a

Esperienza con Sativex® in Germania

Dr. (Univ. Pisa) Michaela Krause

medico chirurgo-specialista in neurologia

www.michaelakrause.dewww.michaelakrause.de drdr--michaela.krause@online.demichaela.krause@online.de

a

Chemical structure of THC and CBD, the main ingredients of Sativex

THC (tetrahydrocannabinol)

CBD (cannabidiol)

a

SM e spasticità

Il gruppo di lavoro europeo EUSPASM ha cosìdefinito la spasticità:

“un disturbo nel controllo motosensoriale derivante da una lesione del motoneurone superiore, che causa un’attivazione involontaria intermittente o continua dei muscoli”

Stevenson VL. Clin Rehab 2010; 24: 293-304.

a

SM e spasticità: una definizione dal punto di vista del paziente

"insolito irrigidimento dei muscoli che si manifesta come rigidità delle gambe, irrequietezza delle gambe, movimento ripetitivo del piede, crampi muscolari alle gambe o alle braccia, gambe che si tendono o si sollevano all'improvviso“

Rizzo et al. Mult Scler 2004; 10: 589-95.

a

…..non sufficientemente efficace per diminuire i sintomi legati allaspasticità:

Terapia antispastica attualmente a disposizione

a

Uso clinico di cannabinoidi

• quali pazienti?

• come spiegare l´uso die

cannabinoidi ai pazienti

• come usare i cannabinoidi

• workflow

a

Quali pazienti? Sclerosi multipla

spasticita´/ rilassamento muscolare

a

Danno neuronale alla spina dorsale

Spasmi viscerali

Danno neuronale al cervello

Debolezza e immobilita´

Spasmi muscolari

Non legato

alla SM

Fattori psico-soziali

Raffaello-The Three Graces

Origine del dolore in SM

a

PAIN

Regolare il tono muscolare

Meccanismo di inibizione alterato

Spasticita´da sclerosi multipla

Spasticita´

ENDOCANNABINOIDI agiscono sul controllo tonico del muscolo

Danno al cervelletto

a

PAIN

Regolare il tono muscolare

Meccanismo di inibizione alterato-�azione da parte die cannabinoidi(enhancement)

Spasticita´da sclerosi multipla

Spasticita´ ridotta

ENDOCANNABINOIDI agiscono sul controllo tonico del muscolo

Danno al cervelletto

a

Schematic representation of the stretch-reflex arc in MS Spasticity

Springhouse. Handbook of signs and symptoms. LWW, 2005; MS International Federation. MS in focus 2008 (12).

a

Quali pazienti?

“End-of-the-Road??”

come add on terapia quando le altre

terapie si sono rivelati inefficaci o

non tolerati (eg. Baclofen,

Tizanidina, Gabapentina, Opiati)

a

• Malattie cardiovascolari

• Ipertonia

• Disritmie

• Malattie respiratorie

• COPD

• Non si conoscono interazioni farmacologiche

… anche pazienti con malattie concomitanti

a

epilessia

psicosi

problemi cognitivi, come demenza

abuso di alccol o droghe

…attenzione nei patienti con….

a

• Cannabis senza essere “high”?

• Come viene prodotto

• Perche´lo prescrivo per te

Come spiegare ai pazienti l´uso die

cannabinoidi?

a

Maximum plasma THC levels with Sativex and Street Cannabis (smoked)

Guy & Stott In Parnham et al. (eds) Milestones in drug therapy: cannabinoids as therapeutics, 2005.

a

Cannabinoids

• Street cannabis lacks standardization and purity

• Smoking cannabis results in very high THC peaks, which lead to psychoactivity and other adverse events, and also increases the risk of abuse

• Sativex was developed to produce a standardisedmedicine based upon the active constituents of Cannabis sativa, THC and CBD. The formulation and oromucosal route of delivery ensure a pharmacokinetic profile which avoids the problems associated with high peaks of THC

a

EFFECTS

SIDE

a

Effetti collaterali frequenti:

