جامعة دمشق

كمية طب الاسنان

قسم النسج والتشريح المرضي

العلاقة مابين بروتينات المصق بين الخموية ودرجة خباثة السرطان شائك الخلايا الفموي

The Correlation between Intercellular

Adhesion Proteins and the Degree of

Malignancy of Oral Squamous Cell

Carcinoma

أطروحة قدمت إلى جامعة دمشق لنيل درجة الماجستير في اختصاص النسج والتشريح المرضي الفموي

رنا إبراهيم إعداد الباحثة :

إشراف الأستاذ الدكتور: أحمد المنديمي

جامعة دمشق –الاسنان أستاذ في قسم النسج والتشريح المرضي كمية طب

نقيب المعممين في جامعة دمشق

م1035-ه3415

تصريح

" لا يوجد أي جزء من ىذه الأطروحة تم أخذه بالكامل من عمل آخر أو أنجز لمحصول عمى شيادة أخرى في ىذه الجامعة أو أي جامعة أخرى أو أي معيد

تعميمي "

كلمة شكر

ومن ثم أتقدم بالشكر الجزيل ،وجل عمى توفيقي في إتمام ىذا البحث في البداية أحمد الله عزمنديمي نقيب المعممين في جامعة دمشق عمى ما قدمو الأحمد ستاذي الأستاذ الدكتور المشرف لأ

.لي من خبرة ودعم ساعدني في إتمام ىذا البحث

والأستاذ الدكتور شريف بركات رئيس ،كما أشكر لجنة التحكيم الأستاذة الدكتورة رائدة الخاني .قسم النسج والتشريح المرضي في كمية طب الأسنان لتكرميما بقبول تحكيم ىذا البحث

لإدارة كمية طب الأسنان ممثمة بالأستاذة الدكتورة رزان خطاب عميد كمية طب وأتوجو بالشكر الأستاذ الدكتور ياسر عممية و ؤون الالأسنان والأستاذ الدكتور إياد الشعراني نائب العميد لمش

.المدلل نائب العميد لمشؤون الإدارية

كما أتقدم بعميق شكري وامتناني للأساتذتي في قسم النسج والتشريح المرضي الدكتور قصي دة لملاحظاتو القيمة، لمدكتور عمر حماو والدكتور نبيل قوشجي،عزيز والدكتور ممدوح المحارب

و لي من خبرة في المجال العممي.والسيد ناصر كتابي لما قدم

قسم التشريح المرضي في مشفى البيروني كادر و ،مدكتور أشرف شريتحأيضاً أوجو كل الشكر ل والدكتور حسين نبعة لدكتورة ازدىار اسمندربرئيستو الدكتورة سيام سرحان، وأيضًا ا ممثلاً .في إنجاز الدراسة الإحصائية والسيد محمد طو لمساعدتو ،ا بتدقيق ىذا البحث لغوياً ملتكرمي

.كما لا أنسى بالشكر الآنسة إيمان خضور والسيد أسامة ابراىيم من قسم الديوان

الدكتورة محسنة الدعبل والدكتورة أميرة النور كري لزملائي الدكتور أنس رباطة و أخيرا أوجو شو تني في إتمام البحث.ساعدمن جيود مبذولة وملاحظات مفيدة لدكتور طارق الذىبي لما قدموه وا

List of Contentsقائمة انمحتويات:

رقم الصفحة المحتويات 01 المقدمة

01 الهدف من البحث 02 المراجعة النظريةالباب الأول:

03 السرطان شائك الخلايا الفموي -1 03 المؤهبة لمسرطان شائك الخلاياسباب الأ -0-0 05 لمسرطان شائك الخلاياالمظاهر السريرية -0-1 06 لمسرطان شائك الخلاياالآلية الإمراضية -0-2 07 لمسرطان شائك الخلايا المظاهر النسيجية المرضية -0-3 11 المواصل بين الخموية -1 13 الموصل اللاصق -1-0 14 طائفة الكادهيرينات -1-1 17 عائمة الكادهيرينات الكلاسيكية -1-2 I 18الكادهيرينات من النمط -1-3 21 المجال خارج الخموي -2-4-1 24 المجال داخل الخموي -2-4-2 E 27انكادهيرين -2-4-3 P 42انكادهيرين -2-4-4 N 52انكادهيرين -2-4-5

63 مواد البحث وطرائقه: الباب الثاني 64 العينة -2-1 65 المستخدمة والأدوات المواد -2-2 68 الأجهزة المستخدمة -2-3 71 طريقة العمل -2-4

71 العينات النسيجيةتحضير -2-4-1 71 التموين بالهيماتوكسيمين والأيوزين -2-4-2 72 التموين المناعي -2-4-3 81 طريقة عد الخلايا -2-4-4 81 الاختبارات الاحصائية المستخدمة -1-4

81 النتائجالباب الثالث: E-cad 84البروتين دراسة تعبيرية نتائج -3-1في العينة الشاهدة وفي E-cadدراسة تعبيرية نتائج -3-1-1

الدرجة الأولى من السرطان84

في الدرجات الثلاث لخباثة E-cadنتائج دراسة تعبيرية -3-1-2 السرطان

87

011 والجنس E-cadنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-1-3 011 والعمر E-cadنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-1-4 P-cad 011 البروتين دراسة تعبيرية نتائج -3-2في العينة الشاهدة وفي P-cadدراسة تعبيرية نتائج -3-2-1

الدرجة الأولى من السرطان011

013 في درجات السرطان الثلاث P-cadنتائج دراسة تعبيرية -3-2-2 016 والجنس P-cadنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-2-3 017 والعمر P-cadنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-2-4 N-cad 017 البروتين نتائج دراسة تعبيرية -3-3 017 في درجات السرطان الثلاث N-cadنتائج دراسة تعبيرية -3-3-1 001 والجنس P-cadنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-3-2 001 والعمر P-cadنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-3-3نتائج دراسة علاقة الكادهيرينات مع بعضها في درجات -3-4

الخباثة المختمفة لمسرطان شائك الخلايا الفموي002

P-cad 002و E-cadنتائج دراسة انعلاقة بين تعبيرية -3-4-1 N-cad 003و E-cadنتائج دراسة انعلاقة بين تعبيرية -3-4-2

P-cad 005و N-cad تعبيرية العلاقة بين نتائج دراسة -3-4-3 007 مناقشة النتائجالباب الرابع:

E 008انكادهيرين -4-1 P 011انكادهيرين -4-2 N 013انكادهيرين -4-3 015 مناقشة نتائج علاقة البروتينات ببعضها -4-5

017 الاستنتاجاتالباب الخامس: 021 تالتوصياو المقترحاتالباب السادس: 022 المراجعالباب السابع:

أجنبي(-الممخص )عربي الممحق

List of Tablesقائمة انجداول:

رقم الجدول

رقم عنوان الجدول الصفحة

N 61مجموعة تعبيرية الكادىيرين 1 70 النسيجية المعايير المتبعة في تعيين الدرجة 2السرطانية المدروسة، من حيث بيانات المرضى ونتائج الحالات 3

عد الخلايا لمبروتينات الثلاث82

Eنتائج عد الخلايا لمعينة الشاىدة لكل من الكادىيرين 4 .Pوالكادىيرين

83

بين الدرجة الأولى من Eنتائج مقارنة تعبيرية الكادىيرين 5 السرطان و العينة الشاىدة

86

مع الجنس والعمر Eنتائج دراسة علاقة تعبيرية الكادىيرين 6 ودرجة الخباثة

010

بين الدرجة الأولى من السرطان و Eنتائج تعبيرية الكادىيرين 7 البشرة الطبيعية

013

والجنس والعمر و درجة Pيبين نتائج علاقة تعبيرية الكادىيرين 8 خباثة السرطان

016

مع الجنس والعمر ودرجة Nنتائج علاقة تعبيرية الكادىيرين 9 خباثة السرطان

001

N 005والكادىيرين Eنتائج العلاقة مابين الكادىيرين 11 N. 006والكادىيرين Pنتائج العلاقة بين تعبيرية الكادىيرين 11

List of Figures :قائمة الأشكال

رقم الشكل

رقم عنوان الشكل الصفحة

06 الأشكال السريرية لمسرطان شائك الخلايا الفموي 1 08 غزو الخلايا الشائكة السرطانية لمنسيج الضام والأوعية الدموية 2درجات التمايز الثلاث لمسرطان شائك الخلايا. أ. السرطان جيد 3

التمايز. ب. متوسط التمايز. ج. سيء التمايز10

12 البشرويةمعقد الاتصال في النسج 4أفادين، ومعقد -الموصل اللاصق المكون من معقد نكتين 5

كاتينين -كادىيرين15

الاختلافات في بنية كل من المجالات خارج وداخل الخموية 6 طائفة الكادىيريناتلعائلات

16

21 وظائف الكادىيرينات المختمفة 7النيايتين الأمينية بنية الكادىيرين المكونة من صفيحتي بيتا و 8

والكربونية20

21 بنية المجال الخارجي لمكادىيرين عند الارتباط بشوارد الكالسيوم 9الأول داخل جيب Eمن الكادىيرين EC1من Trp-2اندخال 11

من الكادىيرين المقابل EC1متوضع في 22

24 الأشكال المختمفة لمكادىيرين عمى السطح الخموي 11الكادىيرين الكلاسيكي بمجالاتو الثلاث، وبنية الكاتينينات بنية 12

المرتبطة بو26

في المسافة بين الخموية، و البروتينات المرتبطة بو، Eالكادىيرين 13 لمكادىيرين والأكتين αإضافة إلى آلية ربط الكاتينين

28

31 و تنظيمو Eعممية نقل الكادىيرين 14 37 في سياق التنشؤ الورمي Eالآليات المعطمة لمكادىيرين 15 41شطر المجال الخارجي والسيتوبلاسمي لمكادىيرين، ومصير كل 16

منيما P 43والكادىيرين Eالتشابو مابين مورثة الكادىيرين 17 44 والكاتينينات المرافقة لو Pبنية الكادىيرين 18 50 في سياق التنشؤ الورمي Pالكادىيرين 19 P 51.تنظيم تعبيرية الكادىيرين 21 65 توزع الحالات السرطانية تبعا لموقع الاصابة 21 65 توزع الحالات السرطانية تبعا لجنس المريض 22 66 المواد المستخدمة في البحث 23 EDTAمحمول (، ب. PH=6)أ. محمول سترات الصوديوم 24

(PH=8) .ج ،( المحمول الدارئPBS د. محمول كبح ،) البيروكسيداز

67

68 مجموعة التموين المناعي 25 71 الأجيزة المستخدمة في البحث 26 72 السرطان شائك الخلايا بدرجاتو الثلاث 27 73 حمامات الكزيمول والكحول المتدرجة 28 74 مرحمة استرجاع المستضد 29 75 مرحمة كبح البيروكسيداز 31 75 غسل وغمر الشرائح بالمحمول الدارىء 31 E-cadherin 76تطبيق الضد الأولي 32 P-cadherin 76تطبيق الضد الأولي 33 N-cadherin 77الضد الأولي تطبيق 34 77 تطبيق الضد الثانوي 35 78 تطبيق المادة الممونة 36 85 في العينة الشاىدة Eالكادىيرين 37 96 في الدرجة الأولى من السرطان Eالكادىيرين 38 86 (1في الدرجة الأولى من السرطان ) Eالكادىيرين 39 87 نسب الخلايا الايجابية في الدرجات الثلاث لمسرطان 41

88 في الدرجة االثانية من السرطان Eالكادىيرين 41 88 (1في الدرجة االثانية من السرطان) Eالكادىيرين 42 011 في الدرجة الثالثة من السرطان Eالكادىيرين 43 011 (1في الدرجة الثالثة من السرطان) Eالكادىيرين 44 010 (2في الدرجة الثالثة من السرطان ) Eالكادىيرين 45 012 في البشرة الطبيعية Pتعبيرية الكادىيرين 46 013 في الدرجة الأولى من السرطان Pتعبيرية الكادىيرين 47 014 في الدرجات الثلاث لمسرطان Pنسب الخلايا الايجابية لمكادىيرين 48 015 في الدرجة الثانية من السرطان Pالكادىيرين 49 015 في الدرجة الثالثة من السرطان Pتعبيرية الكادىيرين 51 017 في درجات السرطان الثلاث Nنسب الخلايا الايجابية لمكادىيرين 51 018 في الدرجة الأولى من السرطان Nتعبيرية الكادىيرين 52 018 في الدرجة الثانية من السرطان Nتعبيرية الكادىيرين 53 001 في الدرجة االثالثة من السرطان Nتعبيرية الكادىيرين 54 001 في الدرجة االثالثة من السرطان Nتعبيرية الكادىيرين 55 P. 003والكادىيرين Eالعلاقة مابين الكادىيرين 56 N 004والكادىيرين Eالعلاقة مابين الكادىيرين 57 N. 005والكادىيرين Pالعلاقة مابين الكادىيرين 58

List of Abbreviationsجدول الاختصارات:

الاسم انكامم الاختصار

p53 Protein 53

BCL2 B-cell lymphoma-2

BCLXL B-cell lymphoma-extra large

HPV Human Papilloma Virus

TIF Tumor Invasive Front

Rb Retinoblastoma

EC Extra Cadherin repeat

CNR cadherin-related neuronal receptor

Trp-2 Tryptophan-2

HAV Histidin-Alanin-Valin

NM II Nonmuscle myosin II

Ena/VASP Enabled/Vasodilater-stimulator

phosphoprotein

GTPases Guanosine triphosphatase

β-ctn Beta-catenin

CBD Cadherin Binding Domain

JMD Juxta Membrane Domain

CH2/CH3 Cadherin Homology region

VH3 vinculin homology domain 3

EPLIN Epithelial Protein Lost In Neoplasm

ZO-1 Tight junction protein 1

EGF Epidermal Growth Factor

Wnt Wingless family int1

Rho Ras homology

KLRG1 Killer cell Lectin-like receptor G1

NK Natural Killer

CD4 Cluster of differentiation antigen 4

WT1 Wilm's Tumor

HNF3 hepatocyte nuclear factor-3 ZEB1,ZEB2 Zinc finger E-box binding homeobox1

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

MMPs Matrix Metallo Proteinases

ADAM A Disintegrin And Metalloproteinase

domain-containing protein

Caspase Cystein- aspartic proteases

PS-1 Presenilin-1

calpain Calcium-dependent, non-lysosomal cystein

proteases

TCF/ LEF T-cell factor/ lymphoid enhancer factor

HGFR Hepatocyte Growth Factor Receptor

Rac Ras-related c3 botulinum toxin substrate

Cdc42 Cell division control protein 42 homology

RhoA Ras homomlogy protein member A

EMT Epithelial to Mesenchymal Transition

MET Mesenchymal to Epithelial Transition

TGF-beta Transforming growth factor-beta

Ras Rat sarcoma

LOH loss of heterozygosity

5AzaC7 5-aza-2᾽-deoxycytidine7

sE-cad Soluble E-cadherin

ECM Extra Cellular Matrix

MAPK-

ERK

Mitogen activated Protein kinase-

extracellular signal regulated kinase

FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor

GSK3-β glycogen

synthase kinase 3-Beta

FAK Focal Adhesion Kinase

P63 Protein 63

HJMD hypotrichosis

with juvenile macular dystrophy

EEM ectodermal dysplasia,

ectrodactyly, macular dystrophy

C/EBP-β CCAAT/enhancer-binding proteinβ

ER Estrogen Receptor

BRCA1 Breast Carcinoma1

mRNA Messenger RNA

Robo-3 Roundabout-3

S Suppression of movement

M Modulation of movement

SOX9 SRY (sex determining region Y)-box 9

المقدمة:العبء العالمي لمسرطان في البمدان النامية اقتصاديا نتيجة زيادة معدل يزداد

الأعمار، وزيادة التعداد السكاني إضافة إلى تبني نمط الحياة المرافق لمسرطان كالتدخين، الغذائي الغربي، وقمة النشاط الجسدي.النظام و

والسبب الثاني ،يعد السرطان السبب الرئيسي لموفيات في البمدان المتطورة اقتصاديا 6.5مميون حالة سرطان و 01.6تم تقدير حدوث حوالي إذلموفيات في البمدان النامية،

,.Jemal et al) 1117جراء السرطان في مختمف أرجاء العالم لمعام اةمميون حالة وف2011).

سرطانات عمى شيوع ال ناحيةيحتل سرطان الرأس و العنق المرتبة الخامسة من ، فقد قدر (Ruback et al., 2012) % منيا يشاىد في الحفرة الفموية31مستوى العالم،

سرطانات الحفرة الفموية )متضمنة من اةوف 017,111حالة جديدة و 152,811حدوث في مختمف أرجاء العالم، أما في منطقة غرب آسيا فيو يشكل 1117لعام في ا الشفة( ,.Jemal et al) عند الإناث % 1.6مجمل السرطانات عند الذكور، و من % 2.9

2011) .

اليائل من الأبحاث حول السرطان شائك الخلايا الفموي، والتقدم الكبير في رغم الكمعد ي لم يتغير، مما الناجمة عن إصاباتو إلا أن معدل الوفياتمجالي الجراحة وعمم الأورام

عمىالبحث عن واسمات أفضل تساعد إلى المتوفرة ويحفز تقييم الإنذار لطرق ياً حقيقياً تحد تحسين معالجة المرضى المصابين.

أصبح تقصي التبدلات التي تصيب تعبيرية العديد من فقد ،نطلاقا من ىذه الفكرةاالبروتينات في الخمية الشائكة أثناء تحوليا في سياق السرطان مقصد العديد من الدراسات

تالي تقييم وبال ،جديدة تساىم في إعطاء تقييم نسيجي أدق Markersبيدف إيجاد واسمات الإنذار بشكل أفضل لمسرطان شائك الخلايا الفموي.

Intercellular Adhesionمن بين ىذه البروتينات بروتينات المصق بين الخموي التي تناولتيا الدراسات ، Classsical Cadherinsوخاصة عائمة الكادىيرينات الكلاسيكية

و بالتالي ،لحد من ىجرة الخلايا الورميةبكثرة في السنوات الماضية نظرا لأىميتيا في ا ستعمار في العديد من السرطانات البشروية.الحد من الغزو و الا

من ىنا برزت أىمية تقصي تعبيرية بعض ىذه البروتينات في السرطان شائك خلايا ىذا السرطان ، وبالتالي إسقاطاتيا لمسموك البيولوجي لوتحري فعاليتيا كواسم ،الخلاياو المعالجة وبالتالي نسبة البقاء عند ،لناحية السريرية من ناحية تحسين الإنذارعمى ا

المرضى.

الهدف من البحث

ييدف ىذا البحث إلى :

الدرجة الأولى في E-cadherin،P-cadherinنين تعبيرية كل من البروتيدراسة .0

البشرة الفموية في ، ومقارنتيا بتعبيريتيمامن السرطان شائك الخلايا الفموي

.الطبيعية

في E-cadherin،P-cadherin ،N-cadherinتعبيرية كل من البروتينات دراسة .1

الدرجات المختمفة من السرطان شائك الخلايا الفموي.

علاقة تعبيرية ىذه البروتينات مع بعضيا في الدرجات المختمفة من السرطان دراسة .2

شائك الخلايا الفموي.

.ووجنس المريض ية كل من ىذه البروتينات مع عمرعلاقة تعبير دراسة .3

الباب الأول

المراجعة النظرية

انسزطان شائك انخلاٌا انفموي -1أنو ب WHOتبعاً لمنظمة الصحة العالمية يعرف السرطان شائك الخلايا الفموي

وذو ميل لأن يعطي نقائل إلى ،ذو درجات مختمفة من التمايز ،تنشؤ ورمي بشروي غاز .(Barnes et al., 2005)العقد الممفية بشكل شديد ومبكر

% من سرطانات الرأس والعنق84 مايقارب يشكل السرطان شائك الخلايا الفموي(Ruback et al., 2012)45نسبة حدوثو خلال العقد الماضي بنسبة ازدادت ، وقد .%نسبة إلا أنوشعاعية، كيميائية ة و يتعدد طرق علاج ىذا السرطان من جراحعمى الرغم من و

ليذا السرطان، إضافة إلى التجاوب عاليةالنكس النسبة بسبب %42البقاء لاتتجاوز .(Rivera and Venegas, 2014)الضعيف مع العلاج

، تبعاً المختمفةتختمف معدلات الإصابة السنوية بو ومعدلات البقاء بين البمدان ثقافة الوقاية، ونوعية السجلات الطبية في و فترة الحياة المتوقعة، و عادات الشعوب المختمفة، ل

.(Neville, 2009) البمدان المختمفة

:شبئك الخلايب الفمويبلسبرطبن المؤىاة للإصباة ا سباب الأ -1-1

سبواء المدخن أو المسبتعمل عمى شكل مضغة أو نشوقتدخين التاغ : فيو ،لمتعرض لممسرطنات المعروفة في العالم نتشاراً اتدخين التبغ ىو المصدر الأكثر

,.Hecht, 2003, Vineis et al) ع من السرطاناتانو أ 05مرتبط بما لايقل عن % من وفيات 31و ،% من وفيات السرطان العالمية 10وىو مسؤول عن ،(2004

.(Jemal et al., 2011) سرطان الحفرة الفموية

من خطورة ) عمى شكل مضغة أو نشوق ( ستخدام المزمن لمتبغ غير المدخن الايزيد ستخدمة مستويات مرتفعة تحتوي منتجات التبغ التقميدية الم إذ، الإصابة بالسرطان الفموي

,.Barnes et al)التي تعتبر مسرطنة بشكل كبير. ،جدا من النتروزامينات الخاصة بالتبغ

اعتبر مادة ضمن مضغ التنبول فقد مجوز الأريكا سواء استخدم وحده أ، كما أن (2005 .(Cawson and Odell, 2008) مسرطنة بشرية

يةالكحولالمشروابت : ,Neville, 2009) يعد الكحول ثاني أىم عامل مؤىب لتطور السرطان الفموي

Ruback et al., 2012) من وفيات 05يشكل الاستيلاك الشديد لمكحول ، حيث %ترافق تعاطي الكحول مع الطلاوة ي .(Jemal et al., 2011) سرطان الحفرة الفموية

إضافة إلى ،(WARNAKULASURIYA, 2011) وتحوليا الخبيث إلى السرطان ،الفمويةوارتباطو ،تصنيف الإيتانول من قبل الوكالة العالمية لأبحاث السرطان كمسرطن بشري

.(Zygogianni et al., 2011a) بسرطانات المسمك اليضمي اليوائي العموي

ن و من المرضى الكحوليين ىم أيضا مدخن أن الكثيرلوحظ إضافة إلى ذلك فقد خطورة سرطانات الرأس والعنق حتى منذا التعاطي المتآزر يزيد وقد وجد أن ى .لمسجائر

يعزز من خطورة تشكيل ورم بدئي ثان ، كما أنو(Ruback et al., 2012)اً ضعف 35 ,.Do et al) عند المرضى المصابين بورم سابق في المسمك اليضمي اليوائي العموي

2003, Zygogianni et al., 2011b).

انعذوى بانفيروس انحهيمي انبشرويHPV :

السرطانات % من 13شروي في حوالي بالفيروس الحميمي ال DNAتم التعرف عمى دنا مع الفيروس الحميمي ةالشائكة الفموية المواقع التي تترافق مع السرطانات الشائكة المترافق

أكثر الأنماط HPV-16يعتبر .البمعوم الفمويو قاعدة المسان، و البشروي ىي الموزات، إذ HPV-18من السرطانات الشائكة الفموية ويميو النمط %05يشكل حوالي حيثشيوعا

Salahshourifar et al., 2014, Sasahira et) % من ىذه السرطانات7في شاىديal., 2014) .

:عوز الحديد ،فنسن -يترافق عوز الحديد وخاصة الحالات الشديدة المزمنة منو كمتلازمة بممر

كيمي مع خطورة أكبر للإصابة بسرطان القسم الخمفي من الفم -أو متلازمة باترسون(Regezi et al., 2008)، ،المريو البمعوم الفموي (Neville, 2009).

نتان المبيضات الزىرييضاف إلى ماسبق أسباب مقترحة أخرى ك الثالثي، وا كما في ممناعة ) ، والتشعع، واستعمال الأدوية الكابحة ل(Neville, 2009)البيض

.(Regezi et al., 2012)( حالة زرع كمية أو نقي عظم

:الخلايبلمسبرطبن شبئك المظبىر السبريرية -1-2

,Neville) عند الرجال متوسطي العمر والمسنينغالباً يتطور السرطان الفموي 2009, Ruback et al., 2012)، إلا أن تطور السرطان الفموي عند اليافعين وعند

في زداد مشاىدةيلعوامل الخطورة المعروفة اً وواضح اً شديد اً الأفراد الذين لا يظيرون تعرض ,.Sloan, 2011, Salahshourifar et al., 2014, Halboub et al)الآونة الأخيرة

2012).

دفة من قبل اصميكتشف ، حيث في مراحمو المبكرةلاعرضياً يكون السرطان الفموي أغمب المرضى ، إذ أن أوعند الشكوى من سبب آخر ،الطبيب أثناء فحص الأسنان الروتيني

المتقدم موضعيا لا يطمبون المساعدة الطبية إلا بعد ظيور أعراض وعلامات السرطان(Bagan et al., 2010). أو الذقن، خدر أو نمل كمبيمة قد يأتي المريض بأعراض

وقد كما ،(Barnes et al., 2005) تأخر الشفاء عقب القمع السني أو فقر الدم و الدنف ةيظير في بعض الأحيان تضخم العقد الممفية الرقبية نتيجة النقائل لدى المريض دون أي

دتو عمى لابد من وجود مشعر مرتفع الدلالة لدى الطبيب لمساعأعراض أخرى، لذلك .(Sloan, 2011)لتشخيصا

لمخاطية الكتمة النسيجية االمراحل المتقدمة أكثر وضوحا كنمو تصبح الأعراض في ظيور و ،(Bagan et al., 2010) عسر البمع والمضغ والكلامو النزف، و و تقرحيا،

.(Sloan, 2011)النواسير

لألم ا صبحي، حيث ليس للألم دلالة تشخيصية واضحة في السرطان شائك الخلايامتقرحة ذات أو يظير بشكل كتمة نامية إذفي المراحل المتأخرة من السرطانات عموما اً شديد

.(Bagan et al., 2010) والجمد ،العضلاتو امتدادات إلى النسج المجاورة كالعظم،

الآنية الإمراضية نهسرطان شائك انخلايا انفموي: -1-3

عن تراكم ، الخطوات، والذي يعد عممية تطور متعدد المراحل أو التسرطنينتج (Ruback et al., 2012)العوامل البيئيةو طفرات مورثية نتيجة تآثر التأىب الوراثي

(Sasahira et al., 2014)، الطبيعية التي خمل الآليات الخموية مما يؤدي بالنتيجة إلى .(Williams, 2000) تمايزىا، وموتياو تنظم وظائف الخمية الأساسية كانقسام الخمية،

أ

ج

: الأشكبل السبريرية لمسبرطبن شبئك الخلايب الفموي: أ. سبرطبن الشفة. . سبرطبن المسببن. ج. 1الشكل

(Regezi et al., 2012) سبرطبن قبع الفم. د. سبرطبن المثة

د

من خلال مرحمتين حيويتين ىامتين : فتراضياً اتتطور السرطانات الفموية

ىي فقدان القدرة عمى التحكم بالدورة الخموية من خلال زيادة تعبيرية المرحمة الأولىوقد وجد .أو نقص تعبيرية بروتينات المورثات الكابحة للأورام ،بروتينات المورثات الورمية

في تطور السرطان الفموي أكثر من المورثات ميماً دوراً تمعب المورثات الكابحة لمورم أنالسرطانات في عاليةالتي تتطفر بنسبة p53كالمورثة ، (Regezi et al., 2012) الورمية % من السرطانات الفموية64-14الذي تزداد تعبيريتو بنسبة D1والسايكمين ، الفموية

(Williams, 2000)، بعبور نقطة التفتيش يسمح لمخلايا المتأذية مورثياً مماG1-S ،. كل ذلك يرجح BCL-X/BCL2ستماتة زيادة تعبيرية البروتينات المضادة للا إلى إضافة

التالي التنشؤ الورمي. وب ،التوازن لصالح التطور غير الناضج والتكاثر

إذ، النقائلىي زيادة حركة الخلايا الورمية مما يقود إلى الغزو و المرحمة الثبنية Choi) وتغزو النسج الواقعة تحتيا ،تخترق الخلايا البشروية السرطانية الغشاء القاعدي

and Myers, 2008).

لا يتحدد وتطوره فإن الأدلة الحديثة تشير إلى أن تنشؤ الورم ما سبق،إضافة إلى بل يرتبط أيضا بالبيئة المحيطة بو التي تضم ،ط بالتغيرات التي تطرأ عمى الخلايا الورميةفق

والخلايا مصورات الميف التي ارتبطت في الفترة ،العديد من أنواع الخلايا كالخلايا البطانية .(Rivera and Venegas, 2014) الأخيرة مع نمط غزو الورم وسوء الإنذار

هر انىسيجية انمرضية نهسرطان شائك انخلايا انفموي:انمظا -4 -1

,Dysplastic (Nevilleالتصنع مصابة بسوء ينشأ السرطان شائك الخلايا من بشرة لبشروية الشائكة الخبيثة وغزو الخلايا ا ،بتخرب الغشاء القاعدي ويتسم نسيجياً ،(2009

,Barnes et al., 2005, Rivera and Venegas) لمنسيج الضام الذي تحتيا2014).

.(Rivera and Venegas, 2014): غزو الخلايا السرطانية للنسيج الضام 2الشكل

في المرحمة المبكرة من ،يشاىد اختراق بعض الخلايا السرطانية لمغشاء القاعديالغزو لتصل إلى الصفيحة الخاصة، وعند عدم تجاوزىا لمطبقة الحميمية من الصفيحة

، أما عند تجاوزىا ىذا الخاصة عندئذ يدعى السرطان بالسرطان شائك الخلايا الغازي مجيرياً الصفيحة الخاصة الشبكية عنئذ تدعى بالسرطان شائك الخلايا الغازي العمق لتصل إلى

. عند امتداد الخلايا السرطانية لتصل إلى النسيج الضام تحت المخاطي كالعضلات سطحياً الييكمية والنسيج الشحمي عندئذ يدعى السرطان بالسرطان شائك الخلايا الغازي

(WOOLGAR and TRIANTAFYLLOU, 2011).

الشائكة خلايالمتمايز خلاياىا ودرجة شبييا في شائكة الخلايا تختمف السرطاناتنتاجيا لمقرنين ,Differentiation "(Neville" يعرف بدرجة التمايزوىو ما ،الطبيعية وا

2009, WOOLGAR and TRIANTAFYLLOU, 2011).

)عالية(، متوسطة، لدرجة تمايزىا إلى جيدة تبعاً السرطانات شائكة الخلاياتقسم Barnes et al., 2005, WOOLGAR and) )ضعيفة( التمايز سيئة

TRIANTAFYLLOU, 2011)الدرجات من خلال مقياسصنيفيا يتم ت ، كما يمكن"Gradingمؤلف من ثلاث درجات" ال (I-II-III)، أو أربع درجات (I-II-III-IV) ، حيث

.(Neville, 2009) أعمى كمما انخفض تمايزه اً يأخذ من خلالو الورم رقم

في أشكال اً بسيط اً تعدد Iأو ذي الدرجة السبرطبن جيد التمبيزتظير الخلايا في تبدي الخلايا كما وانقسامات طبيعية المظير، ،كروماتين مبعثر وغالباً ،الأنويةالخلايا و

يشاىد القرنين عمى شكل لآلىء )مراكز دائرية من خلايا .درجات مختمفة من الالتصاق .(Neville, 2009) أو بشكل تقرن خموي مفرد ،متقرنة عمى شكل طبقات متحدة المركز(

تعدد الأشكال فيكون IIIأو السبرطبن الدرجة التمبيز ىءالسبرطبن سبيأما في شاذة، ومن الشائع ماتكون غالبا والتينقسامات الخموية الاوتشيع اً،الخموي والنووي مميز

فقدان الالتصاق بين الخموي، إضافة لكون القرنين غير واضح مما قد يستدعي أحيانا لتمييز ( السيتوكيراتينالقرنين الخموي ) ستخدام الأضداد وحيدة النسيمة الموجية ضد ا ,Neville, 2009) سرطان شائك الخلايا منخفض التمايز عن الخباثات الأخرىال

WOOLGAR and TRIANTAFYLLOU, 2011).

بين السرطانين السابقين، IIمتوسبط التمبيز أو السبرطبن من الدرجة يقع السرطان ,Neville)وكرات التقرن بشكل متوسط Atypia حيث تشاىد علامات اللانموذجية الخموية

ن سرطان إذ إترتبط درجة الخباثة النسيجية أيضا إلى حد ما بالسموك الحيوي .(2009الدرجة الأولى أو جيد التمايز ينمو بمعدل بطيء نسبيا ويستعمر متأخرا أثناء مساره، أما

ويستعمر مبكرا ،سرطان الدرجة الثالثة أو الرابعة )اللاتصنعي( فيو غالبا ما يتضخم بسرعة .(Neville, 2009) أثناء مساره

يعد المقياس السابق ذو قيمة محدودة في تقييم الانذار، حيث يعتمد الكثير من الذي يعطي إنذاراً أفضل، مما clinical stagingالأطباء في الغالب عمى التقييم السريري

في تقييم واجية الغزو الذي TIFثين لإيجاد نظام تقييم أفضل، كنظام حفز الكثير من الباح لخلايايعتمد عمى درجة تمايز ا، الذي Bryne et al. (Bryne et al., 1992)اقترحو

،لمضيفاإضافة إلى رد فعل ،ونمط الغزو ومستواه التشريحيفي واجية الغزو، الورميةالنكس، والإنذار من درجة و وبالتالي فقد يكون أفضل في التنبؤ لمنقائل إلى العقد الممفية،

WOOLGAR and TRIANTAFYLLOU, 2011, Rivera and) التمايز وحدىاVenegas, 2014).

