Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi...

Polimeros en licitaciones cataliticas. Pablo Candela Anton.

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2003

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UNIVERSIDAD DE ALICANTEFACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

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A Unirrersitat dAlacantlS\ Unir¡rrsidad de Alicante

porÍunRos ENLITIACIONES CATALITICAS

Memoria que para optar al grado de Doctoren Ciencias Químicas presenta el licenciado:

PABLo cANDELA eNróN

Alicante, septiembre de 2003

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cECILIA có¡ttBzLUCAS



Universitat d'AlacantUniversidad de AlicanteDepartament de 0uÍmica OrgánicaDepartamento de Ouímica 0rgánica

CARMEN NAJERA DOMINGO, Directora del Departamento deQuímica Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

CERTIFICO:

Que la presente memoria, titulada "Polímeros en litiaciones catalíticas" y

presentada por D. Pablo Candela Antón para aspirar al grado de Doctor en

Ciencias Químicas, ha sido realizada en este Departamento bajo la dirección

del Dr. Miguel Yus Astiz y de la Dra. Cecilia Gómez Lucas.

Alicante, septiembre de 2003.

Carmen Nájera Domingo

Campus de Sant Vicent del RaspeigAp. 99. E-03080 Alacant

Tel. +34-6-5903549 / +34-6-5903986Fax +34-6-5903549

e-mail: [email protected]. ua.es/dept.quimorg



A todos los que habéishecho esto posible.



PROLOGO



Prólogo

Parte de los resultados descritos en esta memoria han sido obieto de lassiguientes publicaciones:

"The first direct formation of an organolithium reagent on a soluble polymer bychlorineJithium exchange: Functionalised linear polyst¡/rene"

Yus, M.; Gómez, C.; Candela,P. Tetrahedron Lett.2001,42,3977-3979.

"Polyphenylene as an electron transfer catalyst in lithiation processes"

Yus, M.; Gómez, C. ; Candela, P. Tetrahedron 2002, 5 B, 6207 -6210.

"Functionalised linear and crossJinked polystyrenes from chloromethylatedpolymers through their organolithium derivatives"

Yus, M.; Gómez, C.; Candela,P. Tetrahedron 2003, 59, 1909-1916.

"The NiCl2-Li-Arene (cat.) cornbination as reducing system, Part 9: Catalytichydrogenation of organic compounds using the NiClz-Li-(naphthalene or polymer-supported naphthalene) (cat.) combination"

Alonso, F.; Candela, P.; Gómez, C.;Yus, M. Adv. Synth. Catal. 2003,345,275-279.

"Linear and cross-linked arene-supported polymer-catalised lithiation reactions:Generation of functionalised organolithium compounds"

Candela, P.; Gómez, C.; Yus, M. Rzss. J. Org. Chem. En prensa.

Agradecemos al Dr. Francisco Alonso su colaboración, sugerencias e ideasen parte de esta memoria (capítulo I, apartado 4.), sobre reducciones mediadas porníquel.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte de la DGESdel Ministerio de Educación y Cultura (MEC) (proyectos PB97-0133 y BQU 2001-0538) y de la Generalitat Valenciana (GV99-31-1-02).



RESUME]VS(IMMARY



Resumen

En la presente memoria se describe el uso de polímeros en distintos procesosque tienen que ver con la formación de intermedios organolíticos, empleando lametodología puesta a punto en nuestro departamento consistente en la utilización deun exceso de litio metálico v una cantidad catalítica de un areno.

En el primer capítulo se describe la preparación de distintos catalizadorespoliméricos, tanto solubles como insolubles, que pueden actuar comotransportadores de electrones en los procesos de litiación usando la metodologíaantes expuesta. La utilización de estos polímeros ha sido estudiada en procesos

como la formación de intermedios organolíticos funcionalizados, bien a partir desustratos halogenados mediante intercambio halógenoJitio, o mediante rupturareductora de enlaces carbono-heteroátomo. También se ha estudiado la utilización deestos polímeros en la activación de níquel para su uso en la reducción de diversossustratos orgánicos empleando hidrógeno molecular y la combinación NiCl2-Li-areno.

En el segundo capítulo se han preparado distintos soportes poliméricos

funcionalizados. Pa¡a el1o, en primer lugar, se ha llevado a cabo la modificaciónquímica de una de las resinas comerciales más utilizadas en el campo de la síntesisen fase sólida, la resina de Merrifield, a través de la formación del correspondienteintermedio organolítico polimérico, obtenido por intercambio cloro-litio empleandola metodología de litiación consistente en un exceso de litio metálico y una cantidad

catalítica de un areno. En una segunda parte, también se ha preparado un polímero

soluble conteniendo una estructura aulúloga a la resina de Merrifield, y se ha llevado

a cabo su modificación mediante la formación del correspondiente intermedio

organolítico para obtener, tras reaccién con diferentes electrófilos, polímeros

funcionalizados solubles.



Summary

In this work, the use of polymers in different processes involving theformation of organolithium intermediates, using the methoiology developed ii ou,department consisting of using an excess of lithium metal and ió¿6¿lytic amount ofan arene. is described.

In the first chapter, the preparation of different polymer-supported catalysts,both soluble and non-soluble, which can act as electron transfer carriers in lithiationprocesses using the above mentioned methodology is described. The use of thesepolymers has been studied in processes such u. th" formation of functionalisedorganolithium intermediates, from non-halogenated substrates by chlorinelithiumexchange, or by reductive cleavage of carbon-heteroatom bonds. The use of thesepolymers in the activation of nickel have also been studied to use in the reduction ofseveral organic substrates using molecular hydrogen and the Niclz-Li-arenecombination

In the second chapter, several functionalised polymeric supports have beenprepared. Firstly, the chemical modification of one of the most used commerciallvavailable resins in solid-phase synthesis, the Merrifield,s resin, through tt"corresponding polymeric organolithium intermediate, obtained by chlorine-lithiumexchange using the lithiation methodology consisting of using an excess of lithiummetal and a catalytic amount of an arene, has been ca:ried out. secondly, a solublepolymer containing a similar structure as Merrifield's resin has been prepared, andits modification through the formation of the corresponding órganolithiumintermediate allowed to obtain, after reaction with differeni electróphiles, differentsoluble functionalised polymers.



I]VTROD(ICCIÓ\,{



Introducción

La química de los compuestos organometálicos funcionalizados tiene unagran importancia en la síntesis orgiLnica de estructuras polifuncionalizadas, ya quelos intermedios metálicos que portan algun tipo de funcionalidad reaccionan condistintos sustratos transfiriendo de esta manera el grupo funcional que soportan.

En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante seviene desarrollando, desde 1988, una labor investigadora en la síntesis decompuestos organolíticos funcionalizados y su aplicación en síntesis orgánica.- Lapreparación de estos reactivos de litio se lleva a cabo por reacción con litio metálicocatalizada por un areno y permite la preparación de estos compuestos a partir dediferentes tipos de sustratos de partida.

En los últimos años, se ha puesto a punto en nuesko Departamento unmétodo panla preparación de intermedios organolíticos utilizando litio en exceso yun areno polimérico en cantidades subestequiométricas. Este método ha resultadoefectivo en la preparación de intermedios organolíticos a partir de sustratos mono- ydihalogenados.f El método permite eliminar del medio de reacción el catalizador porfiltración, y los rendimientos obtenidos son similares o mejores.

Lo que antecede puede justificar la distribución de la presente memoria enlos apartados que se mencionan a continuación:

I. ANTECEDENTES GENERALES1. Polímeros Funcionalizados en Síntesis Organica2. Compuestos Organolíticos

II. CAPÍTULO I: "Polímeros como Agentes de Transferencia Electrónica"1. Antecedentes Bibliográficos2. Objetivos3. Discusión de Resultados

III. CAPÍTULO II: "Modificación Química de Polímeros a través debrtermedios Organolíticos"

1. AntecedentesBibliográficos2. Objetivos3. Discusión de Resultados

rV. PARTE EXPERMENTALV. CONCLUSIONES

'Tesis doctorales de D. J. Ramón (1993), J. F. Gil (1994), D. Guijano (1994), A. Guijano

(1995), J. J. Almena (1996), A. Bachki (1997), F. F. Huerta (1998), E. Alonso (1998), J.Ortiz (1999), A. Gutiénez (1999), E. Lorenzo (2000), I. M. Pastor (2000), T. Soler (2001), P.Marttnez (2002), L Gómez (2002), J. V. Fernández (2003), J. Gomis (2003).r Tesis de licenciatura de S. Ruiz (1998).

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A]VTECEDEA{TESGENERALES



1. PolinnERos FuNcroNALIzADosnN SÍNrnsrs OncÁwrc¡,



Polímeros Funcionalizados en Síntesis Orgánica

1.I. INTRODUCCIÓN

El término polímero deriva de las palabras griegas poly y meros, qtresignifican mucho y partes, respectivamente. Así, podemos definir un polímero comoaquella molécuia de elevado peso molecular construida a partir de numerosasunidades estructurales pequeñas de repetición, llamadas monómeros, unidas entre símediante enlaces covalentes para formar una cadena estructural. Muchos científicosprefieren t4ilizal. la palabra macromolécula en lugar de polímero. Hasta que HermanStaudinger' demostró en 1920 que los polímeros eran macromoléculas formadas porunidades repetitivas unidas mediante enlaces covalentes, se pensaba que lospolímeros estaban formados por agregados de estas unidades. Los polímeros hanencontrado gran aplicabilidad en todos los ámbitos de nuestra vida. Durante muchosaños se ha trabajado en la modificación de los polímeros para variar sus propiedadesfísicas y así obtener materiales muy diversos de gran aplicación en distintas áreas.z

Se puede definir un polímero funcionalizado como una macromoléculasintética a la cual se encuentran unidos químicamente grupos funcionales y que sepuede emplear en síntesis. El término polímero funcionalizado se aplica tanto amacromoléculas funcionalizadas lineales como a macromoléculas entrecruzadas oreticuladas, que también se denominan resinas.3

En el campo de la química orgilnica, sin embargo, hasta mediados del sigloXX la utilización de los polímeros estaba reshingida a su uso como resinas deintercambio iónico, habiéndose realizado estudios de éstas como catalizadoresácidos y básicos.3 En 1963, se produjo un cambio en la mentalidad en lo relativo a lautilización de 1os polímeros en síntesis orgánica, cuando Merrifieldou empleó porprimera vez un polímero orgánico paru la síntesis de péptidos en fase sólida.abMediante esta metodología, una macromolécula reticulada o entrecruzada seutilizaba como grupo protector, proporcionando además un método fácil para elaislamiento y purificación de los productos de cada etapa de condensación.

A partir de entonces, y con la comercialización de equipos para lacaractertzación de polímeros, comenzaron a diseñarse una gran cantidad depolímeros para su utilización, principalmente como reactivos o catalizadores, enreacciones habituales de síntesis orgánica en disolución.s Así. la síntesis en fase

' Herman Staudinger recibió el Premio Nobel de Química en 1953 por "rzs descubrímientosen el campo de la química macromoleculaf'.' (a) Cowie, J. M. G. Polymers: Chemistry & Physics of Modern Materials;2" ed., BlackieAcademic & Professional: Nueva Delhi, 1991. (b) Canaher Jr., C. E. Seymour/Carraher's

lolymer Chemistry: An Introduction;4" ed., Marcel Del&er lnc.: Nueva York, 1996.'Akelah, A.; Shenington, D. C. Chem. Rev.1981, 81, 557-587.' (a) Robert Bruce Merrifield recibió el Premio Nobel de Química en 1984 poÍ "su desarrollode una metodología para la síntesis química sobre una matriz sólida". (b) Menifield, R. B.J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154.5 (a) Leznoff C. C. Chem. Soc. Rev. !974,3,65-85. (b) Overberger, C. G.; Sannes, K. N.Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974, 13,99-104, (c) Manecke, G.; Storck, W. Angew. Chem.Int. Ed. Eng|.1978, I 7, 657-670. (d) Akelah, A. Synthesis 1981, 413-438.

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1 8 Antec edentes Generales

sólida ha sufrido un €ran desarrollo,6 y con ella, también se ha desarrollado lasíntesis cornbinatoria' con la cual se pueden preparar grandes bibliotecas decompuestos a través de una metodología sencilla, utilizando polímeros como soportede los sustratos.

La úilizaciín de polímeros en diferentes procesos ha provocado la búsquedade una gran diversidad de soportes, investigando las disiintas condiciorr", qu"afectan la reactividad de los polímeros como el efecto del disolverrt".r á"tentrecruzamientoe y del uso de espaciadores o de conectores,l' entre;;; (nú"t.