Sbandamento, vertigini,

stanchezza

-----� importare la titolazione initiale

troppo Sativex ----------------------�

Effetti collaterali

a

Immobile da SM

Immobile comme effetto della terapia

a

• Effetti collaterali meno frequenti:

• panico, ansia, euforia

• Altri…

• Psicosi

• Perdita´della memoria

• Piu appetito

• Ipotonia

a

Cosa dire ai patienti sulla guida dell automobile?

a

risultati di un trial clinico sulla guida dell´

automobile nei pazienti che usano Sativex

in Germania…….

a

Effetto di THC:CBD spray sulla guida

• Studio pilota, prospettico, osservazionale (3 Centri in Germania)

• Abilità nella guida valutata prima e dopo 4-6 settimane di utilizzo di

THC:CBD spray

Caratteristiche dei pazienti

N 33 (60% donne)

Età media (range), anni 48 (33–68)

Tempo dalla diagnosi (range), anni 11.5 (0.3–28.9)

Tempo con spasticità da MS (range), anni 6.6 (0.1–17.0)

EDSS score medio (SD) 4.5 (1.5)

Poster by Freidel et al. Treatment of specific symptoms session. Fri 4 Oct 15:30–17:30. P1111. ECTRIMS 2013

For internal use only: don’t distribute outside Almirall

a

• Tests standardizzati, validati , computer-based

• Raccolti anche dati di efficacia e tollerabilità

http://www.schuhfried.com

Test Capacità valutata

Visual Pursuit (LVT) Orientamento visivo

Cognitrone (COG)Attenzione e

concentrazione

Determination (DT) Tolleranza allo stress

Reaction (RT) Attenzione e velocità di

reazione

Adaptive Tachistoscopic Traffic

Perception (ATAVT)

Abilità all’osservazione e

percezione generale del

traffico

Effetto di THC:CBD spray sulla guida

For internal use only: don’t distribute outside Almirall

a

• Dose media 5.2 sprays/die

• Nessun cambiamento significativo in 4 tests su 5 tests dopo 4–6 settimane

• Modesto ma significativo cambiamento nel punteggio DT

(tolleranza allo stress; p=0.0255)

* p=0.0255 vs baseline

Diffe

ren

ze p

erc

en

tuali

rispett

o a

l b

asale

Visual Pursuit (LVT)

Cognitrone

(COG)

Determination

(DT)

Reaction

(RT)

Adaptive

Tachistoscopic

Traffic Perception

(ATAVT)

Overall

*

Effetto di THC:CBD spray sulla guida

For internal use only: don’t distribute outside Almirall

a

0–10 NRS: miglioramento di 2.4 punti (baseline 6.0 vs 3.6 al termine; p<0.0001)0–10 NRS: miglioramento di 2.4 punti (baseline 6.0 vs 3.6 al termine; p<0.0001)

Numero medio di spasmi = 15/die al basale vs 7.5/die al termineNumero medio di spasmi = 15/die al basale vs 7.5/die al termine

• 2 capogiri, 1 lesione di un legamento, 1 trombosi

• Nessun EA grave

• 2 capogiri, 1 lesione di un legamento, 1 trombosi

• Nessun EA grave

1 per mancanza di tollerabilità, 1 per inefficacia1 per mancanza di tollerabilità, 1 per inefficacia

Miglioramento del punteggio spasticitàMiglioramento del punteggio spasticità

Riduzione del numero di spasmiRiduzione del numero di spasmi

4/33 pazienti hanno riferito EA4/33 pazienti hanno riferito EA

2/33 pazienti sono usciti dallo studio2/33 pazienti sono usciti dallo studio

Effetto di THC:CBD spray sulla guida

For internal use only: don’t distribute outside Almirall

a

Come usare Sativex

a

Problemi:

