a n dw h a t i s ' l o w p o w e r ' . B o t h o f t h e s e p o s e p r o b l e m s b u ta t l e a s t t h e m a i n q u e s t i o n h a s b e e n a n a l y s e d i n t o i t sc o m p o n e n t p a r t s a n d i t i s c l e a r w h a t m u s t b e a g r e e db e f o r e a n a n s w e r i s p o s s i b l e . I t c a n b e d i f f i c u l t t od e c i d e w h a t i s a n a p p r e c i a b l e d i f f e r e n c e w h e n t h er e s p o n s e i s a r a t i n g s c a l e , w i t h o u t p h y s i c a l m e a n i n g ,b u t p r e v i o u s e x p e r i e n c e w i t h s u c h s c a l e s c a n p r o v i d e

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1 8 M . H I L L S & P . ARMITAGE

a g u i d e . W h e t h e r o r n o t a p o w e r i s t o o l o w d e p e n d so n t h e c o n t e x t i n a c o m p l i c a t e d w a y . T h e c o s t o fr u n n i n g l a r g e r t r i a l s ( b o t h i n t e r m s o f m o n e y a n df e w e r n e w d r u g s ) , t h e c o s t o f m a r k e t i n g i n e f f e c t i v ed r u g s , a n d t h e c o s t o f f a i l i n g t o m a r k e t a n e f f e c t i v ed r u g , m u s t a l l b e t a k e n i n t o a c c o u n t .A p o w e r c u r v e f o r a t r i a l w h i c h i s y e t t o b e c a r r i e do u t p r o v i d e s a n a n s w e r t o how l a r g e t h e t r i a l s h o u l db e ( o r w h e t h e r t h e c h o s e n s i z e i s l a r g e e n o u g h ) . T h em a i n d i f f e r e n c e b e t w e e n t h i s a n d t h e c a s e w h e r e t h et r i a l h a s a l r e a d y b e e n c a r r i e d o u t i s t h a t now t h e r ei s n o i n f o r m a t i o n a b o u t t h e v a r i a b i l i t y o f t h er e s p o n s e . S o m e t i m e s t h i s c a n b e r o u g h l y e s t i m a t e df r o m p a s t e x p e r i e n c e a n d s o m e t i m e s ( a s w h e nc o m p a r i n g p r o p o r t i o n s ) a l o w e r l i m i t i s k n o w n o nt h e o r e t i c a l g r o u n d s , b u t t h e r e a r e t i m e s w h e n t h ev a r i a b i l i t y i s t o t a l l y u n k n o w n a n d m u s t b e g u e s s e db e f o r e t h e p o w e r o f a t r i a l c a n b e c a l c u l a t e d .T h e u s e o f p o w e r c u r v e s t o a s s e s s s e n s i t i v i t y i s j u s ta s i m p o r t a n t f o r c r o s s - o v e r t r i a l s a s f o r p a r a l l e l g r o u pt r i a l s b u t t h e r e l e v a n t v a r i a b i l i t y i s w i t h i n r a t h e r t h a nb e t w e e n s u b j e c t s . A s a n e x a m p l e c o n s i d e r t h e t r i a ld e s c r i b e d i n e x a m p l e 1 w h i c h p r o d u c e d a t r e a t m e n te f f e c t o f 2 . 0 3 d a y s w i t h s . e . = 0 . 6 0 . T h i s t r e a t -m e n t e f f e c t i s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t s o t h e t r i a lw a s s u f f i c i e n t l y s e n s i t i v e t o d i s c r i m i n a t e b e t w e e n t h ed r u g a n d p l a c e b o . S u p p o s e t h o u g h t h a t t h e t r i a l w a sy e t t o b e c a r r i e d o u t a n d t h a t t h e n u m b e r o f p a t i e n t sw a s t o b e c h o s e n t o p i c k u p a d i f f e r e n c e o f 1 d r y n i g h to u t o f 1 4 w i t h a p o w e r o f 8 0 % . T h e f i r s t r e q u i r e m e n ti s t h e s . d . o f t h e c h a n g e f r o m o n e p e r i o d t o a n o t h e r .

