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CÓMO DISEÑAR UN ESTUDIO

Nikolaos P. Polyzos M.D. PhD

Tipo de estudio y nivel de evidencia

NIVEL I

NIVEL II

NIVEL III

Que tipo de estudio debería llevar a cabo?

Depende de lo que esté buscando

Tipos generales de estudios

• Observacional:– Buscar una asociación o relación

• Intervencional (ensayos clínicos)– Validar un protocolo de tratamiento específico

Estudios de observación

• Estudios transversales

• Estudios de casos y controles, control de casos

• Estudios de cohorte

Estudio transversal

Encuestas transversales

Una "fotografía" de la población en un momento específico

Objetivo / Propósito

•Evaluar la  prevalencia  de condiciones agudas o crónicas

•Verificar la asociación entre características de la población

Ejemplo de estudio transversal

Asociación del tipo de sangre y las características de la paciente con la reserva ovárica

•Determinación del tipo de sangre

•Determinación de los niveles de FSH

Timberlake KS et al., Fertil Steril. 2013 

Estudio de casos y controles, control de caso

Estudios de casos y controles, control de caso (1)

Casos (pacientes con una enfermedad)

Controles (pacientes sin la enfermedad)

Ventajas:

•Los estudios de casos y controles, control de caso son de organización simple

•Comparan retrospectivamente dos grupos

•La finalidad es identificar los predictores de un resultado

Estudios de casos y controles, control de caso (2)

CASOS (presente)

CONTROLES (ausente)

(?)

(?)

Exposición

Investig

ado

r

Enfermedad

por ej, Endometriosis

por ej, IMC

La endometriosis infiltrante profunda se asocia con un índice significativamente menor de masa corporal: un estudio de casos y controles con control de 476 casos.

•Casos - Endometriosis•Controles - No endometriosis•Verificar las diferencias en el IMC

Estudio de cohorte

Estudio de cohorte

• Seguir una cohorte específica

• Una cohorte es un grupo de personas que comparten una característica o experiencia común dentro de un período definido 

Ventajas:

Se puede examinar la relación causal y la capacidad predictiva de un marcador

Estudio de cohortes - retrospectiva

(?)

(?)

Si

No

Exposición

Investig

ado

r

Enfermedad - resultado

por ej,Resultado del embarazo

por ej, Valores HAM

Ejemplos de cohorte retrospectiva

Predictores de la respuesta ovárica en mujeres tratadas a las que se les administró corifolitropina alfa para FIV/ICSI. Polyzos et al., Fertil Steril 2013

Hormona Anti Mulleriana para la evaluación de la respuesta ovárica en donantes de ovocitos tratadas con antagonistas de la HLG GnRH. Polyzos et al., RBMonline 2013•Archivos de pacientes examinados en retrospectiva•Valores registrados de HAM•Verificar quienes fueron las pacientes embarazadas y quienes no quedaron embarazadas.

Estudios de cohorte - prospectiva

(?)

(?)

Si

No

Exposición

Investig

ado

r

Enfermedad - resultado

por ej, Valores HAM

por ej, resultado del embarazo

Ejemplo de una un cohorte prospectiva

El valor predictivo de la hormona Anti-Mülleriana circulante en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que reciben citrato de clomifeno: un estudio prospectivo observacional. Mahran et al., JCEM 2013•Pacientes reclutadas prospectivamente antes del inicio del tratamiento•Valores registrados de HAM•Se espera hasta que los ciclos finalicen para evaluar cuántas respondieron

Ensayos clínicos

Tipos de ensayos clínicos

• Randomizados vs. No Randomizados• Brazo de tratamiento -- con o sin control del

brazo de control• Ensayo de la seguridad y efectividad de

una droga o intervención

Ensayos clínicos Fases I - IV

• Fase I

– Ensayo de seguridad de grupos pequeños (de 10 a

15 pacientes(

• Fase II

– Estudios piloto para confirmar la efectividad de

la droga (menos de 100 pacientes)

Ensayos clínicos Fases I - IV

• Fase III– Grupos grandes de pacientes para confirmación

estadística del efecto y la incidencia de los efectos colaterales (>100 pacientes)

• Fase IV– Estudios de post comercialización, sintonía fina,

ajustes y nuevos hallazgos infrecuentes o extraordinarios en una población muy grande

NIVEL I Evidencia

Ensayos clínicos randomizados

Estudios controlados randomizados

Descripción:

• Luego de la evaluación de la elegibilidad y el reclutamiento, pero antes de que comience la intervención a estudiar, se asigna al azar la administración de una u otra de las alternativas de tratamiento en estudio

Estudios controlados randomizados

Ventajas:

• El ECA se considera por la mayoría la forma más confiable de evidencia científica en la jerarquía de evidencia que influye en las políticas y la práctica de la atención sanitaria

Estudios controlados randomizados

Desventajas:

• Costos

• Tiempo

• Eventos infrecuentes adversos

Diseñar un estudio clínico y especialmente uno randomizado...