تعبيرية العديد من ات التي تطرأ عمىتغير الأصبح تقصي إضافة إلى ذلك فقد

،البروتينات في الخمية الشائكة أثناء تحوليا في سياق السرطان مقصد العديد من الدراسات

وبالتالي تقييم ،جديدة تساىم في إعطاء تقييم نسيجي أدق Markersبيدف إيجاد واسمات

.(Zygogianni et al., 2011b) الإنذار بشكل أفضل لمسرطان شائك الخلايا الفموي

أ

ج

ب

. متوسبط التمبيز. ج. سبيء السبرطبن جيد التمبيز. .: درجبت التمبيز الثلاث لمسبرطبن شبئك الخلايب. أ3الشكل .(Sloan, 2011) التمبيز

انمواصم بٍه انخهوٌت -2تتكون النسج البشروية من خلايا متعددة السطوح متلاصقة بشدة، تحصر فيما بينيا

القميل من المادة خارج الخموية. يعود ىذا الالتصاق الشديد إلى الاندخالات الاصبعية

لى بنى غشائية متخصصة تدعى المواصل بين الخموية. تقسم ىذه للأغشية الخموية وا

المواصل إلى عدة أنواع وىي:

.Tight Junctionsالمواصل المحكمة .0

.Adherens Junctionsالمواصل اللاصقة .1

.Desmosomesجسيمات الوصل .2

,Gap Junctions (Nanci and Ten Cate, 2008انفجوٌتالمواصل .3

Franke, 2009).

الموصل Zonula occludens ل الموصل المحكم أو مايدعى "الاطباق النطاقي"يشك

الأكثر ذروية بين المواصل، وىو كما يشير الاسم عبارة عن بنية محيطية مستمرة شبيية

بالحزام تندمج الأغشية الخموية المتقابمة فييا في أكثر من نقطة. يحدد ىذا الموصل القسم

الذروي من الغشاء الخموي عن القسم القاعدي والجانبي، كما أنو يقوم بدور"سياج" مما يقيد

,Schneeberger and Lynch)تشار المكونات الذروية والقاعدية ضمن الخمية ان

2004, Niessen, 2007).

يتوضع الموصل اللاصق تحت الموصل المحكم ويتموه جسيم الوصل. يأخذ جسيم

الوصل شكلا قرصياً صغيراً، وىو يشاىد في النسج التي تواجو قوى الشد كالبشرة والقمب

,.Desai et al) حيث يتوزع بشكل واسع عمى طول الغشاء الخموي ليؤمن ليا الإستقرار

2009, Franke, 2009) كما أنو يشكل مواصل أكثر تخصصاً ضمن السحايا و الخلايا ،

.(Desai et al., 2009)البطانية الممفية

تقوم ىذه المواصل الثلاث أساساً بوظيفة المصق بين الخموي وتشكل في البشرات عند

Meng and Takeichi, 2009, Oda and)الفقاريات مايدعى بمعقد الاتصال

Takeichi, 2011, Schneeberger and Lynch, 2004) تتكون ىذه المواصل .

عموماً عمى المستوى الجزيئي من ثلاث مكونات ىي بروتين لاصق عبر غشائي، وبروتين

سيتوبلاسمي (، وخيط من الييكل الخموي، تختمف ىذه المكونات ىيولي ) Adaptorمكيِّف

.(Nanci and Ten Cate, 2008, Desai et al., 2009)الثلاث تبعاً لنوع الموصل

معقد الاتصبل في النسبج الاشروية: يحتل الموصل المحكم الموقع الأكثر ذروية، يتموه الموصل اللاصق : 4الشكل .(Perez-Moreno et al., 2003) ومن ثم جسبيم الوصل

أما المواصل الفجوية فيي تتوزع بين جسيمات الوصل وىي تختمف عن المواصل

ورتين، الأخرى بكونيا عبارة عن أقنية مائية تصل مابين ىيولى ) سيتوبلاسما ( خميتين متجا

Desai et)وىي مسؤولة أساساً عن الاتصالات الكيميائية و الشاردية بين الخلايا البشروية

al., 2009, Amin and Vincan, 2012).

تتفاعل المواصل مع بعضيا بطريقة تؤثر عمى حركية ) ديناميكية ( و وظيفة كل

منيا، عمى الرغم من أن لكل من ىذه المواصل آليتو المختمفة في التشكل، والتنظيم،

,.van Roy and Berx, 2008, Lioni et al., 2007, Wei et al)والوظيفة

2005).

: Adherence Junction انموصم انلاصك -2-1

,Knust and Bossinger)يتوضع ىذا الموصل تحت الموصل المحكم مباشرة

15-05تي تفصميا مسافة ، وىو يتسم بزوج من الأغشية الخموية المتقابمة، ال(2002

، تشغميا جزيئات شبيية بالقضبان تجسر مابين µm 5,4-5,1نانومتر وتمتد عمى طول

.(Niessen, 2007, Meng and Takeichi, 2009)الغشائين الخمويين

يعد إرساء قطبية الغشاء الخموي والمحافظة عمى الترابط الفيزيائي لمخلايا البشروية

الوظيفة الأساسية لممواصل اللاصقة، وذلك من خلال ربط الالتصاق بين الخموي إلى الييكل

Knust)الخموي مما يمكِّن البشرة من القيام بوظيفتيا الأساسية كحاجز ميكانيكي حيوي

and Bossinger, 2002) إضافة إلى ذلك فإن ىذه المواصل ىي بنى ديناميكية حيث .

خموية كالانقسام، والتمايز، تقوم بنقل الاشارات الخموية مما يؤثر في العديد من الوظائف ال

، كما أنيا تعمل (Niessen, 2007, Brandner et al., 2010) والحركة، والبقاء

.(Bertocchi et al., 2012)كحساسات ميكانيكية لمقوى التي تقع عمى الخلايا

يتكون الموصل اللاصق عمى المستوى الجزيئي من اثنين من معقدات مستقبلات

و قوة المصق بين الخموي: الوصل والتي سوية تحدد نوعية

.Cadherin – Catenin complexكاتينين -معقد كادىيرين (0

,Nectin- Afadin complex(Meng and Takeichi أفادين -معقد نكتين (1

2009, Brandner et al., 2010).

تشكل النكتينات عائمة من البروتينات عبر الغشائية الشبيية جزيئياً بالكريوينات

) الغموبولينات ( المناعية، حيث تتكون من مجال عبر غشائي يصل مابين المجال خارج

. تقوم النكتينات بوظيفتيا في المصق بين (Ogita et al., 2010) والمجال الييوليالخموي

Homophilicالخموي من خلال مجاليا خارج الخموي والذي يشكل مثنويات لاصقة متطابقة

Dimers غير معتمدة عمى شوارد الكالسيوم بين الخلايا المتجاورة (Tanaka et al.,

2003b)فيو يرتبط بأكتين الييكل الخموي عبر البروتين الييولي . أما مجاليا الييولي

.(Ogita et al., 2010, Amin and Vincan, 2012)"أفادين" المكيف

الموصل اللاصق و موصل الأولى عند تشكل كل من scaffoldيمعب النكتين دور السقالة

ليذه ، حيث يشكل التماسات البدئية ومن ثم يجند الكادىيرين (Franke, 2009)الاحكام

.(Tanaka et al., 2003b, Niessen, 2007)المواقع

: Cadherin Superfamilyطبئفة الكبدىيرينبت -2-2

Saito et)عضواً 245تتكون طائفة الكادىيرينات من عائمة كبيرة تضم أكثر من

al., 2012)ييات عضواً في الثد 055، ومما لايقل عن(Hulpiau et al., 2013).

.(Niessen, 2007)كبتينين -أفبدين، ومعقد كبدىيرين -: الموصل اللاصق المكون من معقد نكتين5الشكل

تعدّ أفراد ىذه الطائفة بروتينات عبر غشائية شبيية بالكريوينات المناعية، وقد

ق ( لمقيام بوظيفتيا في المص1Ca+سميت بيذا الاسم نسبة لاعتمادىا عمى شوارد الكالسيوم )

.(Lewin, 2007, Franke, 2009)( Ca +Adherinبين الخموي )

( ضمن مجاليا EC) Repeatايدعى بالتكرار تشترك الكادىيرينات عموماً بوجود م

خارج الخموي، إلا أنيا تختمف في عدد ىذه التكرارات، وفي احتواء بعضيا عمى مواقع

ومجالات محددة، كما أنيا تختمف في مجالاتيا الييولية مما سمح بتقسيميا إلى عائلات

,Pettitt, 2005, Hulpiau and van Roy)فرعية تبعاً لتشابو الأفراد في ىذين المجالين

2009, Oda and Takeichi, 2011):

الكلاسيكيةالكادىيريناتClassic cadherins

كادىيرينات جسيم الوصل: Desmosomal Cadherins

ديسموكولينDesmocollins

ديسموغمينDesmogleins

Clustered Protocadherins

Non-Clustered Protocadherins

Protocadherins15

Cadherin 23

Celser / Flamingo

Dachsous

Fat

Oda and): الاختلافبت في انية كل من المجبلات خبرج وداخل الخموية لعبئلات طبئفة الكبدىيرينبت 6الشكل

Takeichi, 2011).

لاسمي إلى تفاعميا مع يؤدي اختلاف ىذه العائلات في متتاليات مجاليا السيتوب

Meng)بروتينات داخل خموية مختمفة وبالتالي اختلاف الوظائف التي تقوم بيا كل عائمة

and Takeichi, 2009, Oda and Takeichi, 2011) .

عبئمة الكبدىيرينبت الكلاسبيكية: -2-3

تعد الكادىيرينات الكلاسيكية أول عائمة تكتشف من بين طائفة الكادىيرينات لذلك فيي

في ، إضافة لكونيا الأكثر دراسة(Meng and Takeichi, 2009)تدعى بالكلاسيكية

,Pettitt, 2005, Halbleib and Nelson)مجال الآلية و الوظيفة من بين الطائفة عامة

2006).

Meng and) كادىيريناً 15عند الثدييات مايقارب الكادىيرينات الكلاسيكية تضمTakeichi, 2009, Oda and Takeichi, 2011) فرعيتين إلى عائمتين، وىي تقسم:

النمط عائمةI النمط عائمةII (Brasch et al., 2012).

-EC1يتكون المجال الخارجي لجميع الكادىيرينات الكلاسيكية من خمس تكرارات

EC5ما المجال الييولي والبنية ، إلا أن طول ىذا المجال و ىندستو يختمف بين الأفراد، أ

Species (Oda andبين الأنواع Conservedالظاىرية لمموصل اللاصق فيو ثابت

Takeichi, 2011, Hulpiau et al., 2013) عمى الرغم من أن أفراد كل عائمة نوعية ،

Brasch et)لمتفاعل مع أفراد العائمة نفسيا إلا أن التفاعل المتصالب يشاىد بين العائمتين

al., 2012, Oda and Takeichi, 2011).

دوراً رئيسياً في المصق بين الخموي المتواسط بالموصل Iنات من النمط تمعب الكادىيريينما لم يحدد ، ب(Niessen, 2007)اللاصق حيث يؤدي فقدانيا إلى تخرب ىذه المواصل

.(Oda and Takeichi, 2011)في تشكل الموصل اللاصق بعد IIدور النمط

:Iالكادىيرينات من النمط -1-3

، والكادىيرين Epithelial-cadherinتتكون ىذه العائمة من الكادىيرين البشروي ، Neural-cadherin، والكادىيرين العصبيPlacental-cadherinالمشيمي

Muscle-cadherin، والكادىيرين العضمي Retinal-cadherinوالكادىيرين الشبكي(Hulpiau and van Roy, 2009) وقد تمت تسمية كل كادىيرين تبعا لمنسيج الذي ،

Saito et)اكتشفت فيو، ليتبين لاحقا أن تعبيريتيا ليست محصورة بالنسيج الأصمي وحده al., 2012).

خلال التطور morphogenesis الكادىيرينات عممية التخمق الشكمي لمنسج تقود ىذه Meng)الجنيني حيث تقوم بتنظيم المصق بين الخموي، وبفرز الأنواع المختمفة من الخلايا

and Takeichi, 2009) وتشكيل المشابك العصبية. إضافة إلى ذلك فيي أساسية لمحفاظ ، ,Niessen, 2007, Oda and Takeichi)بالغة عمى استتباب اليندسة النسيجية لمنسج ال

2011, Benson and Huntley, 2012). تقوم الكادىيرينات إضافة لتواسط المصق بينالخموي، بنقل الاشارات داخل الخموية والتي تنظم حركة الخمية، وشكميا، وتكاثرىا، وتعبيرية

. كما أنيا (Hulpiau et al., 2013, Maitre and Heisenberg, 2013)مورثاتيا membraneفي ذلك طرق المرور الغشاء الخموي تنظم العديد من الشبكات الخموية بما

trafficking pathways ،نقل إشارة عامل النمو ،cytoskeletal remodeling (Saito et al., 2012) حساسات ميكانيكية لقوى المطبقة عمى الخلايا وتعمل ك(Leckband

and Sivasankar, 2012) .

، ومنطقة داخل النياية خموية أمينيةمنطقة خارج من Iالنمط تتكون كادىيرينات اً حمض 21مجال عبر غشائي كاره لمماء مؤلف من النياية يصل مابينيماخموية كربونية

تصالات بين الخمويةلاتتواسط المجالات الخارجية لكادىيرينات الخلايا المتقابمة ا اً.أمينيخيوط ب الالتصاق بين الخموي بينما يقوم المجال داخل الخموي بربط المعتمدة عمى الكالسيوم،

,Shapiro and Weis, 2009, Niessen and Gottardi) داخل الخموي الأكتين2008).

.الانغمبد و C. فرز الخلايب عن اعضيب. B. المصق اين الخموي. A: وظبئف الكبدىيرينبت المختمفة. 7الشكل

. تشكيل F. القطاية الخموية. E. قطاية الخلايب في مسبتويبت الاشرة المختمفة. Dالأناو العصاي. تشكيل .(Halbleib and Nelson, 2006)المشباك العصاية

المجال خارج الخموي: -1-3-0

,Oda and Takeichi)نانومتر 11حوالي المجال خارج الخموييبمغ طول القاصي التكرارمن بدءاً Tandem اً ترادفي ( مرتبةEC) يضم خمسة تكرارات، وىو (2011

والتي ،ثمالات 05من مكونة ةصل بين مجالياا مو (، يفصل بينيEC1)النياية الآزوتية يذ .(Cailliez and Lavery, 2005) لكالسيومشوارد ا لربطمواقع تشكل

وىو يتكون من .(Pettitt, 2005) حموض أمينية 005منيا من تكراريتألف كل ( مرتبة بشكل صفيحتي بيتا مفتولتين متقابمتينA,B,C,D,E,F,Gرائط بيتا )سبعة ش

(Shapiro and Weis, 2009).

بين أفراد ىذه conservedيتم تنسيق شوارد الكالسيوم بواسطة حموض أمينية ثابتة تنسق الشوارد ، إذ(Meng and Takeichi, 2009, Paredes et al., 2012)العائمة

,Shapiro and Weis) ومن المنطقة الواصمة بينيما ،وقمة الثاني تكرار من قاعدة أول2009).

المتواسط بالكادىيرينات عمى وجود شوارد Homophilicالمتطابق يعتمد المصق بين الخموي بالعود اً المجال خارج الخموي بوجود الكالسيوم ليصبح شبيي rigidifyيتصمب إذ ،الكالسيوم

rod-like (Pettitt, 2005)نحناء ايأخذ فلتغيرات مرحمية في ىندستو الكروية ، ويخضععمى كامل طولو يشكل فيو المحور الطولي لممجالين الأول والخامس زاوية قائمة

فقد أثبتت التجارب أن تطفر مواقع ربط شوارد .(Shapiro and Weis, 2009)تقريبا

و المكونة من صفيحتي ايتب : يوضح انية الكبدىيرين8الشكل (Truong and Ikura, 2002) النيبيتين الأمينية والكراونية

(Ozawa et al., 1990)الكالسيوم تسبب فقدان وظيفة المصق بين الخموي (Prakasam et al., 2006).

ت ّستقرار البروتين وحمايتو من حالااالكالسيوم أيضا عمى شوارد ايعمل الارتباط برد الكالسيوم يظير المجير الإلكتروني أن زوال شوا ، إذ(Nagar et al., 1996) البروتين

كما يزيد من ،وزيادة حركتيا(، ECالتكرارات )تجاىات بين يؤدي إلى إضطراب الا .(Shapiro and Weis, 2009)ت البروتينّالحساسية لحالا

.(Niessen et al., 2011) : انية المجبل الخبرجي لمكبدىيرين عند الارتابط اشوارد الكبلسبيوم 9الشكل

المصق بين الخموي المتطابق:

لاتزال مثار جدل Iعمى الرغم من أن آلية المصق المطابق لكادىيرينات النمط (Meng and Takeichi, 2009)، ات تجمع أن لمتكرار الأول من المجال إلا أن الدراس

(، والثمالات المجاورة لموقع ارتباط شوارد الكالسيوم بين التكرار الأول EC1خارج الخموي ) ,Oda and Takeichi)و الثاني الدور الأساسي في عممية المصق بين الخموي المتطابق

2011, Harrison et al., 2005)مثمالة لالسمسمة الجانبية ، حيث تندخلTrp-2 من

EC1ء داخل التكرار جيب كاره لمما في من الكادىيرين الأول EC1لمتكرار β(A )انشزٌظ . كما (Shapiro and Weis, 2009, Saito et al., 2012)لكادىيرين السطح المقابل

متتالية أساسية EC1ضمن (HAV) فالين –ألانين –تعد المتتالية الببتيدية ىيستدين I adhesionمن النمط الكادىيرينات الكلاسيكية بينالمصق بين الخموي لتمييز

recognition (Taneyhill, 2008) أن ىوية الحمضين الأمينيين، كما (AA78 and AA83) المجانحين لممتتاليةHAV تحديد نوعية المصق في تساعد (van Roy and

Berx, 2008, Qian et al., 2004).

في المصق بين الخموي ىو أولًا أن جميع كادىيرينات EC1مما يدعم أىمية التكرار ,.Hulpiau et al) في النياية الأمينية Prodomainتتشكل بمجال بدئي Iالنمط

الأول داخل جي Eمن الكبدىيرين EC1من Trp-2اندخبل :11 الشكل .(Niessen et al., 2011)من الكبدىيرين المقبال EC1متوضع في

، الذي يخضع لتشذيب أنزيمي قبل توضع الكادىيرين عمى الغشاء الخموي. عندما (2013لايخضع ىذا الجزء لمتشذيب نتيجة خمل ما فإن الكادىيرين يتوضع عمى الغشاء الخموي

-2Trp. ثانيا أن تطفر (van Roy and Berx, 2008)ولكنو يفشل في وظيفة المصق .(Niessen et al., 2011)يخل بالمصق بين الخموي أيضا

غير كاف EC1حديثة تشير إلى أن التكرار عمى الرغم من ذلك إلا أن الدراسات اللوحده، ولابد من وجود التكرارات الأخرى لمحصول عمى لصق بين خموي كامل، فقد أظيرت

لصقاً خموياً ضعيفاً يتفكك بسرعة مقارنة EC1-EC2المركبات المكونة من التكرارين ظيرت إرتباطاً أقوى بتفاعلات المصق لممجال خارج الخموي كامل الطول لمكادىيرين والتي أ

. أيضا فإن تطفر مورثة الكادىيرين (Niessen et al., 2011)و ذو معدل تفكك أقلفي السرطانات البشرية، والتي تؤدي إلى خمل في المصق بين الخموي، غالباً ما Eالبشروي

,.Kremer et al)، التي تتوافق مع التكراراين الثاني و الثالث 6،7،8تصيب الاكسونات 2003, Berx et al., 1998).

من السطح الخموي نفسو لتشكل مثنويات جانبية ترتبط جزيئات الكادىيرين المتجاورة(Cis interaction) إضافة إلى ارتباط جزيئات الكادىيرين من السطوح الخموية ،

ىذا وقد اختمفت الدراسات حول كيفية ارتباط ىذه (، Trans interactionالمتقابمة) ,.Niessen et al)الكادىيرينات ببعضيا وأي التكرارات ىي المسؤولة عن الارتباط

2011, Saito et al., 2012) ، إنما وجد أن نوعية التفاعلات بين الكادىيرينات المختمفة Cisوليس Transيؤثر عمى تفاعلات Trp، وأن تطفر cisى تفاعلات تبممر تتحدد بمستو

(Ahrens et al., 2002) كما لم يشاىد لشوارد الكالسيوم دور في تفاعلات ،Cis بين .(Takeda, 2014)الكادىيرينات المتجاورة

وخاصة Clustersبتشكيل مجموعات أو عناقيد تقوم الكادىيرينات المتجاورة أيضاً في أماكن المواصل اللاصقة، مما يزيد من قوة المصق بين الخموي. عمى الرغم من أن ىذه الارتباطات تتم من خلال المجالات خارج الخموية، إلا أنيا لا تتم إلا بتواسط المجال الييولي

(Brasch et al., 2012)، انكاتٍىٍه من خلالP120 إضافة إلى كل من ،

Nonmuscle myosin II ،Ena/VASP، phosphatidylinositol 3-kinase (Niessen et al., 2011) ، وعائهتGTPases (Amin and Vincan, 2012).

المجال داخل الخموي: -1-3-1

بكون المجال الييولي ثابتاً Iتتميز عائمة الكادىيرينات الكلاسيكية من النمط Conserved بين جميع أفرادىا(Pettitt, 2005, Meng and Takeichi, 2009).

عائمة من وسيطة بروتيناتمن خلال بأكتين الييكل الخموي المجال الييولي يرتبط، (α-ctn)، الكاتينين ألفا (β-ctn)وىي: الكاتينين بيتا Catenins تدعى بالكاتينينات

,p120 (Yagi and Takeichi, 2000, Niessen, 2007 الكاتينينMaruthamuthu et al., 2010).

: يوضح الأشكبل المختمفة لمكبدىيرين عمى السبطح الخموي. ادءاً من اليسببر 11الشكل

(Niessen et al., 2011 .، ثم تعنقد الكبدىيرينبتCisالشكل الموحود، ومن ثم مثنوي

مجال الالأول ىو ،(CBDمن مجالين رابطين لمكاتينينات ) الييولييتكون المجال ممتدة إلى المنطقة الو الثاني ىو ، p120يربط الكاتينينوالذي (JMD) غشائيالقرب

β (Perez-Moreno and Fuchs, 2006, Meng يربط الكاتينين والذيالنياية الكربونية

and Takeichi, 2009). ثمالة تدعى 24-25الية من تيضم كل من ىذين المجالين متالية ثابتة بين كل الكادىيرينات الكلاسيكية من النمط تىذه المت دوتع، CH3و CH2بالترتيب

.(Alattia et al., 1999, van Roy and Berx, 2008) الأول و الثاني

يرتبط المجال إذ ترتبط الكاتينينات مع الكادىيرين ومع بعضيا بطريقة معينة β الكاتينين فيرتبط مع α، أما الكاتينين βلمكادىيرين بالمجال المركزي لمكاتينين الييولي

بواسطة مجالييما الحاويين عمى النياية الآزوتية ولكن لا يرتبط مباشرة مع الكادىيرين. أما ,.Liu et al) فيرتبط بالكادىيرين فقط ولايترافق مع الكاتينينات الأخرى p120الكاتينين

2010).

-cadherin/β-catenin/αيؤدي ىذا الشكل من الارتباط إلى تشكل المعقد)catenin و اختصارا "يلإ( الذي يشارCCC" ، المعقدفتراض أن لفترة طويمة الا تموقدCCC

، وقد بني ىذا α (Pettitt, 2005)بأكتين الييكل الخموي عبر الكاتينين مباشرة يرتبطإلا .αلربط الأكتين في النياية الكربونية لمكاتينين VH3عمى وجود المجال بناءفتراض الا

إلا في حال المثنويات αلايرتبط بالكاتينين الأكتين أن أن الدراسات الحديثة قد أكدت كاتينين -يرتبط بمعقد كادىيرين αمن ناحية أخرى فإن الكاتينين و الكاتينين، المتطابقة من

β بالشكل الموحود monomer وجد أيضا أن معقد كما .فقطCCC يوجد في الغشاءقد . F (van Roy and Berx, 2008)رتبط بشكل مباشر بالأكتين ولكنو لاي الخموي

، vinculin ،forminبعض البروتينات مثل Fمع الأكتين αارتباط الكاتينينيتواسط EPLIN ،ZO-1 ، Afadin (Maruthamuthu et al., 2010)إقناعا ىاكثر ، إلا أن أ

يمتمك عمى الأقل ، الذيEPLINمن خلال البروتين Fبالأكتين αىو اتصال الكاتينين خيوط الأكتين واستقرارىا، حيث يرتبط bundlingوىو يحفز تحزم موقعين لربط الأكتين،

كادىيرين، ومن ثم يقوم بربط ىذا المعقد -βالمرتبط بمعقد كاتينين αىذا البروتين بالكاتينين .F (Abe and Takeichi, 2008, Meng and Takeichi, 2009)بالأكتين

لتقاموام يتنظب تقوم الكاتينينات إضافة إلى ربط الكادىيرين بأكتين الييكل الخموي، Endocytosis ، تكريره وRecycling، وتدركوDegradation داخل اتنقل الإشار ، و

حيث يرتبط .(Perez-Moreno and Fuchs, 2006)ات نسخ المورثو ، ويةالخمو تٍزوسٌه فوسفاتاس، كما EGFمباشزة بانعذٌذ مه بزوتٍىاث الاشارة كمستقبم βالكاتينين

.(Niessen, 2007)انذي ٌحذد مصٍز انخهٍت Wntأوه انعىصز الأساسً فً سبٍم إشارة بالمجال قرب الغشائي عمى استقرار معقد الكادىيرين عمى p120يعمل إرتباط الكاتينين

Saito et)الكادىيرين وتدركو Internalizationالغشاء الخموي من خلال منع استبطانal., 2012) إضافة لكونو يساىم في نقل الاشارة من خلال التفاعل مع ،Rho GTPases

(Brandner et al., 2010).

او : انية الكبدىيرين الكلاسبيكي امجبلاتو الثلاث، وانية الكبتينينبت المرتاطة12الشكل(Niessen et al., 2011).

Iىو بروتين سكري وحيد العبور لمغشاء الخموي، من النمط Eالكادىيرين البشروي .(Hartsock and Nelson, 2008) لمكادىيرينات الكلاسيكية

Prototype (Hulpiau etأنموذج الكادىيرينات الكلاسيكية Eيعد الكادىيرين al., 2013)حيث تم 0866م اكتشافو ويعود ذلك إلى العام ، حيث أنو أول كادىيرين يت

، ومن ثم أطمقت عميو تسميات Uvomorulin بالتعرف عميو بداية عند الفئران حيث دعي -E بلتتم تسميتو أخيرا (van Roy and Berx, 2008, Franke, 2009)متعددة

cadherin (E-cad) ًنسبة إلى وجوده في جميع النسج البشروية عموما(Epithelium) (Perez-Moreno and Fuchs, 2006, van Roy and Berx, 2008).

، حيث 16q22.1عمى الكروموزوم (CDH1)البشري Eتقع مورثة الكادىيرين -Pecina) اً إنترون 04و اً إكسون 05تضم وىي ، كيموقاعدة 100 حواليتشغل منطقة من

Slaus, 2003, van Roy and Berx, 2008).

حمضاً أمينياً، 550من حوالي مؤلف من مجال خارج خموي Eيتكون الكادىيرين حمضاً أمينياً، يصل بينيما مجال عبر 150ومن مجال داخل خموي مكون من حوالي

. (van Roy and Berx, 2008) حمضاً أمينياً 21غشائي مكون من

عمى طول الغشاء الجانبي بشكل مستقل عن المواصل بين Eيتوزع الكادىيرين .(Niessen and Gottardi, 2008)موية، إضافة إلى توضعو في الموصل اللاصق الخ

فقط، إلا ةمتطابقأن الكادىيرينات تدخل في تفاعلات ، حتى أمد قريب، كان يعتقد، α2β1ثنين من الإنتغرينات وىي )الربط اً قد أظير حتى الآن موقع Eأن الكادىيرين

αEβ7 .)التفاعل الأول في المحافظة عمى الخلايا الممفية داخل البشروية يساىم (van

Eانكادهيريه -2-4-3

Roy and Berx, 2008) حيث تظير تعبيرية الانتغرين ،αEβ7 عمى سطح الخلاياتم ىذا الممفية التائية داخل البشروية والخلايا التائية في الآفات الالتيابية قرب البشروية، وي

التفاعل أما .(Shiraishi et al., 2005)التفاعل المتغاير بواسطة المجال الأول والخامس كماوجد أن الكادىيرين يدخل في .ةعددة لمبشر الثاني فقد يشارك في تنظيم الطبقات المت

و CD4و+ NKالذي يشاىد في كل من الخلايا(KLRG1) مستقبلالتفاعلات متغايرة مع +CD8 إضافة لذلك يتواسط الكادىيرين .E ) التفاعل مابين الخلايا المتقرنة ) الكيراتينية

.(Van den Bossche et al., 2012)و خلايا لانغرىانس في البشرة الطبيعية

: Traffickingوقم انكادهيريه

المصنع حديثا من جياز غولجي عبر الحاملات النبيبية E يحدث نقل الكادىيرين golgin-97(golgoin-97 dependentبروتين غولجي المعتمد عمىالحويصمية

tubulovesicular carriersالجسيم الداخمي المسؤول عن إعادة التدوير (، ومن ثم يمتحم ب

في المسافة بين الخلوية، و البروتينات المرتبطة به، إضافة إلى آلية E: الكادهيرين 31الشكل

.(van Roy and Berx, 2008) للكادهيرين والأكتين αربط الكاتينين

recycling endosome إلى سطح الخمية الذي ينقمو(Lock et al., 2005, Delva and Kowalczyk, 2009).

، 024KDa وزن جزيئي يذ Prodomainمجال بدئي من Eالكادىيرين يتشكلثم يتوجو ، kda 015وزن جزيئي اذ اً ناضج يئاً ليشكل جز ىيولييخضع لتشذيب إنزيمي

Haussinger et)اللاصق يتوضع ضمن الموصل للمخلايا البشروية الغشاء الييوليإلى al., 2004).

عند الترجمة مبكرا في سبيل التصنيع الحيوي βمع الكاتينين Eيترافق الكادىيرين cotranslationally (Niessen et al., 2011)، إلى افي طريقيم اً يشكلان معقد حيث

الغشاء الخموي حيث يرتبط الكاتينين بواسطة متتالياتو مباشرة بالمنطقة المركزية من النياية الييوليبالمعقد بعد التشذيب p120و αالكربونية لمكادىيرين، ثم يرتبط كل من الكاتينين

Hinck et al., 1994, van)لسمف الكادىيرين عندما يقترب المعقد من سطح الخمية Roy and Berx, 2008).

:Eتعبيرية الكادىيرين تنظيم

، Pretranscriptionalيتم تنظيم الكادىيرين عمى مستويين تنظيم قبل انتساخي . Posttranscriptionalوبعد انتساخي

التنظيم قبل الانتساخ: يقوم كل من عوامل النسخWT1 ،HNF3 ،Rb ،c-Myc بالارتباط بمحفز

promoter الكادىيرينE وتحريضو عمى نسخ الكادىيرين(van Roy and Berx, 2008, Paredes et al., 2012).

فرط مثيمة من خلال يمكن أن يتمفلكادىيرين ا انتساخ أما تثبيطhypermethylation فز الكادىيرين محE البروتين، إيقاف تعبيرية مما يتسبب فيالكابحات في محفز البروتين من خلال الارتباط ب E-pal boxأو من خلال تثبيط

ومنتج مورثة ، zinc-fingerوىما عوامل نسخ زنكية الإصبع ، Snail ,Slugمثل

E2A (E12/47،) وكابحات عائمةzinc-finger homeobox ZEB1,ZEB2) ) (Paredes et al., 2012).

التنظيم مابعد الانتساخ: لتقامم المستويات الغشائية من الكادىيرين بواسطة الاَّنظت Endocytosis حيث يتم .

عادة تدويره Eبشكل مستمر استبطان الكادىيرين إلى الغشاء الخموي Recyclingوا post-Golgiبواسطة طريق الجسيمات الداخمية مابعد جياز غولجي

endosomal pathway .وتنظم ىذه العممية بواسطة التماسات بين الخموية ،عندما يتم استبطان الكادىيرين فإنو إما يعاد تدويره إلى الغشاء القاعدي أو انو

Bryant and Stow, 2004, van Roy)يستيدف لمتدرك بالجسيمات الحالة and Berx, 2008) يزود طريق إعادة التدوير ىذا الخمية بآلية لمتعديل .

اللاصق الديناميكي لتعبيرية الكادىيرين عمى سطح الخمية من خلال الموصل Wirtz-Peitz and)وبالتالي المصق بين الخموي و التخمق الشكمي، قطبية الخمية

Zallen, 2009)بواسطة بالكلاثرين . يتم استبطان الكادىيرين إماClathyrin ، أو macropinocytosis (Delva andحتساء إضافة إلى الا ،Caveolaeالكييفات

Kowalczyk, 2009, Saito et al., 2012). سية في ىذا ومن العوامل الأسا هعمى استقرار عمليو الكادىيرين يمنع استبطان الذي p120المجال ىو الكاتينين

,Davis et al., 2003, Peifer and Yap, 2003) الييوليعمى الغشاء Hartsock and Nelson, 2012) إضافة إلى الكاتينين ،β ًالذي يشكل معقدا

,E (Delva and Kowalczyk, 2009مسبباً استبطان الكادىيرين Racمع Amin and Vincan, 2012).

من المحددات الأساسية لسلامة بنية معقدE-Cad/β-Ctn ىي حالة Eتتم المحافظة عمى الكادىيرين . حيث (Tian et al., 2011)فسفرتو الييوليفسفرة الذيل إن في حالة تيروزين منزوع الفسفرة، إذ طبيعياً

( Fyn،c-Src ،EGFR ،c-Metلمكادىيرين بواسطة التيروزين كيناز )وتدركو في الجسيمات الكادىيرين ناستبطامما يقود إلى HaKaiد جنّ ت

وغالباً .(Pece and Gutkind, 2002, Fujita et al., 2002) الحالةماتكون فسفرة التيروزين نتيجة إشارة عوامل النمو التي تسبب تخرب

.الموصل اللاصق

يمكن تنظيم الكادىيرين من خلال الارتباط بالغميكوزيلO أوN(Bertocchi et al., 2012) حيث تعد ،N-glycans أساسية لتعبيرية

.(Paredes et al., 2012)و طيو و نقمو Eالكادىيرين ًبواسطة شطر المجال خارج الخموي يمكن تثبيط الكادىيرين أيضا (Saito

et al., 2012) بواسطة حالات البروتين الفمزية لمقالبMMPs متضمنةMMP3 ,MMP7 MMP9, MMP14 (Covington et al., 2006)

,.ectodomain shedding (Symowicz et alتدعى عمميةخلال ADAM10،Caspase-3،PS-1التي يتواسطيا أيضا كل من (2007

(Heuberger and Birchmeier, 2010)، 6والبلاسمين، والكالكرين.

