Zsuzsanna Tóth, PhD

Semmelweis University, Dept. of Anatomy, Histology and Embryology

The endocrine system

The role of the autonomic nervous system

Claude Bernard

• „milieu intérieur” concept; every organism lives in its internal environment that is 

constant and independent form the external environment  

Walter Bradford Cannon

homeostasis;

• an extension of the “milieu interieur” concept 

• consistence in an open system requires mechanisms that act to maintain that 

consistency

• steady‐state conditions require that any tendency toward change automatically 

meets with factors that resist that change

• regulating systems that determine the homeostatic state :

o autonomic nervous system ( sympathetic, parasympathetic, enteral)

o endocrine system

+

++

+‐

Positive feedback

Negative feedbackBody temperature ↑

Body sweets more

Disrupted sleep,increases fatigue

Fatigue: disabled stress coping 

Stress, disrupted sleep

feedback

Homeostatic integration within the hypothalamus

Endocrine system

Not all endocrine glands are under hypothalamic control.

Endocrine gland:

• Epithelial origin (except the adrenal medulla)

• No excretory ducts, unlike in the exocrine glands (i. e. salivary gland)

• Lobes, and lobules, separated by connective tissue septa

• Hormone release into the bloodstream

• Special, fenestrated  capillary network

The endocrine system

Classic endocrine organs

Pajzsmirigy,mellékpajzsmirigy

Pituitary gland (hypophysis)

Pineal gland

Ovaries

Thyroid and Parathyroid glands

Testicles

Adrenal gland

Pancreas: Islets of 

Langerhans

Thyroid and Parathyroid glands

Types of capillaries

fenestra

continous endothel

Fenestrated endothel

In endocrine organs

The diffuse endocrine system

Szinte minden szövetben termelődik hormon.

organ example effect

atrium of the heart atrial natriuretic peptide 

(ANP)

reduces the extracellular fluid (ECF) volume by increasing renal sodium excretion

enteroendocrine cellsin the gut

Cholecystokinin (CCK) increases production and release of bile from the gallbladder, hunger suppressant

kidney renin blood pressure regulation‐RAS system

liver hepcidin reduces of iron entry into the circulation   

skin vitamine D3 increases of intestinal absorption of calcium, magnesium, and phosphate, boosts the immune system

white adipose tissue leptin reduces energy intake in long term 

thymus thymosins immunomodulators

Types of the cell‐cell communication

Hormones: • possess biological activity

• are produced by cells

• act by humoral way

• are effective in small concentrations• have slow  and long term effects

• bind to specific, high affinity receptors

• 1 type of hormone→ more target tissue

• 1 type of tissue responds to several 

types of hormones

• are released rhythmically

The hormones

electric activity

chemical structure example solubility receptor mechanism of action

protein, 

polypeptide, 

oligopeptide, 

amino‐acid derivates

growth hormone (190 AA)

calcitonin (32 AA)

oxytocin  (9 AA),

adrenaline, noradrenaline

Soluble in water (hydrophilic) Extracellular (on 

the surface of the cell)

Second messengerschanges in enzymatic activitiesgene expressional changes

steroids 

amino‐acid derivates

estrogens, testosterone gluco‐and mineralocorticoids

thyroxine, triiodothyronine

Soluble in lipids(hydrophobic)

intracellular(nuclear, cytoplasmatic)

Direct effects on gene expression

• Hormones in the blood are in free (proteins) or conjugated form ( mostly to 

albumins i.e. steroids, small molecules)  

• Free hormones have biological activities only 

Classification of the hormones

Regulation of the hormone production/release

A. Hypothalamus‐pituitary complex (HPC)

B.  Qualitative or quantitative changes in the blood

C. Neuronal regulation

• Pineal gland

• Parathyroid gland

• Islets of Langerhans 

• Adrenal medulla

• Placenta

Independent from the HPC:  

The hypothalamic‐pituitary (hypophyseal) complex – a neuroendocrine system

neuroendocrine system:the nervous sytem (hypothalamus) and the endocrine system  that cooperate

Hierarchic structure  

The pituitary is connected with the hypothalamus via the infundibulum

The diencephalon:

• thalamus• hypothalamus• subthalamus• epithalamus

The brain (encephalon) :

• Forebrain (prosencephalon)• telencephalon• diencephalon• Middle brain (mesecephalon)• Hind brain (rhombenchephalon)

Pituitary tumors may cause visual disturbances

sagittal

The hypothalamus

• Biological clock

• Thermoregulation

• Energy balance regulation

• Salt and fluid homeostasis

• Autonomic and endocrine center

• Integrative function

Adeno‐ and neurohypophysis are the main parts of the pituitary

• The adenohypophysis is a glandular, the neurohypophysis is a neuronal tissue.