...es tan fácil?

se asigna al azar

Puede ser...

Posiblemente la parte más importante del estudio

El protocolo del estudio

Protocolo de estudio adecuado

• Cuestionario de la investigación – base racional• Diseño de estudio exacto• Criterios de inclusión - exclusión

• Procedimiento de randomización, encubrimiento de la asignación, cegamiento

• Horario del muestreo de sangre y la supervisión• Intervenciones definidas claramente

Protocolo de estudio adecuado

• Resultados primarios• Análisis estadísticos adecuados• Factibilidad del estudio• Administración de los datos• Consideraciones éticas

Cuestionario de investigación e hipótesis

• Simple - Una pregunta y una respuesta

• De acuerdo con la evidencia disponible

• Pregúntese: – ¿Por qué éste estudio es tan valioso?

– ¿Puede cambiar la práctica clínica?

Diseño del estudio (1)

• Grupo paralelo– Cada participante se asigna a un grupo al azar, y

todos los participantes reciben (o no) una intervención

• Cruzado - Crossover – Con el tiempo, de tanto en tanto, cada participante

recibe (o no) una intervención de modo azaroso

Diseño del estudio (2)

• Cluster (Grupo) – Se seleccionan grupos existentes de participantes,

(por ejemplo comunidades, escuelas) para recibir o no una intervención

Diseño del estudio (3)

• Factorial– Cada participante se asigna al azar a un grupo que

recibe una combinación específica de intervenciones o no intervenciones.

– (por ej, el grupo 1 recibe Vitamina X y Vitamina Y, el grupo 2 recibe Vitamina X y placebo Y, el grupo 3 recibe placebo X y Vitamina Y, y el grupo 4 recibe placebo X y placebo Y)

Población a incluir…

• Definida claramente

• Fácil de reclutar

• De fácil seguimiento

• La muestra debería ser representativa (representar a la población)

Población poco clara...Resultados no replicables

• 47 estudios randomizados usando 41 definiciones de baja respuesta ovárica, para bajas respondedoras.

• No más de 3 ensayos usaron la misma definición.• Hasta los ensayos usados para el mismo grupo de

investigación usaron una definición diferente.

Quiénes son las mujeres de baja respuesta ovárica?

Revisión sistemática de los estudios randomizados para el tratamiento de la baja respuesta ovárica: las bajas respondedoras: Hay luz al final del túnel?

Procedimiento de randomización (1)

• Randomización simple

• Randomización en bloque

• Lista generada por computadora

Procedimiento de randomización (2)

Generación de secuencias de asignación •Es apropiada cuando las secuencias sirven para evitar el sesgo en la selección: se generan números al azar por computadora, una tabla de números al azar, sorteo por medio de sobres, arrojar una moneda, mezclar las cartas, tirar los dados, etc.•Es inadecuada si estas secuencias pueden relacionarse con prognosis y entonces presentar sesgo en la selección: número de registro de caso, fecha de nacimiento, día, mes o año de admisión, etc.

Juni P et al., BMJ 2001

Randomización y ocultamiento de la asignación de pacientes

• Es un procedimiento para proteger el proceso de randomización de modo tal que el paciente a ser asignado no sea conocido antes de ingresar al estudio

• Métodos para asegurar– sobres cerrados, opacos, numerados

consecutivamente – contenedores numerados consecutivamente– randomización controlada por farmacia – randomización central

Juni P et al., BMJ 2001

Randomización y estado “Ciego" de los sujetos

• Son procedimientos que evitan que los participantes del estudio, los cuidadores o evaluadores de resultados externos sepan (mediante la randomización) que intervención ha recibido

• Tipos– Simple ciego– Doble ciego– Abierto

Control de los pacientes

Primera consulta

Día de la estimulación

Evaluación 1 2 3 4 6 7 8 10 Día de la HCG

OPU ET OPU +  14 días

ET + 35‑42 días

ET +  49-56 días

Ciclo

Examen clínico Signos vitales y peso

x

Prueba de embarazo x x xAnálisis de laboratorio (laboratorio local) - Química / Hematología

x

- FSH, LH, E2, P x x x x x x x x

- HAM xECOGRAFÍA x x x x x x xProcedimientos de Fertilización Asistida

x x

Medicación previa y concomitante

Cuando se use medicación previa o concomitante

(S)AEs Cuando hay eventos adversosResumen del ciclo En la discontinuación o terminación del cicloEstado del sujeto En la discontinuación o terminación del estudio