• Sapore sgradevole

• Bocca secca

• Ulcera

• Stomatite

a

dosaggio

• Titolazione

– 1 spruzzo/giorno da aumentare

– Intervallo tra uno spruzzo e l´altro: minimo 15 minuti

– Dosaggio massimo: 12 spruzzi/giorno

a

a

Number of Dosing Episodes/Day

Follow-up Survey Of Patients Prescribed Cannabis Based Medicinal Extract For Chronic Pain And Spasticity. Notcutt, Riley,

Powell, Phillips. Poster, IASP World Pain Congress 2008

a

Come valutare la risposta terapeutica

• Ogni paziente differisce per quanto riguarda i sintomi e la risposta terapeutica

• Scala di valutazione:

Ashworth scale

NRS (Numerial Rating Score 0-10)

spasticita´, spasmi muscolari

dolore

qualita´ del sonno

disturbo vescicale

fatigue

sessualita´

mobilita´

cambiamento nella QoL

attivita´di tutti i giorni

lavoro

cambiamento del dosaggio del

farmaco antispastico attuale

miglioramento per i caregiver

a

“It is the small things that make a difference” JK

“Fatigue gone. more Energy.

only 1 migraine attack, sleep improved.

spasms have gone. no cramps.

nocturia less. balance better.

decreased dysaesthesia.

able to move and dress more easily”

a

Sativex

meccanismo d´azione

a

Endocannabinoids: mechanism of action

• Sativex principally contains two cannabinoids, 9-delta-

tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD)

• THC and CBD act upon the human cannabinoid

receptors CB1and CB

2(G protein-coupled receptors)

which are involved in different pathways, such as the

transmission of nerve impulses

• CB1receptors are found predominantly at central and

peripheral nerve terminals, while CB2receptors occur

mainly on immune cells

Pertwee Br J Pharmacol 2006; 147: S163-71; Perez Drugs of Today 2006; 42: 495-501.

a

Endocannabinoids: mechanism of action

• CB1 receptors are widely distributed within the

CNS, including areas associated with movement, postural control, pain and sensory perception, memory, cognition, emotion, appetite, and autonomic and endocrine function

• CB2

receptors are involved in regulating cytokine release from immune cells and immune cell migration in a manner which appears reduce inflammation and certain kinds of pain

Pertwee Br J Pharmacol 2006; 147: S163-71; Perez Drugs of Today

2006; 42: 495-501.

a

Endocannabinoids: mechanism of action

Perez Drugs of Today 2006; 42: 495-501.

a

Cannabinoid receptor

CNS forum. Cannabinoid receptors 2009.

a

Cannabinoids: mechanism of action

1.A nerve impulse reaching the synapse stimulates

the release of neurotransmitters (the yellow

molecules). These cross the synapse and bind to

receptors on the post-synaptic cell, initiating a

series of events.

2.One of these events is the release of

endocannabinoids (the red molecules) which are

released locally, crossing the synapse in the

opposite direction of the nerve impulse.

3.The endocannabinoids bind to pre-synaptic CB1

receptors (the light blue receptors) inhibiting the

release of further neurotransmitters, whether the

neurotransmitters are inhibitory (e.g., GABA) or

excitatory (e.g., glutamate). This is an example of

negative feedback system.

4. Phytocannabinoids mimic the action of these

endocannabinoids. In this way, they are able to

augment the effect that endocannabinoids have in

regulating the transmission of impulses from one

nerve to another.