• Neurohypohysis = posterior pituitary: does not produces hormones

• Adenohypophysis = anterior pituitary: produces its own hormones

• Hypophyseal cleft: between the pars intermedia and pars distalis

Neurohypophysis: Adenohypophysis:

stemInfundibular stalk

The adeno‐ and neurohypophysis are both ectodermal, but have different embryological origin

Rathke's pouch is a depression in the roof of the developing mouth (stomodeum)

• Neurohypophysis: neuroectodermal

• Adenohypophysis: ectodermal

Rathke’s stalk

telencephalon?

The hypothalamus contains neurosecretory cells

Only storage, but not hormone production!

Parvocellular partMagnocellular part

Projectory neurons

Neurosecretory cell: releases and produces hormones in response to a neuronal  stimulus

The magnocellular neurons in the hypothalamus  project to the neurohypophysis

hypothalamic‐neurohypophyseal neurosecretory system

• Fibers of the magnocellular neurons compose the hypothalamic‐hypophyseal tract.

• Magnocellular neurons express vasopressin (ADH) or oxytocin (different cells).

• Oxytocin stimulates uterus contraction, milk ejection, social bonding. 

• ADH increases water absorption in the collecting ducts of the kidney nephron.

• central diabetes insipidus (polyuria, polydipsia)

ADH immunohistochemistry, rat hypothalamus coronal section

Paraventricular nucleus

Median eminence

Optic tract

adenohypophysisneurohypophysis

Oxytocin and vasopressin are transported via the axons connected to  carrier molecules called neurophysins

Herring bodies: 

• large clusters of neurosecretory granules at the terminal portion of the axons

• oxytocin+neurophysin1 or ADH+neurophysin2 is stored in different terminals

• they can be seen at light microscopic level

1. unmyelinited axons

Histology of the pars nervosa

2. special glial cells ‐ pituicytes, oval nucleus3. fenestrated capillaries

1.

2.

3.

pars intermedia

pars nervosa

The hypothalamus contains neurosecretory cells

Only storage, but not hormone production!

Parvocellular partMagnocellular part

Projectory neurons

superior hypophyseal

artery PRIMARY CAPILLARY BED:median eminence, infundibular stalk

portal vessels

portal vessels

Parvocellular cells

SECONDARY CAPILLARY BED: Adenohypophysis

veininferiorhypophyseal artery

Hormone rich bloodvein

vein

tuberoinfundibular tract

Neurohypophysis

Parvocellular neurons project to the median eminence an release hormones into the portal system

Parvocellular neurons of the  hypothalamus regulate hormone production of the adenohypophysis:the tuberoinfundibular neurosecretory system

Feedback(long loop)

Feedback (short loop)

Feedback (short loop)

parvocellular nuclei

RHIH

(Ultrashortfeedback loop)

GnRH: gonadotropin releasing hormone or luteinizing‐hormone‐releasing hormone (LHRH)GHRH: growth hormone releasing hormoneSS: somatostatinTRH: thyrotropin‐releasing hormoneDA: dopamineCRH: corticotropin‐releasing hormone or factor (CRF)

Releasing and inhibiting hormones and their targets in theanterior pituitary

testes, ovaries liverfat, cartilage

thyroid adrenal cortex

mammarygland

+ + + +‐ ‐+

Periphery

Diurnal and also episodic (pulsatile) secretion

Acidophils•Somatotrophes produce growth hormone

•Lactotrophes produce prolactin

Basophils

•Thyrotrophes produce thyroid stimulating hormone

•Gonadotrophes produce luteinizing hormone or follicle‐stimulating hormone

•Corticotrophes produce adrenocorticotrophic hormone

Chromophobes

These are cells that have minimal or no hormonal content. Many of the 

chromophobes may be acidophils or basophils that have degranulated and 

thereby are depleted of hormone. Some chromophobes may also represent stem 

cells that have not yet differentiated into hormone‐producing cells. 