Figura I

Con las necesidades surgidas por la creciente aplicación de polímeros en lasíntesis de pequeñas moléculas, se han diseñado polímeros cada vezmás específicos.Así, mientras los polímeros más utilizados han sido resinas basadas en poliestireno,ya que presentan buenas propiedades mecánicas como veremos a continuación,actualmente también se están empleando polímeros solubles [poliestireno,dendrímeros, polietilenglicol (pEG)l para trabajar en síntesis en fase líquida, opolímeros con mejores prestaciones (poliestireno-graft, monolitos) para síntesis enfase sólida.

' (a) Hermkens, P. H. H.; oftenheijrq H. c. J.; Rees, D. c. Tetrahedron 1996, 52,4527-4554. (b) Hermkens, P. H. H.; onenheijrrq H. c. J.; Rees, D. c. Tetrahedron 199i, si, seqz-5678. (c) Booth, s.; Hermkens, p. H. H.; ottenheijrn, H. c. J.; Rees, D. c. Tetraheclron 199g,54,.153-85-15443. (d) Brown, R. c. D. J. chem. soc., perkin Trans.' I lggg,3293-3320.' (a) "combinatorial chemistry" Acc. chem. Res. 1996, 29,112-170. (b) Balkenhohl, F.; vondem Bussche-Hürurefeld, c.; Lansky, A.; zecber, c. Angew. chem. Int. Ect. Engl. tggó, ss,2288-2337 - (c) Booth, R. J.; Hodges, J. c. Acc. chem. Res. 1999, 32, tg-26.1a) witson, s.R.; czarnik, A. w. combinatorial chemistry: synthesis and Appication; Joitn wiley &sons, Inc.: Nueva York, 1997. (e) Terrett, N. K. combininrial chemistry; ox'fordUniversity Press Inc.: Nueva york, 199g.

l(a) Rosenreld, J. M.; Yeroushalmi, s.; osei-Twur4 E.y. Anat. chem. 19g6, sg,3044-3047. (b) cilli, E. M.; oliveira, E.; Marchetto, R.; Nakaie, c. R. ./. org. chem. 1996, 61,8992-9000. (c) santini, R.; Griffith, M. c.; ei, M. Tetrahedron Lett. 199g, 39, ggsl-ggs4.(d) Li, W.; Yan, B. J. Org. Chem. 1998, 63,4092-4097.'(a) Askadskii, A. A. R¿¿ss. chem. Rev. lggg,67,6gl-712. (b) Toy, p. H.; Janda, K.D.Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6329-6332. (c) Toy, p. H.; Ii.eger, T. S.; Janda, K. D.Aldrichimica Acta 2000, 33, 87-93. (d) Rana, s.; úhite, r.; nraatá¡ M. J. comb. chem.2001,3,9-15.to

1a) Grubbs, R. B.; Hawker, c. J.; Dao, J.; Fréche! J. M. J. Angew. chem.Int. Ed. Engt.1997, 36,270-2i2. (b) James, r. w. Tetrahedron 1999, 5s,4155-4946. (c) Dórner, ñ.;sreinauer; R.; white, p. chimialggg, 53,ll-17. (d) Guillier, F.; orain, D.j Bradley, M.Chem. Rev. 2000, I 00, 209I-ZLS7 .




T.2. VENTAJAS E INCOI{VEMENTES DE UTILIZAR POLIMEROSFTINCIONALIZADOS EN SÍNTESIS ORGÁNICA

En general, pueden esperarse las siguientes ventajas cuando una reacción osecuencia de reacciones se lleva a cabo empleando un polímero funcionalizado:3'rr

r Simplificación en el procesado de la reacción; éste es normalmente elaspecto más importante, ya que la purificación del producto de una reacciónen la cual se utiliza un polímero entrecruzado o resina se reduce a simplesfiltraciones, en lugar de tener que recurrir a otras técnicas más laboriosascomo la cromatografia, etc. Esto además permite que el proceso pueda serautomatizado. En el caso de la utilización de polímeros funcionalizadoslineales, también pueden emplearse además otras técnicas de separacióncomo la sedimentación, ulhacentrifugación, exhacción líquido-líquido, etc.

o Posibilidad de que el polímero sea recuperado, regenerado y reutilizado; elpolímero generalmente se diseña de tal manera que se pueda recuperarcuantitativamente y regenerar del modo más simple posible sin pérdidaapreciable de actividad.

r Facilidad en el manejo; la inestabilidad y efectos corrosivos de reactivos ocatalizadores se pueden atenuar cuando se encuentran unidos a una resinadebido a que se encuentran "encapsulados". De esta manera sustanciastóxicas o de olor desagradable se hacen más aceptables desde el punto devista medioarnbiental.

. Modificación de la reactividad de algunos sushatos; la cinética de algunasreacciones puede verse modificada al unir un reactivo al polímero.

Sin embargo, existen algunos inconvenientes que surgen de la utilización depolímeros, como pueden ser:tt'tt

¡ Aumento en el tiempo y el coste necesario para su síntesis; ésta es laprincipal desventaja al emplear polímeros funcionalizados. Sin embargo, sise diseña el polímero de forma que sea regenerable y reúllizable, esteinconveniente prácticamente desaparece.

r Posibilidad de formación de impurezas en el polímero; cuando se llevan acabo reacciones sobre el polímero, los productos de las posibles reaccioneslaterales quedarán en el polímero como impurezas. Por ello es necesario quelas reacciones sean cuantitativas, lo que en ocasiones se soluciona utilizandolos reactivos en exceso. También es posible que estas reacciones secundariasproduzcan entrecruzamientos no deseados durante la reacción,13 variando laspropiedades del polímero.

'Akelah, A.; Sherrington, D. C. Chem. Rev. 1981, 8/, 557-587.t r Fréchet, J. M. J. Tetrahedron lg8l, 3 7, 663-683.t'Brown, A. R.; Hermkens, P. H. H.; Ottenheijq H. C. J.; Rees, D. C. Synlett 1998, 817-827.t' Giralt, E.; Rizo, J.; Pedroso, E. Tetrahedron 1984, 40,4141-4152.

1 9



20 A n t e c e d ent es G en er al es

o Dificultad en la caracterización de los distintos intermedios v en elseguimiento de las reacciones en tiempo real.

1.3. ELECCIÓN DEL POLÍMERO

Los polímeros están disponibles como cadenas lineales más o menosramificadas, que son solubles en los disolventes apropiados, o como resinasmacrorreticulares o geles entrecruzados con diferente grado de reticulación, que soninsolubles en cualquier disolvente. Además de las ventajas generales coménhdasanteriormente sobre el empleo de macromoléculas en síntesis, los distintos tipos depolímeros P999en otras ventajas y desventajas debido a sus característicasparticulares.l r'14

Por tanto, para cualquier aplicación de un polímero deben considerarsecuidadosamente todas las variables implicadas antes de elegir el tipo de polímero aemplear para maximizar las ventajas y minimizar cualquier problema inherente a lautilización de éstos. En primer lugar se deben tener en cuenta las propiedades desolubilidad del polímero.

1.3.1. Polímeros lineales

Denominamos polímeros lineales aquellos que no presentan uniones entresus cadenas (entecruzamiento), y que por lo tanto serán solubles en los disolventesadecuados. Podemos distinguir principalmente dos tipos de polímeros solubles: losde cadena 1ineal,15 entre los que encontramos polímeros basados en poliestireno(LPS) o en polietilenglicol (PEG), y los ramificados,l6 dendrímeros que poseen r¡ngrado de funcionalidad más elevado que los polímeros de cadena lineal (Figura II).

Las ventajas asociadas con el uso de polímeros solubles incluyen laposibilidad de llevar a cabo las reacciones en disolución, en un medio homogéneocon pocos problemas de difusión y con igual accesibilidad a todos los gruposfuncionales del polímero. Esto puede ser una ventaja significativa en una t"u.rlórtque se conoce que es lenta o que implica sustratos que tienen un tamaño grande y nopueden penetrar en todos los poros de un polímero entrecruzado, pudiéndose llevar acabo con relativa facilidad sobre un polímero lineal.

" Fréchet, J. M. J. Tetrahedron lg8l, 37,663-683.ra Sherrington, D. C. Chem. Commun.1998,2275-2286." (a) Gravert, D. J.; Janda, K. D. Chem. Rev.1997, gZ,4lg-50g. (b) Toy, p. H.; Janda, K. D.Acc. Chem. Res.2000, 33,546-554. (c) Dickerson, T.J.; Reed, N. N.; Janda, K.D. Chem.Rev.2002, 102,3325-3344. (d) Bergbreiter, D.E. Chem. Rev. Z00Z, 102,3345-3394.tu

1a) Bosman, A. W.; Janssen, H. M.; Meijer, E. W. Chem. Rev. 1999,99, 1665-16gg. (b)Haag, R. Chem. Eur. J. 2001, 7,327-335. (c) Astruc, D.; Chardac, F. Chem. Rev. 2001, I0l,2991-3023. (d) Grayson, S. M.; Fréchet, J. M. J. chem. Rev.200l, I0l,3g19-3g67. (e)simanek, E. E.; Gonzalez, s. o. J. chem. Educ. 2002, 79, 1222-1231. (f) Twyma", L. i.;King, A. S. H.; Martin,l.K. chem. soc. Rev.2002,31,69-82. (g) vanHeerbeek, R.; Kamer,P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M.; Reek, J. N. H. Chem. Rev. 2002, 102, 3il7-3756. (h)Haag, R.; Sunder, A.; Hebel, A.; Roller, S. J. Comb. Chem.2002, 4, ll2-119. (i) ,.RecentDevelopments in Dendrimer chemistry" Tetrahedron 2003, 5 g, 37 g7 -4024.



Polímeros Funcionalizados en Síntesis Orgánica 2 l

CADENA LINEAL CADENA RAMIFICADA

Po¡¡estireno (LPS)

Ho,---.",.ot^o.h'otDendrímero

Polietilenglicol (PEG)

Figura II

Sin embargo, a la hora de sintetizar un polímero lineal funcionalizado esimportante tener en cuenta factores como el grado medio de polimerización o elgrado de funcionalidad del polímero, ya que de estos parámetros dependerá susolubilidad. Habitualmente, si disminuye el tamaño del polímero o aumenta el gradode funcionalidad no se consigue de forma satisfactoria la precipitación de éste.Además, en muchos casos, después de llevar a cabo la reacción deseada sobre elpolímero, la separación de éste de los contaminantes de bajo peso molecular puedeser laboriosa.

También hay que tener en cuenta que si durante la reacción se producenentrecruzamientos no deseados debido a reacciones laterales, esto puede dar lugar ala formación de geles, que pueden hacer variar las propiedades del polímero y

dificultar, por tanto, su procesado.

Así pues, empleando soportes sólidos solubles pueden utilizarse lascondiciones de reacción empleadas normalmente en síntesis orgánica en disoluciónaprovechando, a la vez, las propiedades de las macromoléculas en cuanto a lafacilidad para la purificación de los productos de reacción. Esta metodología, que

emplea macromoléculas lineales, se denomina "síntesis en fase líquida" y en esenciatrata de evitar las dificultades que aparecen en la "síntesis en fase sólida", que escomo se denomina a la síntesis que se lleva a cabo empleando polímeros reticuladoso resinas, conservando los aspectos positivos de la misma."

17 Wentworth Jr., P.; Janda, K.D. Chem. Commun.1999,l9l7-1924.



22 Ant e c edentes G ener al e s

En la bibliografia existen _ muchas aplicaciones para la utilización depolímeros fi¡ncionalizados solubles.tt En general,patalas reacciones llevadas a cabosobre polímeros lineales los rendimientos son altos. La caracterización de lossoportes y el seguimiento de los intermedios poliméricos de las diferentes reaccionespuede realizarse mediante las técnicas analíticas habituales en química orgánica, yaque éstas normalmente trabajan en disolución, y estos polímeros son solubles en lósdisolventes empleados.

1.3.2. Polímeros entrecruzados o resinas

Los polímeros entrecruzados muestran diferencias considerables en suspropiedades dependiendo del grado de enfrecruzamientoed y del método depreparación empleado. Aunque existen numerosas variaciones, los dos tipos depolímeros entrecruzados más empleados en síntesis son los polímeros micropórosos,o geles, y las resinas macroporosas.

Estos polímeros, al ser insolubles en todos los disolventes, ofrecen una granfacilidad de procesado, ya que pueden ser preparados en forma de ,,perlas,' o"bolitas" que no se unen cuando se encuentran en contacto con el disolvente, y quepueden ser separadas de contaminantes de bajo peso molecular por simple filhációny lavado. La insolubilidad de estas resinas no signifi"u uur".r"iu de reactividad yaque en los disolventes adecuados, las "perlas" o "bolitas" esféricas del polímero cónbajo grado de entrecruzamiento se "hinchan" exponiendo sus grupos funcionales,tanto externos como internos, a los reactivos solubles. De forma similar, las resinascon mayor grado de entrecruzamiento pueden ser preparadas con estructuras muyporosas que permiten a los disolventes y reactivos penetrar en el interior delpolímero.r8

Si se utilizan resinas con bajo grado de funcionalidad puede restringirse lainteracción entre los distintos grupos funcionales en el polimero, evitarido asíposibles reacciones laterales. Este hecho se denomina efecto de dilución infinita,asemejando el trabajo con estos polímeros a la reactiüdad en disolución a muy bajasconcentraciones.