.(Hartsock and Nelson, 2012)و تنظيمو E: عممية نقل الكبدىيرين 14الشكل

:Eين وظيفة الكبدىير

:اين الخموية صل اتشكيل المو (1

، ستقرار الموصل الممتصقلا اً ضروري اً بروتيني اً معقد βالكاتينين مع Eيشكل الكادىيرينثم يجند ،البدئية ةالنكتين مواقع المصق بين الخموي ؤسسيحيث ويشاركو في ذلك النكتين،

أفادين بالكاتينين حيث يتفاعل ىذين البروتينين من خلال ارتباط ليذه المواقع Eالكادىيرين α أوP120 (Sakisaka et al., 2007).

يمعب دورا ىاما في تشكل كل من الموصل المحكم و Eإضافة إلى ذلك فإن الكادىيرين جسيمات الوصل، حيث أن حذفو من الخلايا البشروية في الجمد يؤدي إلى تخرب ىذين

.(Lewis et al., 1997, Tunggal et al., 2005)الموصمين

من خلال تشكيمو لممواصل بين رساء قطبية الخلايا البشرويةفي إ Eيساىم الكادىيرين Niessen and)الخموية، ومن خلال تفاعمو مع البروتينات المسؤولة عن إرساء القطبية

Gottardi, 2008, Nejsum and Nelson, 2009, Hulpiau et al., 2013) ،إضافة إلى ذلك فيو من خلال ارتباطاتو المتطابقة يقيد من حركة الخلايا و يثبط إشارات

حافظ عمى استقرار النسيج البشروي ويمكنو من التكاثر الخموي المتواسطة بعوامل النمو مماي Kim et al., 2011, David)القيام بوظيفتو كحاجز ميكانيكي ضد العوامل الخارجية

and Rajasekaran, 2012) إضافة لذلك فإن الكادىيرين .E يحدد مستوىPlane ، ويعمل (Halbleib and Nelson, 2006, Hulpiau et al., 2013)انقسام الخلايا

,Smutny and Yap)كحساس ميكانيكي لقوى الشد التي تتعرض ليا الخلايا البشروية 2010).

بلإشبرات داخل الخموية:ا التحكم (2

شارات داخل الخموية بشكل غير مباشر من خلال بالتحكم بالإ Eيقوم الكادىيرين احتجاز الكاتينينات عمى سطح الخمية، حيث أن وجودىا في الييولى أو النواة ذا نشاط

الذي يمعب β، وكمثال عمى ذلك ىو الكاتينين (van Roy and Berx, 2008)إنتساخي حال عدم ارتباطو بالكادىيرين، حيث canonical Wnt-signalingدوراً رئيسياً في سبيل

التي يفعل عدداً من البروتينات، ( مماTCF/ LEFيتوضع في النواة ويرتبط بعوامل النسخ )

ينتج عنيا مجموعة من التأثيرات الخموية كالمصق بين الخموي، والتخمق الشكمي لمنسج، .(Tian et al., 2011, Amin and Vincan, 2012)وىجرة الخلايا، و تطور الأورام

بواسطة التفاعل مع داخل الخموية أن يعدل من نقل الإشارة يمكن لمكادىيرين أيضاً Qian)( HGFRو EGFR) receptor tyrosine kinasesمستقبلات التيروزين كيناز

et al., 2004, Cavallaro and Christofori, 2004) لتيروزين اومع مستقبلاتمما يفعل العديد Src(، التي بدورىا تعدل من PTPsفوسفاتاز عبر الغشائية و الييولية )

. تتفاعل ىذه البروتينات بشكل مباشر (Amin and Vincan, 2012)من طرق الاشارة مع الكادىيرين، أو بشكل غير مباشر من خلال ارتباطيا بالكاتينينات، مما يؤثر في تنظيم

,.Niessen et al)تثبيط العديد من إشارات عوامل النمو الكادىيرين نفسو، إضافة إلى2011, Bertocchi et al., 2012) .

Racبأفرادىا الثلاث Rho family GTPasesأيضاً مع عائمة Eيتفاعل الكادىيرين مما ينعكس عمى تنظيم أكتين الييكل الخموي في أماكن المصق بين Rhoو Cdc42و

,Braga and Yap, 2005, Baum and Georgiou, 2011, Niessen)الخموي Delva and Kowalczyk, 2009, Amin)وتنظيم نقل الكادىيرين و استبطانو ، (2007

and Vincan, 2012)لمكادىيرين تطابقوجد أن الارتباط الم ، إذE كل منيفعلRac Rhoنشاط ويثبط ، Cdc42 (Kim et al., 2000b, Kraemer et al., 2007)و(Arthur et al., 2002, Niessen et al., 2011). إضافة إلى ذلك فإن تفاعل

الكادىيرين مع ىذه البروتينات يساىم في تخفيف التوتر في أماكن المصق بين الخموي (Maitre and Heisenberg, 2013).

التطور الجنيني: (3

تظير تعبيريتو بشكل إذ ،اتيدور مفصمي في التخمق الجنيني عند الثدي Eلمكادىيرين في ميماً أنو يمعب دوراً كما ة الواحدة،مبكر جدا في التطور الجنيني في مرحمة الخمي

Embryonicأثناء تكدس المضغة blastomeresالقسيمات الأرومية التصاقCompaction (Paredes et al., 2012).

ىر امظالأكثر من METوالتحول الضام البشروي EMTيعد التحول البشروي الضام .الجنينيفي التطور أىمية

وتشكل gastrulationخلال تشكل المعيدة أثناء EMTيشاىد التحول البشروي الضام يحدث استبدال إذ ستقطاب البشرويفقدان الالتصاق والا، إذ يحدث neurulationالعصيبة

.Nو استبدالو بالكادىيرين Eانخفاض تنظيم الكادىيرين وىو Switchingالكادىيرين

و EMTفي كل من عممية التحول البشروي الضام دوراً أساسياً Eيمعب الكادىيرين وىي عمميات وظيفية ) فيزيولوجية ( تشاىد أثناء التطور METالتحول الضام البشروي

الجنيني، وتميف النسج. يتسم التحول البشروي الضام بخضوع الخلايا البشروية المتمايزة إلى حيث تخسر الخمية البشروية واسماتيا كالكادىيرين phenotypeتحول في النمط الظاىري

E وZO-1 (zonula occludens-1 و القرنين ) الخموي ) السيتوكيراتين (، وتكتسب α-SMAالنمط الظاىري الضام إضافة إلى ظيور تعبيرية البروتينات الضامة كالفايمنتين، و

(Tian et al., 2011).

، Wntتبدأ عممية التحول البشروي الضام من خلال الإشارات خارج الخموية مثل P13K ،TGF-beta ،Ras ،Notch التي تفعل كل من ،small GTPases وعائمة

Src التي تؤدي إلى تفعيل العديد من الإشارات داخل الخموية، ومن ضمنيا تفعيل كابحاتتثبيط تعبيرية ىذا البروتين مما يؤدي إلى ، وبالتالي Slugو Snailمثل Eالكادىيرين

تخرب التماسات بين الخموية وفقدان قطبية الخلايا. إضافة إلى ذلك يؤدي كبح الكادىيرين E وبالتالي تخرب ارتباطو بالكاتينين بيتا مما يجعل الأخير يتوضع في النواة و بالتالي تفعيل

.Wnt (Amin and Vincan, 2012)سبيل

خلال التخمق الجنيني أن أجنة الفئران ذات Eمكادىيرين لالتثبيط الشرطي تظير تجاربنغراس بسبب عدم القدرة عمى تموت خلال فترة الا CDH1ممورثة الفقدان متماثل المواقح ل

,Trophectoderm (van Roy and Berx, 2008تشكيل بشرة الأديم الظاىر الغاذي Stepniak et al., 2009). كما أن تطفر الكادىيرينE أثناء التطور الجنيني لمبشر

Paredes et)يؤدي إلى تشكل التشوىات الخمقية لمخط الأوسط كشق الشفة و قبة الحنك al., 2012).

عند ( الكيراتينيةالمتقرنة ) التالي لمولادة في الخلايا Eأيضا ينتج عن فقدان الكادىيرين بشرة فرط تنسج حيث يشاىد ،والتمايز المناسب لمجمد ،الفئران غياب المواصل الممتصقة

(van Roy and Berx, 2008) إلى الفقدان المترقي لجريبات الأشعار إضافة الجمد،(Schmeiser and Grand, 1999) ممايقترح دورا أساسيا ليذا الكادىيرين في تنظيم .

والتخمق الشكمي لمبشرة ( الكيراتينيةىندسة الموصل اللاصق لمخلايا المتقرنة ) (Wheelock and Jensen, 1992)

مخلايا البشروية السنخية لمغدد تمايز معيب بشدة ل CDH1 المورثة حذفينتج عن إضافة إلى ذلك فقد تم تقصي .(van Roy and Berx, 2008) عند الفئران الثديية

ات يشارك في مراحل محددة من نضج الكري ، حيث أنوفي خلايا نقي العظم Eالكادىيرين .(Armeanu et al., 1995)الحمراء

يشارك بشكل مباشر في بقاء الخلايا الجذعية Eتظير الدراسات الحديثة أن الكادىيرين .(Li et al., 2012b)الجنينينة البشرية وفي تجددىا الذاتي

في ( الكيراتينيةالارتباط مابين الخلايا القتامينية و المتقرنة ) Eيتواسط الكادىيرين .(Bachmann et al., 2005)الجمد

:في سياق التنشؤ الورمي Eالكادىيرين دور

يقوم بدور محفز لمورم في سياق بعض الأورام، كسرطان Eعمى الرغم من أن الكادىيرين ,Rodriguez et al., 2012)، وسرطان المبيض، والورم الأرومي الدبقي الثدي الإلتيابي

David and Rajasekaran, 2012) إلا أنو يقوم بدور كابح للأورام في أغمب التنشؤات ،

الورمية، حيث أن انخفاض أو فقدان تعبيريتو يحفز الغزو و النقائل من خلال عدة آليات (Onder et al., 2008).

Tsanou et)المستقيمي -تنخفض تعبيرية ىذا البروتين في السرطان الكولوني

al., 2008, Van Marck et al., 2011) والكبدي ،(Zhai et al., 2008) والمعدي ،

(Pinheiro et al., 2010) ) والصباغي ) القتاميني ،(Bachmann et al., 2005,

Molina-Ortiz et al., 2009)شاحي ، وقاعدي الخلايا الارت(Pizarro et al.,

بالتزامن مع تقدم ورم عنق الرحم داخل E. كما تنخفض تعبيرية الكادىيرين (1995

.(Branca et al., 2006)وخاصة عند تحولو إلى السرطان الغازي CINالبشروي

في سرطان بطانة الرحم مقارنة مع بطانة Eلوحظ انخفاض تعبيرية الكادىيرين

الرحم الطبيعية كما لوحظ انخفاضو في السرطان منخفض التمايز مقارنة بعالي التمايز، مما

,.Shih et al)يقترح أن لفقدانو دور في اكتساب الخلايا لسموك حيوي ) بيولوجي ( عدواني

2004).

وىي تتضمن : ،ىناك العديد من الآليات لتعطيل الكادىيرين في الأورام الخبيثة van)لتقام، وزيادة تعبيرية الكادىيرينات غير البشروية الاو كتم التخمق المتوالي، و الطفرات،

Roy and Berx, 2008, David and Rajasekaran, 2012).

فقدان تغبير الزيجوت loss of heterozygosity:و الطفرات المعطمة

Berx and van) في سرطان الثدي كبير بشكل 16qفقدان تغاير الزيجوت في يشاىد Roy, 2009). لممورثة طفرات الجسديةالتعتبر كما CDH1أكثر التبدلات شيوعا في من

.(Graziano et al., 2003) النمط المنتشر وسرطان الثدي القنيوي يالسرطان المعدي ذ

كتم التخمق المتواليEpigenetic silencing لمكبدىيرين:E

التخمق المتوالي كبح في واحدة من الآليات الميمة Eالكادىيرين حفز م فرط مثيمة يعد

Berx and) ىذا الكادىيرينمع فقدان تعبيرية حيث انو يترافق خلال تطور السرطان

van Roy, 2009). من الحالات 72حيث ظير في سرطان الدرق الحميمي بنسبة %

(Semb and Christofori, 1998) كما ظير في السرطان المعدي ذو النمط ،

(Caldeira et al., 2006)، وسرطان الثدي (Graziano et al., 2004)المنتشر

(Lombaerts et al., 2006)في سياق ىذا السرطان EMTحيث يرتبط بعممية

ىذهفي Eىو إعادة تفعيل الكادىيرين ؛يمة في كبح الكادىيرينثومما يدعم تدخل فرط الم .(5AzaC) سرطانية عقب المعالجة بعامل نزع الميتيلالخلايا ال

,van Roy and Berx)في سبيبق التنشؤ الورمي. E: الآليبت المعطمة لمكبدىيرين 15الشكل 2008)

مما يتسبب Eومن الآليات الأخرى في كبح التخمق المتوالي، نقص أستمة محفز الكادىيرين (Liao et al., 2013, Jordaan et al., 2013)في انخفاض تعبيرية الكادىيرين

ىذا البروتين في سياق تعبيرية كابحات نسخ مع زيادة Eالكادىيرين زمحفيمة ثفرط م ترافقي Snail(de Herreros et al., 2010)، مثل العديد من أنواع السرطانات

(Blechschmidt et al., 2008) ،Slug (Berx and van Roy, 2009).

لتقبم الكبدىيرين اE :و التحمل الاروتيني لو

سبيل تجنيد EGFRمثل proto-oncogene ةالورمي لممورثاتينتج عن التفعيل الشاذ E3-ubiquitin ligase HaKai ستبطان الكادىيرين اوبالنتيجة تواسطE و التحمل المعتمد

.ubiquitinعمى

في سياق السرطان بواسطة Eكما ينتج عن شطر المجال خارج الخموي لمكادىيرين MMPsالكاثبسين، مايدعى بعممية تشدف الكادىيرين ، أو 6، أو البلاسمين، أو الكالكرين

ectodomain shedding( 015. تحول ىذه العممية الكادىيرينKDa إلى جزء خارج ) (.KDa 27(، وجزء داخل خموي )75KDaخموي )

( من sE-cadالذواب)الحمول() Eيتحرر الجزء خارج الخموي والذي يدعى بالكادىيرن خموي حيث يقوم بالعمل بطريقة نظيرة صماوية الغشاء الخموي إلى الوسط خارج ال

Paracrine حصر التفاعلات الطبيعية لمكادىيرينحيث يE من خلال تشكيمو لمثنويات Noe et al., 2001, Berx and)متطابقة مع الكادىيرينات المتبقية عمى الغشاء الخموي

van Roy, 2009).

-γ (2/1ـ secretaseأما المجال داخل الخموي فيبقى مرتبطاً بالغشاء الخموي حتى يقوم

Presenilin) بتحريره من الغشاء الخموي(David and Rajasekaran, 2012) حيث ،يقوم ىذا الجزء المنشطر .p120الكاتينينبتواسط من DNAب يتوضع في النواة ويرتبط

الذي يقوم في الحالة الطبيعية بتنظيم p120-Kaisoبتعديل طريق الاشارة المتواسط ب .(Ferber et al., 2008) ، وقد يكون ذو دور في تنظيم عممية الاستمواتWntسبيل

سبتادال الكبدىيرين خلال تطور السبرطبن :ا أيضا في سياق الأورام باستبدال الكادىيرينتشاىد عممية التحول البشروي الضام أو مايدعى

تعبيرية الكادىيرينات ظيورمع غالباً Eترافق فقدان تعبيرية الكادىيرين ي الخبيثة، حيث .00والكادىيرين Nالميزانشيمية كالكادىيرين

في مبعثرالشكل الفي الخلايا البشروية لسرطان الثدي Nتحفز زيادة تعبيرية الكادىيرين ستعمار.قدرة عمى الحركة والغزو و الاكما أنيا تزيد ال ىذه الخلايا،

الخلايابين الخلايا الورمية و Nيرين لمكادى homophillicقد يسيل التفاعل المتطابقو وبطانة الأوعية الدموية، نفوذ ،بما فييا المحمة الضامة Nالإيجابية لمكادىيرين

penetration ىا في الأعضاء الثانويةءالخلايا الورمية وبقا (Bachmann et al., 2005, Blaschuk and Devemy, 2009, van Roy, 2014).

(van Roy and Berx, 2008): شطر المجبل الخبرجي والييولي لمكبدىيرين، ومصير كل منيمب 16الشكل

رية وارتفاع تعبي Eبسوء الانذار، حيث يرتبط انخفاض تعبيرية الكادىيرين EMTيرتبط Slug مع زيادة النكس وانخفاض نسبة البقاء الخالية من المرض(Cappellesso et al., 2015).

MMPs، إضافة إلى تحفيز MAPK-ERKإشارة Nبالكادىيرين FGFRيحفز ارتباط ، مما يقود إلى تثبيط إضافي Eوالذي يسبب شطر المجال خارج الخموي لمكادىيرين

.E (Halbleib and Nelson, 2006)لمكادىيرين

وىجرة الخلايا بشكل EMTدورا في Canonical Wntيمعب الكاتينين بيتا من خلال سبيل و Snailوذلك من خلال السماح بتراكم Eر من خلال التنظيم التناقصي لمكادىيرين مباش

Slug نتيجة عدم فسفرتيا بGSK3-β وبشكل غير مباشر حيث أنو يفعل ،MPPs التي Amin and)بدورىا تقوم بحل وتدرك الغشاء القاعدي حتى تتمكن الخلايا من الغزو

Vincan, 2012)

في السبرطبن شبئك الخلايب: Eدور الكبدىيرين

بدور المورثة الكابحة لمورم في سياق السرطان شائك الخلايا في Eيقوم الكادىيرين

، وفي الجمد حيث يشاىد انخفاض تدريجي في تعبيريتو بدءاً (Ling et al., 2011)المريء

. يؤدي انخفاض تعبيريتو إلى (Brouxhon et al., 2007)من سوء التصنع إلى السرطان

-Alt)اكتساب الخلايا القدرة عمى اليجرة والانتقال من مرحمة سوء التصنع إلى السرطان

Holland et al., 2008) وذلك من خلال فرط تعبيرية كل منFAK وSrc (Andl et

al., 2014).

الغشائية، أيضاً، في البشرة الفموية المصابة بسوء Eالكادىيرين تنخفض تعبيرية ، وفي السرطان شائك الخلايا الفموي حيث (Diniz-Freitas et al., 2006)التصنع

، ومع (Margulis et al., 2006)يترافق ىذا الانخفاض مع زيادة خباثة السرطان

,Christofori and Semb)، والنقائل، وسوء الإنذار (Afrem et al., 2014)الغزو1999, Ziober et al., 2001, Kudo et al., 2004) ونسبة بقاء قميمة ،(Bankfalvi

et al., 2002, Ahmed et al., 2014).

في سياق السرطان شائك الخلايا الفموي، Eمن النادر مشاىدة تطفر مورثة الكادىيرين DesRochers)ويكون فرط مثيمة محفز الكادىيرين الأكثر مشاىدة في سياق ىذا السرطان

et al., 2012, Viswanathan et al., 2003, Kudo et al., 2004, Yeh et al., ,.Chang et al)، حيث يعتقد أنو يقود عممية النقائل ويرتبط بنكس السرطان (2002

2002, de Moraes et al., 2008).

تطور السرطان شائك الخلايا الفموي، حيث تنخفض تعبيرية EMTتتواسط عممية . يتواسط فرط N (Zhao et al., 2012)و تظير تعبيرية لمكادىيرين Eالكادىيرين

Snail،ZEB-2/SIP1 ،EFδZEB-1/ (Takkunen etتعبيرية كل من عوامل النسخ al., 2006) ،Slug (Katafiasz et al., 2011) ىذه العممية مما يسبب زيادة حركة

ولا تظير Eالخلايا وغزوىا. حيث تظير الخلايا التي لاتزال تحتفظ بتعبيرية الكادىيرين Snail شكلا مكعبا طبيعيا أما سلالة الخلايا التي أظيرتSnail و لم تظير الكادىيرين فقد

.(Yokoyama et al., 2001)أبدت شكلا مغزليا و قابمية لمغزو أكثر من سابقتيا

، (Zidar et al., 2008)بشكل كبير في سياق السرطان مغزلي الخلايا، EMTيشاىد في ىذا Snail ،Slug ،Twist ،SIP1حيث يشاىد فرط تعبيرية كل عوامل النسخ .(Kojc et al., 2009)السرطان مقارنة بالسرطان شائك الخلايا التقميدي

Pانكادهيريه -2-4-4

لمكادىيرينات الكلاسيكية. Iىو بروتين سكري من النمط Pانمشٍمً الكادىيرين

I (Paredesمن بنية الكادىيرينات الكلاسيكية من النمط P (180 kDa)يتكون الكادىيرينet al., 2007)

،16q22.1عمى الكروموزوم Pوالتي ترمز الكادىيرين CDH3مورثةال توضعت 05تضم ىذه المورثة .Eز الكادىيرين رم التي ت CDH1 كيموقاعدة من المورثة 21وىي

Eكادىيرين بنيويا ال P. يشابو الكادىيرين exon (Paredes et al., 2012)إكسون .(Albergaria et al., 2011)% 56بنسبة

سمي ىذا الكادىيرين بالمشيمي نسبة إلى اكتشافو في مشيمة الفئران بنسبة عالية مع مثيمو عند Pأثناء الحمل، ليتبين لاحقا أنو عمى الرغم من تشابو الكادىيرين البشروي

، إلا أن الخلايا البشروية في المشيمة (Shimoyama et al., 1989) %76الفئران بنسبة بشكل مخالف لممشيمة عند Pوليس الكادىيرين أثناء الحمل Eالبشرية تظير الكادىيرين

في مكان Pعمى الرغم من تحري الكادىيرين (Shimoyama et al., 1989) الفئران firstالتقاء الأرومات الغاذية في الزغابات الأثموثية )الفصمية أو ذات الثلاث أشير( الأولى

trimester villus.

عند البالغين في الخلايا القاعدية لمعديد من البشرات كبشرة Pرين يشاىد الكادىي. (Imai et al., 2008)، و المبيض، و التيموس البروستاتالجمد و الحفرة الفموية ، و

,.Faraldo et al)إضافة لذلك فيو يشاىد في الخلايا العضمية البشروية لمغدد الثديية ، وفي الخلايا القتامينية (Faul et al., 2007)، وفي الخلايا القدمية لمكبب الكموية (2007

ولكن تعبيريتو في الوحمة الأدمية تكون أقل (Bachmann et al., 2005)لموحمة الأدمية .(Bauer et al., 2006)من تعبيريتو في الوحمة المركبة أو وحمة الاتصال

أثناء التطور الجنيني : Pدور الكادىيرين

يحدد ىوية اً سطحي اً بروتين واحدة من المورثات التي ترمز CDH3المورثة تعد ,.Kolle et al) لمخلايا الجذعية المضغية البشرية populationالسلالة متعددة القدرات

2009).

في القسم المتكاثر من جريب الشعرة والبشرة Pكما تشاىد تعبيرية عالية لمكادىيرين الآخذة في التطور، حيث يقوم بفصل الخلايا المتقرنة ) الكيراتينية ( إلى مجموعات محددة

أساسيا في المراحل النيائية من تمايز البشرة Pعن بعضيا، لذلك يعد الكادىيرين (Paredes et al., 2007).

في الحافة القمية لبراعم الطراف، والظيارة Pأيضا تشاىد تعبيرية عالية لمكادىيرين الصباغية الشبكية.

دوراً ميماً في التطور الطبيعي لمثدي، حيث أنو يساىم في Pيمعب الكادىيرين . وعمى الرغم من أن (Chanson et al., 2011)تنظيم طبقة الخلايا العضمية البشروية

تعبيرية ىذا الكادىيرين في النسج الثديية البشرية البالغة تنحصر في الأغشية الخموية لمخلايا ريتو تتفعل في الخلايا الممعية خلال الفترة الأخيرة من الحمل العضمية البشروية، إلا أن تعبي

و خلال الإرضاع ولكن بتعبيرية ىيولية تتوافق مع بروتين مفرز وبالفعل فقد تم مشاىدة جزء

pوالكبدىيرين E: يوضح الشكل التشباو مباين مورثة الكبدىيرين 17الشكل (Paredes et al., 2012).

الذي يتوافق مع المجال P (sP-cad )(Soler et al., 2002)ذواب من الكادىيرين (، إلا أن وظائفو الوظيفية لاتزال غير واضحة KDa 80خارج الخموي ليذا البروتين )

(Albergaria et al., 2011).

عمى الرغم من أن فقدان ىذا الكادىيرين أثناء التطور الجنيني ليس قاتلًا كما ىي Paredes)إلا أنو يتسبب بالعديد من التشوىات وخاصة في الثدي Eالحال في الكادىيرين

et al., 2012)الفئران عديمة الواسمات لمكادىيرين ، حيث تظيرp لمغدد اً مبكر اً تطورولكن تتطور الأطراف، ،يتطور لدييا مع العمر فرط وسوء تصنع لمثديكما ،الثديية

، مما يشير إلى أىمية (Faraldo et al., 2007) عار بشكل طبيعيالأشو العيون، و نما من Pالكادىيرين في تطور الثدي وليس فقط من خلال تواسط المصق بين الخموي وا

كما يسبب تطفر المورثة .(Paredes et al., 2007)خلال تواسط الإشارات الخمويةCDH3 أثناء التطور الجنيني عند البشر تناذرHJMD والذي يصيب جريبات الأشعار و

الشبكية حيث يصاب المريض بفقدان بصر مترق إضافة إلى امتلاكو شعر قصير مبعثر، والذي يظير فقدان الشعر المبكر والتنكس المترقي الشبكية المركزية EEMكما يسبب تناذر

والذي يقود إلى العمى بين العقدين الأول والثالث، إضافة إلى ذلك فيو يظير أيضا نقص El-Amraoui and)في الأسنان وعيوب في تطور الأطراف كتشوه اليد و القدم الفمحاء

Petit, 2013).

(Albergaria et al., 2011) والكاتينينات المرافقة له. P: بنية الكادهيرين 31الشكل

من بشرة الجمد الجنينية Eبدور معاوض عند حذف الكادىيرين Pيقوم الكادىيرين ,van Roy and Berx)عند الفئران حيث لم تصاب المواصل اللاصقة بأذى كبير

اصل ، أما عند حذف كلا الكادىيرينين من البشرة فقد نتج عن ذلك تخرب كامل لممو (2008 Stepniak et)اللاصقة و الارتباطات بين الخموية إضافة إلى زيادة الاستموات الخموي

al., 2009).

من نوعو في الأقنية اً فريد اً مكاني -اً زماني نمط تعبيرية مؤقتاً Pأظير الكادىيرين EPIDERMAL في الحواف البشرويةتو تراكمت تعبيري حيث ،العرقية الآخذة في التطور

RIDGES دور الكادىيرين قترح ، مما يعن قسم الخلايا المتكاثرة اً وأظيرت تباينP فيولكن ،ناتحة فصل الطبقات القاعدية إضافة إلى ترتيب الخلايا البشروية ضمن أقنية عرقية

.(Albergaria et al., 2011) غير وثيقة الارتباط بتكاثر الخلايا

أثناء التشكل الجنيني لعضو الميناء لمرحى الأولى E,Pتشاىد تعبيرية الكادىيرين عند الفئران حيث اختمفت تعبيرية الكادىيرينين تبعاً لمرحمة تطور السن مما يقترح أدواراً

,.Palacios et al)رينين في التخمق الشكمي و التمايز الخمويمختمفة لكل من ىذين الكادىي1995).

:Pتىظٍم انكادهٍزٌه

يتفاعل ، حيث p63ىو ىدف مباشر لمبروتين Pتظير الدراسات أن الكادىيرين حدثاً الذي قد يكونو pالكادىيرين محفز مباشرة مع منطقتين محددتين من p63البروتين

، فقد وجد أن (Shimomura et al., 2008) لتطور برعم الطرف وجريب الشعرة اً أساسيوانفصال الخلايا ،ت المصق بين الخموي المرافقةتسبب انخفاض تنظيم مورثا p63تعبيرية

.(Carrollet al.2006ا )البشروية الثديية عن بعضي

خلال تشكل برعم Pتنظيم تعبيرية الكادىيرين في دور اذ β الكاتينين قد يكون محفزشوىد ارتفاع تنظيم نشاط . (Samuelov et al., 2012) الشعرة في الجمد

LEF/TCF (Faraldo etبواسطة بيتا كاتينين بشكل مستقل عن العوامل Pالكادىيرين al., 2007, Paredes et al., 2012).

:Pوظائف انكادهٍزٌه

وجد أن الكادىيرينP ) وىي 0/05يقوم بتنظيم القرنين الخموي ) السيتوكيراتينالمنظم ليذه البروتينات الأساسية في الخلايا الشائكة من خلال العامل

من الخلايا البشروية الطبيعية أدى Pالسيتوكيراتينات. حيث أن حذف الكادىيرين -C/EBPية نووية قوية لمعامل وتعبير 0/05إلى ارتفاع كل من السيتوكيراتين

beta دون مشاىدة التأثير نفسو في الخلايا السرطانية. أما عند حذف الكادىيرينE فمم يتغير شيء لا لمخلايا الطبيعية ولا البشروية(Bauer et al., 2012). يقوم كل من الكادىيرينE و الكادىيرينP بتوجيو الخلايا السميفة لمخلايا القتامينية

.(Nishimura et al., 1999)إلى مكانيا النيائي في البشرة وقالب الشعرة

فً سٍاق انتىشؤ انورمً: Pدور انكادهٍزٌه

في العديد من الأورام البشرية ولكن دوره في عممية Pتم تحري تبدل في الكادىيرين لمجدل نظرا لكونو يتصرف بشكل مختمف اعتمادا عمى الورم ازال مثير يالتسرطن لا المدروس.

تستطيع زيادة كمورثة كابحة لمورم، إذ Pفي السرطان القتاميني يتصرف الكادىيرين ففي سلالة خلايا السرطان القتاميني الغازية بشدة )والتي تفتقد P تعبيرية الكادىيرين

تيامقاوم من خلال وتعاكس الغزو ،خموية من جديدن تعزز التماسات بين ال، أ(Eالكادىيرين Van Marck et)للإشارات المحفزة لمغزو التي ترسميا الخلايا مصورات الميف العضمية

al., 2005, Jacobs et al., 2011). مسرطان الكولوني المستقيميل كذلك الأمر بالنسبة (Van Marck et al., 2011) وسرطان البروستات(Kumper and Ridley, 2010) ،

.(Bauer et al., 2014)والسرطان الكبدي

، حيث في العديد من السرطانات كمورثة ورمية ،من جية أخرى ،Pيتصرف الكادىيرين ,Pizarro et al., 1995)تلاحظ تعبيريتو الشاذة في السرطان قاعدي الخلايا

Marionnet et al., 2003) وتحفز زيادة تعبيريتو في كل من سرطان المبيض ،(Usui et al., 2014)والمعثكمة ، (Taniuchi et al., 2005, Imai et al., 2008) ،

,Riener et al., 2010) الأقنية الصفراوية، و (Kim et al., 2010)والسرطان المعدي Yi et al., 2014) النقائل. ة و الخلايا الورمي ىجرةزيادة عمى

نظراً لترافق فرط للإنذار الضعيف في سرطان الثدي اً واسميعتبر Pالكادىيرين كما أن مع نسبة بقيا قصيرة الأمدتعبيريتو مع الأنواع الثانوية عالية الخباثة ليذا السرطان، و

(Arnes et al., 2005, Paredes et al., 2007, Turashvili et al., 2011).

التخمق المتوالي لتعايرية الكبدىيرين كتمP: لكادىيرين مورثة التخمق المتوالي لمن خلال كتم ا Pتعبيرية الكادىيرين تم وصف انخفاض

P م في دراسة بداية Sato et al. الذي وجد مثيمة شاذة لمورثة ، CDH3 من 15في % ,.Sato et al) في البشرة الطبيعية لمبنكرياس يشاىد ذلكولم ،سرطانات البنكرياس

يسبب انخفاض تعبيرية بواسطة المثيمة CDH3. وجد بشكل مشابو أن كتم مورثة (2003 .(Tsutsumida et al., 2004)في خلايا السرطان القتاميني Pالكادىيرين

في سرطان الثدي ، و (Albergaria et al., 2011)السرطان الكولوني المستقيميأما في و نقص مثيمة Pبين فرط تعبيرية الكادىيرين فقد شوىدت علاقة والسرطان المعدي ،الغازي

يكون ممثيل في الخلايا P، حيث وجد أن محفز الكادىيرين Hypomethylationه ز محف Paredes et al., 2007, Kim et)الطبيعية البشروية لذلك تغيب تعبيرية البروتين منيا

al., 2010).

دور الكبدىيرينP فيEMT :واسبتادال الكبدىيرين

في سياق التطور الجنيني، كما أنو يشاىد في Pبالكادىيرين Eاستبدال الكادىيرين يشاىد بطانة الرحمو ،(Patel et al., 2003) م وتحديدا سرطان المبيضاور الأسياق بعض

(Stefansson et al., 2004) ، المثانةو (Bryan and Tselepis, 2010)حيث ، خطوة ال Eانخفاض تعبيرية الكادىيرين المترافقة مع Pعطي زيادة تعبيرية الكادىيرين ت مفتاحية لتطور الورم.ال

في EMTلايحفز إشارة Pبالكادىيرين Eأن استبدال الكادىيرين من ناحية أخرى، وجد ، Vimentinتعبيرية الواسمات الميزانشيمية مثل يحفزسرطان الأقنية الصفراوية بما أنو لا

Fibronectin (Baek et al., 2010).