Intervenciones definidas claramente

DÍA DE LA ADMINISTRACIÓN

DÍA DE LA ADMINISTRACIÓN

MEDICACIÓN 1 2 3 4 5 6 7 8 10

Grupo de investigación

Droga A x x x x x

Droga B x x x x x x x x

Grupo de referencia

Droga C x x x x x

Droga D x x x x x x x x

Ambos grupos

Droga E x

Elección de resultados primarios

• Seleccionar un resultado primario

• Momento exacto en el cual se mide el resultado primario

• También pueden seleccionarse los resultados secundarios

• No seleccionar los resultados sustitutos, por ej, embarazo – ni ovocitos, ni embriones

Juni P et al., BMJ 2001

Cálculo del tamaño de la muestra

• Potencia: Qué tamaño de muestra se necesita? El cálculo se basa en:– 80% de potencia esperada, nivel de significación

P< 0,05– Reclutamiento estimado de muestra basado en la

evidencia previa– No arme un tamaño de muestra basándose en

supuestos poco realistas

• Durante la formulación del protocolo, describa las estadísticas a utilizar.

Desarrollo del análisis estadístico

Quién será la "persona detrás de los números?"Parte crucial de cualquier ensayo clínico

– Análisis incorrecto = resultados incorrectos– Prueba inadecuada / Test inadecuado = estudio no

válido– Un error estadístico puede poner en riesgo

años de trabajo

Determinar la factibilidad de llevar a cabo el ensayo

• ¿Están disponibles los recursos? (financiación, personal)

• ¿Se puede reclutar una cantidad apropiada de pacientes?

• ¿Será fácil hacer el seguimiento de los pacientes? (sujetos)

Administración de los datos

Formularios de informe de caso (FIC CRF)

Plantillas uniformes para extraer los datos

Consideraciones éticas

• Comité de Revisión Institucional (CRI / IRB)

• Aprobación del CRE / ERB (Comité de Revisión Ética)

• Consentimientos informados

• Registros del ensayo

• Agradecimientos al auspiciante / patrocinador

Aprobación del CRI IRB (Comité de Revisión Institucional)

• Todas las instituciones deben tener (por ley o normativa) un Comité de Revisión Institucional para evaluar si es ético llevar a cabo un determinado estudio

• Envíe su protocolo y espere por la aceptación antes de llevar a cabo un estudio

• Siga las instrucciones institucionales y explique detalladamente la base racional, la población, las intervenciones y los objetivos del estudio

Informe a sus pacientes adecuadamente... Obtenga su consentimiento escrito...

• Información muy detallada del tratamiento (drogas, duración, procedimientos)

• Estándar por excelencia actual• Esperanza de que el nuevo tratamiento marque una

diferencia• Evite los términos científicos...mántengalo comprensible

(niveles de 6°- 7°- 8° grado)• Lista de posibles efectos colaterales y quién asume la

responsabilidad• Obtenga las firmas, generalmente se necesita un

testigo

Aceptación de las autoridades competentes nacionales

• Las autoridades regulatorias son responsables de los medicamentos de uso en humanos

• Solamente para medicamentos o dispositivos

• Es ILEGAL llevar a cabo el ensayo de un producto medicinal sin tener la aprobación de las autoridades nacionales competentes

¡Registre su ensayo!

• Luego de la aprobación del CRI / IRB correspondiente, registre su estudio en un registro de ensayos clínicos (por ej. en clinicaltrials.gov)

• Para la publicación, la mayoría de las revistas especializadas requieren el registro del estudio antes de llevarlo a cabo.

Registre su estudio en un registro público (2)

REGISTROS DISPONIBLES PARA ENSAYOS CLÍNICOS•Australia and New Zealand's (ANZCTR) (http://www.anzctr.org.au)•Brazilian Clinical Trials Registry (ReBec) (http://www.ensaiosclinicos.gov.br)•Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR) (http://www.chictr.org)•Clinical Research Information Service (CRiS), Republic of Korea (http://cris.cdc.go.kr)•Clinical Trials Registry - India (CTRI) (http://ctri.nic.in)•Cuban Public Registry of Clinical Trials(RPCEC) (http://registroclinico.sld.cu)•EU Clinical Trials Register (EU-CTR) (https://www.clinicaltrialsregister.eu/)

Registre su estudio en un registro público (3)

REGISTROS DISPONIBLES PARA ENSAYOS CLÍNICOS•German Clinical Trials Register (DRKS) (http://www.drks.de)

•Iranian Registry of Clinical Trials (IRCT) (http://www.irct.ir/)

•Japan's UMIN-CTR (http://umin.ac.jp)

•The Netherlands, Trialregister.nl

•The United States, ClinicalTrials.gov

•The International, ISRCTN.org

•Pan African Clinical Trial Registry (PACTR) (http://www.pactr.org/)

¡Gracias!

Ensayos clínicos randomizados