Sin embargo, factores como la verocidad de difusión y el tamaño de poropueden restringir las reacciones, especialmente en el caso de zushatos grandes, loscuales puede que sólo sean capaces de reaccionar por alguno de loJ sitios másaccesibles localizados en la superficie de las "perlas" en el caso de los geles, o en losporos más grandes en las resinas con alto grado de entrecruzamiento.

Hay que tener en cuenta además la dificultad inherente a la caracteri zaciónde las reacciones sobre polímeros, especialmente cuando se trata de polímerosentrecruzados, que no llegan a disolverse en ningún disolvente, y que sólo se

nd Rana, S.; White, P.; Bradley, M. J. Comb. Chem.2001, 3,g-15." (a) Gravert, D. J.; Janda, K. D. Chem. Rev.199i, gZ,4gg-509. (b) Toy, p. H.; Janda, K. D.Acc. Chem. Res. 2000, 33,546-554. (c) Dickerson, T.J.; Reed, ñ N.; Janda, K.D. chem.Rev.2002, 102,3325-3344. (d) Bergbreiter, D.E. chem. Rev.2002, 102,3345-33g4.'" Vaino, A. R.; Janda, K. D. -r. Comb. Chem. 2000, 2, Sjg_5g6.




"hinchan" considerablemente en los disolventes adecuados. Por tanto, las técnicas decaracterización habituales que requieran la solubilización previa de la muestra noserán aplicables a este tipo de compuestos, aunque actualmente se han desarrolladotécnicas que permiten la caracterización de este tipo de polímeros (MAS tH-RIVnrl,

FTIR,. . . ) . re

La elección de la resina debe ser cuidadosa ya que, como hemos visto, elgrado de entrecruzamiento y la forma fisica obtenida en la preparación son factoresdeterminantes en su reactiüdad.

Los polímeros microporosos o geles se preparan generalmente porpolimerización en suspensión usando un monómero vinílico en agua en presencia depequeñas cantidades de un agente de enfrecruzamiento (0.5-2%). Empleando estatécnica, el producto se obtiene en forma de "perlas" esféricaszo que son fácilmentemanejables y cuyos puntos de entrecruzamiento están distribuidos esencialmente alazar.El tamaño de poro en los geles es inversamente proporcional a la cantidad deagente de entrecruzamiento y, al aumentar el grado de entrecruzamiento, lamovilidad de las cadenas del polímero disminuye.

Las resinas macroporosas o macrorreticulares se preparan también porpolimerización en suspensión, usando mayores cantidades de agente deentrecruzamiento y un disolvente adecuado para los monómeros. Esto tiene comoresultado en primer lugar la formación de diminutas partículas sólidas de polímeroaltamente entrecruzadas, que están rodeadas por gotas de disolvente que contienenmonómero y agente de entrecruzamiento disueltos. Durante la reacción, laspartículas crecen e incorporan algunas de estas gotas que llegarán a ser los poros dela resina final. Cuando se elimina el disolvente una vez que la polimerización haterminado, los poros se pueden colapsar parcialmente, pero esto es reversible y, si elpolímero se vuelve a poner de nuevo en un disolvente adecuado, se restablece laestructura macroporosa inicial.

Cuando comparamos los polímeros entrecruzados con los polímeroslineales, se observa que los primeros son un poco menos reactivos ya que lasreacciones están limitadas por problemas de difusión. Los rendimientos de lareacción pueden estar afectados por el grado de entrecruzamiento ya que se observanrendimientos más bajos para resinas altamente entrecruzadas. Estos hechossugerirían que las resinas con muy bajo grado de entrecruzamiento serían las másadecuadas, pues se incrementana el hinchado, 1o que se traduciría en unaaccesibilidad mayor. Sin embargo, si la densidad de entrecruzamiento es muy baja,

re 1a¡ Look, G. C.; Colmes, C. P.; Chinn, J. P.; Gallop, M. A. -¡. Org. Chem.lgg4, 59,7588-

7590. (b) Garigipati, R. S.; Adams, B.; Adams, J. L.; Sarkar, S. K. -/. Org. Chem. 1996, 61,29Il-29L4. (c) Yan, B. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 621-630. (d) Shapiro, M. J.; Gounarides,J. S. Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 1999, 35,153-200. (e) Koenig, J.L. Spectroscopyof Polymers:2u ed., Elsevier Science Inc.; Nueva York, 1999. (f) Heinze, K.; Winterhalter,U.; Jannack, T. Chem. Eur. J.2000,6,4203-4210. (g) Brown, S. P.; Spiess,H.W. Chem.Rev. 2001, I 0 I, 4125-4155.'o Hodge, P. Chem. Soc. Rev. 1997,26,417-424.

23



24 Antecedentes Generales

los geles se hacen difíciles de manejar y pueden, bajo determinadas condiciones,degradarse para producir fragmentos lineales solubles.

La principal ventaja de las resinas macroporosas es la gran superficieinterior de sus poros, que permiten un fácil acceso de los reactivos. ñebido á que lareactividad de las resinas macroporosas no es función de su hinchado, las ,"u"rlon",pueden llevarse a cabo a menudo en una variedad de disolventes sin cambiosapreciables en las velocidades de reacción. Las desventajas pueden incluir una bajareactividad en muchos casos, menor capacidad y, u .r"."s, una pobre estabilidádmecánica de las cuentas que tienden a romperse cuando se utilizan repetidas veces,formándose finas partículas con las que es exffemadamente diffcil trabájar.

Actualmente se está estudiando la preparación y reactividad de monolitosque son polímeros continuos macroporosos preparados en un molde mediantepolimerización en masa.'t

También existe oha posibilidad para incrementar la reactividad de lospolímeros entrecruzados, que consiste en unir cadenas largas como espaciadores(por ejemplo polietilenglicol) para mejorar la "solubilidad" en la zonade reactividadal separarla de la zona más insoluble (Figura III).t0" Estas cadenas, pueden estartambién ramificadas para aumentar alavezla fi¡ncionalidad del polímero.22

ArgoGel TentaGel

X'igura III

En este sentido se han preparado recientemente microgeles con bajo gradode entrecruzamiento pero que son solubles al igual que los polimeros lineaiesT' Larecuperación de estos polímeros se lleva a cabo mediante la precipitación en undisolvente adecuado.




1.4. PREPARACIÓN DE POLÍMAROS FTNCIONALIZADOS

Existen dos métodos generales de polimerización: por condensación y poradición. Mediante la polimerización por condensación se puede llevar a cabo iapreparación de poliésteres, poliamidas, poliéteres, etc., a través de la condensaciónde los correspondientes monómeros. La polimerizacíín por adición tiene lugarnormalmente con monómeros funcionalizados con dobles enlaces, distinguiéndosetres grupos según el tipo de etapa de iniciación: iónica, radicalaria y decoordinación, empleándose, en esta última, complejos de coordinación comocatalizadorcs. L^os polímeros basados en poliestireno, por ejemplo, pertenecen a estesegundo grupo.'

Existen tres posibles aproximaciones para \a preparación de polímerosfuncionalizados:3

r la polimerización o copolimenzaciín de monómeros que llevan lafuncionalidad deseada mediante alsuna de las técnicas comentadas conanterioridad

o la modificación química de polímeros pre-formados, esto es, lafuncionalización de resinas comerciales empleando procedimientossintéticos habituales en química orgánica

. una combinación de las anteriores

Es importante la elección de la técnica para la preparación de un polímeroadecuado para una determinada aplicación. No debemos olvidar que durante elproceso de preparación del polímero pueden aparecer impurezas o tener lugarreacciones laterales no deseables, no pudiendo éstas separarse del polímero formado.En el caso de ocurrir algtmo de estos dos procesos, éstos deben ser de talna1uxalezaque no tengan un efecto notable en el uso final del polímero, ya que de no ser así,sería extremadamente difícil llevar a cabo una buena química con estos soportespoliméricos.

2 (a) Cowie, J. M. G. Polymers: Chemistry & Physics of Modern Materials;2u ed., Blackie

Academic & Professional: Nueva Delhi, 1991. (b) Canaher Jr., C. E. Seymour/Carraher'sPolwer Chemistry: An Introduction; 4u ed., Marcel Dekker Inc.: Nueva York, 1996.3 Akelah, A.; Shenington, D. C. Chem. Rev. 1981, 81,557-587 .

25



2. Covrpunsros Onc¡,Nor,Írrcos



Compues to s Organolítico s

2.l.INTRODUCCION

Se puede definir un compuesto organometítliccza como aquel en -el que

existe, al menos, un enlace directo carbono-metal más o menos polarizado (Cu--Mu*).

En química organometálica se consideran metales a todos los elementos con

electronegatividad inferior a la del carbono; esta definición excluye solamente a los

gases nobles, halógenos, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufte' De esta

definición deberíamos excluir aquellos compuestos que, aunque presentan un enlace

metal-carbono, muestran propiedades similares a compuestos inorgánicos como son

los carburos metálicos (TiC, ZrC, SiC, BezC,...) o los cianuros metálicos (NaCN,

KCN,.. . ) .25

Una clasificación de los compuestos organometálicos puede hacerse en base

al tipo de enlace.za De este modo podemos establecer tma división en dos grupos:

. compuestos organometálicos de los grupos principales en los que el enlace

carbono-metal puede ser iónico o covalente, siendo preferentemente de tipo

o: en este grupo debemos incluir el Zn, Cd y Hg, ya que poseen una

comportamiento similar. La química de estos compuestos organometálicosdepende de las propiedades del metal

. compuestos organometálicos de los metales de hansición donde el enlace

carbono-metal puede ser de tipo o o n: además éstos presentan orbitales d de

baja energía vacíos, que se pueden utllizar para formar un nuevo tipo de

enlace con el carbono. La química de estos compuestos organometálicos

depende no solo del metal, sino también de la naturaleza de los ligandos que

le rodean

Se puede considerar que el primer compuesto organometálico fue la

tetrametildiarsina, descubierta de forma casual en 1ZOO por Cádet de Gassicourt.26

Sin embargo, debemos feconocer a Frankland2t como el fundador de la química de

los compuestos organometálicos como una rama de la química ya que' con su

síntesis de dietilzinc (primer organometálico de los grupos principales) en 1849

mientras estudiaba la preparación del radical etilo, abrió el camino para que, en años

posteriores, ," pr"pur-un los compuestos de alquilmercuriozT'z9 y offos compuestos

organometálicos de los grupos principales.

2a Elschenbroich, C.; Salzer, A. Organometallics; VCH: Nueva York, 1989.2t Mehrot a, R. C.; Singh, A. Organometallic Chemrsfiy; John Wiley & Sons: Nueva Delhi,

199 1 .'u

1a¡ Tbuyer, J. S. J. Chem. Educ. 1966, 43, 594'595, y refs. citadas. (b) Seyferth' D'

organomefallics 200\, 20, 1488-1498, y refs. citadas. fcadet de Gassicourt, L. C. Mem.

Math. Phys. 1760, 3, 6231,i

1a¡ Thayer, J. S. J. Chem. Educ. 1969, 46, 764-765, y refs. citadas. (b) Seyferth, D.

Organometallics 2001, 20,2940-2955, y refs. citadas. [Frankland, E. Liebigs Ann. Chem.

1849,7 l, l7l-213)28 Frankland, E. Phil. Trans.1852, 142,417-444.

29



30 Antecedentes Generales

Entre frnales del siglo XIX y principios del siglo XX se comenzó a prestaratención sistemática a los compuestos organometálicos, en vista de su creciente usoen síntesis orgánica. En este ámbito destacan los trabajos sobre magnesio realizadospor Grignard.te Desde su descubrimiento, los reactivos de Grignarúencontraron unaamplia aplicación como intermedios versátiles en síntesis orgánica y fueron los másutilizados hasta mediados del siglo XX.

La historia de los organolíticos se remonta a 1917 cuando Schlenk y Holtzpublicaron la preparación de los compuestos orgánicos de litio metil-litio, etil-litio yfenil-litio.3O sin embargo su verdad"io upog"o no comenzó hasta 1930, fecha en láque Ziegler hizo accesibl: un procedimiento sintético para la preparación decompuestos de alquilJitio." Aunque la química de los reáctivos ¿é titio y los deGrignard es muy parecida, la mayor reactividad de los primeros y los numerosos ydiversos métodos existentes para su obtención32 hicieron que poco a poco fuerandesplazando a los segundos. Actualmente los compuestos organolíticos hansustituido prácticamente por completo a los organomagnesianos, tanto en el ámbitosintético como en el industrial.