خلايا سرطان الثدي النقيمي سلالات وبعض ،الثدي الغازي سرطانكتحافظ بعض الأورام عمى الغشاء Eعمى تعبيرية الكادىيرين 4T1كنموذج الخلايا highly metastaticبشدة ,.P (Albergaria et alلمكادىيرين فرط تعبيريةوتظير بشكل مصاحب ،الخمويمن خلال آلية (Ribeiro et al., 2010)، والذي يحفز حركة الخلايا وغزوىا(2011

أنو يقوم بدور كابح لمورم عندما تواجده لوحده في ىذه ، حيثEمعتمدة عمى الكادىيرين فيو يشجع عمى الخلايا ،أما عندما يجتمع الكادىيرينين سوية فإنو إضافة إلى تحفيز الغزو

.(Sarrio et al., 2009, Ribeiro et al., 2013)بقاء الخلايا السرطانية

طرق إشبرة الكبدىيرينP في سبيبق السبرطبن: Paredes)المحفزة لمغزو P في إشارة الكادىيرين اً ميم اً دور P120الكاتينين يمعب

et al., 2004) ، حيث وجد أن ىجرة الخلايا المحفزة بالكادىيرينP تعود إلى تفعيلRac1 و ،Cdc42 عبر تراكم الكاتينينP120 المعثكمة في سيتوبلاسما خلايا سرطان

(Taniuchi et al., 2005)، أن الكادىيرين كما وجدP مستقبل اليتعاون معinsulin-like growth factor-1 ليعزز إرسال إشارة النقائل اليرمون المحرر لميرمون الموجو لمغدد

وفي ، P120 (Cheung et al., 2011)التناسمية في سرطان المبيض عبر الكاتينين من خلايا سرطان البروستات و الخلايا P120الكاتينين حذف دراسة أخرى وجد أن

، وبالتالي فقدان Pوالكادىيرين Eالبشروية لمثدي أدى إلى خفض تعبيرية كل من الكادىيرين

Kumper and)المصق بين الخموي، إضافة إلى تحفيز زيادة سرعة ىجرة الخلايا والغزو Ridley, 2010).

-nonيعاكس فعالية ينيفي سياق السرطان القتام Pوجد أيضا أن الكادىيرينmuscle myosin II-B السرطانية ىجرة الخلايا الذي يحفز عادة(Jacobs et al.,

2010).

محفز الكادىيرين بمقدوره أن يفعل C/EBP-beta أن عامل النسخ أيضاً وجدكما P في خلايا سرطان الثدي (Albergaria et al., 2013)، مورثة الأن وCDH3 يمكن

في سلالات خلايا سرطان الثدي عمى مستوى BRCA1بواسطة بروتين كبحيا انتساخياً mRNA، .أنكما و المستوى البروتيني c-Myc عند اجتماعو معBRCA1 اً يشكلان معقد

ممايقترح آلية محتممة تشرح مشاىدة فرط التعبيرية في الواسمات Pلمحفز الكادىيرين اً كابحكفرط تعبيرية BRCA1 (Gorski et al., 2010)م القاعدية الأساسية للأورام الفاقدة

.BRCA1 (Arnes et al., 2005) في سرطان الثدي ذي الطفرات في Pالكادىيرينمن خلال التأثير في محفزه في سياق Pتزيد من الكادىيرين ERأيضا فإن نقص إشارة

.(Paredes et al., 2004)سرطان الثدي

، MMP-1في سياق سرطان الثدي حالات البروتين الفمزية Pيحفز الكادىيرين

MMP-2التي تقوم لاحقاً بشطر المجال خارج الخموي لمكادىيرين ،P مما يولد جزيء ، ,.Ribeiro et al)الذي يحفز ىجرة وغزو الخلايا الورمية sP-cadالكادىيرين الحمول

2010).

في P (Pcad50 )مفرز من الكادىيرين truncatedشكل مشذب شوىد أيضاً يرتبط بالمجال خارج وجد أنو الذي ، والسرطان شائك الخلايا الفمويالسرطان القتامينيسياق

ويحفز حركة ،المصق بين الخموي كامل الطول مما ينظم سمبياً Pالخموي لمكادىيرين ,.Bauer et al)السرطانية في اليجرة والنقائل في الخلايا اً ميم اً وبذلك يمعب دور الخلايا،

2005, Bauer et al., 2008).

.

في السبرطبن شبئك الخلايب: Pدور الكبدىيرين

إلى فقدان ىذا الكادىيرين من الخلايا البشروية Pتؤدي مثيمة محفز الكادىيرين .(Paredes et al., 2012)الطبيعية

بدور مورثة كابحة لمورم في سياق السرطان شائك pيقوم الكادىيرين تنخفض تعبيرية ىذا البروتين تدريجياً مع انخفاض (Marionnet et al., 2003)الخلايا

تمايز السرطان وقد ارتبط ىذا الانخاض مع سوء الانذار.

من الخلايا البشروية في سياق السرطان زيادة معدل Pيسبب فقدان الكادىيرين .(Bauer et al., 2012)التكاثر الخموي

لمخلايا Pلكادىيرين اتعبيرية إعادة عندة، بالبشروي اً شبيي شكلاً اكتسبت الخلايا توضعوممايقود إلى ، Snail( التي تفسفر GSK-3βزيادة تفعيل )إضافة إلى السرطانية

.(Bauer et al., 2009)الييولي وتثبيطو

في سياق التنشؤ P: الكادهيرين 31الشكل

(Albergaria et al., 2011)الورمي

ىجرة مما يثبط Robo-3 من خلال المستقبل Slit-2 مع Pيتفاعل الكادىيرين .(Bauer et al., 2011)الخلايا في السرطان شائك الخلايا الفموي

Nانكادهيريه -2-4-5

P (Albergaria et al., 2011).تنظيم تعايرية الكبدىيرين: 21الشكل

Iانىمظ ىو بروتين سكري من N-cad (Neural Cadherin)العصبي الكادىيرين .(Bruses, 2006)لمكادىيرينات الكلاسيكية

إلى التعرف عمى الأعضاء المتبقية من عائمة Eلمكادىيرين cDNAقاد استنساخ ، (Franke, 2009)الكادىيرينات الكلاسيكية خلال فترة قصيرة من اكتشاف الكادىيرين

في 025kDaوزن يكجزيء ذ 0871بداية في عام ىذا البروتين تم اكتشاف حيثكجزيء متوضع في الموصل التعرف عميوتم 0873ثم في عام ،الشبكية العصبية لمدجاج

.A-CAM(Derycke and Bracke, 2004) بحيث سمي الممتصق

ليتم لاحقا 07وجد أن مورثة الكادىيرين عند الفئران تتوضع عمى الكروموزوم من كيموقاعدة 250 في منطقة( CDH2تحديد مورثة ىذا الكادىيرين عند البشر )

، وىي ليس فقط تشابو مورثة إكسون 05تتألف المورثة من ، حيث18q11.2الكروموزوم .(Wallis et al., 1994)الفئران بل وتشابو الكادىيرينات الأخرى أيضا

:Nبىٍت انكادهٍزٌه

تم التعرف عمى عامة. كما Iبنية كادىيرينات النمط Nتشابو بنية الكادىيرين Eكل من الكادىيرين لكربونية النياية ال في مجال كبح الحركةعمى أنو " Sالمجال"

فقد اقترح أن ىذا ،نقصو القدرة عمى كبح الحركةت Nأن الكادىيرين . وبماN الكادىيرينو وىو " M" المجال اً في ىذا الكادىيرين، إضافة إلى وجودأو كامن اً مقنع المجال قد يكون

كبح طالذي يساعد في تثبيو ،الذي يتألف من المجال قرب الغشائية، مجال تعديل الحرك .(Fedor-Chaiken et al., 2003)في ىذا الكادىيرين الحركة

اقترح العمماء أن تنوع وظيفة الكادىيرين في الأنواع المختمفة من الخلايا قد يكون ، حيث أن الكادىيرين يقوم في بعض Mأو Sتبعا لتنوع الجزيئات التي تتفاعل مع المجال

الخلايا بتثبيط ىجرة بعض أنواع الخلايا بينما لايكون لو تأثير عمى بعضيا الآخر لذلك فإن تأثير الكادىيرين يمكن أن يتبع نوع الخلايا.

ءاً من الموصل اللاصق الذي من خلال ارتباطاتو المتطابقة جز Nيشكل الكادىيرينيأخذ في الخلايا مصورات الميف شكلًا بقعياً غير مستمر، أما في الخلايا العصبية فيو

Meng and)كجزء من المواصل المشبكية Puncta Adherensيشكل اتصالات نقطية Takeichi, 2009).

يشكل غالباً إرتباطات مطابقة إلا أنو قد يشكل Nعمى الرغم من أن الكادىيرين كل من خلايا سيرتولي و Nارتباطات مخالفة في بعض الأحيان، حيث يربط الكادىيرين

.(Shan et al., 2000) الخلايا مصورات النطاف

:Nوظائف الكادىيرين

كتحفيز في الجياز العصبي في العديد من الحدثيات الرئيسية Nيتدخل الكادىيرين و العصبية، تشكيل المشابك، و Neurite outgrowthالمحاوير العصبية وتوجيوفرط نمو

,plasticity (Halbleib and Nelson, 2006 التكيفية المشبكيةالمساىمة في Arikkath and Reichardt, 2008, Mendez et al., 2010, Takeichi, 2007).

خلايا ل من خلال ارتباطاتو المتطابقة الاستماتة Nلكادىيرين ا يمنعذلك إلى إضافة ,ovarian granulosa cells (Derycke and Bracke في المبيضالطبقة المحببة

,.Bachmann et al)، كما أنو يشاىد في الخلايا القتامينية لموحمة الأدمية (2004حيث يتواسط ارتباط الخلايا القتامينية بالخلايا مصورات الميف في النسيج الضام ،(2005

(Derycke and Bracke, 2004, Taneyhill, 2008).

فً انتطور انجىٍىً : Nدور انكادهٍزٌه

تترافق التغيرات في تعبيرية الكادىيرينات مع تغيرات في شكل الخلايا وفي ىندسة خلال التحول البشروي الضام من التشكل الجنينيأثناء دور ميم ب Nلكادىيرين يقوم ا النسج.EMT تشكل المعيدة المشاىد في سياقgastrulation الكادىيرين تعبيريةنخفض حيث تE

في الأديم Nظير بشكل متزامن تعبيرية لمكادىيرين يو primitive streakالثمم البدائي في

neurulationخلال تكون العصيبة . أيضاTwist نسخ عامل البتواسط من المتوسط يحدث تغير مشابو في التعبيرية في الظيارة العصبية الآخذة في التطور .

عندما لاتزال متوضعة عمى القسم الظيري ،تظير سلائف خلايا العرف العصبيمما يساىم في تثبيط حركة الخلايا المتواسط N تعبيرية لمكادىيرين ،من الأنبوب العصبي

، ولكن حالما تبدأ باليجرة فإنيا تخضع (Maitre and Heisenberg, 2013)بالتماس Rho GTPasesوعائمة ، Slugلمتحول البشروي الضام بتواسط من عامل النسخ

(Maitre and Heisenberg, 2013) حيث تنخفض تعبيرية الكادىيرين ،N وترتفع، والكادىيرين مما يسبب فقدان الارتباط بين الخموي ويسمح ليذه 00تعبيرية الكادىيرين

الخلايا باليجرة إلى مناطق مختمفة من المضغة، لممشاركة بتشكل طيف واسع من النسج والغضاريف والعظام الوجيية القحفية. تعود كالجياز العصبي المحيطي، والخلايا القتامينية،

لترتفع في dorso-ventralالظيرية –في نياية اليجرة البطنية Nتعبيرية الكادىيرين الخلايا المتكدسة قبل تمايزىا لتشكل عقدة الجذر الظيري، والعقدة الودية، كما تظير الخلايا

Derycke and)الجانبية -بعد اليجرة الظيرية Nمينية الجمدية الأدمية الكادىيرين القتاBracke, 2004, Taneyhill, 2008).

يقوم بفصل القمب عن إذعدة من تطور القمب في مراحل Nالكادىيرين يتدخلرساءو ، precardiac mesoderm والأديم المتوسط أمام التباين بين اليمين واليسار، ا

كما أنو يقوم بدور ميم في سياق تمايز وتطبق جدار العضمة القمبية. ،تخمق العرى القمبيةو العضلات الييكمية.

في التكدس الخموي لمخلايا الميزانشيمية في سياق تطور اً دور Nيمعب الكادىيرين ساسي لتمايز الخلايا الغضروفية.الأ ، SOX9نسخ المل لعا اً رئيسي اً ىدف ، كونوالغضاريف

التماسات بين الخموية لمخلايا النخامية وبالتالي تنظيم إفراز Nيتواسط الكادىيرين +CD34في الخلايا المولدة لمدم المبكرة ) N-cadتظير تعبيرية ىرمون النمو البشري.

CD19+) تعمق بتطورىا وتثبيتيا في نقي العظم .تو

في تشكل الأوعية الدموية و التوعية الدموية أثناء التطور Nيشارك الكادىيرين الجنيني، حيث يسبب حذفو عند الفئران إلى موت في منتصف الحمل نتيجة العيوب الوعائية

(Blaschuk and Devemy, 2009).

دورا في تمايز الخلايا مصورات العظم ونمو الييكل العظمي Nلكادىيرين يمعب ا. كما أنو يمعب دوراً في تخمق العضلات (Di Benedetto et al., 2010)بعد الولادة

(Taulet et al., 2009).

الدواء أثناء التشكل الجنيني ىو أن Nمما يدعم أىمية الكادىيرين فيأكثر ما يؤثر Teratogenicityالذي يسبب الإمساخ Thalidomideثاليدوميد

وجد أن ىذا الدواء يرتبط بالنياية ، فقد الأعضاء التي تنشأ من خلايا العرف العصبيالأساسية Trp-2مقمدا ثمالة Nالآزوتية لممجال الخارجي لمكادىيرين

.مما يثبط التبممر وظيفياً Dimerizationلمتبممر

ماتت في اليوم فوجد أنياالفئران عند Nتم حذف الكادىيرين إضافة لذلك، عندما قمبية رئيسية و أنابيب عصبية وجسيدات اً أظيرت الأجنة عيوب ، حيثالعاشر من الحمل

أكبر من اً عددفإنيا تبدي ليذه الأجنة Nإعادة تعبيرية الكادىيرين وعند . Somitesمشوىة Derycke and) اً ولكن يبقى تطور الدماغ معيب ،غمصميةالأقواس الو الجسيدات،

Bracke, 2004) (Taneyhill, 2008).

الخلايا الحوطية عند البالغين بالخلايا البطانية، Nتنحصر تعبيرية الكادىيرينpericyte (Blaschuk and Devemy, 2009) الخلايا العضميةو عصبي، النسيج ال

مصورات العظمو ،الميفمصورات و ،الشبكية، و (Takeichi, 2007)المخططة و القمبية (Taneyhill, 2008) ، المتوسطةوMesothelium ، الخلايا و غضروف الطرف، و

. (Derycke and Bracke, 2004)وخلايا سيرتولي ،أرومة النطافو ، Oocyteالبيضيةفي أنواع مختمفة من الخلايا كالخلايا البشروية العصبية Nتظير تعبيرية الكادىيرين

والخلايا الكبدية الجنينية و البالغة، ولكنيا لاتظير في الخلايا الجذعية الجنينينة البشرية غير .(Li et al., 2012b)المتمايزة

: Nتىظٍم انكادهٍزٌه

وخارج الخموية.الخموية بالعديد من العوامل داخل Nتتأثر وظائف الكادىيرين

تين السابقتينوظيفالفي (FGFR)مل نمو مصورات الميفايتدخل مستقبل ع Nمع لازمة في التكرار الرابع لمكادىيرين FGFRمن خلال تفاعل ، Nمكادىيرينل(Halbleib and Nelson, 2006) ممايقترح أن لمتكرار الرابع دور في طريق إشارة ،

snailبنسخ مورثة الكادىيرين و فعالية لصقو عبر FGFRلمخمية يتحكم من خلالو (Nelson and Nusse, 2004) يكون تأثير الكادىيرين .N ة من عمى الخلايا الورمي

يؤدي إلى انخفاض الغزو المتواسط FGFR، حيث أن تثبيط FGFRخلال تفاعمو مع .N (Wheelock and Johnson, 2003)بالكادىيرين

انخفاض تعبيرية ىذا البروتين في الخلايا Nيسبب فرط مثيمة محفز الكادىيرين

.(Akintola et al., 2008)الكموية

تنظيم النمط في اً أساسي اً ويمعب دور غشائي،بالمجال قرب ال P120يرتبط الكاتينين

مما Nيزداد ارتباطو بالكادىيرين P120عندما يتفسفر ف ،الحركي أو الالتصاقي لمكادىيرين

تخضع فعالية المصق أيضا لمتنظيم لمكادىيرين. المصق بين الخموي يسبب انخفاض فعالية

، حيث أنيا تنظم القوة Rho GTPases (Derycke and Bracke, 2004)من قبل

في protrusionالدافعة لمحركة الخموية من خلال تنظيميا لإعادة ترتيب للأكتين مما يوجو

.(Amin and Vincan, 2012)الجية الحركة و الانكماش في الجية المعاكسة

-كادهٍزٌهأيضا بتنظيم نقل ونضج معقد P120إضافة لذلك، يقوم الكاتينين

في الشبكة N. حيث أنو يترافق مباشرة مع القسم الييولي من الكادىيرين كاتٍىٍه

و αالاندوبلاسمية، بعد ذلك يتفسفر القسم الييولي مما يقود إلى إرتباط إضافي لمكاتينين

β ومه ثم ٌخضع ،Prodomain نهتشذٌب بواسطت بزوتٍاس فٍورٌه furin protease نٍتم

. إضافة إلى ذلك فإن (Wahl et al., 2003)الخموي بعذها وقم انمعقذ إنى انغشاء

Nحتى يتم نقل الكادىيرين Nبالكادىيرين Kinesinيعمل كسقالة لربط P120الكاتينين

Delva and)حديث التشكل إلى الموصل اللاصق في الخلايا مصورات الميف

Kowalczyk, 2009) إلا أنو لايمعب دوراً أساسياً في استبطان الكادىيرين ،N في الخلايا

.(Benson and Huntley, 2012)العصبية

يحفز ىذا RhoAفإن Nفي سياق تمايز الخلايا العضمية المعتمد عمى الكادىيرين أيضاً

يتفعل عقب التماسات RhoAحيث أن أن Cdc42 و Rac1التمايز بينما يثبطو كل من

Cdc42أو Rac1من لايؤثر أي، بينما Nالبدئية بين الخموية المتواسطة بالكادىيرين

نما تكون وظي وصل الكادىيرين بأكتين الييكل الخموي فقط فتيا ىيعمى ىذه العممية وا

(Wheelock and Johnson, 2003) .

في كل من الخلايا Nدوراً ميماً في استبطان ونقل الكادىيرين βيمعب الكاتينين

، وينظم ىذا الارتباط (Delva and Kowalczyk, 2009)المياجرة والمشابك العصبية

الذي يسبب فسفرة الكاتينين وبالتالي Neurocanبواسطة عدة بروتينات كالبروتين السكري

مما يثبط المصق بين الخموي و فرط نمو المحاوير العصبية. Nعدم ارتباطو بالكادىيرين

ادىيرين ، حيث أن تفاعل الكβينظم فسفرة الكاتينين PTP1Bأيضا فإن التيروزين فوسفاتاز

N معPTP1B ضروري لارتباطو بالكاتينينβ واستقراره عمى الغشاء الخموي. أيضاً يمعب

Derycke)و بالتالي عدم استقراره Nدوراً في فسفرة الكادىيرين Srcو PTPµكل من

and Bracke, 2004).

بالمجال قرب الغشائي ويعدل من قدرة الكادىيرين عمى المصق أيضا PS-1ٌزتبظ

إلى الغشاء الخموي حيث أن غيابو يسبب كبح المصق Nالكادىيرين نقلكما أنو أساسي في

Uemura et)وتوضع الكادىيرين حول النواة ضمن جياز غولجي أو الشبكة الإندوبلاسمية

al., 2003).

صق بين الخموي في الم Nبتنظيم وظيفة الكادىيرين paxillinو FAKيقوم كل من

(Schaller, 2004) أيضاً يقوم .Cortactin وىو بروتين رابط لخيوط الأكتين بتنظيم قوة ،

، من خلال N (El Sayegh et al., 2004)المصق بين الخموي المتواسط بالكادىيرين

.Cortactin (El Sayegh et al., 2005)ل Ferفسفرة آلية معتمدة عمى

في سياق تثبيطو Nبشطر المجال خارج الخموي لمكادىيرين ADAM10يقوم

,PS-1-γ-secretase (Taneyhillأثناء ىجرة خلايا العرف العصبي، ليقوم بعدىا

بشطز انمجال داخم انخهوي. ٌقود كم مه انسبم انسابقت إنى تحزر Caspase-3أو (2008

.Wnt (Heuberger and Birchmeier, 2010)وتفعٍم سبٍم βانكاتٍىٍه

فً سٍاق انتىشؤ انورمً: Nدور انكادهٍزٌه

تبعا لوجود أو عدم وجود N يمكن تقسيم السرطانات التي تظير تعبيرية لمكادىيرين Derycke)ىذا البروتين في النسج الطبيعية البالغة أو الجنينية الموافقة ليذه السرطانات

and Bracke, 2004).

في سياق ىذه Nتظير تعبيرية لمكادىيرين :المجموعة الأولى )تعبيرية جديدة(ا لاتظير ىذا السرطانات عمى الرغم من أن النسج الطبيعية البالغة أو الجنينية الموافقة لي

الكادىيرين عادة.

فإن النسج الجنينية ليذه السرطانات تظير :المجموعة الثانية )إعادة التعبيرية( تعبيرية ليذا الكادىيرين.

المجموعة الثالثة )فرط تعبيرية( فإن النسج الطبيعية البالغة والجنينية الموافقة ليذه ي سياق التسرطن.إلا أنيا ترتفع ف Nالسرطانات تظير الكادىيرين

في سياق Nالمجموعة الرابعة )انخفاض تعبيرية(: تبقى تعبيرية الكادىيرين السرطان كما ىي في الحالة الطبيعية أو أنيا تنخفض.

في سياق انتىشؤ انورمي . N: مجموعات تعبيرية انكادهيريه 1انجذول

انخفبض تعايرية فرط تعايرية إعبدة تعايرية تعايرية جديدة السرطان العظمي ورم العضلات الممساء السرطان القتاميني سبرطبن الثدي

ورم المتوسطة ابيضاض الدم سبرطبن الاروسبتبتMesothelioma

سرطان المبيض

الورم الأرومي الدبقي أورام الكظر سرطان المعدة سبرطبن المثبنة سرطان الخلايا الكموية سبرطبن الدرق

سرطان الخلايا العضمية السبرطبن شبئك الخلايب المخططة

عرضت دراسات مختمفة أن تعبيرية شاذة إذىجرة وغزو الخلايا Nيحفز الكادىيرين Blaschuk and) تجعل الخلايا أكثر قدرة عمى الحركة و بالتالي الغزو Nلمكادىيرين

Devemy, 2009)، وترتبط تعبيريتو بسوء الانذار في سرطان الأقنية الصفراوية(Yi et al., 2014) . يحفز الكادىيرينN ًيني وسرطان بقاء الخلايا في السرطان القتامأيضا

.Pro-apoptoticستماتة المؤىب للا(Bad) البروستات، من خلال تثبيط الجزيء

زيادة ، حيث أنتأثير مثبط لمتكاثر الخموي Nيمكن أن يكون لمكادىيرين من ناحية أخرى لكن P21وتحفيز تعبيرية G2/Mتعبيريتو في الخلايا تكبح التكاثر الخموي بواسطة إطالة الطور

مما يثبط فعالية ،المعتمدة عمى الكاتينين بيتا )مثبط لمكيناز المعتمد عمى السايكمين(Cdc2.

مما يولد Nبشطر الكادىيرين MMPs ،Caspase-3 ،Presenilinيقوم كل من ( والذي KDa 90يولد جزيء المجال خارج الخموي ) MMPsجزيئات جديدة، مثلا فإن ب والذي يحتفظ بوظيفتو في عممية المصق، كما أن الجزء الذوا Nيدعى جزيء الكادىيرين

يشكل معقد مع Presenilin 1-بواسطة Nالسيتوبلاسمي الذي ينتج عن شطر الكادىيرين CBP في السيتوبلاسما و يحفز تدركو في سبيلUbiquitin-proteasome.

رين عمى تحفيز ( قادKDa 90بالطول الكامل و الجزء أميني النياية ) Nكل من الكادىيرين Derycke and)المصق مابين الخلايا والقالب خارج الخموي، وفرط نمو المحاوير العصبية

Bracke, 2004).

ممايحفز ىجرة الخلايا في الورم Nالمجال الخارجي لمكادىيرين ADAM-10يشطر (Kohutek et al., 2009)الأرومي الدبقي

والذي يكون عادة مرتفع في السرطان القتاميني لمجمد، إلى MMP-9يؤدي انخفاض . N (Aksenenko et al., 2012)انخفاض تعبيرية الكادىيرين

وكمثال Nبالكادىيرين Eالكادىيرين استبدالالقدرة عمى تحفيز EGF, HGFلعوامل النمو التي عند معالجتيا N و Eمن الكادىيرين عمى ذلك خلايا سرطان الثدي التي تظير كلاً

بمافي ذلك ،البشروي الضام (الإنتقال)تخضع إلى تغيرات شبيية بالتحول ، EGFبالعامل . Nو ارتفاع تنظيم الكادىيرين Eزيادة تنظيم الفايمنتين، و انخفاض تنظيم الكادىيرين

، وتزداد التعبيرية السيتوبلاسمية في سياق السرطان Nتنخفض التعبيرية الغشائية لمكادىيرين بيريتيا الغشائية أقوى من القتاميني عند مقارنتيا بالوحمة الأدمية ولكن في النقائل تكون تع

.(Bachmann et al., 2005)الورم الأولي

والذي Pro-cad مشوىد في كل من السرطان القتاميني والورم الأرومي الدبقي تعبيرية .(Maret et al., 2010)يخفض من فعالية المصق ويؤىب لميجرة والغزو

في سياق الأورام بتشكيل أوعية دموية معيبة، سواء من خلال حدوث Nيقوم الكادىيرين خمل في الارتباط ما بين الخلايا البطانية و الخلايا الحوطية في الأوعية الدموية المحفزة

الذي تظيره الخلايا VEعمى الكادىيرين Eلسرطان أو من خلال تأثير الكادىيرين با، مما VEيسبب انخفاض تعبيرية الكادىيرين Nالبطانية فقد وجد أن حذف الكادىيرين

ىدف لممعالجة الورمية من خلال التأثير عمى تشكل الأوعية الدموية Nيجعل الكادىيرين .(Mariotti et al., 2007, Blaschuk and Devemy, 2009)في سياق التسرطن

فً انسزطان شائك انخلاٌا : Nدور انكادهٍزٌه

، حيث N (M et al., 2011)لا تظير خلايا البشرة الطبيعية تعبيرية لمكادىيرين

، وتزداد (Li et al., 2009a)تبدأ تعبيريتو بالظيور في البشرة المصابة بسوء التصنع

)استبدال EMTتدريجياً في السرطان شائك الخلايا في سياق عممية التحول البشروي الضام

، وعمى المستوى mRNAعمى مستوى Nالكادىيرين(، حيث يترافق فرط تعبيرية الكادىيرين

، وخاصة في (Li et al., 2009a, Li et al., 2009b) (M et al., 2011)البروتيني

، E، مع انخفاض ممحوظ في تعبيرية الكادىيرين (Afrem et al., 2014)واجية الغزو

، (Nguyen et al., 2011)ائك الخلايا لممريء، والرأس والعنق في كل من السرطان ش

Li et)فق مع زيادة عمق الغزو والنقائل إلى العقد الممفية والحنجرة، والحفرة الفموية، مما يترا

al., 2009a, Li et al., 2009b).

مما يثبط استبطانو ويسبب FGFمستقبل يتفاعل وظيفيا مع و Nالكادىيرين يرتبطالخلايا وغزو ة،وىجر ،ز بقاءيحفتوبالتالي MMP-9 م، وMAPK-ERK متفعيلًا مستمراً

.(Suyama et al., 2002, van Roy, 2014)السرطانية

حركة الخلايا في سياق السرطان شائك الخلايا من إشارة Nيحفز الكادىيرين

حيث (Kim et al., 2000a)يتواسطيا متتالية في التكرار الرابع في مجالو الخارجي

MMP-2 . كما أنو يحفز تعبيريةEMT (van Roy, 2014)الاشارة لحدثية FGFيبديء

(Li et al., 2009b) ،MMP-9 (Li et al., 2009a) من خلال مجالو السيتوبلاسمي

تزيد من فعالية نسخ الكاتينين بيتا بشكل N. كما أن فرط تعبيرية P120وبتواسط الكاتنينين

Nكبير مما يقترح دورا لمكاتينين في تحفيز إشارة الغزو لمخلايا التي تظير الكادىيرين

(Walker et al., 2014)وأن التجارب قد أثبتت أن ليذين البروتينين تأثير متآزر ، خاصة

Li et)( في سياق السرطان شائك الخلايا p21في تحفيز ىجرة الخلايا والنقائل )وخفض

al., 2009b)

في سياق السرطان شائك الخلايا، حيث أن Nتأثيرات الكادىيرين TGF-βينظم

Yoshinaga et) مما يؤثر في ىجرة الخلايا Nزيادتو تؤدي إلى فرط تعبيرية الكادىيرين

al., 2004, Diamond et al., 2008) يؤدي إعادة تفعيل .P63 في السرطان شائك

وتحول السرطان إلى النمط Twistوعامل النسخ Nيرين الخلايا إلى فرط تعبيرية لمكادى

Eعممية استبدال الكادىيرين PKCK. يتواسط (Koster et al., 2006)مغزلي الخلايا

anoikisفي سرطان المريء، وعممية مقاومة الخلايا السرطانية للاستماتة Nبالكادىيرين

(Ko et al., 2012) تنظم المثيمة عممية الاستبدال .(Chen et al., 2004).

في الخلايا الجذعية المشاىدة في السرطان شائك Eتنخفض تعبيرية الكادىيرين

.N (Siu et al., 2012)الخلايا الفموي وترتفع تعبيرية الكادىيرين

الباب الثاني

مواد البحث وطرائقه

العينة: -2-1

عينة البحث من : كونتت

محفوظة في قوالب من شمع من السرطان شائك الخلايا الفمويخزعة 64 -1

ومن أرشيف قسم النسج ،تم جمعيا من أرشيف مشفى البيروني ،البارافين

عوام الأوالتشريح المرضي في كمية طب الأسنان في جامعة دمشق بين

4446-4414.

، والتي طية المغطية للأرحاء الثالثةخزعة من نسج فموية سميمة من المخا 17 -4

مشفى جراحة الفم والفكين في كمية فيقمع الأرحاء المنطمرة في سياق أخذت

.جامعة دمشق –طب الأسنان

%( و الذين تراوحت 1477إناث ) 7%( و 977:ذكر ) 57ضمت العينة السرطانية

سنة. توزعت الحالات السرطانية تبعا لموقع الاصابة إلى: 4;و :1م بين أعمارى

حالات من باطن الخد، و 7حالة من الشفة السفمية، و 18حالتين من الشفة العموية، و

حالات من المثة، وحالة واحدة من 6حالات من قاع الفم، و 8حالات من المسان، و 8

الحنك.

حالة 17حالة من الدرجة الأولى، 16 الفحص النسيجي إلى:توزعت الحالات السرطانية بعد

حالة من الدرجة الثالثة. 11من الدرجة الثانية،

: المستخدمة والأدوات المواد -2-2

.الإيوزينو ممونات الييماتوكسيمين .1

.كزيمولالإو الكحول .4

.شمع البارافين .5

.الشرائح الزجاجية العادية .6

.الشرائح الزجاجية الخاصة بالتموين المناعي .7

.السواتر .8

.بمسم كندا .9

5%

41%

13%

16%

15%

10%

توزع الحالات السرطانية تبعا لموقع الاصابة: 21الشكل

الشفة العلوٌة

الشفة السفلٌة

باطن الخد

اللسان

قاع الفم

اللثة

88%

12%

توزع الحالات السرطانية تبعا لجنس المريض:22الشكل

أنثى ذكر

ماء مقطر. .:

.4سحاحة عدد .;

:( Antigen retrieval) محمول استرجاع المستضد .14

I. محمول سترات الصوديوم(PH=6) من شركةabcam:

Antigen Retrieval Buffer (100×Citrate Buffer, PH6), 125ml, code (ab93678).

II. محمولEDTA (PH=8) من شركةabcam:

Antigen Retrieval Buffer (100×EDTA Buffer, PH8), 125ml, code (ab93680).

: Amrescoمن شركة ( PBS) المحمول الدارئ .11

الهيماتوكسيمين والأيوزين، الكحول . ممونات: المواد المستخدمة في البحث23الشكل والاكزيمول، شمع البارافين، الشرائح الزجاجية والمناعية.

Phosphate Buffered Saline (PBS) Tablets, 100ml, Code (E404-

200TABS).

محمول كبح البيروكسيداز. .14

الواسمات المناعية وىي: .15

1. Anti-E cadherin antibody [HECD-1] antibody (ab1416) 2. Anti-P cadherin antibody [56C1], prediluted (ab75442) 3. Anti-N Cadherin antibody, prediluted (ab82140)

ب أ

د ج

EDTAمحمول ب. (، PH=6)محمول سترات الصوديوم أ. : 24الشكل(PH=8) ، .ج( المحمول الدارئPBS ،) .محمول كبح البيروكسيدازد.

: Dakoالتموين المناعي من شركة مجموعة .16

Dako REAL EnVision Detection System, Peroxidase/DAB Rabbit/Mouse code (K5007).