L e t u s s u p p o s e t h a t d a t a o n e n u r e s i s f o r s e v e r a l w e e k so n a n u m b e r o f u n t r e a t e d s u b j e c t s g a v e a r o u g he s t i m a t e f o r t h i s s . d . o f 3 . 5 n i g h t s . T h e n t h e s . e . o f am e a n d i f f e r e n c e b a s e d o n n s u b j e c t s i s 3 . 5 / I n . I n t h en o t a t i o n o f e x a m p l e 1 , i f n A = n B = n , t h e ns . e . ( A ) = 3 . 5 / I n ,s . e . ( B ) = 3 . 5 / j na n d

s . e . { i ( J A + B ) } =j { 3 . 5 2 / n + 3 . 5 2 / n } = 2 . 4 7 / I n .I f D , t h e t r u e t r e a t m e n t e f f e c t , i s 1 n i g h t t h e nD / s . e . = I n / 2 . 4 7 a n d t o a c h i e v e a p o w e r o f 8 0 % t h i sm u s t b e 2 . 8 ( f r o m F i g u r e 2 ) . T h u sn = ( 2 . 8 x 2 . 4 7 ) 2 =4a n d t h e r e s h o u l d b e 9 6 s u b j e c t s i n t h e t r i a l . Toa c h i e v e a p o w e r o f 8 0 % f o r a d i f f e r e n c e o f 2 n i g h t sw o u l d r e q u i r e n = 1 2 g i v i n g 2 4 s u b j e c t s i n t h e t r i a l .N o t e t h a t n v a r i e s i n v e r s e l y a s D 2 s o d e c r e a s i n g t h es i z e o f t h e d i f f e r e n c e t o b e p i c k e d u p c a n i n c r e a s e t h es i z e o f t h e t r i a l c o n s i d e r a b l y .W i t h a q u a n t i t a t i v e m e a s u r e m e n t o f r e s p o n s e s u c ha s t h e o n e a b o v e t h e r e a r e n o a d d i t i o n a l c o m p l i c a -t i o n s i n w o r k i n g o u t p o w e r , d u e t o t h e c r o s s - o v e rd e s i g n . T h e o n l y p r o b l e m w h e n w o r k i n g o u t t h ep o w e r o f a t r i a l y e t t o b e p e r f o r m e d i s t o g e t a n

e s t i m a t e o f t h e s t a n d a r d d e v i a t i o n o f c h a n g e i nr e s p o n s e w i t h i n a s u b j e c t . A t t h e w o r s t , a v e r y r o u g he s t i m a t e c a n b e o b t a i n e d b y e q u a t i n g 4 + s . d . t o ag u e s s f o r t h e l i k e l y r a n g e o f p o s s i b l e v a l u e s . I n t h ee n u r e s i s e x a m p l e t h e c h a n g e f r o m o n e f o r t n i g h t t oa n o t h e r i s u n l i k e l y t o b e m o r e t h a n 1 0 n i g h t s g i v i n g ar a n g e o f + 1 0 n i g h t s . E q u a t i n g 4 s . d . t o 2 0 g i v e ss . d . = 5 .T h e d i s c u s s i o n s o f a r h a s a s s u m e d t h a t t h em e a s u r e m e n t o f r e s p o n s e i s n o r m a l l y d i s t r i b u t e d .H o w e v e r , t h e r e s u l t s r e l y h e a v i l y o n t h e f a c t t h a t t h ee r r o r d i s t r i b u t i o n f o r a mean v a l u e i s l i k e l y t o b en e a r l y n o r m a l , w h a t e v e r t h e d i s t r i b u t i o n o f t h ei n d i v i d u a l v a l u e s m i g h t b e . T h e m e t h o d s d e s c r i b e da r e t h u s e n t i r e l y a d e q u a t e f o r t h e p u r p o s e s o fp l a n n i n g t h e t r i a l .T h e s i t u a t i o n f o r a b i n a r y r e s p o n s e i s m o r ec o m p l i c a t e d b e c a u s e n o t a l l o f t h e s u b j e c t s c o n t r i b u t et o t h e s t a t i s t i c a l t e s t o f s i g n i f i c a n c e . T h e ' n ' o f t h ep o w e r c a l c u l a t i o n s i s now t h e n u m b e r o f s u b j e c t s whoe x p r e s s a p r e f e r e n c e a n d t h e ' D ' i s now t h e d i f f e r e n c eb e t w e e n t h e p r o b a b i l i t y o f p r e f e r r i n g X ( g i v e n t h a t ap r e f e r e n c e i s e x p r e s s e d ) a n d i . N e i t h e r a r e e a s y t ow o r k w i t h - t h e n a t u r a l w a y o f t h i n k i n g a b o u t t h et r i a l i s i n t e r m s o f t h e t o t a l s i z e a n d t h e o v e r a l l s u c c e s sr a t e s f o r X a n d Y s e p a r a t e l y . B e c a u s e o f t h i s i t i su s u a l l y h e l p f u l t o c o n s i d e r t h e v e r y s i m p l e s i t u a t i o n i nw h i c h t h e r e i s n o p e r i o d e f f e c t a n d e a c h s u b j e c tb e h a v e s q u i t e i n d e p e n d e n t l y i n t h e t w o p e r i o d s ( i . e .l i k e t w o s e p a r a t e s u b j e c t s ) . I f t h e o v e r a l l s u c c e s s r a t e sf o r X a n d Y a r e u a n d v t h e n t h e f a i l u r e r a t e s a r e 1- ua n d 1 - v a n d t h e r e s u l t s f o r N s u b j e c t s w o u l d b ee x p e c t e d t o l o o k l i k e t h i s :