Los compuestos organolíticos33 presentan una elevada reactividad,fundamentalmente debido a la polarización del enlace carbonolitio (del orden del60%). Así, estos compuestos son útiles para preparar estructuras carbonadas cuandoreaccionan con distintos electrófilos.

A continuación se estudian algunos de los métodos más usados para laobtención de los reactivos organolíticos, atendiendo al sustrato de partida.

t'1a¡ Grignard,Y. comp. Rencl. Acacl. ̂sci. 1900, 130, 1322-1324. (b) Bickelhaupt, F. -r.organomet. chem. 1994, 475, l-14, y refs. citadas. [Grignard, y. Ann. chim. 1901,21, +zl1(c) Richey Jr., H. G. Grignard Reagents: New Developments; John wiley & Sons Ltd.:Chichester, 2000, y refs. citadas. (d) Victor Grignard recibió el Premio Nobel de Química enl9l2 por "su descubrimiento de los también llamados reactivos de Grignard, que en losúltimos años han avanzado de forma considerable el progreso de la química orgáníca" .to Schlenk, W.; Holtz, l. Ber. igl7, s0,262-274."' Ziegler, K. ; Colonius, H. Ann. 1930, 4 7 9, 13 5 -149.t'Parauna revisión de los métodos de obtención de compuestos organolíticos ver: Jones, R.9.; Gilman, H. Chem. Rev.1954,54, 835-890.33

1a¡ Methoden der organischen chemie (Houben-weyl), 4u ed., Band r3lr; Thieme:stuttgad, 1970. (b) wakefield, B. J. The chemistry of organolithium compounds;Pergamon: oxford, 197a. @) wakefield, B. J. Comprehensive organometallic chemistry;Wilkinson, G., Ed.; Pergamon: Oxford, 1982; cap. 44. (d) Bates, R. B.; Ogli, C. Á.Carbanion Chemistry; springer: Berlín, 1983. (e) wakefield, B. J. organolithium Methods;Academic Press: Londres, 1988. (f) Nájera, c.; Yus, M. Trends org. chem. lggl, 2,155-181. (g) Nájera, c.; Yus M. Recent Res. Devel. org. chem.lgg1,, 1,67-96. (h) Nájera, c.;Yus, M. Curr. Org. Chem.2003,7,867-926.



Compues to s Organo líticos

2.2. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ORGANOLÍTTCOS

2.2.1. Intercambio haló geno-litio3a

Se pueden generar compuestos organolíticos haciendo reaccionar halo-genuros de alquilo o arilo con litio metálico (Esquema I): éste es el método queempleó Ziegler paralapreparación de compuestos de alquil-litio.

RX + 2Li -> RLi + LiX

Esquema I

La reactividad de los halogenuros orgánicos en esta reacción decrece en elorden RI > RBr > RCl, pero esta secuencia también representa la facilidad con quese forman productos de acoplamiento tipo Wurtz, que disminuyen el rendimiento delorganolítico.3s Por este motivo los cloruros son los sustratos más utilizados, a pesarde ser los menos reactivos. También se ha llevado a cabo la preparación de reactivosorganolíticos a partir de los correspondientes fluoroderivados.36

Tarnbién se pueden generar compuestos organolíticos a partir de un h¿lo-genuro y otro compuesto organolítico, previamente generado (Esquema ID.'' Elequilibrio de esta reacción está desplazado hacia la formación del organolítico quetiene mayor capacidad para estabilizar la carga negativa.

R X + RLi + RX

[x=ar , t II R, n'= alquilo, arilo I

Esquema II

El proceso indicado en el esquema II, a diferencia del anterior, suele llevarsea cabo con bromuros" y yoduros3e orgánicos, y 'es muy útil para prepararcompuestos de alquenil- y arilJitio por reacción de los correspondientes halogenuroscon n-butillitio.

'o_Bailey, W. F.; Patricia,I. J. J. Organomet. Chem.1988, 352,7-46." (a) Wakefield, B. J. Comprehensive Organometallic Chemistry; Barton, D.; Ollie, W. D.,Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1979; vol. 3, cap. 15.1. (b) Smith, M. B.; March, J. AdvancedOrganic Chernistry; John Wiley & Sons, 5u ed.: Nueva York, 2001; p. 807.'u

1a; Gilman, H.; Soddy, T. S. -r. Org. Chem.1957,22,ll2l-1122. (b) Guijarro, D.; Yus, M.Tetrahedron 2000, 56,1135-1i38. (c) Guijano, D.; Yus, M. J. Organomet. Chem.200l, 624,

l;-57. (d) Guijarro, D.;Martínez, P.; Yus, M. Tetrahedron 2003, 59,1237-1244." Jones, R. G.; Gilman,H. Org. React.1951,6,339-366.38

1a; Seebach, D.; Neumawr,H. Chem. Ber. L974, 107,847-853. (b) Neumann, H.; Seebach,D. Chem. Ber. 1978, I I1,2785-2812.3e

1a; Yokoo, T.; Shinokubo, H.; Oshima, K.; Utimoto,K. Synlett L994,645-646. (b) Corey,E. J.; Beames, D. J. .¡. Am. Chem. Soc.1972, 94,7210-7211.

31

[x=ct ,er , r II R = alquilo, arilo J

p t l i +



t z Antecedentes Generales

oo Bailey, W. F.; Punzalan, E. R. J. Org. Chem. 1990, 55,5404-5406.'' Revisiones: (a) Gilman, H.; Morton, I.w. org. React. 19s4, g,25g-304, y refs. citadas.(b) Mallan, J. M.; Bebb, R.L. Chem, Rev. 1969,69,693-755." Beak, P.; Meyers, A.I. Acc. Chem. Res. 1986. 19.356-363.

Cuando se utilizan yoduros de alquilo primarios también es posible aplicaresta metodología.4o Para obtener buenoi resultados es necesario emplear dosequivalentes de terc-butil-litio como organolítico inicial (Esquema III), para quereaccione con el yoduro de alquilo generado, evitando así que l,o haga el cómpuestoorganolítico preparado (RCHrLi).

RCH2I + .]:., -+ RcH2Li . +,

+, ..f' ' '--> A.A +LirEsquema III

2.2.2. lntercambio hidrógeno-litio

En esta reacción, también llamada metalación directa, el hidrógeno que se va

llntgtlambiar por litio debe ser más ácido que el del alcano que se genera (EsquemafV).*' Este método es útil para preparar reactivos organolítióo,

"nlo, que el metal

está unido a un carbono con hibridación spz (compuestos de alquenil-litió) o sp, conalgún grupo adyacente que estabilice la carga negativa.

RH + R'Li ..-+ RLi + R'H

Esquema IV

. Para la preparación de reactivos organolíticos donde el hidrógeno que sequiere intercambiar está unido a un anillo aromático se requiere la presencia d" u1grupo activador en posición orto respecto a é1. De este modo, el átomo de litio secoordina con algún átomo con pares de electrones libres, estabilizando así elintermedio organolítico. Este fenómeno se denomina efecto de proximidad inducidapor complejación (CIJE, en sus siglas inglesas).a2

2.2.3. T r ansmetalación

Este método, menos usado que los anteriores, consiste en el intercambio deun metal por litio, y los reactivos más usados son organometálicos derivados demercurio y estaño (Esquema V). La transmetalación resulta útil para obtenercompuestos organolíticos libres de halogenuros.



Co mpu es t o s Or gan o I íti c o s

El intercambio mercurio-litioa3 fue el método empleado por Schlenk y Holtzpara preparar ios primeros organometálicos de litio.30 Se trata de un equilibrio que seencuentra desplazado hacia la formación del organolítico por la precipitación demercurio elemental en el medio de reacción. Puede llevarse a cabo también concompuestos organolíticos (R[.i)aa en lugar de litio metálico, para evitar la formaciónde amalgamas (Esquema V).

R2Hg + 2Li :# 2RLi + Hg

Bun3SnR + BuLi : RLi + Bun¿Sn

Esquema V

Con el uso de organoestánnicosa5 el equilibrio se encuentra desplazado haciala formación del compuesto organoestánnico más estable (Esquema V). Este métodoes útil para preparar organolíticos de dificil acceso por otras vías, como por ejemploel alil-litio.a6

2.2.4. Ruptura reductora de enlaces C-O, C-S y C-N.

La ruptura reductora de éteres está limitada a la preparación de compuestosde alil- o bencil-litio por reacción de los correspondientes sustratos con litiometálico (Esquema VI).47 La ruptura reductora de sulfirros es más general,pudiéndose preparar diferentes reactivos- de alquil-litio a pattir de losiorrespondientes sulfuros de alquilo y fenilo.a8 Tarnbién se han obtenido compuestosorganolíticos a partir de otros precursores no halogenados (sulfatos, sulfonatos,sulfonas, sulfóxidos, nitratos, fosfatos, ésteres, amidas, carbonatos y carbamatos)con litio metálico o con offos reactivos organolíticos previamente formados.ae

'o Schlenk, W.; Holtz, J. Ber.1917, 50,262-274.a3 (a) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1979, 44, 4798-4801' (b)Barluenga J.; Villamaña, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Soc', Chem. Commun. 1982,355-356.4 Seetz, J. W. F. L.; Schat, G.; A1J<erman, O. S.; Bickelhaupt, F. J. Am. Chem. Soc.1982,104,6848-6849.4s (a) Seyferth, D.; Suzuki, R.; Murphy, C. J.; Sabet, C. R. J. Organomet. Chem' 1964, 2,431-433, y refs. citadas. (b) Corey, E. J.; Wollenberg, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1974,96,5581-5583. (c) Seebach, D.; Biirstinghaus, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl- 1975, 14,57-58.(d) Quintard, J. P.; Elissondo, B.; Jousseaume, B. Synthesis 1984,495-498. (e) Reich, H. J.;Borst, J. P.; Coplien, M.B.; Phillips, N. H. J. Am. Chem. 9oc.1992, 114,6577-6579.(DGraña, P.; Paleo, M. R.; Sardina, F. J. J. Am. Chem. 9oc.2002, 124,l25ll-12514.a6 Eisch, I. J. Organometallic Synthesls; Academic Press: Nueva York, 1981; vol.2,p.92-u7

1a; Gilman, H.; Haubein, A. H.; Hartzfeld, H. J. Org. Chem.1954,19, 1034-1040. (b)Gilman, H.; McNinch, H. A. J. Org. Chem.1961, 26,3723-3729. (c) Eisch, J. J.; Jacobs, A.M. J. Org. Chem.1963, 28,2145-2146.a8 (a) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem.1978,43,1064'107I. (b) Screttas, C.G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1979,44,7I3-719. (c) Cohen, T.; Weisenfeld, R. B. J.Org. Chem. 1979, 44, 360 1-3603.ot Gu¡arro, D.; Yus, M. Recent. Res. Devel. Org. Chem.1998,2,713-744.

J J



34 Antecedentes General es

RYR'+ Li ----> RLi + R'YLi

Iv=o,s It l

I R = atito, bencilo I

Esquema VI

2.2.5. Adición a dobles enlaces

Se pueden adicionar reactivos organolíticos a dobles enlaces en los que lacarga negativa quede estabilizada (Esquema VII), como es el caso del estilbeno5o yel estireno.sl

R-Li t'R -R'

R"

Esquema VII

2.2.6. Reacción de Shapiro

Otro método de preparación de compuestos organolíticos es la reacción deShapiro, en la que una arenosulfonilhidrazona reacciona con un exceso de z-butil-litio para generar el correspondiente compuesto de alquenil-litio (Esquema VII!.52

NNHSO2AT 2 BunLi

lii

RA-R' ----------------

RA-R'

Esquema YIII

2.3.8L EMPLEO DE LITIO METÁLICO

El litio metal, ya sea en polvo o en hilos, es el reactivo más usado en lapreparación de compuestos organolíticos. No obstante presenta una limitacióndebido a que cuando el proceso de litiación se debe llevar a cabo a baja temperahrapara evitar que el organolítico formado descomponga (proceso que suele darse encompuestos organolíticos que llevan alguna funcionalidad), el litio metálico puedeno ser lo suficientemente reactivo como para que tenga lugar la reacción de litiación.En estos casos cabe la posibilidad de activar el metal para que aumente sureactividad.53

to S-ith, J. G.; Oliver, E.; Boettger, T. J. Organometallics 1983, 2, 1577-1582." Yus, M.; Martínez, P.; Guijarro,D. Tetrahedron 2001, 57,l}llg.10124.s2 (a¡ Shapiro, R.H. Org. React.1976,23,405-507. (b) Adlington, R.M.; Barreft, A. G. M.A,cc. Chem. Res. 1983, 16,55-59. (c) Chamberlin, A. R. Org. React.1990, 39,l-83.'5

1a¡ Wakefield, B. J. Comprehens;ive Organometallic Chámistry;Barton, D.; Ollie, W. D.,Eds.;PergamonPress: Oxford, 1979;vol.3,cap.15.l. (b) Smith, M.B.; March, J. AdvancedOrganic Chemistry; John Wiley & Sons, 5^ ed.: Nueva York, 2001; p. 807.