: مجموعة التموين المناعي.47الشكل

الأجهزة المستخدمة: -2-3

.ألمانيا -leica من شركة (microtome)جيةالمبشرة النسي -1

.ألمانيا -leica من شركة المحم المائي -2

.ألمانيا -Necht drehensمن شركة فرن التجفيف -3

.المايكرويف -4

الدنمارك. -Dakoقمم التحديد من شركة -7

14-471قياس بقياسين: الأول، أميركا -eppendorfمن شركة pipetteالممص -8

14ممصات بقياس ميكرون. استخدمت رؤوس 144-14ميكرون، والثاني بقياس

.144وقياس

.اليابان – Nikonالمجير الضوئي نوع -7

طريقة العمل: -2-4

تحضير العينات النسيجية: -2-4-1

العينة الشاهدة: - أ

ثم خضعت لمراحل ، % 14وضعت العينات بعد استئصاليا في الفورمول المعتدل .لتيابيةن لمتأكد من خموىا من الرشاحة الاإيوزي –التموين التقميدي بالييماتوكسيمين

ب أ

د ج

ز و

المحم المائً. ج. فرن : الأجهزة المستخدمة فً البحث: أ. المبشرة النسٌجٌة. ب. 26الشكل

التجفٌف. د. الممص. و. المجهر الضوئً. ز. قلم التحدٌد.

العينة السرطانية : - ب

إيوزين لإعادة –وكسيمين، وعوممت بالييماتت المحفوظة مسبقا بشمع البارافينتم تقطيع العينا .م درجة خباثتياتقيي

تقييم العينة الشاهدة:

،إيوزين تحت المجير الضوئي -ين بعد تموينيا بالييماتوكسيم العينة الشاىدةتم فحص تصنع. أو سوء ،أو فرط تكاثر ،والتأكد من خموىا من أي علامات التيابية

تقييم الدرجة النسيجية :

ير تم فحصيا تحت المج ،بعد إنياء تموين محضرات العينة المرضية بالييماتوكسمين إيوزينوالحالات سيئة ،واستبعدت أي حالة تدعو لمشك، من صحة التشخيص الضوئي لمتأكد

الحفظ أو التثبيت، ثم تم تقييم درجة التمايز النسيجية لكل حالة من قبل أستاذين في قسم ،النسج والتشريح المرضي الخاص بالفم والأسنان في كمية طب الأسنان في جامعة دمشق

مضافا إليو نمط ،(Barnes et al., 2005)وقد تم اعتماد تصنيف منظمة الصحة العالمية .(Akhter et al., 2011)والغزو الوعائي ،وشدة الاستجابة الالتيابية، الغزو

النسيجية. يبين المعايير المتبعة في تعيين الدرجة: 2الجدول

IIIالدرجة IIالدرجة Iالدرجة الدرجة النسيجية

قميمة أو معدومة متوسطة العدد كثيرة العدد كرات التقرن

%97أكثر من %97-%47 %47أقل من علائم الكشم الخموي

جزر أو حبال جزر كبيرة نمط الغزو

متوسطة

و حبال أجزر صغيرة

خلايا مفردة وأرقيقة

قميمة أو معدومة متوسطة غزيرة الممفيةالاستجابة

التموين بممونات الهيماتوكسيمين والأيوزين: -2-4-2

شرائح ينات المصبوبة في القوالب الشمعية بواسطة المبشرة النسيجية إلىالع تقطع -1

.0.4µ ثخانةب

عمى م ليتم بعد ذلك وضعيا 54ºذو الدرجة المحم المائي الشرائح في فرشت -2

شرائح الزجاجية.ال

وضعت الشرائح عمى صفيحة حراراية لمدة عشر دقائق. -3

.عشر دقائقمدة م ل84ºبدرجة في فرن التجفيف الشرائح ضعت و -4

، لازالة دقائق في كل مرة 5النقي حمامين من الاكزيمول بعدىا عمى الشرائح مررت -7

الشمع منيا.

-%97 -)مطمق متدرجة انخفاضاً ثلاثة حمامات من الكحول ثم مررت الشرائح عمى -8

.%( مدة خمس دقائق في كل مرة74

.بالماء الجاريالشرائح غسمت -9

توضع الشرائح في ممون الييماتوكسيمين لمدة دقيقة، ثم تغسل بالماء. -:

توضع الشرائح في ممون الأيوزين لمدة دقيقة، ثم تغسل بالماء. -;

% لمدة دقيقة ثم بتركيز 94حمام من الكحول بتركيز تمرر الشرائح بعدىا في -14

% ثم حمامين من الكحول المطمق لمدة دقيقة في كل منيا وذلك لنزع الماء من 7;

النسيج.

تمرر الشرائح في حمامين من الكزيمول النقي لمدة خمس دقائق في كل منيا. -11

تجفف الشرائح وتستر بواسطة بمسم كندا والسواتر المناسبة. -14

التموين المناعي: -2-4-3

، ثم فرشت بالمحم المائي بشرة النسيجيةبواسطة الم 0.4µ ثخانةتم تحضير مقاطع ب .1

ضعت ، ثم و المناعية المغطسة بالميزين شرائح الزجاجيةعمى ال ليتم بعد ذلك وضعيا

.دقائق 14في فرن التجفيف مدة

بدرجاته الثلاث.: السرطان شائك الخلايا 27لشكل االدرجة الأولى يلاحظ فيه حجم الجزر الكبير في أ.

وكرات التقرن الواضحة. ب. السرطان من الدرجة الثانية حيث أصبح حجم الجزر أصغر، وانخفضت

كرات التقرن. ج. السرطان من الدرجة الثالثة حيث تكون مبعثرة، أصبحت الخلايا تتجمع بشكل حبال أو

مع ظهور علامات اللانموذجية الخموية بشكل واضح.

أ ب

ج

عادة الإماىة: وضعت المح .4 كزيمول ضرات في حمامين من الإإزالة شمع البارافين وا

-)مطمق ، ثم في حمامات كحول متدرجة انخفاضاً دقائق في كل مرة 5النقي

، وبعدىا غسمت بالماء الجاري.%( مدة خمس دقائق في كل مرة74 -97%

PH=6محمول سترات الصوديوم كل من تم تحضير مرحمة استرجاع المستضد: .5

مل من 1وذلك بتمديد ،وفق تعميمات الشركة المصنعة EDTA (PH=8)ومحمول

استخدم محمول سترات الصوديوم في مل من الماء المقطر. 144المحمول لكل

.Nوالكادىيرين Pفي تموين كل من الكادىيرين EDTA، ومحمول Eتموين الكادىيرين

حمامات الكزيمول والكحول المتدرجة.: 22الشكل

كحول مطلق %55كحول %50كحول

2إكزٌلول 1إكزٌلول

مل( وتوضع في 544تغمس المحضرات المحمولة في سمة خاصة في عبوة من المحمول )

وقد استغرق ،حتى يبدأ المحمول بالغميان، (high power)المايكرويف عمى الطاقة العميا

وتترك مدة ،(low power)لمطاقة الدنيا، ثم تخفض درجة المايكرويف دقائق تقريباً 5ذلك

دقائق مع الانتباه لعدم جفاف المحضرات. 14

دقيقة. 44وتترك لتبرد في درجة حرارة الغرفة مدة ،تخرج العبوة من المايكرويف .6

.: مرحمة استرجاع المستضد22الشكل

دقائق. 7تغسل بالماء الجاري .7

الذي تم تحضيره وفق تعميمات PBSدقائق في المحمول الدارئ 7تغمر لمدة .8

مل من الماء 144وذلك بإضافة قرص منو لكل ، 1/144الشركة المصنعة بتمديد

المقطر.

إحاطة العينة بواسطة قمم التحديد بيدف حصر المواد المطبقة عمى العينة تماما .9

ومنع تسربيا.

،دقائق 7( مدة (Hydrogen peroxide% 0.3كسجيني بتركيزو تطبيق الماء الأ .:

لمنع فعالية البيروكسيداز.

.دقائق 7مدة تغمر بالمحمول الدارىءبالمحمول الدارئ ثم الشرائح غسلت .;

: primary antibodyتطبيق الضد الأولي .14

: E-Cadherin ارتيادية أجريت دراسةPilot study لمعرفة التمديد 1:47) وحيد النسيمة الفأريلضد الأولي االمثالي والوقت المناسب لحضن

مدة 1:144مدة نصف ساعة/ساعة، 1:74مدة نصف ساعة/ساعة،

: مرحمة كبح البيروكسيداز33الشكل

غسل وغمر الشرائح بالمحمول الدارىء. :31الشكل

لمدة ساعة في 1:144ن التمديد المناسب ىو، فوجد أنصف ساعة/ساعة( .درجة حرارة الغرفة

P-Cadherin : مسبق التمديد الأولي وحيد النسيمة الفأري استخدم الضد

الوقت ختبارلا Pilot studyوبعد إجراء دراسة ،من الشركة المصنعةلمدة نصف ساعة الشرائحتم حضن )نصف ساعة/ساعة( المثالي لمحضن

في درجة حرارة الغرفة.

-P الضد الأوليتطبيق :33 تطبيق

cadherin

E-cadherin: تطبٌق الضد الأولً 32الشكل

N-cadherin: استخدم الضد الأولي متعدد النسائل الأرنبي مسبق ختبارلا Pilot studyوبعد إجراء دراسة ،التمديد من الشركة المصنعة

لمدة ساعة الشرائحتم حضن )نصف ساعة/ساعة( الوقت المثالي لمحضن .في درجة حرارة الغرفة

.N: تطبيق الضد الأولي الكادهيرين 34الشكل .دقائق 7مدة تغمر بالمحمول الدارىءبالمحمول الدارئ ثم الشرائح غسلت .11

تعميمات الشركة المصنعة.ل تبعاً دقيقة 44مدة لالضد الثانوي تم تطبيق .14

.دقائق 7مدة بالمحمول الدارىءتغمر بالمحمول الدارئ ثم الشرائح غسلت .15

.يتطبيق الضد الثانو: 35الشكل

تم تحضير المادة وفقا لتعميمات الشركة المصنعة وذلك :تطبيق المادة الممونة .16

مل من المادة 1لكل (chromogen/DAB)من المادة الممونة اً ميكرون 44بإضافة

ثم طبقت المادة عمى وحفظت في عبوة كتيمة لمضوء ،(substrate)الأساسية

عن الضوء. دقائق بعيداً 7دة العينات وحضنت م

.بالماء الجاري ت الشرائح بعدىاغسم .17

تطبيق الييماتوكسيمين التقميدي مدة دقيقة واحدة.تم .18

بالماء الجاري. ت الشرائح بعدىاغسم .19

-%97 -%74حمامات متدرجة صعودا من الكحول ةفي ثلاث ت الشرائحغمر .:1

بيدف طرد الماء. ،مدة خمس دقائق في كل مرة% 144

بيدف ، مدة خمس دقائق كل مرة النقيكزيمول في حوضين من الإ ت الشرائحغمر .;1

طرد الكحول.

وبذلك ،بمسم كنداالسواتر و باستخدام م بعد ذلك سترىاحضرات وتالم تجفف .44

جاىزة لمفحص النسيجي.أصبحت

تطبيق المادة الملونة: 36الشكل

طريقة عد الخلايا : -2-4-4

فيو لا يقل شكلب، 64ساحات عمى الأقل عمى تكبير السرطانية من أربعم عد الخلايا تثم عد الخلايا ،تم عد الخلايا في كامل الساحة أولا إذخمية ، 1444مجموع الخلايا عن

إيجابية التموين ، بينما الخمية التي اً مستمر اً غشائي اً اعتبرت الخمية التي تبدي تمون إذالممونة ، بينما اعتبرت P-cadو E-cadتبدي تمون سيتوبلاسمي أو نووي سمبية بالنسبة لكل من

N-cadخمية إيجابية بالنسبة ل اً أو نووي اً سيتوبلاسميغشائياً أو اً الخمية التي تظير تمونى النسبة المئوية لمخلايا الممونة إل، ثم أخذت الطبيعية البشرةنو غير موجود في عتبار أاعمى

.عدد الخلايا الكمي

حصائية المستخدمة :ات الاختبار الا -2-5

ويتني نتحميل مااستخدم Mann-whitney لدراسة الفروقات في التعبيرية بين والدرجة الأولى من السرطان . ،الحالة الطبيعية

أنوفا تحميلاستخدم ANOVA بين (تباين التعبيرية )لدراسة الفروقات في التعبيريةتحميل النسب خاضعة لمتوزيع الطبيعي، و كانتدرجات الخباثة الثلاث عندما

عندما لم تكن النسب خاضعة لمتوزيع Kruskal-Wallis كروسكال والس الطبيعي.

لدراسة العلاقة بين البروتينات الثلاث عندما كانت القيم تخضع ارتباط بيرسوناستخدم .عندما لم تخضع لمتوزيع الطبيعي ارتباط سبيرمانو ،لمتوزيع الطبيعي

.ختبارلمعرفة أثر قيمة الا اختبار حجم الأثراستخدم

اختباراستخدم ولدراسة العلاقة مابين تعبيرية الكادىيرينات و عمر المريض أو جنسو تم تقسيم حيث ، لعلاقة بين تعبيرية البروتينات والجنس أو العمرلدراسة ا بيرسون كاي مربع

:التعبيرية إلى ثلاث فئات

.10- %0)الفئة الأولى )+( وتتراوح النسبة بين )% -1

.(%6o - %11)وتتراوح النسبة بين الفئة الثانية )++( -4

.(%100 - %61وتتراوح النسبة بين ) الفئة الثالثة )+++( -5

.(X < 45)، ( X >= 45): 45كبر من أ وأصغر أ ية إلىفئات العمر الوتم تقسيم

الباب الثالث

النتائج

الحالات السرطانية المدروسة، من حيث بيانات المرضى ونتائج عد الخلايا لمبروتينات الثلاث.: 3الجدول

Eالبروتين Pالبروتين Nالبروتين

مكان الإصابة

درجة سنالج العمر الخباثة

رقم السلايد

عذد

الخلايا

الايجابية

عدد الخلايا الكلي

عدد الخلايا

الايجابية

عدد الخلايا الكلي

عدد الخلايا

الايجابية

عدد الخلايا الكلي

الشفة 0000 906 1341 468 0000 205 العلوية

0 الأولى ذكر 20

باطن 0004 504 0002 282 0009 245 الخد

5 ذكر 48

5 ذكر 25 اللسان 0000 558 1611 445 0500 0000

الشفة 0296 954 1753 193 0000 500 السفلية

4 ذكر 60

الشفة 0002 600 1720 1028 0022 854 السفلية

2 ذكر 85

الشفة 0060 420 1352 425 0054 486 السفلية

9 ذكر 45

0 ذكر 02 اللسان 0000 842 1000 640 0086 405

الشفة 0000 505 1011 797 0005 455 السفلية

8 ذكر 25

الشفة 0025 505 0005 500 0000 58 السفلية

6 ذكر 90

00 ذكر 45 اللثة 0055 502 0080 504 0066 586

الشفة 0222 900 1009 401 0068 009 السفلية

00 ذكر 59

الشفة 0020 854 1077 685 0000 060 السفلية

05 ذكر 22

الشفة 1000 0 1251 356 0542 895 السفلية

05 أنثى 90

باطن 1011 0 0000 112 0000 660 الخد

04 ذكر 44

الشفة 0005 950 1155 607 0000 059 السفلية

0 الثانٌة ذكر 45

5 ذكر 28 اللسان 0080 252 1496 816 0556 605

5 ذكر 20 الحنك 1005 550 1513 396 0506 000

باطن 0000 05 1008 80 0000 669 الخد

4 ذكر 00

2 ذكر 94 قاع الفم 0422 55 1200 376 0066 860

باطن 0500 505 1517 405 0042 068 الخد

9 أنثى 20

الشفة 0092 446 1686 209 0009 209 السفلية

0 ذكر 60

الشفة 0005 545 1044 218 0080 0009 العلوية

8 أنثى 90

الشفة 0049 060 1592 293 0000 00 السفلية

6 ذكر 20

.Pوالكادهيرين E: نتائج عد الخلايا لمعينة الشاهدة لكل من الكادهيرين 4الجدول

E-Cadherin العٌنة الشاهدة للبروتٌن

رقم المحضر عدد الخلايا الملونة الخلايا عدد

970 1000 1

1055 1055 2

1025 1082 3

1054 1090 4

1006 1010 5

1034 1034 6

991 1027 7

1202 1202 8

1187 1187 9

1231 1235 10

1012 1012 11

1029 1034 12

1065 1068 13

1315 1315 14

1170 1176 15

00 ذكر 25 اللثة 0085 094 1342 316 0000 642

00 ذكر 45 اللثة 0456 508 1149 184 0508 080

الشفة 0000 52 1280 278 0055 620 السفلية

05 ذكر 90

05 ذكر 92 اللسان 0405 400 0048 366 0000 508

04 ذكر 45 اللسان 0540 294 1329 233 0540 200

الشفة 0000 09 0060 190 0050 0050 السفلية

02 ذكر 20

0 الثالثة ذكر 99 اللثة 0020 60 1490 239 0550 0509

5 ذكر 29 قاع الفم 0500 080 1409 355 0505 0505

5 ذكر 56 قاع الفم 0945 450 1083 302 0555 405

4 ذكر 05 قاع الفم 0028 000 1216 465 0546 0555

ذكر 20 قاع الفم 0590 59 1358 157 0590 0590

2

9 ذكر 45 اللسان 0245 565 1090 452 0022 890

الشفة 0004 26 1361 119 0590 0590 السفلية

0 أنثى 06

الشفة 0008 0 1131 258 0008 0008 السفلية

8 ذكر 85

الشفة 0000 0 1066 301 0096 0096 السفلية

6 ذكر 20

باطن 0202 025 1150 47 0084 860 الخد

00 أنثى 08

00 ذكر 00 قاع الفم 0000 42 1027 307 0502 0508

P-cadherin للبروتٌن الشاهدة العٌنة

رقم المحضر عدد الخلايا الملونة الخلايا عدد

1020 1028 1

1053 1077 2

522 1317 3

1203 1203 4

632 1248 5

1079 1079 6

1232 1265 7

1210 1210 8

1219 1257 9

1296 1303 10

997 1011 11

1166 1166 12

913 1100 13

798 1091 14

857 1015 15

cad-Eنتائج دراسة تعبيرية البروتين -3-1

في العينة الشاهدة و تعبيريته في الدرجة الأولى cad-Eتعبيرية دراسة نتائج -3-1-1

من السرطان :

في البشرة الطبيعية عمى الغشاء الخموي لخلايا الطبقة Eشوىدت تعبيرية الكادىيرين

إلا حيث أظيرت الخلايا تعبيرية غشائية قوية ومستمرة، القاعدية و فوق القاعدية والشائكة،

الطبقة القاعدية ذات تعبيرية أضعف من تمك المشاىدة في أنيا كانت في أغمب الحالات في

الطبقة الشائكة.

في Eمكادىيرين لنسبة الخلايا الايجابية أما في الدرجة الأولى من السرطان فقد انخفضت

. حيث أظير %89,89 ي البشرة الطبيعيةف نسبتيابمقارنة %41,24الدرجة الأولى

ي أغمب الحالات، ففي حين أظيرت العديد من تعبيرية غير متجانسة ف Eالكادىيرين

الساحات تعبيرية غشائية قوية لو، أظيرت ساحات أخرى تعبيرية سيتوبلاسمية لو، إضافة

لذلك فقد شوىدت ساحات سمبية تماماً ليذا البروتين.

فً العٌنة الشاهدة. Eالكادهٌرٌن : 37الشكل

فً الدرجة الأولى من السرطان. E: الكادهٌرٌن 38الشكل

(.2في الدرجة الأولى من السرطان ) E: الكادهيرين 39الشكل ق مما إذا كانت ىذه العلاقة دالِّة إحصائياً نجري اختبار مان ويتني.ولمتحق

صغر من مستوى الدلالة أ بما أنياو 0.00تساوي ي مان ويتنلاختبار حصائية الاقيمة لا

نرفض فرضية العدم ونقر بوجود اختلاف حقيقي وجوىري بين وسيطي العينتين فإننا 0.05

كبير. حجم الأثر فإن 0.5كبر من العتبة أىو 0.86 الأثرن حجم أوبما المدروستين.

بين الدرجة الأولى من السرطان و العينة الشاهدة. E: نتائج مقارنة تعبيرية الكادهيرين 5الجدول

الأثرحجم

<0.5

P قيمة

<0.05

العينة المتوسط الإنحراف المعياري قيمة مان ويتني

0.86

0.000

0.00

1.82

2.76

89.89

41.24

العينة الشاىدة

الدرجة الأولى

السرطان:لخباثة درجات الثلاث الفي cad -Eنتائج دراسة تعبيرية -3-1-2

في أغمب الخلاياأظيرت حيث، بالانخفاض Eاستمرت التعبيرية الغشائية لمكادىيرين

، أما خلايا إضافة إلى ازدياد الساحات السمبية الدرجة الثانية تعبيرية سيتوبلاسمية مسيطرة

. Eالدرجة الثالثة فقد كانت أغمب الحالات سمبية لمبروتين

بينما %، 41,24في الدرجة الأولى من السرطان Eبمغت نسبة الخلايا الايجابية لمكادىيرين

ق % في الدرجة الثالثة. ولمتحق8,94% في الدرجة الثانية لتصل إلى 14,42تراجعت إلى

.ANOVAنجري تحميل ما إذا كانت ىذه الفروقات دالِّة

0.05صغر من مستوى الدلالة أ بما أنياو 0.001 تساوي ANOVA مالقيمة الإحصائية

وجوىري بين المجموعات الثلاث.د اختلاف حقيقي و وجب نقرنرفض فرضية العدم و فإننا

: نسب الخلاٌا الاٌجابٌة فً الدرجات الثلاث للسرطان04الشكل

. فً الدرجة االثانٌة من السرطان E: الكادهٌرٌن 04الشكل

(.4)السرطان من االثانٌة الدرجة فً E الكادهٌرٌن: 04الشكل

. السرطان من الثالثة الدرجة فً E الكادهٌرٌن: 03الشكل

. السرطان من الثالثة الدرجة فً E الكادهٌرٌن: 00الشكل

(3)السرطان من الثالثة الدرجة فً E الكادهٌرٌن: 04الشكل

مع الجنس والعمر ودرجة الخباثة. E: نتائج دراسة علاقة تعبٌرٌة الكادهٌرٌن 6الجدول

متوسط عدد الحالات المتغٌرات

-Eإٌجابٌة cad

الانحراف المعٌاري

P< 0.05 المقارنة بٌن المجموعات

عدد الحالات الكلً

40

العمر

<45

≥45

10(25%) 0.29 0.18 0.3501

30(75%) 0.25 0.25

الجنس

ذكر

أنثى

35(87.5%) 0.28 0.24 0.16

5(12.5%) 0.13 0.12

درجة الخباثة

GI

GII

GIII

14 0.42 0.27 0.001

G1 vs. G3 P=0.00

15 0.24 0.18 G2 vs. G3 P=0.07

11 0.09 0.09 G2 vs. G1 P=0.02

والجنس : cad-Eنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-1-3

نقبل فإننا 0.05كبر من مستوى الدلالة وبما أنيا أ 0.352 ن قيمة كاي مربع تساويأنجد

مريض ودرجة تعبيرية اللايوجد علاقة بين جنس ونرفض الفرضية البديمة، أي فرضية العدم

.Eالكادىيرين

والعمر : cad-Eنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-1-4

نقبل فإننا 0.05كبر من مستوى الدلالة أ بما أنياو 0.322ن قيمة كاي مربع تساوي أنجد

ودرجة تعبيرية لمريض اعلاقة بين سن لايوجدونرفض الفرضية البديمة، أي فرضية العدم

.E الكادىيرين

:cad-Pنتائج دراسة تعبيرية البروتين -3-2

في العينة الشاهدة وفي الدرجة الأولى من cad-Pتعبيرية دراسة نتائج -3-2-1

السرطان:

في البشرة الفموية الطبيعية في كل من الخلايا القاعدية و Pشوىدت تعبيرية الكادىيرين

حالات( التي اقتصرت التعبيرية فييا عمى 4فوق القاعدية و الشائكة، عدا بعض الحالات)

الخلايا القاعدية وفوق القاعدية.

مقارنة بتمك في الدرجة الأولى من السرطان Pمكادىيرين الغشائية لتعبيرية التراجعت

الخلايا في الساحات الايجابية لمبروتين المشاىدة في خلايا البشرة الطبيعية، إذ أصبحت

التي نسبة قميمة من الخلايا كبير، إضافة إلىتعبيرية سيتوبلاسمية لمبروتين بشكل تظير

.الضعيفة أو المتقطعةالتعبيرية الغشائية تظير

%48,94 في الدرجة الأولى من السرطان Pلمكادىيرين نسبة الخلايا الايجابية انخفضت

تحقق إذا ماكانت ىذه الفروق دالِّة نجري %، ولم99في البشرة الطبيعية مقارنة بنسبتيا

صغر بما أنيا أو 0.000مان ويتنيي تساوي لاختبار حصائية الاقيمة الاختبار مان ويتني.

0.05من مستوى الدلالة

فً البشرة الطبٌعٌة P: تعبٌرٌة الكادهٌرٌن 06الشكل

ين وسيطي العينتين نرفض فرضية العدم ونقر بوجود اختلاف حقيقي وجوىري ب فإننا

كبير. حجم الأثر فإن 0.5ىو اكبر من العتبة 0.763ن حجم الأثرأبما .المدروستين

في الدرجة الأولى من السرطان. P: تعبيرية الكادهيرين44الشكل

.بين الدرجة الأولى من السرطان و البشرة الطبيعية Eنتائج تعبيرية الكادهيرين :4الجدول

العينة المتوسط الإنحراف المعياري قيمة مان ويتني P قيمة حجم الأثر

0.76

0.00

11.00

1.91

2.26

88.00

39.83

العينة الشاىدة

الأولى الدرجة

في درجات السرطان الثلاث: cad-Pنتائج دراسة تعبيرية -3-2-2

في الدرجة الأولى من السرطان حيث بمغت نسبة الخلايا Pتراجعت تعبيرية الكادىيرين

%، أما في الدرجة الثانية فقد تراجعت التعبيرية أكثر حيث بمغت نسبة 48,94لو الايجابية

%.14,2صل في الدرجة الثالثة إلى لت%، 19,12الخلايا الايجابية

في الدرجة الأولى بين التعبيرية تراوحت التعبيرية في الساحات الايجابية لمبروتين

في الدرجة الثانية والثالثة فقد السيتوبلاسمية المسيطرة و التعبيرية الغشائية الأقل مشاىدة، أما

لى مشاىدة التعبيرية السيتوبلاسمية. سيطرت الساحات السمبية تماماً ليذا البروتين، إضافة إ

ولكن بشكل مخالف، فقد أظير ثلاثة حالات من الدرجة الثالثة تعبيرية غشائية قوية لمخلايا

السرطانية حتى المفردة منيا.

.AVOVAدالِّة نجري اختبار ولمتحقق ما إذا كانت ىذه الفروق

فً الدرجات الثلاث للسرطان P: نسب الخلاٌا الاٌجابٌة للكادهٌرٌن 04الشكل

وبما أنيا أصغر من مستوى ،0.037تساوي ANOVA لاختبار نجد أن القيمة الاحصائية

د اختلاف حقيقي وجوىري بين و وجب ونقرنرفض فرضية العدم فإننا 0.05 الدلالة

.المجموعات الثلاث

.في الدرجة الثانية من السرطان P: الكادهيرين 44الشكل

:نأنجد عند المقارنة بين كل مجموعتين عمى حدى

حيث أن بين الدرجة الاولى والثانية من السرطاناختلاف ذو دلالة احصائية ىناك

sig=0.03 ويكون حجم الأثر، 0.05 وىي أصغر من مستوى الدلالة r = 0.40 .

حالات الدرجة الثالثة . واحدة من Bفي الدرجة الثالثة من السرطان. Pتعبيرية الكادهيرين .A: 55الشكل

لخلايا تظهر تعبيرية غشائية قويةالتي لاتزال ا

A B

حيث أن رجة الاولى والثالثة من السرطان الد بيناختلاف ذو دلالة احصائية ىناك

0.02=sig الأثرويكون حجم ، 0.05 وىي أصغر من مستوى الدلالة r = 0.46.

نأ حيثانية والثالثة من السرطان ثبين الدرجة اللكن لايوجد اختلاف ذو دلالة احصائية

0.74 =sig 0.05وىي أكبر من مستوى الدلالة .

:والجنس cad-Pنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-2-3

من مستوى أكبر ، وبما أنيا 0.328 كاي مربع تساويالاحصائية لاختبار قيمة الن أنجد

ودرجة تعبيرية المريض جنس علاقة بين يوجد ، أي لافرضية العدم نقبل فإننا 0.05الدلالة

. الجىس والعمر و درجة خباثة السرطانمع Pعلاقة تعبيرية الكادهيريه دراسة : يبيه وتائج 8الجدول

.Pالكادىيرين

متوسط عدد الحالات المتغٌرات-Pإٌجابٌة

cad

الانحراف المعٌاري

P< 0.05 المقارنة بٌن المجموعات

عدد الحالات الكلً

40

العمر

<45

≥45

10(25%) 0.26 0.15 0.704

30(75%) 0.30 0.18

الجنس

ذكر

أنثى

35(87.5%) 0.31 0.17 0.328

5(12.5%) 0.17 0.10

درجة الخباثة

GI

GII

GIII

14 0.38 0.21 0.037

G1 vs. G3 P=0.02

15 0.25 0.13 G2 vs. G3 P=0.74

11 0.23 0.11 G2 vs. G1 P=0.03

والعمر : cad-Pنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-2-4

كبر من مستوى بما أنيا أو 0.704كاي مربع تساوي الاحصائية لاختبار قيمة الن أنجد بين سن المريض ودرجة تعبيرية علاقة لايوجد ، أي نقبل فرضية العدمفإننا 0.05الدلالة

.P الكادىيرين

:cad-Nنتائج دراسة تعبيرية البروتين -4-4

في درجات السرطان الثلاث: cad-Nنتائج دراسة تعبيرية 3-3-1

حيث كانت نسبة الخلايا ،مع ازدياد درجة الخباثة تدريجياً Nازدادت تعبيرية الكادىيرين

لتصل ،% في الدرجة الثانية21,98 %، و48,42الايجابية لو في الدرجة الأولى

، حول سيتوبلاسمية في جميع الحالات كانت التعبيرية .% في الدرجة الثالثة98,22إلى

نووية في أغمبيا.

.كروسكال والس اللامعمميلتحري ماإذا كانت ىذه الفروقات دالِّة، نجري اختبار

فً درجات السرطان الثلاث. N: نسب الخلاٌا الاٌجابٌة للكادهٌرٌن 44الشكل

321

110

100

90

80

70

60

50

40

30

تصنيف درجة خباثة السرطان

pe

rce

nt

%

1

2

3

C2

89.7655

62.8947

49.4107

فً الدرجة الأولى من السرطان N: تعبٌرٌة الكادهٌرٌن 44الشكل ، فإننا 0.05صغر من مستوى الدلالة ، وبما أنيا أ 0.002تساوي ختبارنجد أن قيمة الا

الايجابية متوسط نسبة الخلايا اختلاف حقيقي وجوىري بينونقر بوجود نرفض فرضية العدم

يعود للاختلاف بين درجات السرطان الثلاث. Nكادىيرين مل

فً الدرجة الثانٌة من السرطان N: تعبٌرٌة الكادهٌرٌن 43الشكل

فً الدرجة االثالثة من السرطان . N: تعبٌرٌة الكادهٌرٌن 40الشكل

فً الدرجة الثالثة من السرطان N: تعبٌرٌة الكادهٌرٌن 44الشكل

مجموعتين نقوم بإجراء اختبار مان ويتنيي لكل معرفة أي المجموعات مختمفة عن الأخرى،ل

عمى حدى:

ولى مع المتوسط في الدرجة الأدرجة ال في N الايجابية لمكادىيرينمتوسط نسبة الخلايا -1

:الثانية

كبر من مستوى أ ، وبما أنيا 0.18 نجد أن القيمة الاحصائية لاختبار مان ويتني تساوي

دلالة إحصائية.ختلاف غير جوىري وليس لو الانقبل فرضية العدم و فإننا 0.05الدلالة

.رصغي الأثرحجم فإن 0.5صغر من العتبة أ 0.259 الأثروبما أن حجم

ولى مع المتوسط في الدرجة الأدرجة في ال N الايجابية لمكادىيرينمتوسط نسبة الخلايا -2

:الثالثة

صغر من مستوى الدلالة أ ، وبما أنيا 0.001 تساويختبار مان ويتني لا القيمة الاحصائية

جوىري و لو دلالة إحصائية.الاختلاف نرفض فرضية العدم و فإننا 0.05المحدد بـ

كبير. الأثرحجم فإن 0.5كبر من العتبة أ 0.681الأثروبما أن حجم

ثانية مع المتوسط في الدرجة الدرجة ال في N الايجابية لمكادىيرينمتوسط نسبة الخلايا -3

:الثالثة

صغر من مستوى الدلالة أ بما أنياو 0.01 تساويختبار مان ويتني لا القيمة الاحصائية

جوىري و لو دلالة إحصائية.نرفض فرضية العدم والاختلاف فإننا 0.05المحدد بـ

متوسط. الأثرحجم ، فإنبقميل0.5 كبر من العتبة أىو 0.577الأثروبما أن حجم

مع الجنس والعمر ودرجة خباثة السرطان . N: نتائج علاقة تعبٌرٌة الكادهٌرٌن 9الجدول

والجنس: Nنتائج دراسة العلاقة مابين تعبيرية الكادىيرين -4-4-1

، 9...بأكبر من مستوى الدلالة المحدد وبما أنيا 20.0نجد أن قيمة كاي مربع تساوي جنس المريض.و Nيوجد علاقة مابين تعبيرية الكادىيرين لا أي لذلك نقبل فرضية العدم،

والعمر: Nنتائج دراسة العلاقة مابين تعبيرية الكادىيرين -4-4-4

فإننا 9...بأي أنيا أكبر من مستوى الدلالة المحدد 0.34نجد أن قيمة كاي مربع تساوي وعمر المريض. Nنقبل فرضية العدم، أي لايوجد علاقة بين تعبيرية الكادىيرين

متوسط عدد الحالات المتغٌرات Nإٌجابٌة

الانحراف المعٌاري

P< 0.05 المقارنة بٌن المجموعات

عدد الحالات الكلً

40

العمر

<45

≥45

10(25%) 0.53 0.25 0.34

30(75%) 0.69 0.31

الجنس

ذكر

أنثى

35(87.5%) 0.63 0.31 90.0

5(12.5%) 0.81 0.16

درجة الخباثة

GI

GII

GIII

14 0.49 0.26 0.002

G1 vs. G3 P=0.001

15 0.62 0.30 G2 vs. G3 P=0.01

11 0.89 0.20 G2 vs. G1 P=0.18

بعضيا في درجات الخباثة المختمفة لمسرطان نتائج دراسة علاقة الكادىيرينات مع -4-4

شائك الخلايا الفموي:

:cad -Pو cad-Eنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية -3-4-1

.اختبار ارتباط سبيرمان نقوم بإجراء ،تخضع لمتوزيع الطبيعي لا البياناتبما أن

sig قيمة، وبما أن وىو ارتباط طردي 0.533 ىي الارتباط بين العينتين معاملقيمة

نرفض فرضية العدم فإننا 0.05 بالمحدد مستوى الدلالة أي أصغر من 0.000 تساوي

دلالة احصائية.ذو رتباط والا

في الدرجة الأولى من السرطان: cad -Pو cad-Eنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية

.ارتباط بيرسون ، نقوم بإجراء اختبارالبيانات تخضع لمتوزيع الطبيعيبما أن

تساوي sig قيمة ، وبما أن وىو ارتباط طردي 0.692ساوي يمعامل الارتباط بين العينتين

نرفض فرضية العدم والارتباط فإننا 0.05 بالمحدد مستوى الدلالةأي أصغر من 0.006

ذو دلالة احصائية.