Pituitary cell types in the adenohypohysis

chromophil

Maurice Tillet, the „French Angel” 1940

overproduction underproduction

During infancy

Pituitary Liver Bone

Muscle

Adipose tissue,lipolysis

‐

‐

‐

+

+

++

++

Hypothalamus

Growth hormone (GH)

During infancy: Gigantism

In adulthood:Acromegaly

‐

v

Prolactin (PRL )

• Regulation by an inhibitory hormone (dopamine)

• Stimulatory: breast feeding, stress

• Prolactinoma is a common type of tumor in the pituitary gland, and it causes infertility

The thyroid gland

Hormones:

1. Thyroxine (T4), triiodothyronin (T3)

2. Calcitonin – regulation of the calcium homeostasis 

crycoid cartilage

pyramidal lobe(present in 50%)

right lobe

left lobe

isthmus

The thyroid gland is located in front of the trachea at the level of the larynx in the neck

Frontal view• Moves up and downward during swallowing – medical examination

MICHAEL ROSS/SCIENCE PHOTO LIBRARY

septum

vessels

folliculus

parathyroid gland

thyroid gland

adipose tissue

colloid

Low power microscopic view of thyroid tissue by H&E staining

H&E staining

Folliculi  compose the structural units of the thyroid  

capsule

follicle(0.2‐1.0 mm)

principal or follicular cell fenestrated  

capillary

colloid

parafollicular cell,(C , clear‐cell) 

septum

lobule

reticular connective tissue(lymphatic vessels, nerves)

Follicular cell (F) :• simple squamous or cuboidal epithelium• basofil cytoplasm• produces thyroglobulin =colloid• add or substract thyroglobulin into and from 

the cavity of the folliculus:‐glycoprotein (~120 tyosine) ‐precursor of thyroid hormones

Parafollicular cell (C):• light or clear cytoplasm• localizes  in the epithelium  inside the basal 

lamina or in groups between the folliculi• produces calcitonin

H&E staining

F

Colloid

Principal (follicular) and C‐cells produce different hormones

Thyroglobulin production  and  hormone release  happens paralelly

MIT: monoiodotyrosineDIT: diiodotyrosine

T4= DIT+DITT3= MIT+DIT

Follicular cavity Follicular cellBlood

thyroid peroxidase +

Functional phases of the follicle

Hypoactive phase: flatter epithelium, big cavity – storage of colloid

Active phase: columnar epithelium, schrinked cavity – little colloid, reuptake

Hormone production is stimulated by, darkness and cold temperature and it is elevated during pregnancy.

Production of T3 and T4  is regulated by the hypothalamic‐pituitary thyroid axis

negative feedback

(‐)

effect

Thyroid

Pituitary

Hypothalamo‐pituitary‐thyroid (HPT ) axis

T3 :•Necessary for the normal development of the central nervous system

• Regulates production of the extracellular matrix components (skin)•Metabolic effects:

increases basal metabolic rateincreases heat production

•Increases the heart rate •Regulates the cholesterol homeostasis•Influences the glucose homeostasis

TSH:•Stimulates T3 and T4 production•Stimulates proliferation of the follicular cells

Over‐ and underfunctioning of the thyroid gland

hypothyreosis      =         mixodemauntreated                        treated

cretinismcongenital hypothyreoidism

Basedow diseasehyperthyreosis

Dietary iodine is importantfor the normal function!

Hypo‐ and hypertyroidismboth cause goiter  

Parathyroid glands are  small, oval‐shaped glands near the posterior aspect of the thyroid gland

• Each gland has its own fibrous capsule

dorsal view

Inferior glands‐

Superior glands‐

Two main cell types are the principal and oxyphil cells

Principal or chief cells:● small, polygonal, central round nuclei, contain secretory granules of parathyroid hormone (PTH) and may contain glycogenOxyphil cells:● larger than chief cell, oval, acidophilic cytoplasm ● no secretory granules, no hormone production

OX

OX

trabeculae  

Calcitonin and parathyroid hormone regulate the Ca2+ homeostasis

production thyroid C‐cell parathyroid chief cell 

blood Ca2+ level reduces increases

regulation blood Ca2+ level blood Ca2+ level

bone break down reduces increases

Ca2+ reabsorption in the kidney reduces increases

Ca2+ absorbtion in the gut reduces increases (indirectly)

active vitamine‐Dproduction

‐ increases

blood phosphate level (renal reabsorption)

‐ reduces

calcitonin parathyroid hormone (PTH)

Lack of PTH‐tetany, lack of calcitonin‐no symptomps. 

