The CATH Domain Structure Database

Ana Gabriela Murguía

Carlos Villa Soto

Introducción

• Mutaciones dieron lugar a familias de proteínas (DAYHOFF)

• Las relaciones usando Algoritmos de programación dinámica.

• Datos estructurales< Datos secuencia (Debido a cuestiones técnicas)

• Actualmente discrepancias mayores a 2 ordenes de magnitud entre recursos de secuencia y de estructura.

• PDB 16000 entradas----------NCBI 12 000 000 entradas

• 1er cristal (1970) 1ra Clasificación estructural 1990s (SCOP, DALI y CATH)

• 2do DDBASE, 3DEE, DaliDD (3D)• Reciente comparación entre SCOP, DALI y

CATH (+80% de correspondencia)• Debido a que gran proporción de la estructura

del CORE (+50%) esta conservada, el alineamiento estructural es mucho mas exacto que el secuencial.

• SCOP y CATH contienen actual/ entre 950 – 1400 superfamilias de proteínas.

• Estas superfamilias contienen casi 1/3 de las secuencias no redundantes del Gen Bank.

Desarrollo Histórico:

• 1993 con menos de 3 000 estructuras de proteínas

• Una década después +/- 13 000 entradas del PDB, comprende 33 000 dominios estructurales

• 200 000 dominios extraídos del GenBank• Dominio: Importante unidad evolutiva

Debido a que los métodos de modelamiento por homología son más exitosos cuando se trabaja con dominios.

• CATH inicialmente como una base de datos de dominios.

• CATH divide en clusters:• Phonetically: Basado en Similaridad

estructural• Filogenéticamente: Basado en Aparente

relación evolutiva• Ambigüedades automáticas son validadas

manualmente y el mayor cuello de botella en la clasificación corresponde a la detección de dominios limítrofes y la verificación de sus homólogos relacionados.

Niveles CATH

• Clase: estructura secundaria.

• Arquitectura: orientación de estructura secundaria en 3D.

• Topología: orientación estructural (folds)

• Homología: agrupadas según la evidencia (estructural, secuencia, similaridad funcional).

• Sequence identity >= 35%, overlap >= 60% of larger structure equivalent to smaller.

• SSAP score >= 80.0, sequence identity >= 20%, 60% of larger structure equivalent to smaller.

• SSAP score >= 70.0, 60% of larger structure equivalent to smaller, and domains which have related functions, which is informed by the literature and Pfam protein family database, (Bateman et al., 2004).

Estrategia• Método pairwise

• Perfil comparativo de secuencias y estructuras es usado para detectar mayores distancias.

• Examinación automática y manual para determinar dominios.

• Recomparación de dominios.

• Estructuras no clasificadas son manualmente asignadas.

SSAP

• Sequential Structure Aligment Program

• Adaptación de programación dinámica a 3D.

• Comparación de ambiente estructural de residuos entre proteínas.

• 2 niveles:– Superior: acumulación sobre pares equivalentes– Inferior: comparación entre ambiente estructural

de residuos

GRATH

• Compara estructuras secundarias entre proteínas.

• Representación vectorial y son asociados con los “nudos” en un gráfico.

• Ángulos de inclinación y rotación para detectar motivos estructurales.

CORA

• Alineamiento progresivo estructura consenso alineamiento contra cada una.

• Se hace un template 3D.

• Reconoce homólogos distantes (estructural)

• Librería CORA.

• Más rápido, sensible y selectivo que el SSAP.

Identificación de Dominios

• Algunas proteínas no se pueden clasificar.

• No definición cuantitativa de dominio.

• Cualitativa: unidad plegada compacta semindependiente.

• Protocolo DBS (PUU, DOMAK, DETECTIVE).

• Ambigüedades: Manualmente validadas.

• 17 % discordancia entre SCOP y CATH

DHS

• Datos de: secuencia, estructura y función.

• Información sobre relación de pares de bases, E value, identidad de secuencias.

• PDB, Swiss prot, PROSITE, Gen ProtEC

GENE 3D Resource

Estadística en Poblaciones

• Actualmente existen:– 36 28 Bien definidas8 Irregulares,

Complejas, Poco estables.– 6 estructuras características:

• α bundles• 2 capas β sandwich• Barriles β• 2 capas de αβ sandwich• 3 capas de αβ sandwich• αβ barriles

Estadística en Poblaciones

• Algunos grupos de plegamientos son particularmente “Gregarios”.

• Sin embargo 15% de los Folds son distintos

• Estructuras que comparten el mismo FOLD pero que descienden de ancestro común:– Análogos