في الدرجة الثانية من السرطان: cad -Pو cad-Eنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية

.ارتباط سبيرمان قوم بإجراء اختبارن ،البيانات لاتخضع لمتوزيع الطبيعيبما أن

sig قيمة ، وبما أن وىو ارتباط طردي 0.429ساوي يالعينتين الارتباط بين معاملنجد أن

بل فرضية العدم والارتباط ليس نق فإننا 0.05مستوى الدلالة أي أكبر من 0.111تساوي

.دلالة احصائيةذو

في الدرجة الثالثة من السرطان: cad -Pو cad-Eنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية

.ارتباط بيرسون اختبار ، فإننا نقوم بإجراءالبيانات تخضع لمتوزيع الطبيعيبما أن

sig قيمة . بما أن وىو ارتباط طردي 0.419ساوي يالارتباط بين العينتين لمعامنجد أن

بل فرضية العدم والارتباط نق فإننا 0.05 بالمحدد مستوى الدلالةأي أكبر من 0.2تساوي

دلالة احصائية.ذو ليس

.Pوالكادهٌرٌن E: العلاقة مابٌن الكادهٌرٌن 46الشكل :cad-Nو cad-E نتائج دراسة العلاقة بين -3-4-2

.ارتباط سبيرمان ، نقوم بإجراء اختبارتخضع لمتوزيع الطبيعي لا البياناتبما أن

لذلك ، 0.05 بالمحدد مستوى الدلالة أي أصغر من 0.000تساوي sig قيمة نجد أن

دلالة إحصائية. ذوالارتباط أي أن نرفض فرضية العدم

في الدرجة الأولى من السرطان: cad-Nو cad-Eنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية

.ارتباط بيرسون اختبار ، نقوم بإجراءالبيانات تخضع لمتوزيع الطبيعيبما أن

لذلك نقبل ، 0.05 بالمحدد مستوى الدلالة أي أكبر من 0.362تساوي sig قيمة نجد أن

دلالة إحصائية. ذو ىنا غير معنوي وليس فرضية العدم والارتباط

في الدرجة الثانية من السرطان : cad-Nو cad-Eنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية

.ارتباط بيرسون قوم بإجراء اختبارن ،البيانات تخضع لمتوزيع الطبيعيبما أن

لذلك ، 0.05 بالمحدد مستوى الدلالة أي أصغر من 0.032تساوي sig قيمة نجد أن

.دلالة إحصائيةذو ىنا معنوي و نرفض فرضية العدم والارتباط

في الدرجة الثالثة من السرطان: cad-Nو cad-Eنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية

.ارتباط سبيرمان، نقوم بإجراء اختبار البيانات لا تخضع لمتوزيع الطبيعيبما أن

لذلك ، 0.05 بالمحدد مستوى الدلالةأي أصغر من 0.013تساويsig قيمة نجد أن

دلالة إحصائية. ذوىنا معنوي و نرفض فرضية العدم والارتباط

.Nوالكادهٌرٌن E: العلاقة مابٌن الكادهٌرٌن 45الشكل

9080706050403020100

100

80

60

40

20

0

E

N

)P*N(المخطط المبعثر للتعبيرية

.Nوالكادهٌرٌن E: نتائج العلاقة مابٌن الكادهٌرٌن 44الجدول

-Eايجابيةمتوسط

cad

متوسط

N-cadايجابية

Pقيمة إرتباط سبيرمان إرتباط بيرسون

I 0.42 0.49 0.26- 0.36الدرجة

II 0.24 0.62 0.55- 0.03الدرجة

III 0.09 0.89 0.71- 0.01الدرجة

0.00 -0.68 الكمي

:cad-Pو cad-Nنتائج دراسة العلاقة بين -3-4-3

.ارتباط سبيرمان نقوم بإجراء اختبار ،تخضع لمتوزيع الطبيعي لا البياناتبما أن

قبل لذلك ن، 0.05 بالمحدد مستوى الدلالةأي أكبر من 0.082 تساويsig قيمة نجد أن

.دلالة إحصائية ذو ىنا غير معنوي وليس فرضية العدم والارتباط

.Nوالكادهٌرٌن P: العلاقة مابٌن الكادهٌرٌن 44الشكل

80706050403020100

100

80

60

40

20

0

P

N

)P*N(المخطط المبعثر للتعبيرية

السرطان:في الدرجة الأولى من cad-Nو cad-Pنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية

.ارتباط بيرسون ، نقوم بإجراء اختبارالبيانات تخضع لمتوزيع الطبيعيبما أن

لذلك نقبل ،0.05 بالمحدد مستوى الدلالةأي أكبر من 0.790 تساويsig قيمة نجد أن

دلالة إحصائية. ذو ىنا غير معنوي و ليس فرضية العدم والارتباط

في الدرجة الثانية من السرطان: cad-Nو cad-Pنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية

.ارتباط سبيرمان ، نقوم بإجراء اختبارالبيانات لا تخضع لمتوزيع الطبيعيبما أن

لذلك ، 0.05 بالمحدد مستوى الدلالة أي أكبر من مستوى 0.328تساويsig قيمة نجد أن

دلالة إحصائية. ذوىنا غير معنوي و ليس نقبل فرضية العدم والارتباط

في الدرجة الثالثة من السرطان: cad-Nو cad-Pنتائج دراسة العلاقة بين تعبيرية

مستوى الدلالةأي أنيا أكبر من 0.499تساوي ارتباط سبيرمان لاختبار sig قيمة نجد أن

فإن الارتباط غير معنوي وليس ذو دلالة احصائية.لذلك ، 0.05ب المحدد

.Nوالكادهٌرٌن P: نتائج العلاقة بٌن تعبٌرٌة الكادهٌرٌن 44الجدول

ايجابية متوسط

N-cad

ايجابيةمتوسط

P-cad

إرتباط إرتباط بيرسون

سبيرمان

Pقيمة

I 0.49 0.38 0.078- 0.79الدرجة

II 0.62 0.25 0.27- 0.32الدرجة

III 0.89 0.23 0.22- 0.49الدرجة

0.08 -0.27 الكمي

الباب الرابع

مناقشة النتائج

:Eالكادهيرين -4-1

الأورام في خلايا العديد من أو كمياً جزئياً Eالكادىيرين يلاحظ تناقص تعبيرية ، مما يدعم دور ىذا البروتين ككابح لمورم.البشروية في سياق تطورىا باتجاه الخباثة

تدريجيا مع زيادة درجة الخباثة في السرطان شائك Eتنخفض تعبيرية الكادىيرين

الخلايا في الرأس والعنق، حيث كانت تعبيريتو في الحالات جيدة التمايز قريبة من الحالة

الطبيعية ومن ثم بدأت بالانخفاض تدريجياً لتختفي نيائيا في الحالات سيئة التمايز مما يدعم

,.Simionescu et al). كما وجد (Schipper et al., 1991)دوره في الحد من الغزو

انخفاضاً ذا دلالة في تعبيرية الكادىيرين و في (Wang et al., 2009)و (2008

mRNA بين واجية الغزو و المنطقة المركزية و السطحية من السرطان شائك الخلايا

الفموي.

de)بالنكس والنقائل الناحية و البعيدة Eتم ربط انخفاض تعبيرية الكادىيرين

Moraes et al., 2008, Bosch et al., 2005) (Li et al., 2012a) وقد اعتبر ،

(Tanaka et al., 2003a) (Foschini et al., 2008)عاملًا تنبؤياً لحدوث النقائل

(Diniz-Freitas et al., 2006) ونسبة البقاء الخالية من المرض ،disease free-

survival (Kurtz et al., 2006) (Tanaka et al., 2003a) (Diniz-Freitas et

al., 2006) واعتبر انخفاضو مؤشراً عمى النقائل لمعقدة الممفية الحارسة(Huber et al.,

، حيث أن السرطان شائك الخلايا جيد التمايز ذو النقائل لمعقد لممفية كان ذو (2011

.E (de Moraes et al., 2008)تعبيرية منخفضة لمكادىيرين

في كل من الطبقة القاعدية وفوق القاعدية Eفي دراستنا شوىدت تعبيرية الكادىيرين

و الشائكة بشكل غشائي مستمر ومتجانس إلا أن تعبيريتو في الطبقة القاعدية كانت أضعف

Liu et) (Tanaka et al., 2003a)من تعبيريتو في الطبقة الشائكة، وبذلك اتفقنا مع

al., 2010) (Wang et al., 2009) ولكن اختمفنا مع(Hashimoto et al., 2012)

الذي لاحظ أن تعبيرية الكادىيرين محدودة بالطبقة القاعدية و قرب القاعدية.

شوىد تراجع في تعبيرية الكادىيرين في الدرجة الأولى من السرطان مقارنة بالبشرة

تعبيريتو غير متجانسة؛ حيث أظيرت بعض الخلايا البروتين بشكل الطبيعية حيث أصبحت

غشائي متقطع أو ضعيف، بينما أظير بعضيا الآخر البروتين في الييولى بدلًا من الغشاء

في دراستو لمسرطان شائك الخلايا (Li et al., 2009a)الخموي، وبذلك اتفقنا مع كل من

في دراستو لمسرطان شائك الخلايا في المسان حيث (Li et al., 2009b)في المريء، ومع

وجد تناقصاً دالًا في تعبيرية البروتين بدءا بالبشرة الطبيعية مروراً بالبشرة المصابة بسوء

التصنع و انتياء بالسرطان شائك الخلايا.

استمر الكادىيرين بالتراجع في الدرجتين الثانية و الثالثة، وأصبحت تعبيريتو ىيولية

مسيطرة في الدرجة الثانية، أو فقدت في معظم حالات الدرجة الثالثة.

عمى الرغم من ىذه الفروقات في التعبيرية إلا أنو لم توجد علاقة دالِّة بين تعبيرية

,.Tanaka et al)ودرجة الخباثة النسيجية، وبذلك اتفقنا مع كل من Eالكادىيرين

2003a) (Diniz-Freitas et al., 2006) (Liu et al., 2010) (Pyo et al.,

2007) (Balasundaram et al., 2014) ،في دراساتيم لمسرطان شائك الخلايا الفموي

الذي وجد تعبيرية قوية لمكادىيرين في بشرة الجمد (Lyakhovitsky et al., 2004)ومع

الطبيعية، أما في السرطان شائك الخلايا فمم يجد علاقة بين التعبيرية و درجة تمايز

في Eالذي شاىد انخفاض في تعبيرية الكادىيرين (Li et al., 2012a)السرطان، ومع

ارنة بالبشرة الطبيعية ولكنو لم يجد علاقة بين درجة السرطان شائك الخلايا في الحنجرة مق

الذي لم يجد علاقة بين (Nijkamp et al., 2011)الخباثة وتعبيرية ىذا البروتين، ومع

Li et)والسرطان الشائك لمرأس و العنق و درجة التمايز. ومع E-cadانخفاض تعبيرية

al., 2009b) في دراستو لمسرطان شائك الخلايا في المسان،ومع(Blechschmidt et

al., 2008) في دراستو لسرطان المبيض، ولكن اختمفنا مع(Hashimoto et al.,

و قد تحرى تعبيرية في دراستو لمسرطان شائك الخلايا، قد يكون السبب ىو أن (2012

قد يكون السبب في ذلك (Huber et al., 2011)الكادىيرين في واجية الغزو فقط، ومع

ة لمكادىيرين أنو قد قسم الحالات إلى عالية التعبيرية لمكادىيرين ومنخفضة التعبيري

والمجموعة عالية التعبيرية ىي فقط التي ارتبطت بدرجة الخباثة، إضافة إلى استخدامو

طريقة مختمفة في تقييم التعبيرية تعتمد عمى عدد الخلايا الايجابية إضافة إلى شدة تمونيا،

ة.إضافة إلى أن الخزعات قد كانت من الفم والبمعوم الفموي وليس فقط من الحفرة الفموي

وعمر المريض، وبذلك اتفقنا Eلم نجد في دراستنا علاقة مابين تعبيرية الكادىيرين

Li et) في دراستو لمسرطان شائك الخلايا في الفم، وفي الحنجرة (Liu et al., 2010)مع

al., 2012a) ومع(Li et al., 2009b) يا في المسان. في دراستو لمسرطان شائك الخلا

كما لم نشاىد علاقة مابين تعبيرية الكادىيرين و جنس المريض و بذلك اتفقنا مع كل من

(Wang et al., 2009) و(Liu et al., 2010) و(Li et al., 2009b) .

:Pالكادهيرين -4-2

في البشرة الفموية الطبيعية تقتصر Pوجد بعض الباحثين أن تعبيرية الكادىيرين

وقد تمتد التعبيرية (Sakaki et al., 2003) (Takeichi, 1995)عمى الطبقة القاعدية

,.Lo Muzio et al) (Tamura et al., 2003)بقة فوق القاعدية أحيانا لتشمل الط

. وبما أن ىذه الطبقة تمثل القسم المتكاثر من البشرة فقد اقترح ارتباط تعبيرية ىذا (2005

(Shimoyama and Hirohashi, 1991)الكادىيرين مع تكاثر الخلايا و عدم تمايزىا

(Hines et al., 1999).

تظير نتائج دراستنا أن خلايا الطبقة الشائكة تظير تعبيرية ليذا البروتين تماما كما

,.Munoz-Guerra et al)تظيره الخلايا القاعدية و فوق القاعدية وبذلك اتفقنا مع

يمعب دوراً في الخلايا المتمايزة إضافة إلى الخلايا Pىذا يقترح أن الكادىيرين .(2005

غير المتمايزة.

في السرطان شائك Pأو فقدان تعبيرية الكادىيرين نقصان .Williams et alلاحظ

,.Williams et al)الخلايا الفموي سيء التمايز وفي واجية الغزو لمسرطانات الفموية

تزداد P. وفي دراسة لسرطانات المثة البشروية وجد أن تراجع تعبيرية الكادىيرين (1998

Sakaki)مغزو بشكل ممحوظ مع درجة تمايز السرطان، وىي تترافق مع النمط الارتشاحي ل

et al., 1994) أيضا فقد تم اختيار الكادىيرين .P كمنبىء لفترة البقاء الخالية من النكس

(Munoz-Guerra et al., 2005).

في السرطان شائك الخلايا من Pوجدنا في دراستنا تراجعاً في تعبيرية الكادىيرين

الدرجة الأولى مقارنة بتعبيريتو المشاىدة في البشرة الفموية الطبيعية، اضافة إلى انتقال مكان

ىيولية. ازداد تراجع التعبيرية في الدرجة الثانية وأصبحت –ىذه التعبيرية لتصبح غشائية

رجة الثالثة تعبيرية ليذا البروتين. التعبيرية ىيولية مسيطرة بينما لم تظير أغمبية خلايا الد

الذي (Lo Muzio et al., 2004)و (Lo Muzio et al., 2005)وبذلك اختمفنا مع

في البشرة المصابة بسوء التصنع و الدرجة الأولى من Pلاحظ تفعيل انتساخ الكادىيرين

السرطان لتتراجع تعبيريتو لاحقا في الدرجتين الثانية و الثالثة، إلا أننا اتفقنا معو في التوضع

الغشائي و الييولي لمبروتين في السرطان، قد يكون السبب ىو اعتباره أن تعبيرية الكادىيرين

شاذة وناتجة عن تفعيل انتساخ، نظراً لكون البشرة الطبيعية في الطبقة الشائكة ىو تعبيرية

في دراستو لم تبدِ تعبيرية لمكادىيرين في الطبقة الشائكة بخلاف دراستنا.

يمكن ترجمة تراجع التعبيرية في الدرجة الأولى بكون الخلايا السرطانية الخبيثة

تيا و اليروب من تخفض من جزيء المصق ىذا حتى تتمكن من الانفصال عن مجاورا

.Williams et al وىذا ما أكده (Takeichi, 1993)مكانيا كخطوة أولى في سياق الغزو

في دراستو لمبشرات المصابة بسوء التصنع المجاورة لمسرطانات المرتشحة حيث ظير

. إضافة إلى ذلك فإن (Williams et al., 1998)انخفاض تعبيرية ىذا الكادىيرين فييا

التوضع الييولي لمبروتين أو فقدانو يمكن أن يرتبط بالمراحل المتقدمة في سياق السرطان

,.Lo Muzio et al)كالنقائل، حيث أنو قد ارتبط بالانذار السيء مقارنة بالتوضع الغشائي

2005).

عمى الرغم من ىذه الفروقات لم تشاىد علاقة دالِّة بين تعبيرية ىذا البروتين ودرجة

,.Munoz-Guerra et al)تمايز السرطان أو الجنس أو العمر مما يتفق مع كل من

2005) (Lo Muzio et al., 2005) (Pyo et al., 2007) ويختمف مع ،(Lo Muzio

et al., 2004) الذي وجد علاقة مابين درجة التمايز وانخفاض تعبيرية الكادىيرينP ولكن

ادىيرين إلى اتفقنا معو فيما يخص الجنس و العمر. قد يكون السبب ىو تصنيف تعبيرية الك

% من خلايا إيجابية ولم يحدد أي الفئتين ىي المستخدمة في 5فئتين أكبر أو أصغر من

خمية من 0555خمية من كل حالة بينما أخذنا مالايقل عن 555الاختبار، إضافة إلى عد

% بدلا من 5.50كل حالة،إضافة إلى أن قيمة الاختبار الاحصائي كانت ذات دلالة عند

5.55.%

في السرطان القتاميني مع زيادة الغزو و Pفقت التعبيرية الييولية لمكادىيرين ترا .(Bachmann et al., 2005)انخفاض نسبة البقاء

:Nالكادهيرين -4-3

عند دراستو لسلالات لخلايا سرطان شائك الخلايا (Islam et al., 1996)لاحظ

في الخلايا السرطانية التي أظيرت تعبيرية منخفضة لكل Nظيور تعبيرية شاذة لمكادىيرين

اضافة إلى اكتساب الخلايا لنمط مبعثر شبيو بالخلايا مصورات ,E Pمن الكادىيرين

الميف، و عند معاكسة تعبيرية ىذا الكادىيرين عادت الخلايا إلى الشكل الشائك مع عودة

تعبيرية الكادىيرينيين البشرويين، و عند تقديم ىذا الكادىيرين إلى خلايا بشروية طبيعية

نين البشرويين و اكتسبت الخلايا الشكل الضام المبعثر انخفضت تعبيرية كل من الكادىيري

.Nو الكادىيرين Eوفي كل الحالات لوحظت علاقة عكسية بين الكادىيرين

تدريجيا بالتزامن مع زيادة درجة الخباثة، Nفي دراستنا، ازدادت تعبيرية الكادىيرين

%، بينما في 49.41طان حيث بمغت نسبة الخلايا الايجابية لو في الدرجة الأولى من السر

%. ظيرت تعبيرية 89.76%، أما في الدرجة الثالثة فقد بمغت 62.89الدرجة الثانية

البروتين في ىيولى الخلايا السرطانية وفي أنويتيا.

عمى الرغم من ىذه الفروقات إلا أننا لم نجد في دراستنا علاقة تربط تعبيرية

,.Li et al)الخلايا وبذلك اتفقنا مع مع درجة خباثة السرطان شائك Nالكادىيرين

2009b) و(Hashimoto et al., 2012) و(Pyo et al., 2007) واختمفنا مع ،(M

et al., 2011) ربما بسبب كونو استخدم نظامscores فئات ولم يستخدم تحميل 3إلى

ربما يكون سبب الاختلاف ىو اختلاف مكان السرطان (Li et al., 2009a)أنوفا، و

حيث أن دراستو كانت عمى السرطان شائك الخلايا في المري، إضافة إلى اختلاف طريقة

عد حيث استخدم نسبة الخلايا الايجابية إضافة إلى شدة التموين، واستخدم تحميلًا إحصائياً ال

مختمفاً.

Li et)وعمر المريض وبذلك اختمفنا مع Nلم تشاىد علاقة بين تعبيرية الكادىيرين

al., 2009b)مع اتفقنا لم تشاىد علاقة بين تعبيرية البروتين وجنس المريض وبذلك ، كما

(Li et al., 2009b).

مناقشة نتائج دراسة علاقة البروتينات ببعضها: -4-5

Pو الكادىيرين Eتدل نتائج دراستنا عمى وجود علاقة طردية مابين الكادىيرين

بشكل عام، إلا أنو عند تحري ىذه العلاقة في كل درجة من درجات خباثة السرطان وجدنا

ارتباط ىذين البروتينين في الدرجة الأولى فقط، بينما لم تشاىد علاقة بينيما في الدرجتين

الثانية و الثالثة.

، وقد يكون السبب ىو أن (Pyo et al., 2007)اختمفنا في ىذه النتيجة مع

في الخلايا المحيطية لمجزر الورمية فقط عمى اعتبار Pالباحث قد قيم تعبيرية الكادىيرين

، وبما أن الخلايا الشائكة لاتظير Pالقاعدية التي تظير عادة الكادىيرين أنيا تمثل الخلايا

ىذا الكادىيرين في الحالة الطبيعية فان إظيار الخلايا المركزية في الجزر الورمية ليذا

البروتين يعد تعبيرية شاذة.

في سياق السرطان Nوالكادىيرين Eأيضا لوحظت علاقة عكسية مابين الكادىيرين

,.M et al)و (Li et al., 2009a)و (Pyo et al., 2007)عام وبذلك اتفقنا مع بشكل

ولكن عند تحري ىذا الارتباط في كل درجة من درجات الخباثة لم تشاىد علاقة ، (2011

ىذي البروتينين في الدرجة الأولى من السرطان، ولكنيا ظيرت في الدرجتين الثانية بين

مما يقترح أن استبدال الكادىيرين يمعب دوراً أكبر في المراحل المتقدمة من التسرطن والثالثة.

حتى يسيل عممية النقائل إلى العقد الممفية و الأعضاء الأخرى.

لم تشاىد علاقة بينيما في أية درجة من درجات Nو Pعند تحري علاقة البروتينين

. تقترح ىذه النتيجة أن كل من انخفاض (Pyo et al., 2007)السرطان، وبذلك اتفقنا مع

يساىم في تطور السرطان شائك N، وارتفاع تعبيرية الكادىيرين Pتعبيرية الكادىيرين

الخلايا، ولكن بطرق مختمفة لاتتقاطع مع بعضيا.

الباب الخامس

الاستنتاجات

في الدرجة الأولى من Pوالكادهيرين Eتنخفض تعبيرية كل من الكادهيرين (1

السرطان شائك الخلايا الفموي عند مقارنتها بتعبيريتهما في البشرة الطبيعية.

Nوازدياد تعبيرية الكادهيرين Pوالكادهيرين Eيعد انخفاض تعبيرية الكادهيرين (2

مظهراً مميزاً في سياق تطور السرطان شائك الخلايا الفموي، عمى الرغم من عدم

ارتباط تعبيرية أي منها مع درجة خباثة هذا السرطان.

بعلاقة طردية في سياق Pوالكادهيرين Eيرتبط انخفاض تعبيرية الكادهيرين (3

السرطان شائك الخلايا الفموي.

بعلاقة عكسية Nوارتفاع تعبيرية الكادهيرين Eيرتبط انخفاض تعبيرية الكادهيرين (4

في سياق السرطان شائك الخلايا الفموي.

بأي علاقة Nوارتفاع تعبيرية الكادهيرين Pلم يرتبط انخفاض تعبيرية الكادهيرين (5

في سياق السرطان شائك الخلايا الفموي.

ريض مع جنس الم Pأو الكادهيرين Eلم يرتبط انخفاض تعبيرية الكادهيرين (6

أوعمره.

مع جنس المريض أو عمره. Nلم يرتبط ارتفاع تعبيرية الكادهيرين (7

الباب السادس

المقترحات والتوصيات

المقترحات

mRNAعمى مستوى Nوالكادهيرين Pوالكادهيرين Eدراسة كل من الكادهيرين (1

إضافة إلى جانب المستوى البروتيني.

لتعبيرية هذه الكادهيرينات مابين السرطان الأولي والعقد الممفية.إجراء دراسة مقارنة (2

لتحري الاتفاق أو Pوالكادهيرين Eدراسة سبل تعطيل كل من الكادهيرين (3

الاختلاف.

التوصيات

إجراء توثيق دقيق لحالات السرطان في المشافي، ومتابعة المرضى لتسجيل حالات (1

المعطيات النسيجية مع السريرية، وبالتالي تقييم النكس، والنقائل، والوفاة، ليتم ربط

الواسمات المدروسة بشكل أفضل، حتى نتمكن في النهاية من تحديد إنذار أدق

لممريض.

إجراء دراسة أوسع عمى الكادهيرينات المختمفة لتحري دورها في السرطان شائك (2

الآليات المعطمة الخلايا الفموي، وخاصة عمى المستوى الجزيئي لنتمكن من تحري

أو المحفزة لهذه البروتينات.

دراسة علاقة تعبيرية الكادهيرينات مع الأنماط المختمفة من السرطان شائك الخلايا (3

الفموي.

لمسرطان شائك الخلايا Stagingدراسة علاقة تعبيرية الكادهيرينات مع التقييم السريري الفموي.

الباب السابع

المراجع

ABE, K. & TAKEICHI, M. 2008. EPLIN mediates linkage of the cadherin catenin complex to F-actin and stabilizes the circumferential actin belt. Proc Natl Acad Sci U S A,

105, 13-9. AFREM, M. C., MARGARITESCU, C., CRAITOIU, M. M., CIUCA, M., SARLA, C. G. & COTOI,

O. S. 2014. The immunohistochemical investigations of cadherin "switch" during epithelial-mesenchymal transition of tongue squamous cell carcinoma. Rom J

Morphol Embryol, 55, 1049-56. AHMED, R. A., SHAWKY AEL, A. & HAMED, R. H. 2014. Prognostic significance of cyclin

D1 and E-cadherin expression in laryngeal squamous cell carcinoma. Pathol

Oncol Res, 20, 625-33. AHRENS, T., PERTZ, O., HAUSSINGER, D., FAUSER, C., SCHULTHESS, T. & ENGEL, J. 2002.

Analysis of heterophilic and homophilic interactions of cadherins using the c-

Jun/c-Fos dimerization domains. J Biol Chem, 277, 19455-60. AKHTER, M., HOSSAIN, S., RAHMAN, Q. B. & MOLLA, M. R. 2011. A study on histological

grading of oral squamous cell carcinoma and its co-relationship with regional

metastasis .J Oral Maxillofac Pathol, 15, 168-76. AKINTOLA, A. D., CRISLIP, Z. L., CATANIA, J. M., CHEN, G., ZIMMER, W. E., BURGHARDT,

R. C. & PARRISH, A. R. 2008. Promoter methylation is associated with the age-dependent loss of N-cadherin in the rat kidney. Am J Physiol Renal Physiol, 294,

F170-6. AKSENENKO, M. B., GYRYLOVA, S. N. & RUKSHA, T. G. 2012. Changes in the levels of N-

cadherin and PCNA in skin melanoma cells are mediated through matrix

metalloproteinase 9. Bull Exp Biol Med, 153, 364-6. ALATTIA, J. R ,.KUROKAWA, H. & IKURA, M. 1999. Structural view of cadherin-mediated

cell-cell adhesion. Cell Mol Life Sci, 55, 359-67. ALBERGARIA, A., RESENDE, C., NOBRE, A. R., RIBEIRO, A. S., SOUSA, B., MACHADO, J. C.,

SERUCA, R., PAREDES, J. & SCHMITT, F. 2013. CCAAT/enhancer binding protein

beta (C/EBPbeta) isoforms as transcriptional regulators of the pro-invasive

CDH3/P-cadherin gene in human breast cancer cells. PLoS One, 8, e55749. ALBERGARIA, A., RIBEIRO, A. S., VIEIRA, A. F., SOUSA, B., NOBRE, A. R., SERUCA, R ,.

SCHMITT, F. & PAREDES, J. 2011. P-cadherin role in normal breast development

and cancer. Int J Dev Biol, 55, 811-22. ALT-HOLLAND, A., SHAMIS, Y., RILEY, K. N., DESROCHERS, T. M., FUSENIG, N. E.,

HERMAN, I. M. & GARLICK, J. A. 2008. E-cadherin suppression directs cytoskeletal rearrangement and intraepithelial tumor cell migration in 3D

human skin equivalents. J Invest Dermatol, 128, 2498-507. AMIN, N. & VINCAN, E. 2012. The Wnt signaling pathways and cell adhesion. Front Biosci

(Landmark Ed), 17, 784-80 4. ANDL, T., LE BRAS, G. F., RICHARDS, N. F., ALLISON, G. L., LOOMANS, H. A.,

WASHINGTON, M. K., REVETTA, F., LEE, R. K., TAYLOR, C., MOSES, H. L. & ANDL, C. D. 2014. Concerted loss of TGFbeta-mediated proliferation control and E-cadherin disrupts epithelial homeostasis and causes oral squamous cell

carcinoma. Carcinogenesis, 35, 2602-10. ARIKKATH, J. & REICHARDT, L. F. 2008. Cadherins and catenins at synapses: roles in

synaptogenesis and synaptic plasticity. Trends Neurosci, 31, 487-94.

ARMEANU, S., BUHRING, H. J., REUSS-BORST, M., MULLER, C. A. & KLEIN, G. 1995. E-cadherin is functionally involved in the maturation of the erythroid lineage. J Cell

Biol, 131, 243-9. ARNES, J. B., BRUNET, J. S., STEFANSSON, I., BEGIN, L. R., WONG, N., CHAPPUIS, P. O.,

AKSLEN, L. A. & FOULKES, W. D. 2005. Placental cadherin and the basal epithelial

phenotype of BRCA1-related breast cancer. Clin Cancer Res, 11, 4003-11. ARTHUR, W. T., NOREN, N. K. & BURRIDGE, K. 2002. Regulation of Rho family GTPases by

cell-cell and cell-matrix adhesion. Biol Res, 35, 239-46. BACHMANN, I. M., STRAUME, O., PUNTERVOLL, H. E., KALVENES, M. B. & AKSLEN, L. A.

2005. Importance of P-cadherin, beta-catenin, and Wnt5a/frizzled for progression of melanocytic tumors and prognosis in cutaneous melanoma. Clin

Cancer Res, 11, 8606-14. BAEK, S., LEE, Y. W., YOON, S., BAEK, S. Y., KIM, B. S. & OH, S. O. 2010. CDH3/P-Cadherin

regulates migration of HuCCT1 cholangiocarcinoma cells. Anat Cell Biol, 43, 110-

7. BAGAN, J., SARRION, G. & JIMENEZ, Y. 2010. Oral cancer: clinical features. Oral Oncol,

46, 414-7. BAKI, L., MARAMBAUD, P., EFTHIMIOPOULOS, S., GEORGAKOPOULOS, A., WEN, P., CUI,

W., SHIOI, J., KOO, E., OZAWA, M., FRIEDRICH, V. L., JR. & ROBAKIS, N. K. 2001. Presenilin-1 binds cytoplasmic epithelial cadherin, inhibits cadherin/p120 association, and regulates stability and function of the cadherin/catenin

adhesion complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 98, 2381-6. BALASUNDARAM, P., SINGH, M. K., DINDA, A. K., THAKAR, A. & YADAV, R. 2014. Study of

beta-catenin ,E-cadherin and vimentin in oral squamous cell carcinoma with and

without lymph node metastases. Diagn Pathol, 9, 145. BANKFALVI, A., KRASSORT, M., VEGH, A., FELSZEGHY, E. & PIFFKO, J. 2002. Deranged

expression of the E-cadherin/beta-catenin complex and the epidermal growth factor receptor in the clinical evolution and progression of oral squamous cell

carcinomas. J Oral Pathol Med, 31, 450-7. BARNES, L., EVESON, J. W., REICHART, P. & SIDRANSKY, D. (eds.) 2005. World Health

Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of head and neck

tumours, Lyon: IARC Press. BAUER, K., DOWEJKO, A., BOSSERHOFF, A. K., REICHERT, T. E. & BAUER, R. 2011. Slit-2

facilitates interaction of P-cadherin with Robo-3 and inhibits cell migration in an

oral squamous cell carcinoma cell line. Carcinogenesis, 32, 935-43. BAUER, K., DOWEJKO, A., BOSSERHOFF, A. K., REICHERT, T. E. & BAUER, R. J. 2009. P-

cadherin induces an epithelial-like phenotype in oral squamous cell carcinoma

by GSK-3beta-mediated Snail phosphorylation. Carcinogenesis, 30, 1781-8. BAUER, K., GOSAU, M., BOSSERHOFF, A., REICHERT, T. & BAUER, R. 2012. P-cadherin

controls the differentiation of oral keratinocytes by regulating cytokeratin 1/10

expression via C/EBP-beta-mediated signaling. Differentiation, 84, 345-54. BAUER, R., DOWEJKO, A., DRIEMEL, O., BOSSERHOFF, A. K. & REICHERT, T. E. 2008.