The adrenal gland

cortexmedulla

capsule• thick, dense connective tissue

• 90%

• yellowish

• corticosteroids

• mesodermal

• 10% 

• brownish‐red• catecholamines:

adrenaline, noradrenaline

• ectodermal‐neural crest

It is located on the upper pole of the kidney.

The cortex  is subdivided into three concentric layers

Azan staining

1. Thin outer layer, small cells arranged in rounded clusters or curved columns.

2. Thick middle layer, large cells arranged in  two cell thick cords.

3. Thin inner layer, the cells are arranged in a net‐like structure.

1.

2.

3.

Zona glomerulosa cells  secrete mineralocorticoids,mainly aldosterone

Glomerulosa cells:

• columnar or pyramidal 

• ovoid groups (glomeruli)

• fenestrated capillaries

Aldosterone: • increases Na+, decreases K +

resorption  in the distal tubules in kidney 

• regulated by angiotensin II, blood K+, Na+concentration, (ACTH) 

capsule

zonaglomerulosa

capillaries

septum

arterial plexus (*) 

*

zonafasciculata

glomerulus

This zone regulates the fluid and osmotic balance

Zona fasciculata cells  secrete glucocorticoids   

Fasciculata cells:

• 2 cell‐thick cell cords,  separated by sinusoids

• numerous lipid droplets in the cytoplasm‐”foamy” 

appearence

Effects of cortisol: 

• protects against stress (“stress” hormone)

• increases blood glucose level,

• promotes metabolism of lipids, carbohydates and proteins

• supresses inflammation and the immune system

• inhibits bone formation‐ promotes osteoporosis

• iInfluences memory, and learning

• it is regulated by ACTH  

sinuses(septa) 

Glucocorticoid: glucose+cortex+steroid• Mainly cortisol in humans

The hypothalamic – pituitary – adrenal  (HPA) axis regulates the secretory activity of the zona fasciculata and reticularis

Systematic steroid treatment cannot be stopped suddenly, it can cause schock!

capsule

z. reticularis

z. glomerulosa

z. reticularis

z. fasciculata

aldosterone

cortisol

androgens

depressionheart diseases STRESSZ

ulcerpost traumatic stress disease

skin conditions

cancer

infectious diseases

asthma

(1907 - 1982)

Hans Selye

The stress concept

Stress (1960):  

• „non‐specific reaction of the body to stimuli 

(stressors)  that disturb the steady‐state 

condition  of the homeostasis and require 

adaptation  

• Eustress (positive)  and distress (negative)

• acute and chronic stress

A Selye féle Általános Adaptációs Szindróma fázisai

• Chronic diseases develop in the resistance stage

• Some stress (cortisol)  is needed to the optimal 

performance

Yerkes-Dodson’s law

The general adaptation syndrome (GAS)

Zona reticularis cells secrete gonadocorticoids (androgens)

Reticularis cells:

• irregular network of small cells

• ACTH regulated hormone production

The androgens are transformed into 

testosterone or estrogen

Androgens:

• are less significant in adults

• are important during embryonic development‐

the function is not known exactly

• in women contribute to the estrogen 

production after menopause

• regulate function of the sebaceous glands

Medullary cells secrete adrenaline and noradrenaline

Medullary cells:

• relatively large, round or columnar, basophilic

• neurosecretory cells, modified neurons

• sympathetic innervation

• secretory granules: adrenaline and noradrenaline  

production in different cell types

• chromaffin reaction:  the hormones are oxidized 

by chromate salts resulting brownish color

• adrenaline: stress reaction: Fight or flight

• noradrenaline: vasoconstriction at the periphery

Chromate salt treatment

Cortex

Sympathetic activation:Fight or flight (Cannon’s) reaction

• energy mobilization

• preparation for escape, or fight

• generalized

adrenal

vasoconstriction

vasoconstriction

Pathologies

Addison disease: low cortisol 

level

Cushing disease: high cortisol level

The gonads: the testis

• Located within the scrotum, surrounded by a connective tissue capsule• Descends from the abdominal cavity during the embryonic development• Lobules‐connective tissue septa• Exocrine (sperm production) and  endocrine (testosterone production) organ• Convoluted seminiferous tubules: Sertoli‐cells (“nurse” cells) and developing sperm cells• Continously functions starting from puberty• Spermatogenesis: 64 days• Leydig cells: in the interstitium, testosterone production• Regulated by the HPG axis