Compuestos Organolíticos

2.3.1. Activación por disolventes

Es conocido que algunas reacciones con metales se pueden activar en ciertosdisolventes. Por ejemplo, el litio se disuelve en HMPA (hexametilfosforamida)dando una disolución azul de una concent¡ación mi.xima 1 M, estable durante variashoras y que va tomando un color rojizo a medida que va deteriorándose. Con estedisolvente aprótico se pueden preparar reactivos organolíticos con buenosrendimientos.sa

2.3.2. Actlación por otros metales

La presencia de una pequeña cantidad de sodio aumenta la reactividad dellitio frente a halogenuros de alquilo. Para casos particulares la presencia de sodio esindeseable, pero en la mayoría de las ocasiones w I-2oA de sodig- ayuda a lainiciación, teniendo una fepercusión mínima en el proceso global." Cantidadesmayores de sodio pueden disminuir el rendimiento de la reacción debido al aumentode las reacciones secundarias, principalmente acoplamientos tipo Wurtz.35

2.3.3. Activación por ultrasonidos

Ya en 1950 Renaud obtuvo con buenos rendimientos compuestosorganometálicos por metalación directa de halogenuros de alquilo con diversosmetales, entre ellos litio, usando ultrasonidos.to Sin embargo, pasaron treinta añoshasta que Luche y Damanio retomaran el tema de la utilización de ultrasonidos para

obtener tanto compuestos organolíticos (Esquema IX) como reactivos de Grignard."

RX + 2L¡ RLi + LiX

Esquema IX

EI íncremento de la reactividad se debe al conocido efecto limpiador de losultrasonidos en la superficie del metal. La sonicación crea y expone superficiesmetálicas limpias a los reactivos. Por otra parte es un buen método de dispersión del

metal finamente dividido por lo que aumenta el frea superficial efectiva para lareacción, al mismo tiempo que minimiza el tarnaño de partícula. Mediante esta

t' Cintas, P. Activated Metals in Organic Synthesís; CRC Press: Boca Ratón, 1993.5a (a) Fraenkel, G.; Ellis, S. H.; Dix, D. T..I. Am. Chem.,Soc. 1965, 87, 1406-1407' @)Normant. H. Bull. Soc. Chim. Fr. 1968,791-826.tt

1a; Kamienski, C. W.; Esmay, D. L. J. Org. Chem. 1960, 25, 1807-1808. (b) Grelier-Marly, M. C.; Grignon-Dubois, M. Organometollics 1995, 14,41094113.'o Renaud, P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1950,1044-1045.5i Luche, J. L.; Damanio, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102,7926-7927.

35



36 Antec edentes Generales

técnica la síntesis se lleva a cabo, generalmente, en condiciones más suaves. entiempos más cortos y a menudo, con mejores rendimientos.s8

2.3.4. Activación por transportadores de electrones

El uso de un areno o de un dieno como transportador de elechones desde lasuperficie del metal hasta el sustrato es un modo eficaz de activación de lasreacciones de litiación. Este método permite llevar a cabo reacciones a bajatemperatura, haciendo posible la presencia de distintos grupos funcionales en losorganolíticos generados. Veamos a continuación como actúan estos fransportadoresde electrones.se

2.4. EMPLEO DE TRANSPORTADORES DE ELECTRONES (ARENOS) ENLAS REACCIONES DE LITIACIÓN

Un anión radical de un hidrocarburo aromático (ArH) se puede definir comola especie que resulta de la reducción química, electrolítica o fotolítica de estecompuesto. Cuando se hace reaccionar litio metálico y un areno se produce lareducción de éste por transferencia de un electrón del litio al orbital ¡ vacío demenor energía del areno (Esquema X).

ArH + Li ---> ArH-+ Li+

Esquema X

El proceso puede continuar, y en una segunda reducción da origen a unaespecie diamagnética con un par de electrones en un mismo orbital molecular(dianión), si bien el dianión también se puede originar por desproporción del aniónradical (Esquema X[).

ArH'+ L¡ -> ArH2' + Li"

2 ArH' --; ArH2- + ArH

Esquema XI

Tanto los aniones radicales como los dianiones pueden dar lugar a dos tiposde procesos:

1) Que actúen simplemente como portadores de electrones. En presencia deun receptor B se transfiere un electrón hasta éste, el cual, dependiendo de su

58 1a¡ Abdulla ,R. F. Alclrichimica Acta 1988, 2l ,31-42 (b) Einhorn, c.; Einhorn, J.; Dickens,

M. J.; Luche, J.L. Tetahedron Lett.1990,31,4129-4130. (c) Leprétre, A.; Turck, A.; plé,N.; Quéguiner, G. Tetahedron 2000, 56,3709-3715." Holy, N.L. Chem. Rev.19i4,74,243-27i.



C o mpues to s Organ o lític o s

estructura, puede sufrir varias transformaciones hacia el producto D(Esquema XII).60

ArH- (ArHz-) + B -+ B' + ArH (ArH- )I

IY

D

Esquema )([I

2) Que actuen como bases en procesos de abstracción de protones decompuestos con pKo< 33 (Esquema XII|.

Arl-f(ArH2-) + HE -+ E- + ArH;(ArHz)

Esquema )ilII

De estos dos procesos la transferencia de electrones es, con diferencia, elproceso más rápido, de forma que, por ejemplo el naftalenuro de litio actúa comotransportador de electrones incluso en presencia de hidrógenos con pKr:20-23.61

Una forma de determinar la reactividad del anión radical es la medida delpotencial de reducción del areno en cuestión. Estos potenciales, que se muestran enla Tabla I, son muy bajos para los sistemas aromáticos más utilizados, pero el litio escapaz de reducirlos, generando así potentes agentes reductores en disolución quepuedan dar lugar a reducciones de los sustratos orgánicos de forma más efectiva.

Tabla I. Potenciales de reducción del litio metáiico y dealgunos hidrocarburos aromáticos (arenos) en DMF

Co*pt"tto Er,, (V)"

37

Litio4,4' -di-l-Butilbifenilo (DTBB)2,7 - di - t -Butilnaftaleno2, 6-di-/-ButilnaftalenoBifeniloNaftalenoAntracenoAzuleno

-3.04-2.1,4-2.09-2.07-2.05-1.98-r.46b-1 .10

u Potencial de semionda, frente a un electrodo de gotas de mercurio(DME). b Calculado a partir de datos de valoración de bifenilurofrente a antraceno en HMPA.

60 Freeman, P. K.; Hutchinson, L. L. J. Org. Chem.1980, 45, 1924-1930.ut Paru estudios mecanísticos, véase: (a) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. TetrahedronLett.200l, 42,3455-3458. (b) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijano, A. Chem. Eur. J. 2002, I,2574-2584. (c) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett.2003, 44, 1309-1312.(d) Herrera, R. P.; Guijano, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett.2003, 44, 1313-1316.



3 8 Antecedentes Generales

El dianión es mejor reductor que el anión radical; por consiguiente, lascondiciones que favorezcan su formación serán más eficaces a la hora de llevar acabo estas reducciones. Entre estas condiciones se incluye la presencia de un excesode litio frente a una cantidad catalítica de areno.

El ciclo catalítico podría representarse adecuadamente como se indica en elesquema XfV.

Esquema XfV

Por otra parte, la opción de usar una cantidad catalítica de un areno presentaotras dos ventajas que se suman a la mayor formación del dianión: (a) por un lado seevitan reacciones secundarias entre el exceso de areno y el sustrato a reducir y (b)además se facilita la separación de los productos finales.

En nuestro grupo de investigación se ha puesto a punto un método paru lapreparación de compue_stos organolíticos empleando litio en exceso y un areno encondiciones catalíticas.62 En estas condiciones se incrementa la reactividad del litiometálico en las reacciones de litiación y disminuyen los inconvenientes derivados dela utilización de areno en condiciones estequiométricas.

u'Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun.1991.398-400.



c,apÍruto tPorÍivtnRos coMo AcnNrES DETnANSFERENCTN E I.,BCTNÓXICA



1. AxTNCEDENTES

Brnr,rocnÁrrcos



Ante c ed ent e s B i b I io gr áfi c o s

Como hemos visto en los Antecedentes Generales, la preparación deintermedios organolíticos, empleando litio metálico y un areno como transportadorde electrones, tiene gran importancia desde el punto de vista sintético, ya quemediante esta metodología es posible la preparación de intermedios organolíticosfuncionalizados de difícil acceso mediante otras metodologíar.33fh,4ea,63 Lautilización de polímeros suele facilitar el procesado de las reacciones, por 1o que sise utilizase un areno anclado a un polímero, el catalizador podría ser eliminado de lamezcla de reacción, simplemente por filhación, evitándose el tener el areno comosubproducto como ocurre cuando se fabaja en fase homogénea. La preparación deestos polímeros y su utilización como aniones radicales soportados ha sido estudiadapor diversos autores.

1.1. TRANSPORTADORES DE ELECTRONES SOPORTADOS SOBREPOLÍMEROS

En 1980, David Bergbreiter preparó por primera vez un anión radicalaromático de un metal alcalino unido a un polímero orgánico.6a Para ello, partió deuna resina de poliestireno y la modificó para obtener poliestirilantraceno (II), congrupos antracenilo en su estructura (Esquema XV). Sin embargo, para la formacióndel anión radical polimérico III fue necesaria la reducción de este polímero con unacantidad estequiométrica de naftalenuro de sodio (NaN). La actividad del aniónradical preparado de esta forma sobre el polímero se estudió en reacciones dereducción de halogenuros orgánicos. La reducción de yoduros, bromuros y clorurosde alquilo utilizando el anión radical III dio lugar a mezclas de productos dereducción del halogenuro y/o de alquilación del polímero de forma semejante a laquímica conocida de sodio-naftaleno en disolución.

i i , H+

t l

Esquema XV

" 19 Ná¡era, C.; Yus, M. Trends in Organic Chemistry 1997,2,155-181. (g) Nájera, C.; YusM. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1997, 1,67-96. (h) Nájera, C.; Yus, M. Curr. Org. Chem.2043,7,867-926.'nuGn¡arro, D.; Yus, M. Recent. Res. Devel. Org. Chem. 1998,2,713-744.o'(a) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155-161. (b) Yus, M.; Foubelo,F. Rev. HeteroatomChem.1997, 17,13-107. (c) Alonso, F; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem.1997, l,397-436. (d) Foubelo, F.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1998, 7, l-26. (e) Guijano, A.;Gómez, C.; Yus, M. Trends Org. Chem.2000, 8, 65-91. (0 Yus, M. Synlett 2001, 1.197-1205.6a Bergbreiter, D. E.; Killough, J. M..¡. Chem. Soc., Chem. Commun.1980,319-320.

43

añ-(

Li

o

OÓO NaN

ill



44 Capítulo I

Colin Raston preparó un polímero similar en 1988. Partiendo del reactivo deGrignard polimérico IV, obtenido mediante modificación de la resina de Merrifield,preparó el polímero funcionalizado con grupos antracenilo V. Para la formación delanión radical polimérico VII fue necesaria la ttilización del complejo IX deantracen_o-magnesio-THF que ya habia sido descrito anteriormente por otrosautores,o' ya que la reacción con magnesio y una cantidad catalitica del areno notuvo lugar (Esquema XVD. Con este anión radical polimérico se llevó a cabo unestudio de la preparación de reactivos de Grignard a partir de halogenuros bencílicosmediante reacciones de transferencia electrónica. 66

aA crsiMezAr -

Lrn",,rrr," *''

IYq ,/4,

a / \/\2\21 n'rlrHr¡"

\a,r", vll

.rt',.A,,z\ \ LiB ol-....\o(/ \- AV Ar = S-antracenil \ ñ

Vl Ar = a-naftil Yr,r",

AÁI\/'''? )

M-(rHF)n

V l l l M = L i , N a

Esquema XVI

Este anión radical polimérico formado consistía en una mezclaaproximadamente 1:1 del dianión y del anión radical VII, formados por la capacidaddel átomo de silicio para estabilizar la carga. Su reactividad se demostró mediante lapreparación de los reactivos de Grignard con buenos rendimientos a partir de clorurode bencilo y de 1,2-bis(clorometil)benceno. Posteriormente, se amplió el estudio a lapreparación de otros reactivos organomagnesianos.6T

6t Itsuno, S.; Darling, G. D.; Stóver, H. D. H.; Fréchet, J. M. J. J. Org. Chem. 1987, 52,4644-4645.uu Harvey, S.; Raston, C.L. J. Chem. Soc., Chem. Commun.1988,652-653.o' van der Ancker, T. R.; Harvey, S.; Raston, C.L. J. Organomet. Chem. 1995, 502,35-46.

fio(rnDs

s.%tx



Antec edentes Biblio gráfico s 45

Algunos años más tarde, el mismo grupo también preparó el polímero VI

conteniendó grupos naftilo en lugar de grupos antracenilo como areno soportado

(Esquema XVt¡. fara ello, utilizó la misma metodología antes descrita, empleando

én .it" caso bifeniluro de litio (LiB) para su activación, ya que la simple activación

con litio metálico no tuvo lugar.68 La reactividad de este polímero VIII se estudió en

la preparación de reactivos organolíticos a partir de distintos halogenuros, nitrilos y

fosfatós orgánicos. La reacción de estos intermedios organolíticos con diversos

electrófilos dio lugar a los compuestos funcionalizados deseados con rendimientos

superiores al75%, pudiendo separarse facilmente el areno polimérico del producto

err disolución mediante filtración. También se llevó a cabo un estudio de la

posibilidad de reciclado del polímero, empleándose el polímero hasta en tres ciclos

sucesivos sin apenas perdida de actiüdad. Igualmente se preparó, a partir de

clorobenceno, él t"u.tno organosódico con buen rendimiento empleando el

polímero VIII, activado en este caso con naftalenuro de sodio ctt{aN).