Truncated P-cadherin is produced in oral squamous cell carcinoma. FEBS J, 275,

4198-210.

BAUER, R., HEIN, R. & BOSSERHOFF, A. K. 2005. A secreted form of P-cadherin is

expressed in malignant melanoma. Experimental Cell Research, 305, 418-426. BAUER, R., VALLETTA, D., BAUER, K., THASLER, W. E., HARTMANN, A., MULLER, M.,

REICHERT, T. E. & HELLERBRAND, C. 2014. Downregulation of P-cadherin expression in hepatocellular carcinoma induces tumorigenicity. Int J Clin Exp

Pathol, 7, 6125-32. BAUER, R., WILD, P. J., MEYER, S., BATAILLE, F., PAUER, A., KLINKHAMMER-SCHALKE, M.,

HOFSTAEDTER, F. & BOSSERHOFF, A. K. 2006. Prognostic relevance of P-cadherin expression in melanocytic skin tumours analysed by high-throughput tissue

microarrays. J Clin Pathol, 59, 699-705. BAUM, B. & GEORGIOU, M. 2011. Dynamics of adherens junctions in epithelial

establishment, maintenance, and remodeling. J Cell Biol, 192, 907-17. BENSON, D. L & .HUNTLEY, G. W. 2012. Synapse adhesion: a dynamic equilibrium

conferring stability and flexibility. Curr Opin Neurobiol, 22, 397-404. BERTOCCHI, C., VAMAN RAO, M. & ZAIDEL-BAR, R. 2012. Regulation of adherens

junction dynamics by phosphorylation switches. J Signal Transduct, 2012,

125295. BERX, G., BECKER, K. F., HOFLER, H. & VAN ROY, F. 1998. Mutations of the human E-

cadherin (CDH1) gene. Hum Mutat, 12, 226-37. BERX, G. & VAN ROY, F. 2009. Involvement of members of the cadherin superfamily in

cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol, 1, a003129. BLASCHUK, O. W. & DEVEMY, E. 2009. Cadherins as novel targets for anti-cancer

therapy. Eur J Pharmacol, 625, 195-8. BLECHSCHMIDT, K., SASSEN, S., SCHMALFELDT, B., SCHUSTER, T., HOFLER, H. & BECKER,

K. F. 2008. The E-cadherin repressor Snail is associated with lower overall

survival of ovarian cancer patients. Br J Cancer, 98, 489-95. BOSCH, F. X., ANDL, C., ABEL, U. & KARTENBECK, J. 2005. E-cadherin is a selective and

strongly dominant prognostic factor in squamous cell carcinoma: a comparison

of E-cadherin with desmosomal components. Int J Cancer, 114, 779-90. BRAGA, V. M. & YAP, A. S. 2005. The challenges of abundance: epithelial junctions and

small GTPase signalling. Curr Opin Cell Biol, 17, 466-74. BRANCA, M ,.GIORGI, C., CIOTTI, M., SANTINI, D., DI BONITO, L., COSTA, S., BENEDETTO,

A., BONIFACIO, D., DI BONITO, P., PABA, P., ACCARDI, L., MARIANI, L., SYRJANEN, S., FAVALLI, C. & SYRJANEN, K. 2006. Down-regulation of E-cadherin is closely associated with progression of cervical intraepithelial neoplasia (CIN), but not with high-risk human papillomavirus (HPV) or disease outcome in cervical

cancer. Eur J Gynaecol Oncol, 27, 215-23. BRANDNER, J. M., HAFTEK, M. & NIESSEN, C. M. 2010. Adherens Junctions, Desmosomes

and Tight Junctions in Epidermal Barrier Function. The Open Dermatology

Journal, 4, 14-20. BRASCH, J., HARRISON, O. J., HONIG, B. & SHAPIRO, L. 2012. Thinking outside the cell:

how cadherins drive adhesion. Trends Cell Biol, 22, 299-310. BROUXHON, S., KYRKANIDES, S., O'BANION, M. K., JOHNSON, R., PEARCE, D. A.,

CENTOLA, G. M., MILLER, J. N., MCGRATH, K. H., ERDLE, B., SCOTT, G., SCHNEIDER, S., VANBUSKIRK, J. & PENTLAND, A. P. 2007. Sequential down-

regulation of E-cadherin with squamous cell carcinoma progression: loss of E-cadherin via a prostaglandin E2-EP2 dependent posttranslational mechanism.

Cancer Res, 67, 7654-64. BRUSES, J. L. 2006. N-cadherin signaling in synapse formation and neuronal physiology.

Mol Neurobiol, 33, 237-52. BRYAN, R. T. & TSELEPIS, C. 2010. Cadherin switching and bladder cancer. J Urol, 184,

423-31. BRYANT, D. M. & STOW, J. L. 2004. The ins and outs of E-cadherin trafficking. Trends Cell

Biol, 14, 427-34. BRYNE, M., KOPPANG, H. S., LILLENG, R. & KJAERHEIM, A. 1992. Malignancy grading of

the deep invasive margins of oral squamous cell carcinomas has high prognostic

value. J Pathol, 166, 375-81. CAILLIEZ, F. & LAVERY, R. 2005. Cadherin mechanics and complexation: the importance

of calcium binding. Biophys J, 89, 3895-903. CALDEIRA, J. R., PRANDO, E. C., QUEVEDO, F. C., NETO, F. A., RAINHO, C. A. & ROGATTO,

S. R. 2006. CDH1 promoter hypermethylation and E-cadherin protein expression

in infiltrating breast cancer. BMC Cancer, 6, 48. CAMPISI, G., PANZARELLA, V., GIULIANI, M., LAJOLO ,C., DI FEDE, O., FALASCHINI, S., DI

LIBERTO, C., SCULLY, C. & LO MUZIO, L. 2007. Human papillomavirus: its identity and controversial role in oral oncogenesis, premalignant and malignant lesions

(review). Int J Oncol, 30, 813-23. CAPPELLESSO, R., MARIONI, G., CRESCENZI, M., GIACOMELLI, L., GUZZARDO, V.,

MUSSATO, A., STAFFIERI, A., MARTINI, A., BLANDAMURA, S. & FASSINA, A. 2015. The prognostic role of the epithelial-mesenchymal transition markers E-cadherin

and Slug in laryngeal squamous cell carcinoma .Histopathology. CAVALLARO, U. & CHRISTOFORI, G. 2004. Cell adhesion and signalling by cadherins and

Ig-CAMs in cancer. Nat Rev Cancer, 4, 118-32. CAWSON, R. A. & ODELL, E. W. 2008. Cawson's essentials of oral pathology and oral

medicine, Edinburgh ; New York, Churchill Livingstone. CHANG, H. W., CHOW, V., LAM, K. Y., WEI, W. I. & YUEN, A. 2002. Loss of E-cadherin

expression resulting from promoter hypermethylation in oral tongue carcinoma

and its prognostic significance. Cancer, 94, 386-92. CHANSON, L., BROWNFIELD, D., GARBE, J. C., KUHN, I., STAMPFER, M. R., BISSELL, M. J.

& LABARGE, M. A. 2011. Self-organization is a dynamic and lineage-intrinsic

property of mammary epithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 108, 3264-9. CHAPPUIS-FLAMENT, S., WONG, E ,.HICKS, L. D., KAY, C. M. & GUMBINER, B. M. 2001.

Multiple cadherin extracellular repeats mediate homophilic binding and

adhesion. J Cell Biol, 154, 231-43. CHEN, Q., LIPKINA, G., SONG, Q. & KRAMER, R. H. 2004. Promoter methylation regulates

cadherin switching in squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun,

315, 850-6. CHEUNG, L. W., MAK, A. S., CHEUNG, A. N., NGAN, H. Y., LEUNG, P. C. & WONG, A. S.

2011. P-cadherin cooperates with insulin-like growth factor-1 receptor to promote metastatic signaling of gonadotropin-releasing hormone in ovarian

cancer via p120 catenin. Oncogene, 30, 2964-74.

CHOI, S. & MYERS, J. N. 2008. Molecular pathogenesis of oral squamous cell carcinoma:

implications for therapy. J Dent Res, 87, 14-32. CHRISTOFORI, G. & SEMB ,H. 1999. The role of the cell-adhesion molecule E-cadherin as

a tumour-suppressor gene. Trends Biochem Sci, 24, 73-6. COVINGTON, M. D., BURGHARDT, R. C. & PARRISH, A. R. 2006. Ischemia-induced

cleavage of cadherins in NRK cells requires MT1-MMP (MMP-14 .(Am J Physiol

Renal Physiol, 290, F43-51. DAVID, J. M. & RAJASEKARAN, A. K. 2012. Dishonorable discharge: the oncogenic roles of

cleaved E-cadherin fragments. Cancer Res, 72, 2917-23. DAVIS, M. A., IRETON, R. C. & REYNOLDS, A. B. 2003. A core function for p120-catenin in

cadherin turnover. J Cell Biol, 163, 525-34. DE HERREROS, A. G., PEIRO, S., NASSOUR, M. & SAVAGNER, P. 2010. Snail family

regulation and epithelial mesenchymal transitions in breast cancer progression.

J Mammary Gland Biol Neoplasia, 15 , 135-47. DE MORAES, R. V., OLIVEIRA, D. T., LANDMAN, G., DE CARVALHO, F., CABALLERO, O.,

NONOGAKI, S., NISHIMOTO, I. & KOWALSKI, L. P. 2008. E-cadherin abnormalities resulting from CPG methylation promoter in metastatic and nonmetastatic oral

cancer. Head Neck, 30, 85-92. DELVA, E. & KOWALCZYK, A. P. 2009. Regulation of cadherin trafficking. Traffic, 10, 259-

67. DERYCKE, L. D. & BRACKE, M. E. 2004. N-cadherin in the spotlight of cell-cell adhesion,

differentiation, embryogenesis, invasion and signalling. Int J Dev Biol, 48, 463-

76. DESAI, B. V., HARMON, R. M. & GREEN, K. J. 2009. Desmosomes at a glance. J Cell Sci,

122, 4401-7. DESROCHERS, T. M., SHAMIS, Y., ALT-HOLLAND, A., KUDO, Y., TAKATA, T., WANG, G.,

JACKSON-GRUSBY, L. & GARLICK, J. A. 2012. The 3D tissue microenvironment modulates DNA methylation and E-cadherin expression in squamous cell

carcinoma. Epigenetics, 7, 34-46. DI BENEDETTO, A., WATKINS, M., GRIMSTON, S., SALAZAR, V., DONSANTE, C.,

MBALAVIELE, G., RADICE, G. L. & CIVITELLI, R. 2010. N-cadherin and cadherin 11 modulate postnatal bone growth and osteoblast differentiation by distinct

mechanisms. J Cell Sci, 123, 2640-8. DIAMOND, M. E., SUN, L., OTTAVIANO, A. J., JOSEPH, M. J. & MUNSHI, H. G. 2008.

Differential growth factor regulation of N-cadherin expression and motility in

normal and malignant oral epithelium. J Cell Sci, 121, 2197-207. DINIZ-FREITAS, M., GARCIA-CABALLERO, T., ANTUNEZ-LOPEZ, J., GANDARA-REY, J. M. &

GARCIA-GARCIA, A. 2006. Reduced E-cadherin expression is an indicator of unfavourable prognosis in oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol, 42, 190-

200. DO, K. A., JOHNSON, M. M., DOHERTY, D. A., LEE, J. J., WU, X. F., DONG, Q., HONG, W. K.,

KHURI, F. R., FU, K. K. & SPITZ, M. R. 2003. Second primary tumors in patients with upper aerodigestive tract cancers: joint effects of smoking and alcohol

(United States). Cancer Causes Control, 14, 131-8.

EL-AMRAOUI, A. & PETIT, C. 2013. Cadherin defects in inherited human diseases. Prog

Mol Biol Transl Sci, 116, 361-84. EL SAYEGH, T. Y ,.ARORA, P. D., FAN, L., LASCHINGER, C. A., GREER, P. A., MCCULLOCH,

C. A. & KAPUS, A. 2005. Phosphorylation of N-cadherin-associated cortactin by Fer kinase regulates N-cadherin mobility and intercellular adhesion strength.

Mol Biol Cell, 16, 5514-27. EL SAYEGH, T. Y., ARORA, P. D., LASCHINGER, C. A., LEE, W., MORRISON, C., OVERALL, C.

M., KAPUS, A. & MCCULLOCH, C. A. 2004. Cortactin associates with N-cadherin adhesions and mediates intercellular adhesion strengthening in fibroblasts. J Cell

Sci, 117, 5 117-31. FARALDO, M. M., TEULIERE, J., DEUGNIER, M. A., BIRCHMEIER, W., HUELSKEN, J.,

THIERY, J. P., CANO, A. & GLUKHOVA, M. A. 2007. beta-Catenin regulates P-

cadherin expression in mammary basal epithelial cells. FEBS Lett, 581, 831-6. FAUL, C., ASANUMA ,K., YANAGIDA-ASANUMA, E., KIM, K. & MUNDEL, P. 2007. Actin up:

regulation of podocyte structure and function by components of the actin

cytoskeleton. Trends Cell Biol, 17, 428-37. FEDOR-CHAIKEN, M., MEIGS, T. E., KAPLAN, D. D. & BRACKENBURY, R. 2003. Two regions

of cadherin cytoplasmic domains are involved in suppressing motility of a

mammary carcinoma cell line. J Biol Chem, 278, 52371-8. FERBER, E. C., KAJITA, M., WADLOW, A., TOBIANSKY, L., NIESSEN, C., ARIGA, H., DANIEL,

J. & FUJITA, Y. 2008. A role for the cleaved cytoplasmic domain of E-cadherin in

the nucleus. J Biol Chem, 283, 12691-700. FOSCHINI, M. P., COCCHI, R., MORANDI, L., MARUCCI, G., PENNESI, M. G., RIGHI, A.,

TOSI, A. L., DE BIASE, D., PESSION, A. & MONTEBUGNOLI, L. 2008. E-cadherin loss and Delta Np73L expression in oral squamous cell carcinomas showing

aggressive behavior. Head Neck, 30, 1475-82. FRANKE, W. W. 2009. Discovering the molecular components of intercellular junctions--a

historical view. Cold Spring Harb Perspect Biol, 1, a003 061. FUJITA, Y., KRAUSE, G., SCHEFFNER, M., ZECHNER, D., LEDDY, H. E., BEHRENS, J.,

SOMMER, T. & BIRCHMEIER, W. 2002. Hakai, a c-Cbl-like protein, ubiquitinates

and induces endocytosis of the E-cadherin complex. Nat Cell Biol, 4, 222-31. GORSKI, J. J., JAMES, C. R., QUINN, J. E., STEWART, G. E., STAUNTON, K. C., BUCKLEY, N.

E., MCDYER, F. A., KENNEDY, R. D., WILSON, R. H., MULLAN, P. B. & HARKIN, D. P. 2010. BRCA1 transcriptionally regulates genes associated with the basal-like

phenotype in breast cancer .Breast Cancer Res Treat, 122, 721-31. GRAZIANO, F., ARDUINI, F., RUZZO, A., MANDOLESI, A., BEARZI, I., SILVA, R., MURETTO,

P., TESTA, E., MARI, D., MAGNANI, M., SCARTOZZI, M. & CASCINU, S. 2004. Combined analysis of E-cadherin gene (CDH1) promoter hypermethylation and E-cadherin protein expression in patients with gastric cancer: implications for

treatment with demethylating drugs. Ann Oncol, 15, 489-92. GRAZIANO, F., HUMAR, B. & GUILFORD, P. 2003. The role of the E-cadherin gene (CDH1)

in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice.

Ann Oncol, 14, 1705-13. HALBLEIB, J. M. & NELSON, W. J. 2006. Cadherins in development: cell adhesion, sorting,

and tissue morphogenesis. Genes Dev, 20, 3199-214.

HALBOUB, E., AL-MOHAYA, M ,.ABDULHUQ, M., AL-MANDILI, A. & AL-ANAZI, Y. 2012.

Oral squamous cell carcinoma among Yemenis: Onset in young age and

presentation at advanced stage. J Clin Exp Dent, 4, e221-5. HARRISON, O. J., CORPS, E. M., BERGE, T. & KILSHAW, P. J. 2005. The mechanism of cell

adhesion by classical cadherins: the role of domain 1. J Cell Sci, 118, 711-21. HARTSOCK, A. & NELSON, W. J. 2008. Adherens and tight junctions: structure, function

and connections to the actin cytoskeleton. Biochim Biophys Acta, 1778, 660-9. HARTSOCK, A. & NELSON, W. J. 2012. Competitive regulation of E-cadherin

juxtamembrane domain degradation by p120-catenin binding and Hakai-

mediated ubiquitination. PLoS One, 7, e37476. HASHIMOTO, T., SOENO, Y., MAEDA, G., TAYA, Y., AOBA, T., NASU, M., KAWASHIRI, S. &

IMAI, K. 2012. Progression of oral squamous cell carcinoma accompanied with

reduced E-cadherin expression but not cadherin switch. PLoS One, 7, e47899. HAUSSINGER, D., AHRENS, T., ABERLE, T., ENGEL, J., STETEFELD, J. & GRZESIEK, S. 2004.

Proteolytic E-cadherin activation followed by solution NMR and X-ray

crystallography. EMBO J, 23, 1699-708. HECHT, S. S. 2003. Tobacco carcinogens, their biomarkers and tobacco-induced cancer.

Nature Reviews Cancer, 3. HEUBERGER, J. & BIRCHMEIER, W. 2010. Interplay of cadherin-mediated cell adhesion

and canonical Wnt signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2, a002915. HINCK, L., NATHKE, I. S., PAPKOFF, J. & NELSON, W. J. 1994. Dynamics of

cadherin/catenin complex formation: novel protein interactions and pathways

of complex assembly. J Cell Biol, 125, 1327-40. HINES, M. D., JIN, H. C., WHEELOCK, M. J. & JENSEN, P. J. 1999. Inhibition of cadherin

function differentially affects markers of terminal differentiation in cultured

human keratinocytes. J Cell Sci , 112 ) Pt 24), 4569-79. HUBER, G. F., ZULLIG, L., SOLTERMANN, A., ROESSLE, M., GRAF, N., HAERLE, S. K.,

STUDER, G., JOCHUM, W., MOCH, H. & STOECKLI, S. J. 2011. Down regulation of E-Cadherin (ECAD) - a predictor for occult metastatic disease in sentinel node biopsy of early squamous cell carcinomas of the oral cavity and oropharynx.

BMC Cancer, 11, 217:1-8. HULPIAU, P., GUL, I. S. & VAN ROY, F. 2013. New insights into the evolution of metazoan

cadherins and catenins. Prog Mol Biol Transl Sci, 116, 71-94. HULPIAU, P. & VAN ROY, F. 2009. Molecular evolution of the cadherin superfamily. Int J

Biochem Cell Biol, 41, 349-69. IMAI, K., HIRATA, S., IRIE, A., SENJU, S., IKUTA, Y., YOKOMINE, K., HARAO, M., INOUE, M.,

TSUNODA, T., NAKATSURU, S., NAKAGAWA, H., NAKAMURA, Y., BABA, H. & NISHIMURA, Y. 2008. Identification of a novel tumor-associated antigen, cadherin 3/P-cadherin, as a possible target for immunotherapy of pancreatic,

gastric, and colorectal cancers. Clin Cancer Res, 14, 6487-95. ISLAM, S., CAREY, T. E ,.WOLF, G. T., WHEELOCK, M. J. & JOHNSON, K. R. 1996.

Expression of N-cadherin by human squamous carcinoma cells induces a scattered fibroblastic phenotype with disrupted cell-cell adhesion. J Cell Biol,

135, 1643-54.

JACOBS, K., FEYS, L., VANHOECKE, B., VAN MARCK, V. & BRACKE, M. 2011. P-cadherin expression reduces melanoma growth, invasion, and responsiveness to growth

factors in nude mice. Eur J Cancer Prev, 20, 207-16. JACOBS, K., VAN GELE, M., FORSYTH, R., BROCHEZ, L., VANHOECKE, B., DE WEVER, O. &

BRACKE, M. 2010. P-cadherin counteracts myosin II-B function: implications in

melanoma progression. Mol Cancer, 9, 255. JEMAL, A., BRAY, F., CENTER, M. M., FERLAY, J., WARD, E. & FORMAN, D. 2011. Global

Cancer Statistics. CA CANCER, 61. JHA, P., RANSON, M .K., NGUYEN, S. N. & YACH, D. 2002. Estimates of global and

regional smoking prevalence in 1995, by age and sex. American Journal of Public

Health, 92. JORDAAN, G., LIAO, W. & SHARMA, S. 2013. E-cadherin gene re-expression in chronic

lymphocytic leukemia cells by HDAC inhibitors. BMC Cancer, 13, 88. KATAFIASZ, D., SMITH, L. M. & WAHL, J. K., 3RD 2011. Slug (SNAI2) expression in oral SCC

cells results in altered cell-cell adhesion and increased motility. Cell Adh Migr, 5,

315-22. KAWAUCHI, T., SEKINE, K., SHIKANAI, M., CHIHAMA, K., TOMITA, K., KUBO, K.,

NAKAJIMA, K., NABESHIMA, Y. & HOSHINO, M. 2010. Rab GTPases-dependent endocytic pathways regulate neuronal migration and maturation through N-

cadherin trafficking. Neuron, 67, 588-602. KIM, J. B., ISLAM, S ,.KIM, Y. J., PRUDOFF, R. S., SASS, K. M., WHEELOCK, M. J. &

JOHNSON, K. R. 2000a. N-Cadherin extracellular repeat 4 mediates epithelial to

mesenchymal transition and increased motility. J Cell Biol, 151, 1193-206. KIM, M. A., JUNG, E. J., LEE, H. S., LEE ,H. E., YANG, H. K., OH, D. Y., BANG, Y. J. & KIM, W.

H. 2010. P-cadherin expression in gastric carcinoma: its regulation mechanism

and prognostic significance. Hum Pathol, 41, 877-85. KIM, N. G., KOH, E., CHEN, X. & GUMBINER, B. M. 2011. E-cadherin mediates contact

inhibition of proliferation through Hippo signaling-pathway components. Proc

Natl Acad Sci U S A, 108, 11930-5. KIM, S. H., LI, Z. & SACKS, D. B. 2000b. E-cadherin-mediated cell-cell attachment

activates Cdc42. J Biol Chem, 275, 36999-7005. KNUST, E. & BOSSINGER, O. 2002. Composition and formation of intercellular junctions

in epithelial cells. Science, 298, 1955-9. KO, H., KIM, S., JIN, C. H., LEE, E., HAM, S., YOOK, J. I. & KIM, K. 2012. Protein kinase

casein kinase 2-mediated upregulation of N-cadherin confers anoikis resistance

on esophageal carcinoma cells. Mol Cancer Res, 10, 1032-8. KOHUTEK, Z. A., DIPIERRO, C. G., REDPATH, G. T. & HUSSAINI, I. M. 2009. ADAM-10-

mediated N-cadherin cleavage is protein kinase C-alpha dependent and

promotes glioblastoma cell migration. J Neurosci, 29, 4605-15. KOJC, N., ZIDAR, N., GALE, N., POLJAK, M., FUJS KOMLOS, K., CARDESA, A., HOFLER, H. &

BECKER, K. F. 2009. Transcription factors Snail, Slug, Twist, and SIP1 in spindle

cell carcinoma of the head and neck. Virchows Arch, 454, 549-55. KOLLE, G., HO, M., ZHOU, Q., CHY, H. S., KRISHNAN, K., CLOONAN, N., BERTONCELLO, I.,

LASLETT, A. L. & GRIMMOND, S. M. 2009. Identification of human embryonic

stem cell surface markers by combined membrane-polysome translation state

array analysis and immunotranscriptional profiling. Stem Cells, 27, 2446-56. KOSTER, M. I., LU, S. L., WHITE, L. D., WANG, X. J. & ROOP, D. R. 2006. Reactivation of

developmentally expressed p63 isoforms predisposes to tumor development

and progression. Cancer Res, 66, 3981-6. KRAEMER, A., GOODWIN, M., VERMA, S., YAP, A. S. & ALI, R. G. 2007. Rac is a dominant

regulator of cadherin-directed actin assembly that is activated by adhesive

ligation independently of Tiam1. Am J Physiol Cell Physiol , 292, C1061-9. KREMER, M., QUINTANILLA-MARTINEZ, L., FUCHS, M., GAMBOA-DOMINGUEZ, A., HAYE,

S., KALTHOFF, H., ROSIVATZ, E., HERMANNSTADTER, C., BUSCH, R., HOFLER, H. & LUBER, B. 2003. Influence of tumor-associated E-cadherin mutations on

tumorigenicity and metastasis. Carcinogenesis, 24, 1879-86. KUDO, Y., KITAJIMA, S., OGAWA, I., HIRAOKA, M., SARGOLZAEI, S., KEIKHAEE, M. R.,

SATO, S., MIYAUCHI, M. & TAKATA, T. 2004. Invasion and metastasis of oral cancer cells require methylation of E-cadherin and/or degradation of

membranous beta-catenin. Clin Cancer Res, 10, 5455-63. KUMAR, V., ABBAS, A. K., FAUSTO, N. & MITCHELL, R. N. 2007. Robbins Basic Pathology,

International Edition, Saunders Elsevier. KUMPER, S. & RIDLEY, A. J. 2010. p120ctn and P-cadherin but not E-cadherin regulate

cell motility and invasion of DU145 prostate cancer cells. PLoS One, 5, e11801. KURTZ, K. A., HOFFMAN, H. T., ZIMMERMAN, M. B. & ROBINSON, R. A. 2006. Decreased

E-cadherin but not beta-catenin expression is associated with vascular invasion and decreased survival in head and neck squamous carcinomas. Otolaryngol

Head Neck Surg, 134, 142-6. LECKBAND, D. & SIVASANKAR, S. 2012. Cadherin recognition and adhesion. Curr Opin

Cell Biol, 24, 620-7. LEWIN, B. 2007. Cells, Jones & Bartlett Learning. LEWIS, J. E., WAHL, J. K., 3RD, SASS, K. M., JENSEN, P. J., JOHNSON, K. R. & WHEELOCK,

M. J. 1997. Cross-talk between adherens junctions and desmosomes depends on

plakoglobin. J Cell Biol, 136, 919-34. LI, J. J., ZHANG, G. H., YANG, X. M., LI, S. S ,.LIU, X., YANG, Q. T., LI, Y. & YE, J. 2012a.

Reduced E-cadherin expression is associated with lymph node metastases in

laryngeal squamous cell carcinoma. Auris Nasus Larynx, 39, 186-92. LI, K., WANG, X., HE, W., LIN, N. & FAN, Q. X. 2009a. Expression of N-cadherin in

esophageal squamous cell carcinoma and silencing expression of N-cadherin

using RNA interference on invasiveness of EC9706 cells. Ai Zheng, 28, 8-13. LI, L., BENNETT, S. A. & WANG, L. 2012b. Role of E-cadherin and other cell adhesion

molecules in survival and differentiation of human pluripotent stem cells. Cell

Adh Migr, 6, 59-70. LI, S., JIAO, J., LU, Z. & ZHANG, M. 2009b. An essential role for N-cadherin and beta-

catenin for progression in tongue squamous cell carcinoma and their effect on

invasion and metastasis of Tca8113 tongue cancer cells. Oncol Rep, 21, 1223-33. LIAO, W., JORDAAN, G., SRIVASTAVA, M. K., DUBINETT, S. & SHARMA, S. 2013. Effect of

epigenetic histone modifications on E-cadherin splicing and expression in lung

cancer .Am J Cancer Res, 3, 374-89.

LING, Z. Q., LI, P., GE, M. H., ZHAO, X., HU, F. J., FANG, X. H., DONG, Z. M. & MAO, W. M. 2011. Hypermethylation-modulated down-regulation of CDH1 expression

contributes to the progression of esophageal cancer. Int J Mol Med , 27, 625-35.

LIONI, M., BRAFFORD, P., ANDL, C., RUSTGI, A., EL-DEIRY, W., HERLYN, M. & SMALLEY, K. S. 2007. Dysregulation of claudin-7 leads to loss of E-cadherin expression and the increased invasion of esophageal squamous cell carcinoma cells. Am J

Pathol, 170, 709-21. LIU, L. K., JIANG, X. Y., ZHOU, X. X., WANG, D. M., SONG, X. L. & JIANG, H. B. 2010.

Upregulation of vimentin and aberrant expression of E-cadherin/beta-catenin complex in oral squamous cell carcinomas: correlation with the

clinicopathological features and patient outcome. Mod Pathol, 23, 213-24. LO MUZIO, L., CAMPISI, G., FARINA, A., RUBINI, C., PANNONE, G., SERPICO, R., LAINO, G.,

DE LILLO, A. & CARINCI, F. 2005. P-cadherin expression and survival rate in oral

squamous cell carcinoma: an immunohistochemical study. BMC Cancer, 5, 63. LO MUZIO, L., PANNONE, G., MIGNOGNA, M. D., STAIBANO, S., MARIGGIO, M. A.,

RUBINI, C., PROCACCINI, M., DOLCI, M., BUFO, P., DE ROSA, G. & PIATTELLI, A. 2004. P-cadherin expression predicts clinical outcome in oral squamous cell

carcinomas. Histol Histopathol, 19, 1089-99. LOCK, J. G., HAMMOND, L. A., HOUGHTON, F., GLEESON, P. A. & STOW, J. L. 2005. E-

cadherin transport from the trans-Golgi network in tubulovesicular carriers is

selectively regulated by golgin -97 . Traffic, 6, 1142-56. LOMBAERTS, M., VAN WEZEL, T., PHILIPPO, K., DIERSSEN, J. W., ZIMMERMAN, R. M.,

OOSTING, J., VAN EIJK, R., EILERS, P. H., VAN DE WATER, B., CORNELISSE, C. J. & CLETON-JANSEN, A. M. 2006. E-cadherin transcriptional downregulation by promoter methylation but not mutation is related to epithelial-to-mesenchymal

transition in breast cancer cell lines. Br J Cancer, 94, 661-71. LYAKHOVITSKY, A., BARZILAI, A., FOGEL, M., TRAU, H. & HUSZAR, M. 2004. Expression of

e-cadherin and beta-catenin in cutaneous squamous cell carcinoma and its

precursors. The American journal of dermatopathology, 26, 372-378. M, D. I. D., PIERANTONI, G. M., FEOLA, A., ESPOSITO, F., LAINO, L., A, D. E. R., RULLO, R.,

MAZZOTTA, M., MARTANO, M., SANGUEDOLCE, F., PERILLO, L., D'ANGELO, L., PAPAGERAKIS, S., TORTORELLA, S., BUFO, P., LO MUZIO, L., PANNONE, G. & SANTORO, A. 2011. Prognostic significance of N-Cadherin expression in oral

squamous cell carcinoma. Anticancer Res, 31, 4211-8. MAITRE, J. L. & HEISENBERG, C. P .2013 . Three functions of cadherins in cell adhesion.

Curr Biol, 23, R626-33. MARET, D., GRUZGLIN, E., SADR, M. S., SIU, V., SHAN, W., KOCH, A. W., SEIDAH, N. G.,

DEL MAESTRO, R. F. & COLMAN, D. R. 2010. Surface expression of precursor N-

cadherin promotes tumor cell invasion. Neoplasia, 12, 1066-80. MARGULIS, A., ZHANG, W., ALT-HOLLAND, A., PAWAGI, S., PRABHU, P., CAO, J., ZUCKER,

S., PFEIFFER, L., GARFIELD, J., FUSENIG, N. E. & GARLICK, J. A. 2006. Loss of intercellular adhesion activates a transition from low- to high-grade human

squamous cell carcinoma. Int J Cancer, 118, 821-31. MARIONNET, C., LALOU, C., MOLLIER, K., CHAZAL, M., DELESTAING, G., COMPAN, D.,

VEROLA, O., VILMER, C., CUMINET, J., DUBERTRET, L. & BASSET-SEGUIN, N.

2003. Differential molecular profiling between skin carcinomas reveals four newly reported genes potentially implicated in squamous cell carcinoma

development. Oncogene, 22, 3500-5. MARIOTTI, A., PEROTTI, A., SESSA, C. & RUEGG, C. 2007. N-cadherin as a therapeutic

target in cancer. Expert Opin Investig Drugs, 16, 451-65. MARUTHAMUTHU, V., ARATYN-SCHAUS, Y. & GARDEL, M. L. 2010. Conserved F-actin

dynamics and force transmission at cell adhesions. Curr Opin Cell Biol, 22, 583-8. MENDEZ, P., DE ROO, M., POGLIA, L., KLAUSER, P. & MULLER, D. 2010. N-cadherin

mediates plasticity-induced long-term spine stabilization. J Cell Biol, 189, 589-

600. MENG, W. & TAKEICHI, M. 2009. Adherens junction: molecular architecture and

regulation. Cold Spring Harb Perspect Biol, 1, a002899. MOLINA-ORTIZ ,I., BARTOLOME, R. A., HERNANDEZ-VARAS, P., COLO, G. P. & TEIXIDO, J.

2009. Overexpression of E-cadherin on melanoma cells inhibits chemokine-promoted invasion involving p190RhoGAP/p120ctn-dependent inactivation of

RhoA. J Biol Chem, 284, 15147-57. MUNOZ-GUERRA, M. F., MARAZUELA, E. G., FERNANDEZ-CONTRERAS, M. E. &

GAMALLO, C. 2005. P-cadherin expression reduced in squamous cell carcinoma

of the oral cavity: an indicatior of poor prognosis. Cancer, 103, 960-9. NAGAR, B., OVERDUIN, M., IKURA, M. & RINI, J .M. 1996. Structural basis of calcium-

induced E-cadherin rigidification and dimerization. Nature, 380, 360-4. NANCI, A. & TEN CATE, A. R. 2008. Ten Cate's oral histology : development, structure,

and function, St. Louis, Mo., Mosby. NEJSUM, L. N. & NELSON, W. J. 2009. Epithelial cell surface polarity: the early steps.