X Y N u m b e r o f s u b j e c t sO 0 N ( 1 - u ) ( l - v )1 0 N u ( l - v )0 1 N ( 1 - u ) v1 1 NuvN

T h e r e i s n o s e p a r a t i o n i n t o g r o u p s A a n d B a s t h e r e i sn o p e r i o d e f f e c t . T h e p r o b a b i l i t y o f p r e f e r r i n g X g i v e nt h a t a p r e f e r e n c e i s e x p r e s s e d i s nowu ( 1 - v ) / { u ( l - V ) + ( 1 - u ) V }a n d t h e ' n ' o f t h e p o w e r c a l c u l a t i o n s i s n owN { u ( 1 - v ) + ( 1 - u ) v } .

C o n s i d e r a n u m e r i c a l e x a m p l e i n w h i c h u i s 6 0 %a n d v i s 8 0 % . T h e e x p e c t e d r e s u l t s f o r 1 0 0 s u b j e c t sa r e :x0101

y0011

N u m b e r o f s u b j e c t s0 . 4 x 0 . 2 x 100= 80 . 6 x 0 . 2 x 100= 1 20 . 4 x 0 . 8 x 1 0 0 = 3 20 . 6 x 0 . 8 x 1 0 0 = 4 81 0 0

7/29/2019 The Two-period Cross-over Clinical Trial

13/14

TWO-PERIOD CROSS-OVER C L I N I C A L T R I A L 1 9

p r ( p r e f e r r i n g X ) = 1 2 / ( 1 2 + 3 2 ) = 0 . 2 7D = 0 . 5 0 - 0 . 2 7 = 0 . 2 3N= 1 0 0n = 1 0 0 ( 0 . 6 x 0 . 2 + 0 . 4 x 0 . 8 )= 4 4 .

I n t h i s e x a m p l e a d i f f e r e n c e b e t w e e n u a n d v o f 20%g i v e s a D o f 0 . 2 3 a n d n w h i c h i s 4 4 % o f t h e t o t a ls a m p l e s i z e . I f t h i s d i f f e r e n c e b e t w e e n u a n d v i s t o b ep i c k e d u p w i t h a p o w e r o f 80% t h e n D / s . e . m u s t e q u a l2 . 8 . S i n c e D = 0 . 2 3 a n d t h e s . e . i s1 { 0 . 5 x 0 . 5 / n } = 0 . 5 / j n

w e h a v e 0 . 2 3 j n / 0 . 5 = 2 . 8 , i . e . n = 3 7 a n dN = 3 7 / 0 . 4 4 = 8 4 . T h u s 8 4 s u b j e c t s w o u l d b e e n o u g ht o p i c k u p a d i f f e r e n c e o f 80% - 6 0 % i n o v e r a l l s u c c e s sr a t e s w i t h a p o w e r o f 8 0 % . A l t h o u g h t h e s ec a l c u l a t i o