Raston también preparó este üpo de intermedio sobre un soporte de sílice

(X) en lugar de utilizar resinas de poliestireno (Figura IV). Este polímero se utilizó

del mismo modo que en el caso anterior pala pfeparaf compuestos

organomagnesianos.6n

Mg(THF)z

X

Figura IV

En todos los casos vistos hasta el momento se eligió como método de

preparación de los distintos polímeros la modificación química de resinas

comercialmente asequibles y fue necesaria la utilización de arenuros de los

correspondientes meiales (Li, Na o Mg) para la formación del anión radical

polimSrico deseado. Sin embargo, se pueden preparar este üpo de polímeros

mediante la polimerización directa de los monómeros funcionalizados y a

continuación formar los arenuros poliméricos por reacción directa con el metal'

Desde 1996 se lleva a cabo en nuestro departamento una línea de

investigación basada en la preparación de estos agentes de transferencia electrónica

poliméiicos y su aplicación -en

procesos de litiación. Así, la copolimerizaciín

radicalaria en suspensiónto del monómero funcionalizado (2-vinilnaftaleno o 4-

ünilbifenilo), estireno y divinilbenceno, dio lugar a los polímeros mostrados en la

Commun. 1997, 125-

(o)nAlH3-n

J. J. Org.



46 Capítulo I

Figura V con rendimientos casi cuantitativos. De esta forma, mediante la variaciónde la relación molar enke los distintos monómeros se obtuvieron una serie depolímeros entrecruzados insolubles que presentaban naftaleno (Px) o bifenilo (Ps)como areno en su estructura, y con distinto grado de funcionalidad y deentrecruzamiento (XIa-XIIb). "

Xla P¡í.5-2

xtb PNl9-0-1

Xlla Ps1-5-2

xflb PB19-0-1

Figura V

Los polímeros se nombraron teniendo en cuenta las relaciones molares entrelos distintos monómeros, así por ejemplo el polímero Xla se denominó comoPNl-5-2 indicando que el polímero contiene grupos naftilo (Px) y que la relaciónmolar entre los diferentes monómeros era l:5:2 (2-vrnilnaftaleno, estireno ydivinilbenceno, respectivamente).

La reactividad de estos polímeros se estudió en la formación de distintosintermedios organolíticos, mediante intercambio cloro-litio, partiendo tanto desustratos monoclorados como diclorados (Figura VI). Estos polímeros (XI y XII) seutilizaron en cantidades catalíticas (10% molar) con un exceso de litio metálico parallevar a cabo la litiación de los sustratos de partida, no siendo necesaria la activaciónprevia de los polímeros pararealizar el proceso de litiación.

,^o^cr

aa,ñ\-\Z

@W

o\,JL.' (Y","'A/

"'Y\l^.'\-/

Figura VI

La reacción de estos intermedios organolíticos, generados a bajatemperahtra, con diversos electrófilos (principalmente compuestos carbonílicos) diolugar, tras hidrólisis, a diferentes compuestos polifuncionalizados. Así se obtuvieronresultados satisfactorios, siendo los rendimientos obtenidos iguales o superiores alos conseguidos trabajando con las especies en disolución.

" (a) Gómez, C.; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39,1397-1400. (b) Gómez, C.;Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron 1999,55,7017-7026.



Antece dentes B iblio gráfico s

Además la ventaja de este procedimiento residía en la facilidad de

procesado, ya que la simple filtración del polímero separaba el areno polimérico del

producto de reacción en disolución, y en la posibilidad de recuperación y

ieutilización del cataltzador, hasta tres ciclos de reacción, sin pérdida considerable

de su acüvidad.

Los polímeros XI y XII también pudieron prepararse por copolimerización

en disolución,7z obteniéndose resultados similares a los logrados con los polímeros

preparados mediante copolimerización radicalaria en suspensión.

Anthony Barret también ha preparado, coincidiendo con nuestra

investigación, un polímero que contiene estas unidades de naftaleno o bifenilo, pero

utilizando una metodología de polimerización distinta, denominada ROMP (del

inglés, Ring Opening Metathesís Polymerisation).13 Para llevar a cabo este tipo de

polimerización tuvo que preparar previamente los monómeros funcionalizados(estructura del tipo XIII), con el areno como sustituyente. La polimerización de los

monómeros, utilizando el catalizador de Grubbs XIV mostrado en la Figura VII, dio

lugar a los polímeros insolubles XV y XYI, según el monómero utilizado tuviese

como arilo el grupo bifenilo o naftilo respectivamente.

41

Ph+o1xill

?cYs9,';riu^.t '

PCY.Ph

xlv

'n{-ñ

z.l'vo)ff

Figura VII

La reactividad de estos polímeros se estudió empleándolos como

catalizadores en cantidades subestequiométricas (10-20% molar) en distintas

reacciones de litiación, tanto a partir de sustratos clorados, mediante intercambio

cloro-litio, como en la desprotección de éteres por ruptura reductora del enlace

carbono-oxígeno. Sin embargo, el proceso de litiación empleando estos polímeros

necesitó tiempos de reacción muy largos (2040 h), siendo ésta una desventaja frente

a los polímeros XI y XII comentados anteriormente.

72 Calmes, M.; Daunis, J.; Ismaili, H'; Jacquier, R.; Koudou, J.; Nsuki, G'; Zouanate, A'

Tetrahedron 1990, 4 6, 6021'6032.T3Arnauld, T.; Banet, A. G. M.; Hopkins, B. Tetrahedron Lett.2002,43, 1081-1083.

)ff1



48 Caoítulo I

1.2. APLICACIONES DE LA METODOLOGÍA LITIO-ARENO

Durante los últimos años han sido desarrolladas dos metodologías para laactivación del litio utilizando agentes de transferencia electrónica:u3u

a) el uso de una cantidad estequiométrica de un areno

b) el uso de una cantidad subestequiométrica de un areno

Las ventajas que supone trabajar utilizando esta segunda metodología sonlas siguientes: (1) los rendimientos son similares o mejores en la versión caialítica,(2) los tiempos de reacción son más cortos, (3) las reacciones son muy limpias, (4)el método evita tener que separar grandes cantidades del areno y (5) la ieacciónpuede ser seguida por el cambio de color de la misma.

La activación de litio mediante arenos en disolución ha sido ampliamenteestudiada, y en nuestrg^grupo se ha aplicado extensivamente el segundo método (ben las siguientes áreas:o'a

' preparación de reactivos organolíticos a partir de materiales no halogenados

. preparación de compuestos organolíticos funcionalizados

. generación de sintones polilitiados

. acüvación de otros metales, especialmente níquel

l.2.l.Treparación de reactivos organolíticos a partir de materiales nohalogenadosae"

Como se vio en los antecedentes sobre compuestos organolíticos, se puedenpreparar reactivos organolíticos partiendo de un gran número de sustratos orgánicosmediante ruptura reductora de enlaces carbono-heteroátomo (AntecedentesGenerales, apartado 2.2.4.). Una de las rupturas más habituales es la del enlacecarbono-oxígeno de los éteres, debiendo estar colocado en posición alílica obencílica para favorecer la formación de la especie organolítica más estable (FiguraWID.

pr oR4 n\'otr'te

l lR2) oR4

ñRr V*á,

Figura VIII

También se han podido preparar reactivos organolíticos mediante la rupturadel enlace carbono-oxígeno a partir de otros sustratos orgánicos oxigenados comoalcoholes, silil éteres, mesilatos, sulfatos, fosfatos, ésteres, carbonatos, etc.4eu En la

oeu Gu¡arro, D.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem.,lggg,2,7l3-744."'" Yus, M. Chem. Soc. Rev.1996. 155-161.



Antecedentes Biblio gráJico s 49

mayoría de estos casos, para que la ruptura reductora de estos enlaces tenga lugar

"on é*ito, éstos deben estar situados en posiciones alílicas o bencílicas. Sin

embargo, en el caso de utilizar triflatos como sustratos de partida también se han

pt"purádo los compuestos de alquil-litio correspondientes. Cuando se parte de

iosiatos de trialquilo, únicamente se genera un grupo alquil-litio, excepto en el caso

de que R sea un grupo alilo donde se transfieren los tres grupos, obteniéndose tres

equivalentes del correspondiente organolítico (Fi gura DQ.

PhSRPhSOR oPhso,R ll

RCN RX^YR'

\0 a(= [-n+il .+

[x = o, r'rnl[Y = O, NR"J

In'= n, siR3, so2Me] R-o-R't l

)f"* [v = o, r.rrr,re]a0 \

R-oso2cF3 o\c,p no-fl-onno--bR oR

Figura IX

La ruptura reductora de enlaces carbono-azufre de tioéteres es un método

mucho más vérsátil paralapreparación de reactivos organolíticos que la preparaciól

a partir de éteres. También se pueden preparar estos reactivos mediante ruptura de

enlaces carbono-nihógeno. Así, se pueden obtener reactivos organolíticos mediante

la ruptura de sulfurog sulfóxidos, sulfonas, carbamatos, amidas, etc. (Figura D().

Todos estos reactivos organolíticos, mediante reacción con elechófilos, dan lugar a

los correspondiente s compuestos funcionalizado s.

1.2.2. Preparación de compuestos organolíticos funcionalizados

También es posible la preparación de intermedios organolíticos

funcionalizados, compuestos que en la mayoría de los casos Son altamente

inestables. Para su formación son dos los métodos más empleados: (a) mediante

intercambio halógeno-litio o (b) por apertura reductora de heterociclos saturados.

El intercambio halógeno-litio es el principal método de preparación de

compuestos organolítico s (Antecedentes Generales, Apartado 2.2-1.). En la Figura X

se muestran algunos de los sistemas que se han estudiado.63u

u'u Yus. M. Chem. Soc. Rev.1996,25,155-161'



50 Capítulo I

YHI

rí\ ño^cl!Y'

[v = o, autcoru]

OH

*Jvn"'

[ n= t , z ]

PüiIn=z,e ]

ct-\.._,.cr

*r*4.,

[v=o,s]

cl>',- xl -cr

A

SBut x(/

Ix = at, cr][x = run1n2]

Figura X

El otro método de preparación consiste en la apertura reductora deheterociclos. Han sido ampliamente estudiados numerosos sistemas heterocíclicosconteniendo O, S o N como heteroátomo (Figura XI),u'o tanto para los sistemasheterocíclicos alifáticos como los correspondientes heterociclos benzocondensados.

r\r'\\)-,'

Iv = o, s, Nn] [v = o, s, r.rnn]

Figura XI

1.2.3. Generación de sintones polilitiados

A partir de compuestos policlorados (Figura XII), es posible prepararsintones polilitiados que mediante reacción con electrófilos dan lugar a compuestospolifuncionalizados.

Se han preparado los intermedios polilitiados obtenidos a partir de dicloro-,tricloro- y tetraclorometano. También se han estudiado, entre otros, sistemasdihalogenados como diclorobencenos, dicloropropenos, etc., utilizando estametodoloeía.63d

",-=\n",,,¡r/1,' tfl-.'v( ^ r'v

tl,-cl\ r n

[n=o , r ] [n=o , r ]Figura XII

In=o, r ]

u'b Yrrs, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom Chem.1991 , 17,73-107.63d Foubelo, F.; Yus, M. Trends Org. Chem. lgg8,7,l-26.