CNS forum. Cannabinoid receptors 2009.

a

THC and CBD: mechanism of action

• THC is a partial agonist of both CB1and CB

2

receptors

• It has greater activity at CB1subtypes which is

thought to account for its psychoactivity

• CBD has lower affinity for both receptors and is an antagonist at the CB

1receptor

• CBD may act synergistically with THC, antagonizing psychoactive and sedative effects, but enhancing cannabinoid-mediated clinical effects

Potter et al. J Forensic Sci 2008; 53: 90-4.

a

THC and CBD: synergy (complementary effects)

Russo & Guy Med Hypotheses 2006; 66: 234-

46.

a

Mechanism of action: Conclusions

• THC is a partial agonist of CB1 and CB

2

receptors while CBD is a CB1 antagonist

• THC has greater activity at CB1subtypes

which accounts for its psychoactivity

• CBD antagonizes the effects of THC at CB1

receptors

• Thus, the combination of THC + CBD may interact synergistically: reducing psychoactivity and increasing clinical effects

a

Identificazione del paziente eligibile

anamnesi per quanto riguarda la qualità di vita

efficacia della terapia antispastica attuale (Sativex® in Germania in add on!)

esame obiettivo neurologico:

� particolare attenzione sul grado della spasticità

(Ashword Scale e numeric rating scale NRS)

Sativex®

Workflow in Germania

a

Tests per la spasticità nella SM Ashworth Scale

• La scala di Ashworth è ancora il test più ampiamente utilizzato per valutare clinicamente il livello di spasticità

• Si assegna un punteggio tra 1 e 4 a seconda della difficoltà nel muovere passivamente un arto di un paziente rilassato

• Non è in grado di distinguere tra le cause di resistenza al movimento (riflesso mediate e non riflesso mediate)

• Elevata variabilità di giudizio inter - e intra – valutatori

4

Score Ashworth Scale

0 Nessun aumento del tono muscolare

1 Leggero aumento del tono muscolare nei movimenti di flessione ed estensione passiva dell'arto

2 Marcato aumento del tono muscolare che comunque non impedisce la flessione/estensione passiva dell'arto

3 Considerevole aumento del tono muscolare, tale da ostacolare i movimenti passivi

4 Arto rigido in flessione o estensione, impossibile la mobilizzazione passiva

a

Tests per la spasticità nella SMModified Ashworth Scale

• La scala di Ashworth modificata include il punteggio “+ 1” che riflette l’impressione del medico sull’incrementato livello di spasticità durante il range di movimenti passivi

• Include una definizione aggiuntiva del range di movimento passivo del paziente insieme alla forza muscolare associata

5

Score Modified Ashworth Scale

0 Nessun aumento del tono muscolare

1 Lieve aumento del tono muscolare manifestato da una reazione di presa e rilascio o da resistenza

minimale negli ultimi gradi dell’escursione articolare, quando le parti interessate vengono portate in

flessione o estensione.

1+ Lieve aumento del tono muscolare manifestato da una reazione di presa seguita da resistenza

minimale nella parte residua (meno della metà) del range di movimento (ROM)

2 Incremento del tono muscolare più marcato per la maggior parte del ROM

3 considerevole incremento del tono muscolare ,movimento passivo difficoltoso

4 Parte interessata rigida in flessione o estensione

a

• La scala NRS per la spasticità è utilizzata come valutazione soggettiva del paziente del suo livello di gravità

• E’ una scala a 11 livelli; da 0 a 10 ovvero da nessuna spasticitàalla peggiore possibile valutata sulle precedenti 24 ore

• Una scala equivalente è utilizzata per misurare altri sintomi come il dolore

• I vantaggi includono:

Affidabile e valida misura di spasticità

Correlazione da moderata ad alta con altri tests clinici

Consente una semplice valutazione della spasticità ed un più

dettagliata valutazione della gravità dei sintomi

6

Tests per la spasticità nella SM

Numerical Rating Scale (NRS)

a

Identificazione del paziente eligibile

spasticità locale o generalizzata

+/- dolore?

ridotta motilita?

+/- contratture?

disturbi vescicali?

disturbi del sonno?

ridotta qualita di vita oppure end of the road????