Front Biosci (Landmark Ed), 14, 1088-98. NELSON, W. J. & NUSSE, R. 2004. Convergence of Wnt, beta-catenin, and cadherin

pathways. Science, 303, 1483-7. NEVILLE, B. W. 2009. Oral and maxillofacial pathology, St. Louis, MO, Elsevier/Saunders. NGUYEN, P. T., KUDO, Y., YOSHIDA, M., KAMATA, N., OGAWA, I. & TAKATA, T. 2011. N-

cadherin expression is involved in malignant behavior of head and neck cancer

in relation to epithelial-mesenchymal transition. Histol Histopathol, 26, 147-56. NIESSEN, C. M. 2007. Tight junctions/adherens junctions: basic structure and function. J

Invest Dermatol, 127, 2525-32. NIESSEN, C. M. & GOTTARDI, C. J. 2008. Molecular components of the adherens

junction. Biochim Biophys Acta, 1778, 562-71. NIESSEN, C. M., LECKBAND, D. & YAP, A. S. 2011. Tissue organization by cadherin

adhesion molecules: dynamic molecular and cellular mechanisms of

morphogenetic regulation. Physiol Rev, 91, 691-731. NIJKAMP, M. M., SPAN, P. N., HOOGSTEEN, I. J., VAN DER KOGEL, A. J., KAANDERS, J. H.

& BUSSINK, J. 2011. Expression of E-cadherin and vimentin correlates with metastasis formation in head and neck squamous cell carcinoma patients.

Radiother Oncol, 99, 344-8.

NISHIMURA, E. K., YOSHIDA, H ,.KUNISADA, T. & NISHIKAWA, S. I. 1999. Regulation of E-

and P-cadherin expression correlated with melanocyte migration and

diversification. Dev Biol, 215, 155-66. NOE, V., FINGLETON, B., JACOBS, K., CRAWFORD, H. C., VERMEULEN, S., STEELANT, W.,

BRUYNEEL ,E., MATRISIAN, L. M. & MAREEL, M. 2001. Release of an invasion

promoter E-cadherin fragment by matrilysin and stromelysin-1. J Cell Sci, 114,

111-118. ODA, H. & TAKEICHI, M. 2011. Evolution: structural and functional diversity of cadherin

at the adherens junction. J Cell Biol, 193, 1137-46. OGITA, H., RIKITAKE, Y., MIYOSHI, J. & TAKAI, Y. 2010. Cell adhesion molecules nectins

and associating proteins: Implications for physiology and pathology. Proc Jpn

Acad Ser B Phys Biol Sci, 86, 621-9. ONDER, T. T., GUPTA, P. B., MANI, S. A., YANG, J., LANDER, E. S. & WEINBERG, R. A. 2008.

Loss of E-cadherin promotes metastasis via multiple downstream transcriptional

pathways. Cancer Res, 68, 3645-54. OZAWA, M., ENGEL, J. & KEMLER, R. 1990. Single amino acid substitutions in one Ca2+

binding site of uvomorulin abolish the adhesive function. Cell, 63, 1033-8. PALACIOS, J., BENITO, N., BERRAQUERO, R., PIZARRO, A., CANO, A. & GAMALLO, C. 1995.

Differential spatiotemporal expression of E- and P-cadherin during mouse tooth development. Int J Dev Biol, 39, 663-6.

PAREDES, J., CORREIA, A. L., RIBEIRO, A. S., ALBERGARIA, A., MILANEZI, F. & SCHMITT, F. C. 2007. P-cadherin expression in breast cancer: a review. Breast Cancer Res, 9,

214. PAREDES, J., FIGUEIREDO, J., ALBERGARIA ,A., OLIVEIRA, P., CARVALHO, J., RIBEIRO, A.

S., CALDEIRA, J., COSTA, A. M., SIMOES-CORREIA, J., OLIVEIRA, M. J., PINHEIRO, H., PINHO, S. S., MATEUS, R., REIS, C. A., LEITE, M., FERNANDES, M. S., SCHMITT, F., CARNEIRO, F., FIGUEIREDO, C., OLIVEIRA, C. & SERUCA, R. 2012. Epithelial E- and P-cadherins: role and clinical significance in cancer. Biochim Biophys Acta,

1826, 297-311. PAREDES, J., STOVE, C., STOVE, V., MILANEZI, F., VAN MARCK, V., DERYCKE, L., MAREEL,

M., BRACKE, M. & SCHMITT, F. 2004. P-cadherin is up-regulated by the antiestrogen ICI 182,780 and promotes invasion of human breast cancer cells.

Cancer Res, 64, 8309-17. PATEL, I. S., MADAN, P., GETSIOS, S., BERTRAND, M. A. & MACCALMAN, C. D. 2003.

Cadherin switching in ovarian cancer progression .Int J Cancer, 106, 172-7. PECE, S. & GUTKIND, J. S. 2002. E-cadherin and Hakai: signalling, remodeling or

destruction? Nat Cell Biol, 4, E72-4. PECINA-SLAUS, N. 2003. Tumor suppressor gene E-cadherin and its role in normal and

malignant cells. Cancer Cell Int, 3, 17. PEIFER, M. & YAP, A. S. 2003. Traffic control: p120-catenin acts as a gatekeeper to

control the fate of classical cadherins in mammalian cells. J Cell Biol, 163, 437-

40. PEREZ-MORENO, M. & FUCHS, E. 2006. Catenins: keeping cells from getting their signals

crossed. Dev Cell, 11, 601-12.

PEREZ-MORENO, M., JAMORA, C. & FUCHS, E. 2003. Sticky business: orchestrating

cellular signals at adherens junctions. Cell, 112, 535-48. PETTITT, J. 2005. The cadherin superfamily. WormBook, 1-9. PINHEIRO, H ,.BORDEIRA-CARRICO, R., SEIXAS, S., CARVALHO, J., SENZ, J., OLIVEIRA, P.,

INACIO, P., GUSMAO, L., ROCHA, J., HUNTSMAN, D., SERUCA, R. & OLIVEIRA, C. 2010. Allele-specific CDH1 downregulation and hereditary diffuse gastric cancer.

Hum Mol Genet, 19, 943-52. PIZARRO, A., GAMALLO, C., BENITO, N., PALACIOS, J., QUINTANILLA, M., CANO, A. &

CONTRERAS, F. 1995. Differential patterns of placental and epithelial cadherin expression in basal cell carcinoma and in the epidermis overlying tumours. Br J

Cancer, 72, 327 -32. PRAKASAM, A., CHIEN, Y. H., MARUTHAMUTHU, V. & LECKBAND, D. E. 2006. Calcium site

mutations in cadherin: impact on adhesion and evidence of cooperativity.

Biochemistry, 45, 6930-9. PYO, S. W., HASHIMOTO, M., KIM, Y. S., KIM, C. H., LEE, S. H., JOHNSON, K. R.,

WHEELOCK, M. J. & PARK, J. U. 2007. Expression of E-cadherin, P-cadherin and N-cadherin in oral squamous cell carcinoma: correlation with the

clinicopathologic features and patient outcome. J Craniomaxillofac Surg, 35, 1-9. QIAN, X., KARPOVA, T ,.SHEPPARD, A. M., MCNALLY, J. & LOWY, D. R. 2004. E-cadherin-

mediated adhesion inhibits ligand-dependent activation of diverse receptor

tyrosine kinases. EMBO J, 23, 1739-48. REGEZI, J. A., SCIUBBA, J. J. & JORDAN, R. C. K. 2008. Oral pathology : clinical pathologic

correlations, St. Louis, Mo., Saunders Elsevier. REGEZI, J. A., SCIUBBA, J. J. & JORDAN, R. C. K. 2012. Oral pathology : clinical pathologic

correlations, St. Louis, Mo., Elsevier Saunders. RIBEIRO, A. S., ALBERGARIA, A., SOUSA, B., CORREIA ,A. L., BRACKE, M., SERUCA, R.,

SCHMITT, F. C. & PAREDES, J. 2010. Extracellular cleavage and shedding of P-cadherin: a mechanism underlying the invasive behaviour of breast cancer cells.

Oncogene, 29, 392-402. RIBEIRO, A. S., SOUSA, B., CARRETO, L., MENDES, N., NOBRE, A. R., RICARDO, S.,

ALBERGARIA, A., CAMESELLE-TEIJEIRO, J. F., GERHARD, R., SODERBERG, O., SERUCA, R., SANTOS, M. A., SCHMITT, F. & PAREDES, J. 2013. P-cadherin functional role is dependent on E-cadherin cellular context: a proof of concept using the breast cancer model. J Pathol, 229, 705-18.

RIENER, M. O., VOGETSEDER, A., PESTALOZZI, B. C., CLAVIEN, P. A., PROBST-HENSCH, N., KRISTIANSEN, G. & JOCHUM, W. 2010. Cell adhesion molecules P-cadherin and CD24 are markers for carcinoma and dysplasia in the biliary tract. Hum Pathol,

41, 1558-65. RIVERA, C. & VENEGAS, B. 2014. Histological and molecular aspects of oral squamous

cell carcinoma (Review). Oncol Lett, 8, 7-11. RODRIGUEZ, F. J., LEWIS-TUFFIN, L. J. & ANASTASIADIS, P. Z. 2012. E-cadherin's dark

side: possible role in tumor progression. Biochim Biophys Acta, 1826, 23-31. RUBACK, M. J., GALBIATTI, A. L., ARANTES, L. M., MARUCCI, G. H., RUSSO, A., RUIZ-

CINTRA, M. T., RAPOSO, L. S., MANIGLIA, J. V., PAVARINO, E. C. & GOLONI-

BERTOLLO, E. M. 2 012 . Clinical and epidemiological characteristics of patients

in the head and neck surgery department of a university hospital. Sao Paulo

Med J, 130, 307-13. SAITO, M., TUCKER, D. K., KOHLHORST, D., NIESSEN, C. M. & KOWALCZYK, A. P. 2012.

Classical and desmosomal cadherins at a glance. J Cell Sci, 125, 2547-52. SAKAKI, T., TAMURA, I., KADOTA, H. & KAKUDO, K. 2003. Changing expression of E- and

P-cadherin during rat tongue carcinogenesis induced by 4-nitroquinoline 1-

oxide. J Oral Pathol Med, 32, 530-7. SAKAKI, T., WATO, M., KAJI, R., MUSHIMOTO, K., SHIRASU, R. & TANAKA, A. 1994.

Correlation of E- and P-cadherin expression with differentiation grade and mode

of invasion in gingival carcinoma. Pathol Int, 44, 280-6. SAKISAKA, T., IKEDA, W., OGITA, H., FUJITA, N. & TAKAI, Y. 2007. The roles of nectins in

cell adhesions: cooperation with other cell adhesion molecules and growth

factor receptors. Curr Opin Cell Biol, 19, 593-602. SALAHSHOURIFAR, I., VINCENT-CHONG, V. K., KALLARAKKAL, T. G. & ZAIN, R. B. 2014 .

Genomic DNA copy number alterations from precursor oral lesions to oral

squamous cell carcinoma. Oral Oncol, 50, 404-12. SAMUELOV, L., SPRECHER, E., TSURUTA, D., BIRO, T., KLOEPPER, J. E. & PAUS, R. 2012. P-

cadherin regulates human hair growth and cycling via canonical Wnt signaling

and transforming growth factor-beta2. J Invest Dermatol, 132, 2332-41. SARRIO, D., PALACIOS, J., HERGUETA-REDONDO, M., GOMEZ-LOPEZ, G., CANO, A. &

MORENO-BUENO, G. 2009. Functional characterization of E- and P-cadherin in

invasive breast cancer cells. BMC Cancer, 9, 74. SASAHIRA, T., KIRITA, T. & KUNIYASU, H. 2014. Update of molecular pathobiology in oral

cancer: a review. International Journal of Clinical Oncology, 19, 431-436. SATO, N., FUKUSHIMA, N., MAITRA, A., MATSUBAYASHI, H., YEO, C. J., CAMERON, J. L.,

HRUBAN, R. H. & GOGGINS, M. 2003. Discovery of novel targets for aberrant methylation in pancreatic carcinoma using high-throughput microarrays. Cancer

Res, 63, 3735-42. SCHALLER, M. D. 2004. FAK and paxillin: regulators of N-cadherin adhesion and

inhibitors of cell migration? J Cell Biol, 166, 157-9. SCHIPPER, J. H., FRIXEN, U. H., BEHRENS, J., UNGER, A., JAHNKE, K. & BIRCHMEIER, W.

1991. E-cadherin expression in squamous cell carcinomas of head and neck: inverse correlation with tumor dedifferentiation and lymph node metastasis.

Cancer Res, 51, 6328-37. SCHMEISER, K. & GRAND, R. J. 1999. The fate of E- and P-cadherin during the early

stages of apoptosis. Cell Death Differ, 6, 377-86. SCHNEEBERGER, E. E. & LYNCH, R. D .2004 . The tight junction: a multifunctional

complex. Am J Physiol Cell Physiol, 286, C1213-28. SEMB, H. & CHRISTOFORI, G. 1998. The tumor-suppressor function of E-cadherin. Am J

Hum Genet, 63, 1588-93. SHAN, W. S., TANAKA, H., PHILLIPS, G. R., ARNDT, K ,.YOSHIDA, M., COLMAN, D. R. &

SHAPIRO, L. 2000. Functional cis-heterodimers of N- and R-cadherins. J Cell Biol,

148, 579-90.

SHAPIRO, L. & WEIS, W. I. 2009. Structure and biochemistry of cadherins and catenins.

Cold Spring Harb Perspect Biol, 1, a003053. SHIH, H. C., SHIOZAWA, T., MIYAMOTO, T., KASHIMA, H., FENG, Y. Z., KURAI, M. &

KONISHI, I. 2004. Immunohistochemical expression of E-cadherin and beta-catenin in the normal and malignant human endometrium: an inverse correlation between E-cadherin and nuclear beta-catenin expression. Anticancer

Res, 24, 3843-50. SHIMOMURA, Y., WAJID, M., SHAPIRO, L. & CHRISTIANO, A. M. 2008. P-cadherin is a p63

target gene with a crucial role in the developing human limb bud and hair

follicle. Development, 135, 743-53. SHIMOYAMA, Y. & HIROHASHI, S. 1991. Expression of E- and P-cadherin in gastric

carcinomas. Cancer Res, 51, 2185-92. SHIMOYAMA, Y., YOSHIDA, T., TERADA, M., SHIMOSATO, Y., ABE, O. & HIROHASHI, S.

1989. Molecular cloning of a human Ca2+-dependent cell-cell adhesion molecule homologous to mouse placental cadherin: its low expression in human placental

tissues. J Cell Biol, 109, 1787-94. SHIRAISHI, K., TSUZAKA, K., YOSHIMOTO, K., KUMAZAWA, C., NOZAKI, K., ABE, T.,

TSUBOTA, K. & TAKEUCHI, T. 2005. Critical role of the fifth domain of E-cadherin for heterophilic adhesion with alpha E beta 7, but not for homophilic adhesion. J

Immunol, 175, 1014-21. SIMIONESCU, C., MARGARITESCU, C., SURPATEANU, M., MOGOANTA, L., ZAVOI, R.,

CIUREA, R., SURLIN, P. & STEPAN, A. 2008 .The study of E-cadherine and CD44

immunoexpression in oral squamous cell carcinoma. Rom J Morphol Embryol,

49, 189-93. SIU, A., LEE, C., DANG, D. & RAMOS, D. M. 2012. Stem cell markers as predictors of oral

cancer invasion. Anticancer Res, 32, 1163-6. SLOAN, P. 2011. Squamous cell carcinoma and precursor lesions: clinical presentation.

Periodontol 2000, 57, 10-8. SMUTNY, M. & YAP, A. S. 2010. Neighborly relations: cadherins and

mechanotransduction. J Cell Biol, 189, 1075-7. SOLER, A. P., RUSSO, J., RUSSO ,I. H. & KNUDSEN, K. A. 2002. Soluble fragment of P-

cadherin adhesion protein found in human milk. J Cell Biochem, 85, 180-4. STEFANSSON, I. M., SALVESEN, H. B. & AKSLEN, L. A. 2004. Prognostic impact of

alterations in P-cadherin expression and related cell adhesion markers in

endometrial cancer. J Clin Oncol, 22, 1242-52. STEPNIAK, E., RADICE, G. L. & VASIOUKHIN, V. 2009. Adhesive and signaling functions of

cadherins and catenins in vertebrate development. Cold Spring Harb Perspect

Biol, 1, a002949. SUYAMA, K., SHAPIRO, I., GUTTMAN, M. & HAZAN, R. B. 2002. A signaling pathway

leading to metastasis is controlled by N-cadherin and the FGF receptor. Cancer

Cell, 2, 301-14. SYMOWICZ, J., ADLEY, B. P., GLEASON, K. J., JOHNSON, J. J., GHOSH, S., FISHMAN, D. A ,.

HUDSON, L. G. & STACK, M. S. 2007. Engagement of collagen-binding integrins promotes matrix metalloproteinase-9-dependent E-cadherin ectodomain

shedding in ovarian carcinoma cells. Cancer Res, 67, 2030-9.

TAKEDA, H. 2014. Effects of Cd2+ on cis-dimer structure of E-cadherin in living cells.

Biochem Biophys Res Commun, 444, 467-72. TAKEICHI, M. 1993. Cadherins in cancer: implications for invasion and metastasis. Curr

Opin Cell Biol, 5, 806-11. TAKEICHI, M. 1995. Morphogenetic roles of classic cadherins .Curr Opin Cell Biol, 7, 619-

27. TAKEICHI, M. 2007. The cadherin superfamily in neuronal connections and interactions.

Nat Rev Neurosci, 8, 11-20. TAKKUNEN, M., GRENMAN, R., HUKKANEN, M., KORHONEN, M., GARCIA DE HERREROS,

A. & VIRTANEN, I. 2006. Snail-dependent and -independent epithelial-mesenchymal transition in oral squamous carcinoma cells. J Histochem

Cytochem, 54, 1263-75. TAMURA, I., SAKAKI, T., CHAQOUR, B., HOWARD, P. S., IKEO, T. & MACARAK, E. J. 2003.

Correlation of P-cadherin and beta-catenin expression and phosphorylation with carcinogenesis in rat tongue cancer induced with 4-nitroquinoline 1-oxide. Oral

Oncol, 39, 506-14. TANAKA, N., ODAJIMA, T., OGI, K., IKEDA, T. & SATOH, M. 2003a. Expression of E-

cadherin, alpha-catenin, and beta-catenin in the process of lymph node

metastasis in oral squamous cell carcinoma. Br J Cancer, 89, 557-63. TANAKA, Y., NAKANISHI, H., KAKUNAGA, S., OKABE, N., KAWAKATSU, T., SHIMIZU, K. &

TAKAI, Y. 2003b. Role of nectin in formation of E-cadherin-based adherens junctions in keratinocytes: analysis with the N-cadherin dominant negative

mutant. Mol Biol Cell, 14, 1597-609. TANEYHILL, L. A. 2008. To adhere or not to adhere: the role of Cadherins in neural crest

development. Cell Adh Migr, 2, 223-30. TANIUCHI, K., NAKAGAWA, H., HOSOKAWA, M., NAKAMURA, T., EGUCHI, H., OHIGASHI,

H., ISHIKAWA, O., KATAGIRI, T. & NAKAMURA, Y. 2005. Overexpressed P-cadherin/CDH3 promotes motility of pancreatic cancer cells by interacting with

p120ctn and activating rho-family GTPases. Cancer Res, 65, 3092-9. TAULET, N., COMUNALE, F., FAVARD, C., CHARRASSE, S., BODIN, S. & GAUTHIER-

ROUVIERE, C. 2009. N-cadherin/p120 catenin association at cell-cell contacts occurs in cholesterol-rich membrane domains and is required for RhoA

activation and myogenesis. J Biol Chem, 284, 23137-45. TIAN, X., LIU, Z., NIU, B., ZHANG, J., TAN, T. K., LEE, S. R., ZHAO, Y., HARRIS, D. C. &

ZHENG, G. 2011. E-cadherin/beta-catenin complex and the epithelial barrier. J

Biomed Biotechnol, 2011, 567305. TSANOU, E., PESCHOS, D., BATISTATOU, A., CHARALABOPOULOS, A. &

CHARALABOPOULOS, K. 2008. The E-cadherin adhesion molecule and colorectal

cancer. A global literature approach. Anticancer Res, 28, 3815-26. TSUTSUMIDA, A., HAMADA, J., TADA, M., AOYAMA, T., FURUUCHI, K., KAWAI, Y.,

YAMAMOTO, Y., SUGIHARA, T. & MORIUCHI, T. 2004. Epigenetic silencing of E- and P-cadherin gene expression in human melanoma cell lines. Int J Oncol, 25,

1415-21.

TUNGGAL, J. A., HELFRICH, I., SCHMITZ, A., SCHWARZ, H., GUNZEL, D., FROMM, M.,

KEMLER ,R., KRIEG, T. & NIESSEN, C. M. 2005. E-cadherin is essential for in vivo

epidermal barrier function by regulating tight junctions. EMBO J, 24, 1146-56. TURASHVILI, G., MCKINNEY, S. E., GOKTEPE, O., LEUNG, S. C., HUNTSMAN, D. G.,

GELMON, K. A., LOS, G ,.REJTO, P. A. & APARICIO, S. A. 2011. P-cadherin

expression as a prognostic biomarker in a 3992 case tissue microarray series of

breast cancer. Mod Pathol, 24, 64-81. UEMURA, K., KITAGAWA, N., KOHNO, R., KUZUYA, A., KAGEYAMA, T., CHONABAYASHI,

K., SHIBASAKI, H. & SHIMOHAMA, S. 2003. Presenilin 1 is involved in maturation and trafficking of N-cadherin to the plasma membrane. J Neurosci Res, 74, 184-

91. USUI, A., KO, S. Y., BARENGO, N. & NAORA, H. 2014. P-cadherin promotes ovarian cancer

dissemination through tumor cell aggregation and tumor-peritoneum

interactions. Mol Cancer Res, 12, 504-13. VAN DEN BOSSCHE, J., MALISSEN, B., MANTOVANI, A., DE BAETSELIER, P. & VAN

GINDERACHTER, J. A. 2012. Regulation and function of the E-cadherin/catenin complex in cells of the monocyte-macrophage lineage and DCs. Blood, 119,

1623-33. VAN MARCK, V., STOVE, C., JACOBS, K., VAN DEN EYNDEN, G. & BRACKE, M. 2011. P-

cadherin in adhesion and invasion: opposite roles in colon and bladder

carcinoma. Int J Cancer, 128, 1031-44. VAN MARCK, V., STOVE, C., VAN DEN BOSSCHE, K., STOVE, V., PAREDES, J., VANDER

HAEGHEN, Y. & BRACKE, M. 2005. P-cadherin promotes cell-cell adhesion and

counteracts invasion in human melanoma. Cancer Res, 65, 8774-83. VAN ROY, F. 2014. Beyond E-cadherin: roles of other cadherin superfamily members in

cancer. Nat Rev Cancer, 14, 121-34. VAN ROY, F. & BERX, G. 2008. The cell-cell adhesion molecule E-cadherin. Cell Mol Life

Sci, 65, 3756-88. VINEIS, P., ALAVANJA, M., BUFFLER, P., FONTHAM, E., FRANCESCHI, S., GAO, Y. T.,

GUPTA, P. C., HACKSHAW, A., MATOS, E., SAMET, J., SITAS, F., SMITH, J., STAYNER, L., STRAIF, K., THUN, M. J., WICHMANN, H. E., WU, A. H., ZARIDZE, D., PETO, R. & DOL, R. 2004. Tobacco and Cancer: Recent Epidemiological Evidence.

Journal of the National Cancer Institute, 96. VISWANATHAN, M., TSUCHIDA, N. & SHANMUGAM, G. 2003. Promoter

hypermethylation profile of tumor-associated genes p16, p15, hMLH1, MGMT

and E-cadherin in oral squamous cell carcinoma. Int J Cancer, 105, 41-6. WAHL, J. K., 3RD ,KIM, Y. J., CULLEN, J. M., JOHNSON, K. R. & WHEELOCK, M. J. 2003. N-

cadherin-catenin complexes form prior to cleavage of the proregion and

transport to the plasma membrane. J Biol Chem, 278, 17269-76. WALKER, A., FREI, R. & LAWSON, K. R. 2014. The cytoplasmic domain of N-cadherin

modulates MMP9 induction in oral squamous carcinoma cells. Int J Oncol, 45,

1699-706. WALLIS, J., FOX, M. F. & WALSH, F. S. 1994. Structure of the human N-cadherin gene:

YAC analysis and fine chromosomal mapping to 18q11.2. Genomics, 22, 172-9.

WANG, X., ZHANG, J., FAN, M., ZHOU, Q., DENG, H., AISHARIF, M. J. & CHEN, X. 2009. The expression of E-cadherin at the invasive tumor front of oral squamous cell carcinoma: immunohistochemical and RT-PCR analysis with clinicopathological correlation. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and

Endodontics, 107. WARNAKULASURIYA, S. 2011. Squamous cell carcinoma and precursor lesions:

prevention. PERIODONTOLOGY 2000, 57. WEI, C. J., FRANCIS, R., XU, X. & LO, C. W. 2005. Connexin43 associated with an N-

cadherin-containing multiprotein complex is required for gap junction formation

in NIH3T3 cells. J Biol Chem, 280, 19925-36. WHEELOCK, M. J. & JENSEN, P. J. 1992. Regulation of keratinocyte intercellular junction

organization and epidermal morphogenesis by E-cadherin. J Cell Biol, 117, 415-

25. WHEELOCK, M. J. & JOHNSON, K. R. 2003. Cadherin-mediated cellular signaling. Curr

Opin Cell Biol, 15, 509-14. WILLIAMS, H. K. 2000. Molecular pathogenesis of oral squamous carcinoma. Mol Pathol,

53, 165-72. WILLIAMS, H. K., SANDERS, D. S., JANKOWSKI, J. A., LANDINI, G. & BROWN, A. M. 1998.

Expression of cadherins and catenins in oral epithelial dysplasia and squamous

cell carcinoma. J Oral Pathol Med, 27, 308-17. WIRTZ-PEITZ, F. & ZALLEN, J. A. 2009. Junctional trafficking and epithelial

morphogenesis. Curr Opin Genet Dev, 19, 350-6. WOOLGAR, J. A. & TRIANTAFYLLOU, A. 2011. Squamous cell carcinoma and precursor

lesions: clinical pathology. Periodontology 2000, 57. YAGI, T. & TAKEICHI ,M. 2000. Cadherin superfamily genes: functions, genomic

organization, and neurologic diversity. Genes Dev, 14, 1169-80. YEH, K. T., SHIH, M. C., LIN, T. H., CHEN, J. C., CHANG, J. Y., KAO, C. F., LIN, K. L. & CHANG,

J. G. 2002. The correlation between CpG methylation on promoter and protein expression of E-cadherin in oral squamous cell carcinoma. Anticancer Res, 22,

3971-5. YI, S., YANG, Z. L., MIAO, X., ZOU, Q., LI, J., LIANG, L., ZENG, G. & CHEN, S. 2014. N-

cadherin and P-cadherin are biomarkers for invasion, metastasis, and poor

prognosis of gallbladder carcinomas. Pathol Res Pract, 210, 363-8. YOKOYAMA, K., KAMATA, N., HAYASHI, E., HOTEIYA, T., UEDA, N., FUJIMOTO, R. &

NAGAYAMA, M. 2001. Reverse correlation of E-cadherin and snail expression in

oral squamous cell carcinoma cells in vitro. Oral Oncol, 37, 65-71. YOSHINAGA, K., INOUE, H., UTSUNOMIYA, T., SONODA, H., MASUDA, T., MIMORI, K.,

TANAKA, Y. & MORI, M. 2004. N-cadherin is regulated by activin A and associated with tumor aggressiveness in esophageal carcinoma. Clin Cancer Res,

10, 5702-7. ZHAI, B., YAN, H. X., LIU, S. Q., CHEN, L., WU, M. C. & WANG, H. Y. 2008. Reduced

expression of E-cadherin/catenin complex in hepatocellular carcinomas. World J

Gastroenterol, 14, 5665-73. ZHAO, D., TANG, X. F ,.YANG, K., LIU, J. Y. & MA, X. R. 2012. Over-expression of integrin-

linked kinase correlates with aberrant expression of Snail, E-cadherin and N-

cadherin in oral squamous cell carcinoma: implications in tumor progression and

metastasis. Clin Exp Metastasis, 29, 957-69. ZIDAR, N., GALE, N., KOJC, N., VOLAVSEK, M., CARDESA, A., ALOS, L., HOFLER, H.,

BLECHSCHMIDT, K. & BECKER, K. F. 2008. Cadherin-catenin complex and transcription factor Snail-1 in spindle cell carcinoma of the head and neck.

Virchows Arch , 453, 267-74. ZIOBER, B. L., SILVERMAN, S. S., JR. & KRAMER, R. H. 2001. Adhesive mechanisms

regulating invasion and metastasis in oral cancer. Crit Rev Oral Biol Med, 12,

499-510. ZYGOGIANNI, A., KYRGIAS, G., MYSTAKIDOU, K., ANTYPAS, C., KOUVARIS, J.,

PAPADIMITRIOU, C., ARMONIS, V., ALKATI, H. & KOULOULIAS, V. 2011a. Potential role of the alcohol and smoking in the squamous cell carcinoma of the head and neck: review of the current literature and new perspectives. Asian Pac

J Cancer Prev, 12, 339-44. ZYGOGIANNI, A. G., KYRGIAS, G., KARAKITSOS, P., PSYRRI, A., KOUVARIS, J., KELEKIS, N. &

KOULOULIAS, V. 2011b. Oral squamous cell cancer: early detection and the role

of alcohol and smoking. Head Neck Oncol, 3, 2.

ملخص البحث:

لا ٌزال السرطان شائك الخلاٌا الفموي ٌمتلك معدل وفٌات ملحوظ على الرغم من المقدمة:

تقصً من الضروري التقدم الكبٌر فً مجال الجراحة و علم الأورام، لذلك فقد أصبح

التبدلات التً تصٌب بروتٌنات الخلٌة الشائكة فً سٌاق تحولها الورمً. تعتبرعائلة

الكادهٌرٌنات الكلاسٌكٌة واحدة من هذه البروتٌنات، التً أصبحت محور الكثٌر من

الماضٌة نظرا لأهمٌتها فً فً الحد من الغزو و الإستعمار القلٌلة الدراسات فً السنوات

. البشرويةرطانات فً العدٌد من الس

تهدف هذه الدراسة إلى تحري تعبٌرٌة ثلاثة من الكادهٌرٌنات الكلاسكٌة الهدف من البحث:

E,P,N-cad ًفً سٌاق السرطان شائك الخلاٌا الفموي وعلاقتها مع بعضها البعض ف

درجات خباثته المختلفة.

عٌنة من 51الفموي وعٌنة من السرطان شائك الخلاٌا 04تم جمع مواد البحث وطرائقه:

مخاطٌة فموٌة سلٌمة، أجرٌت الدراسة النسٌجٌة المناعٌة باستخدام أضداد موجهة لكل من

.دلالة نتائج الدراسة المناعٌة، ثم أجرٌت الدراسة الإحصائٌة لتحري E,P,Nالكادهٌرٌنات

مقارنة فً الدرجة الأولى من السرطان E,Pتراجعت تعبٌرٌة كل من الكادهٌرٌنٌن :النتائج

بالبشرة الطبٌعٌة مع فرق دال إحصائٌا، وعلى الرغم من استمرار التراجع فً التعبٌرٌة

-Nبالتزامن مع زٌادة درجة الخباثة إلا أنه لم ٌشاهد فرق دال إحصائٌا. ارتفعت تعبٌرٌة

cad بالتزامن مع زٌادة درجة الخباثة دون دلالة إحصائٌة. وجدت علاقة طردٌة بٌن

فقط فً الدرجة الأولى من السرطان ، وعلاقة عكسٌة بٌن الكادهٌرٌنٌن E,Pالكادهٌرٌنٌن

E,N فً الدرجتٌن الثانٌة و الثالثة فقط، بٌنما لم تشاهد علاقة بٌن الكادهٌرٌنٌنP,N فً أي

الثلاث. من درجات السرطان

دورا كابحا للورم فً سٌاق السرطان شائك Pو Eٌلعب كل من الكادهٌرٌنٌن الإستنتاج:

بدور مبدئ للورم. Nالخلاٌا الفموي، بٌنما ٌقوم الكادهٌرٌن

، P، الكادهٌرٌن Eالكادهٌرٌن السرطان شائك الخلاٌا الفموي، الكلمات المفتاحٌة:

.Nالكادهٌرٌن

Thesis Abstract:

Introduction: Despite the vast advance already accomplished in the

fields of surgery and oncology, Oral Squamous Cell Carcinoma

(OSCC) still has a significant mortality rate. For this reason, it has

become necessary to detect the changes of squamous proteins during

their neoplastic transformation. Classical cadherins family is one of

these proteins that have become the center of many studies in the past

few years, considering its importance in preventing invasion and

metastasis in a lot of carcinomas.

Aims: This study aims to detect the expression of three classical

cadherins E-cad, P-cad, N-cad in the course of OSCC, and how do

they relate to each other through its different grades.

Materials and Methods: 40 samples of OSCC and 15 samples of

normal oral epithelium were collected, and the immunohistochemical

study was performed using antibodies to E, P, and N-cad. Then the

statistical analysis was done to assess the significance of the

immunohistochemical results.

Results: The expression of E, P-cad was reduced significantly in grade

I compared to normal epithelium. Although the expression continued

to decrease with grade II, III however, no significant statistical

correlation was found. A concomitant but not significant increase in

N-cad expression and grade was found. A direct relationship between

E-cad and P-cad was detected only in grade I, and a reverse

relationship between E-cad and N-cad was found in grade II and III,

while no correlation was found between P-cad and N-cad in any of

three grades of carcinoma.

Conclusion: In the course of OSCC, E-cad and P-cad act like a tumor

suppressor gene, while N-cad acts like oncogene.

Key Words: Oral squamous cell carcinoma, E- cadherin, P- Cadherin,

N-cadherin.