Antecedentes Bibliográficos 51

1.2.4. Activación de otros metales

Mediante la metodología anteriormente expuesta también es posible la

activación de ciertos metales. Se han utilizado aremros de litio, en cantidades

catalíticas o estequiométrioas, para preparar magnesio, calcio, estroncio y bario

altamente activos, tarnbién denominados metales Rieke.'' Para preparar estos

metales finamente divididos normalmente se parte de sus sales, halogenuros de

dichos metales, que se reducen mediante una disolución de arenuro de litio. Otros

metales como manganeso, _¡í_quel, cobre, o zinc, tarnbién pueden prepararse

empleando esta metodología.o'""*

Durante los últimos años, en nuestro departamento, se ha trabajado en una

línea de investigación sobre la reducción de diferentes sustratos orgánicos, basada en

el empleo de níquel activado mediante la utllización de una mezcla de litio en

"*r"ró y areno cáta1ítico.tt Así, se ha observado que la utilización de este sistema,

empleando como fuente de níquel la sal dihidratada (NiCl2' ?JJ.¡O), permite Ia

reducción de forma sencilla de olefinas, alquinos, compuestos carbonílicos, iminas,

compuestos halogenadosT6 y sulfonatos (Figura XIII). En el caso de utilizar

pr""ioror". acetilénicos la naturaleza del producto final (alqueno o alcano) depende-de

las condiciones de reacción. Además, el uso de cloruro de níquel conteniendo en

su estructura dos moléculas de óxido de deuterio en lugar de agua, permite la

deuteración de forma sencilla de los precursores mostrados en la Figura XIII. El

hecho más importante es que la fuente de deuterio, el "agga pesada", es la más

barata y disponible.

posiblemente la metodología antes expuesta cornbina dos procesos: la

activación del metal por un lado, y la formación de hidrógeno molecular por otro, el

cual probablemente quede adsorbido en la superficie del metal, formando especies

de tiio hidruro de níquel. Por tanto, empleando esta metodología se puede llevar a

cabola reducción sin necesidad de una fuente extema de hidrógeno.

u'" Gui¡arro, A.; Gómez, C.; Yus, M. Trends Org. Chem.2000, 8, 65-91'to Rielie, R. D.; Hanson, M. V. Tetrahedron 1997, 53, 1925-1956'tt

1a¡ Aíonso, F.; yus, M. Tetrahedron Lett. 1996, 37,6925-6928. (b) Alonso, F.; Yus, M.

Tetrahetlron Lett. 1997, 38, l4g-152. (c) Alonso, F.; Yus' M' Tetrahedron 1998, 54, 1927'

1928. (d) Alonso, F.; Radivoy, G.; Yus, M. Tetrqhedron 1999, 55,44414444. (e) Radivoy,

G.; Alónso, F.; yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 14479-14490. (0 Alonso, F.; Radivoy, G.;

Yus, M. Tetrahedron 2000, 56,8673-8678. (g) Radivoy, G.; Alonso, F.; Yus, M. Synthesis

200i,427-430. (h) Alonso, F.; Yus, M. J. Chem. Educ. 2001, 78, 1517-1518'tu Alonso, F., Beletskaya,I. P.; Yus, M. Chem. Rev.2002,102,4009-4091'



52 Capítulo I

H H

7-i.,-H H

H7b-i¡H

\c=c/

/cH-oH

i)=( ,("_l \ /I C=NI /

/cH-NH

\t

Ar-NH2

o,-*;)*

rññvr)

\\N

-o ./e¿:r \l\Y'/

N iC12.2H20-Li-areno (cat. )[Y = CH, N]

-/n \o,.ln, -l-*={-^.

*1t-*á\ o)*"

Ar-N=N-Ar R

Figura )ilV

En algunos de estos ejemplos se han utilizado además polímeros comotransportadores de electrones facilitando el procesado de la reacción, eliminando asímediante filtración sobre celite el polímero y las sales de níquel formadas tras lahidrólisis y mejorando en ocasiones los rendimientos.Ts

tt 19 Alonso, F.;Radivoy, G.; Yus, M. Tetrahedron2000,56,8673-86i8. (g) Radivoy, G.;

Alonso, F.; Yus, M. Synthesis 2001,427-430.

NiCl2'2H20-Li-areno (cat.)

tr'igura XIII

Los compuestos aromáticos y heteroaromáticos también pueden serreducidos utilizando esta metodología, siendo éste un método alternativo a lareacción tipo Birch. Además, se pueden reducir algunos compuestos nitrogenadostales como hidrazonas, azo compuestos, azoxi compuestos, N-óxidos de aminas ynifonas (Figura XIV).

\\+N



Sin ernbargo, aplicando esta metodología se necesita utilizar una cantidad

estequiométrica de la sal de níquel para obtener buenas conversiones. Así, se ha

estuáiado otra posibilidad, en la cual se lleva a cabo una reacción de hidrogenación

catalízada por níquel utilizando hidrógeno molecular y níquel(0) catalítico muy

reactivo, pieparado a partir de cloruro de níquel anhidro, litio y una cantidad

catalítica de un areno (nafta]eno). Esta resultó ser una altemativa al uso del níquel

Raney clásico (Figura XV)."

H H

H7b-i¡Ho

..t \c=c'

a ' t / \

,/-c=c-

H H

7-ir,-

l)=(NiCl2-Li-areno (cat.), H2

l \ /l,rt=tY

\ar-*',

--< \,-o,

Figura XV

De esta forma, algunos de los sustratos que se redujeron con la metodología

expuesta anteriormente (usando la sal de níquel hidratada) pudieron ser

hiárogenados utilizando la combinación NiCll anhidro-Li-naftaleno (cat.) en

preseicia de hidrógeno molecular a presión atmosférica, obteniéndose resultados

comparables (o en algunos casos superiores) a 1os obtenidos con níquel Raney

comercial.

tt Alonso, F.;Yus, M. Adv. Synth. Cata|.2001,343,188-l9l'



2. On¡nrrvos



Objetívos

Como se ha visto en los Antecedentes Bibliográficos, en nuestro

departamento se han preparado una serie de polímeros para utilizarlos como

transportadores de electrones en reacciones de litiación a partir de sustratoshalogenados mediante intercambio cloro-litio. Por lo tanto se decidió ampliar dicho

estudio de la forma que se expone a continuación:

o Estudiar la utilización de los polímeros insolubles PN1-5-2 y P¡19-0-1,preparados mediante polimerización en suspensión, en las reacciones de

litiación partiendo de sustratos no halogenados. Para ello se pretende

estudiar la ruptura reductora de enlaces carbono-heteroátomo.

r Preparar polímeros solubles análogos a los estudiados con anterioridad y

realizar un estudio de su reactividad para la preparación de organolíticos en

fase homogénea.

o Preparar otros polímeros insolubles que también puedan actuar como

transportadores de electrones y estudiar su reactividad en la preparación de

una variedad de intermedios organolíticos, partiendo tanto de sustratos

halogenados como no halogenados.

. Aplicar esta metodología, empleo de un polímero insoluble como

nánsportador de electrones, a la preparación de metales activados. Para ello,

se pretende activar níquel y extender el estudio de la reactiüdad del níquel

activado a la hidrogenación catalítica de diferentes sustratos orgánicos,

estudiando comparativamente las combinaciones NiClz-Li-naftaleno y

NiClz-Li{naftaleno soportado sobre polímero).

57



3. DrscusróN nn Rnsur.rADos



Discusión de Resultados

3.1. UTILIZACIóN DEL POLÍMERO PNl-5-2 Y PN19-0-1 EN LA

PREPARACIÓN DE ORGANOLÍTICOS A PARTIR DE SUSTRATOS NO

HALOGENADOS

En primer lugar se decidió extender a susfatos no halogenados el estudio

realizado en nuestro departamento, de preparación y aplicación de polímeros

conteniendo un areno a la síntesis de compuestos organolíticos a partir de susÍatos

halogenados.tt Estos polímeros denominados Px Y Ps, se$ún contengan unidades de

naftaleno o de bifenilo en su estructura, mostraron ser catalizadores muy activos en

estas reacciones, obteniéndose resultados semejantes para arnbos polímeros' Así se

decidió elegir el derivado de naftaleno, P¡, pÍtro llevar a cabo un estudio sobre su

actuación en las reacciones de litiación de sustratos no halogenados. Estos polímeros

se prepararon mediante polimerizació:r radicalaria en suspensión, utilizando la

mettdótogía puesta a puntó por ltsunoTo a partir de los correspondientes monómeros

utilizando AIBN como iniciador de radicales, alcohol polivinílico como agente de

suspensión y una mezcla de PhH-H2O como disolvente'

6 l

4a = P¡11'5'2

4b = P¡¡19 '0 '1

Esquema l. Reactivos y condiciones: (i) AIBN (30% molar), alcohol polivinílico,

PhH-H2O, 80'C,36-48 h.

Así se prepararon dos polímeros, el P¡1-5-2 $a) denominado así por la

relación molar 1:5:2 entre los diferentes monómeros [2-vinilnaftaleno (1), estireno

(2) y divinilbencsno (3), respectivamentel y elP¡19-0-1 (1b).Este último polímero,

pótiunto, no contenía estireno como co-monómero, estando formado principalmente

por el monómero conteniendo la funcionalidad, en nuestro caso el 2-ünilnaftaleno'

Tras calentar durante 36-48 horas a 80oC se obtuvieron de forma cuantitativa

los polímeros 4a y 4b con buenas propiedades mecánicas, que tras ser lavados con

diferentes disolventes (MeOH, HzO, HzO-THF, Et2O) y secados a vacío, fueron

utilizados en las reacciones de litiación.

Así, se observó que mientras el polímero Pxl-5-2 poseía un grado de

funcionalidad relativamente bajo (I2.5%), el grado de entrecruzamiento era elevado

(25%). En el caso del polímeio intg-O-t contenía un grado de funcionalidad del

isy" v un grado de enffécruzamiento menor que para el otro polímero (5%).

7o ltsuno, S.; Sakurai, Y.; Ito, K.; Murayama, T.; Nakahama, S'; Fréchet, J' M' J' J' Org'

Chem. 1990, 55, 304-3 10.71

1a; Gómez, C.; Ruü, S; Yus, M. Tetrahedron Lett.

Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55,7017'7026.lgg8, 39,1397-1400. (b) Gómez' C.;



62 Capítulo I

Unavez preparados estos agentes de transferencia electrónica insolubles, sellevó a cabo el estudio de su reactividad en el proceso de litiación de diversossustratos no halogenados. Estos sustratos, como hemos visto anteriormente, puedensufrir ruptura reductora del enlace carbono-heteroátomo, siendo precursóres deintermedios organolíticos funcionalizados.

Dentro de los sustratos no halogenados, tienen especial interés losheterociclos, ya que mediante la apertura reductora de sus utriltor es posible lapreparación de compuestos organolíticos funcionalizados de gran interés én síntesisorgánica. Estas reacciones han sido ampliamente estudiadas utilizando lametodología aplicada en nuestro departamento consistente en utilizar un exceso delitio metálico y una cantidad catalítica del areno, generalmente naftaleno o DTBB.63bDestaca la litiación de los heterociclos benzocondensados ftalanoTs (5) eisocromanott (8), porque esta reacción se puede llevar a cabo mediante un proóesopor etapas, ya que los intermedios organolíticos generados 6 y 9, respectivamente,son relativamente estables, llevándose a cabo la etapa de litiación en condicionessuaves (a 0"c para el caso del ftalano y a zS'C para el caso del isocromano)(Esquema 2).

O+7

(oHI

rlY qt%-L*'

Rz

1 0

i i , i ¡ i

oLi

Esquema 2. Reactivos y condiciones: (i) Li (exceso),P¡ (4a o 4b) (10% molar), THF, 0oC, 45 min; (ii)RlR2co, -7g"c; (iii) Hro, -:/g a 25"c; (iv) Li (exceso),P¡ (4a o ab) (10% molar), THF,25oC,45 min.

La aperhrra reductora de estos heterociclos con un exceso de litio metálico yuna cantidad catalítica de areno, en nuestro caso los polímeros pNl-s-2 y p¡19-0-1,en THF dio lugar a los intermedios organolíticos 6 y 9 (Esquema 2), que medianteposterior reacción a baja temperatura empleando compuestos carbonílicos comoelectrófilos dio lugar a los compuestos funcionalizados 7a-e y 10a-erespectivamente, que se muestran en la Figura 1. Los resultados obtenidos semuestran en la Tabla 1.

63b Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom Chem. 1997, I Z, 73-107 .'o Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1995, S l,335l-3364." Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 5l ,3365-3374.