Sativex®

Workflow in Germania

a

compilazione ricetta stupefacenti

titolazione di Sativex®, modo di applicazione, tempo intercorrente tra i puff, eventuali effetti

collaterali

uso del diario Sativex® (particolare attenzione alla scala NRS)

rilascio certificato per cannabinoidi

informazioni sulla guida

informazioni sui viaggi in altri paesi

feedback 2a settimana

feedback 4a settimana

Sativex® workflow

a

a

a

T.J., maschio, 46 anni

diagnosi: relapsing remitting MS

esordio: 23.04.2007

sintomi d´esordio: vertigini, disturbi visivi, disturbi dell´equilibrio

diagnosi confermata: 18.06.2007

� presenza di bande oligoclonali

� alla RMN disseminazione nel tempo e nello spazio

Case report

a

�8/2007: terapia con Avonex EDSS: 2,0

� 2008: 2 ricadute, progressione grado di disabilità EDSS 3,5

�1/2009: 1 ricaduta: cambiamento di terapia (Extavia)

�9/2009: ricaduta grave, progressione grado di disabilità EDSS 4,0

Case Report

a

� 02/2010: ricaduta, progressione grado di disabilità EDSS 4,0

� 12/2010: ricaduta

� 02/2011: 2 ricadute, progressione grado di disabilità EDSS 5,0

� aumento spasticità gamba destra, deambulazione con

bastone (>100metri)

� 04/2011: ricaduta

� 09/2011: ricaduta

� 11/2011: ricaduta, progressione grado di disabilità EDSS 5,5

Switch a Gilenya

Case Report

a

09/2012

• paraparesi spastica, prev. a ds. ( � AI); marcia max 100 m

• flessione ed estensione arto superiore destro: 4/5

• flessione anca, ginocchio , estensione del piede e delle dita 4/5 a ds.,

4-/5 a sn.

• spasticita gamba destra: MAS 3, NRS 7-8

• iperreflesia AS e AI ds. , Babinski positivo a ds., clono rotuleo e piede ds.

• Romberg positivo, deambulazione parapareto-atassica

Case Report

a

� ipoestesia arto AI ds

� sensibilita termica nx

� sensibilità vibratoria ridotta: AS ds. 6/8; AI ds 2/8; AS e AI sn. 8/8

� SNV: disturbi vescicali con minzione imperiosa

� E.O.psichico: nella norma

� EDSS-Score nach Kurtzke: Motilità 4, cervelletto 3, tronco encefalico 2, Sensibilità 4, vescica 2, visus 0, funzioni

cognitive: 0, deambulazione 5

EDSS 6,0

Case Report

a

09/2012: EDSS 5,5

� paraparesi spastica, deambulazione 100 m con bastone

�Terapia antispastica precedente:

� Baclofen 30 mg: sospeso a causa di effetti collaterali

(vertigini, stanchezza)

� Gabapentin 2400 mg/die: ben tollerato, ma non efficace sulla spasticità

Case Report

a

09/2012

�Terapia con Sativex:

�Titolazione secondo lo schema:

� con 4 hub miglioramento della spasticità AI ds.

� con 10 hub miglioramento notevole della spasticità (Ashword scale von 3 auf 2, NRS 7-8 auf 5): comparsa di effetti collatera-

li (sopratutto vertigini)

� adattamento del dosaggio a 8 hub:

� scomparsa effetti collaterali e riduzione accettabile della

spasticità (Ashw 3 auf 2, NRS 5-6)

Case Report

a

�Sativex efficace sulla spasticita:

� il paziente ha migliorato l’EDSS da 6,0 su 5,5 (Gehstrecke)

� gabapentin 600mg in add on: miglioramento della deambulazione

� fisioterapia 3 volte / settimana

�miglioramento della qualità di vita con capacita di deambulazione

> 200 m senza bastone (riduzione della spasticità)

Case Report

a

• Video T.J.

a

Sativex

•efficace non solo sulla spasticità, ma anche sui sintomi

correlati (dolore, qualità del sonno, funzionalità della

vescica, deambulazione) e sulla qualità della vita

quotidiana

• può permettere una riduzione della terapia anti-

spastica usuale

•dimostrato anche il beneficio per il caregiver

CONCLUSIONI