Seminiferous tubule

https://mmegias.webs.uvigo.es/02‐english/2‐organos‐a/guiada_o_a_07re‐masculino.php

Factors that affect the spermatogenesis:

• temperature• stress• inflammation (mumps)• ishemia• radioactivity• chemotherapy

+

++

FSH: acts on the Sertoli cells, increases spermatogenesis

LH: acts on the Leydig cells, increases hormone production

Testosterone: promotes development of male reproductive tissues and  secondary sexual characteristics

Negative feedback:• inhibin by Sertoli cells• testosterone by Leydig cells 

The hypothalamic‐pituitary –gonadal (HPG) axis

The gonads: the ovary

• In the pelvis, bilaterally

• Connective tissue capsule

Parts:

• Cortex: developing follicles

• Medulla: vessels, nerves 

Follicular development

• Oocytes are present at birth

• Cyclic function from the puberty till the 

menopause

• Regulated by the HPG axis

• follicle: oocyte + follicular cells

• different developmental stages of the follicles 

are present simultaneously, 

• follicular  cells proliferate, liquor accumulates 

inside the follicle 

• follicular cells: estrogen, inhibin production

• Graafian follicule: ovulation

• after ovulation: corpus luteum –progesterone  

release

• corpus luteum degeneration‐menstruation

• pregnancy: the corpus luteum persists for 2 

month and produces progesterone

Estrogens:• secondary sexual characteristics• positive feedback on LH before 

ovulation• uterine mucosa (endometrium) 

proliferation• maintenance of bone density• cardiovascular protection• memory enchancement• menopause!

Progesterone:• endometrium secretory phase• inhibition of uterine contractions• immune system modification• elevation of the body temperature 

(ovulation)• inhibition of lactation during 

pregnancy

Inhibin: FSH/LH negative feedback

FSH/LH:• promote follicular maturationand hormone secretion of the follicular cellsLH:• LH surge at ovulation• mainanance of the corpus luteum

The menstrual cycle: ovarian and uterine cycles

The placenta

• Fetal and maternal parts (chorion and uterine mucosa)

• Human chorionic gonadotropin (hCG) hormone: promotes the maintenance of the corpus luteum at 

the beginning of the pregnancy

• Pregnancy test: detection of HCG  at early stage of the pregnancy

• After regression of the corpus luteum the placenta produces:

estrogens and progesterone: prevent abortion, promote proliferation of the uterine tissue 

and prepare it for the delivery, prepare the breasts for lactation

The pancreas

endocrine

exocrine

Exocrine secretum: digestive enzymes ‐ leave the pancreas through the ductal system, and get into the duodenum.

Endocrine secretum: hormones ‐ leave the pancreas through the capillaries and get into the circulation.

H&E: light staining

The islets of Langerhans are highly vascularised by fenestrated capillaries 

A cells – glucagon – increases the amount of glucose in blood 

B cells – insulin – decreases the amount of glucose in blood

D cells ‐somatostatin – inhibits the other two

F cells – pancreatic polypeptide – stimulates stomach chief cells, inhibits bile and bicarbonate secretion

The islets of Langerhans ‐regulation of the blood glucose level

Epiphysis or pineal gland

Develops from  the diencephalon, 5‐8 mm big

• Parietal eye (organ): photoreceptive in

reptiles, humans do not have it.

• An anterior evagination of the epiphysis.

• Only few of today’s lizards have it.

• Thermoregulation, reproduction, orientation.  

• Parietal nerve:. does not project to the visual

cortex.

The pineal complex: the pineal gland and the parietal eye

The pineal gland produces melatonin

1958: isolation of the hormone from bovine pineal gland extracts.

„mela” (melanin) + „tonin „ (serotonin)

mid‐1960s: the pineal gland  is recognized as  a component of the endocrine system: 

• melatonin is produced in darkness (night)

• adjusts our biological clock to the actual night‐

dark cycle‐regulates the sleep‐wake cycle

• influences the  seasonal reproduction in 

photosensitive species, 

• sympathetic innervation of the gland is needed 

to be functional

1917. Feeding extract of the pineal glands of cows lightened tadpole skin.

Histology of the pineal gland

• Pinealocytes‐melatonin production• Glial cells• Mast cells• Connective tissue, septa• Nerve fibers• Capillaries• Brain sand

The pineal gland is a mineralizing tissue

• Brain sand: Fluorides enhance calcium accumulation

Thank you for your attention!

Keukenhof Gardens, Hollandia