..1\r(-

9

il, ill

Li




Tabla 1. Utilización de los polímeros PNl-5-2 (a) y PN19-0-1 (4b) en la aperturareductora de ftalano e isocromano

Productou

63

MaterialEnt. partida Polímero

Electrófilo(E) no RI Rf Rto. (%)b

1

2a

A+

5

6

7

8

9

10

11

t2

13

14

15

t6

t7

18

19

20

f,

f,

5

5

J

J

5

f,

I

8

8

8

8

8

8

I

8

8

PNL-5-2

PN19-0-1

PNl-5-2

PN19-0-1

PNl-5-2

PN19-0-l

PN1-5-2

PN19-0-L

PNl-5-2

PN19-0-l

PN1-5-2

PNL9-0-L

PN1-5-2

PNt 9-0-1

PNl-5-2

PN19-0-l

PNl-5-2

PN19-0-1

PNl-5-2

PNt9-0-l

Et2CO

Et2CO

(cHz)5co(cH2)sco

ButcHogutHo

PhCHO

PhCHO

PhCOMe

PhCOMe

Et2CO

EtzCO

(cHz)5co

(cH2)sco

ButCHO

eutHoPhCHO

PhCHO

PhCOMe

PhCOMe

Et Et-(CH')'-

-(CHz)t-

But H

But H

PhH

PhH

Ph Me

Ph Me

Et Et

Et Et-(CHt)t-

-(CHt)t-

But H

But H

P h H

P h H

Ph Me

Ph Me

7a

7a

7b

7b

t c

7c

7d

7d

l e

t e

10a

10a

10b

10b

10c

10c

10d

10d

10e

10e

s843

58

75

57

75

57

65

72

50

46

51

55

44

43

68

47

54

33

45

EtEt

" Todos los productos 7 y l0 fueron >90o/o de pureza y fueron caractefizados (CG-EM) porcomparación con muestras puras. o Rendimiento aislado del crudo de reacción basado en elmaterial de partida 5 y 8.

Los resultados obtenidos para la aperhna de estos heterociclos empleandoambos polímeros como transportadores de electrones fueron comparables a los

obtenidos en los procesos de litiación llevados a cabo con el areno en disolución.

Aunque la reactividad de ambos polímeros en estos procesos fue parecida, se

obtuvieron, en la mayoría de los casos, resultados ligeramente superiores cuando se

empleó el polímero PN19-0-1 en lugar del PuL-5-2 (comparar, por ejemplo, entradas

3 y 4 , 5 y 6 , y 1 5 y 1 6 ) .



64 Capítulo I

OHI

fñ '(\?'\,.1\,/

OH

7a

OHI

ríV q'\r'\-{-\

t i l -l

\27e

OHI

ríY ñ\2"-..V

OH

7b

(oHI

.t\" ./i l t l\zvñz

OH

10a

aoHI

tñl q'st.4..-\,,1,

i l t\/

t0d

OH

,rs/ o,,\zUV

I7c

(o'.l\//\/---[J

OH

l0b

(o'

íY q'%fiñ

\/l 0e

OH

'./ r'-r*ñ

7d \/

(o'

rlV ot

I10c

Figura 1. Compuestos funcionalizados 7 y l0 obtenidos.

Sin embargo, el intento de apertura reductora de otros heterociclosbenzocondensados como el tioftalano 11 o la y'/-fenilisoindolina L2 no proporcionólos resultados esperados (Figura 2). En el primer caso solo se observó unintercambio litio-hidrógeno tras la formación del organolítico, no observándoseproducto de reacción con el electrófilo, mienhas que en el segundo caso no tuvolugar la apertura del anillo en las condiciones ensayadas.

l 1 X = S 1 3

'12 X = NPh

Figura 2

Tampoco tuvo éxito la apertura reductora de los epóxidos 13 y 14 ni de laazi¡idina 15, ya que o bien se obtuvo el producto de "reducción" (incorporación deun protón del medio de reacción) o se recuperó el producto de partida (Figura 2).

Por este motivo, se decidió ampliar el estudio también a otra serie decompuestos de cadena abierta con enlace carbono-heteroátomo. En los últimos años,se ha estudiado en nuestro departamento la preparación de reactivos organolíticos

tññ*\.,J"^--/ PhA

PhI

N¿_\

1 5

A(,

14



Díscusión de Resultados

por nrptura de ésteres, amidas, carbonatos, carbamatos, etc.80 Esta metodologíaresultó interesante parala generación de alil- y bencil-litio, y su posterior reacción

con diferentes electrófilos.

En este caso, el intermedio organolítico resultó bastante inestable siendo las

mejores condiciones de reacción trabajar abaja temperatura y en condiciones tipo

Barbier,ó3"'81 formación del organolítico 19 en presencia del elechófilo. Para ello, el

éster L6 y la amida L7 (preüamente formados mediante reacción del alcohol

bencílico o la bencilamina con cloruro de pivaloíIo82) junto con el electrófilo se

adicionaron de forma lenta sobre una suspensión de litio en exceso y polímero como

areno en THF y a -78oC durante t h. A continuación se dejó subir la temperatura

lentamente para, posteriormente y tras hidrólisis, dar lugar a los compuestos

funcionalizados L8 (Esquema 3, Tabla 2 y Figura 3)'

t len^o/)(

\ i...1 6 \

?.4pn^ry'XM e '

\

p2pn^Yln1

OH

1 8| "^'. IL 19 J

1 7

Esquema 3. Reactivos y condicíone{: (i) Li (exceso), P¡ (4a o

4bt(10% molar), THF, -78oC, RrR2CO, t h; (ii) -78'c a Ooc,

(iii) H2o.

Para la formación del alil-litio se partió del carbonato de dialilo 20, que

proporcionó en las condiciones de litiación un solo equivalente del compuesto

órgánolítico 23, o del sulfuro de alilo y fenilo 2l (obtenido de forma sencilla

médiante alilación del tiofenol). La formación del intermedio 23 tuvo que llevarse a

cabo en presencia del elechófilo (condiciones tipo Barbier) y a baja temperatura.

Para ello, se adicionó una disoiución del susffato de partida y electrófilo en THF

sobre una suspensión de litio y areno soportado sobre polímero, también en THF,

para posteriormente y tras hidrólisis, obtener los compuestos funcionalizados 22

(Esquema 4,Tabla 2 y Figura 3).

6'" Alonso, F; Yus, M. Recent Res. Devel' Org. Chem- 1997 , I , 397 -436'to Alonso, E.; Guijarro, D,; Martínez, P.; Ramón, D. J,; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55,

I 1027-1 1038.8r Blomberg, C. The Barbier Reaction and Related Processes; Springer: Berlín, 1993.tt Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1997, 53,14355-14368.



66 Capítulo I

il\.-'-O-\O*,_.,

2 0 \

/- ¡ii, ii

Phs/"¿

\^W,OH

22

* {

23 I

21

Esquema 4. Reactivos y condiciones: (i) Li (exceso), P¡ (4a o4b) (10% molar), THF, OoC, RIRÍCO, t h; (ii) Hro; (iii) Li(exceso), P¡ (4a o ab) (10% molar), THF, -78'C, RlR2CO, t h.

En la Tabla 2 se muestran los resultados obtenidos en la preparación debencil- y alil-litio usando polímeros como transportadores de electrones y suposterior reacción con electrófi los.

Tabla 2. Utilización de polímeros insolubles para la preparación de alilJitio ybencillitio

ProductouMaterialEntrada partida Polímero no RI Rt Rto.(%)b

Electrófilo(E.)

1

2aJ

/l

5

6

7

8

9

16 PN19-0-1 EI2CO 18a Et Et

t6 PN19-0-1 (CH2)5CO l8b -(CHr)r-

16 PNtg-0-l gu'CHO t8c Bu' H

t7 PN19-0-1 (CH2)5CO 18b -(CHr)r-

17 PN19-0-1 Bu'CHO L8c But H

20 PNl-5-2 (CH2)5CO 22b -(CHr)r-

20 PNl-5-2 PhCHO 22d Ph H

20 PNl-5-2 Ph2CO 22f . Ph Ph

2t PN19-0-1 (CH2)5CO 22b -(CH)r-

I L

54

t )

34

61

21

43

46

16u Todos los productos 18 y 22 fueron >9.0Yo de ptneza y fueron carccterizados (CG-EM)por comparación con muestras puras. o Rendimiento aislado del crudo basado en elmaterial de partida.



Discusíón de Resultados

Al igual que en e1 caso anterior, cuando estos polímeros se emplearon comotransportadores de electrones en las reacciones de litiación mediante rupturareductora de enlaces carbono heteroátomo, se obtuvieron resultados similares a losobtenidos trabajando con los arenos en disolución.8o Los compuestosfuncionalizados 18 se consiguieron con mejores rendimientos cuando se litió el éster16 que cuando se hizo con la amida 17 (Tabla 2, entradas 2 y 4 y 3 y 5). Lapreparación de compuestos funcionalizados a partir de alil-litio 23 tuvo lugar conbajos rendimientos (Tabla 2, entradas 6-9). La ventaja de emplear los polímerosinsolubles reside en la facilidad de aislamiento mediante simple filtración, con locual se elimina el areno del crudo de reacción.

6,=r-0 r=r.--A\2 0H \/ oH

18c

Figura 3. Compuestos funcionalizados 18y 22 obtenidos.

3.2. UTILIZACIÓN DE POLÍMEROS SOLTIBLES COMO ARENOS EN LASREACCIONES DE F'ORMACIÓN UN INTERMEDIOS ORGANOLÍTTCOS

Los polímeros que se han empleado hasta ahora en esta memoria sonentrecruzados, ya que contienen como agente de entrecruzamiento divinilbenceno ypor tanto, son insolubles. La utilización de polímeros lineales, análogos enfuncionalidad a los comentados en el apartado anterior, pero solubles en disolventesorgánicos, podría en principio mejorar las condiciones de reacción, permitiendollevar a cabo la reacción en fase homogénea, con las ventajas que ello conlleva, paraposteriormente aprovechar las ventajas de procesado de los soportes poliméricos.

Así se prepararon polímeros solubles conteniendo unidades de naftalenoPLx y bifenilo PLs, nombrados como "L" para indicar que son lineales comparadoscon sus análogos insolubles. Se prepararon los cuatro polímeros que se muestran enla Figura 4, que contienen distintos arenos y distinto grado de funcionalización.

to Alonso, E.; Guijarro, D.; Martínez, P.; Ramór¡ D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55,I 1027-1 1038.

67

OH

fí\ Y-\2\

18a

\.^f,OH

22b



68 Capítulo I

PLNs PLes

Figura 4

Estos polímeros se prepararon mediante polimerización radicalaria endisolución,83 utilizando AIBN como iniciador rádicalario y benceno comodisolvente. Una disolución previamente desgasificada de los monómeros, en lasproporciones deseadas, y AIBN en benceno se calentó a reflujo durante 36 horas.Una vez transcurrido este tiempo se llevó a cabo la precipitación del polímero sobremetanol a *40oC, obteniéndose los correspondientes polímeros 25 y 26 con buenosrendimientos (Esquema 5).

25a PL¡5

25b PLN

¡ . t l

26a PLs5

26b PLB

Esquema 5. Reactivos y condiciones: (i) AIBN, PhH, 85'C; (ii) MeOH, -40"C.

Los copolímeros 25a y 26a se prepararon a partir de estireno y el monómerofuncionalizado correspondiente, en proporción 3:1 para favorecer el proceso deprecipitación,-.tal y como se encuentra descrito en la bibliografía para otroscopolímeros.83b Los polímeros 25b y 26b se prepararon a partir dél mon-ómero quecontiene la funcionalidad. Estos cuatro polímeros resultaron ser solubles en losdisolventes habituales en síntesis orgánica, e insolubles en agua y en metanol. Estefenómeno los hacía apropiados para su utilización en síntesis en fase disolución, yposteriormente utilizando un disolvente adecuado pueden recuperarse por filtración.Al ser solubles en disolventes como THF, diclorometano, cloroformo, acetato deetilo, fue posible la caracterización de estos polímeros mediante las técnicashabituales de determinación en síntesis orgánica (IR, EM, tH-RIVIN, I'C-RIvIN¡.

t '1a¡ Narita, M.; Itsuno, S.; Hirata, M.; Kusano, K. Bull. Chem. Soc.Jpn.1978,5l,1477-1480. (b) Enhokn, E. J.; Gallagher, M. E.; Moran, K.M.; Bardi, J. S.; Shulte, II.,J.P. Org.Lett. 1999, 1, 689-691.

PLePL¡r

@-a'-\,,\,,

/ ñ o*lt):D

r-ñl'\V"-/

1o

f-ñ(. --(:

vro




Se estudió la reactividad de estos polímeros como agentes de transferencia

electrónica pxala litiación de sustratos tanto halogenados como no halogenados. En

primer lugar se realizó el estudio de la reacción de litiación de sustratoshalogenados, empleando estos polímeros como transportadores de electrones. Se

utilizaron como sustratos de partida compuestos mono- y diclorados, para conseguir

los corespondientes productos funcionalizados tras reacción con electrófilos.

La litiación de los productos 27,84 308s y 33*u tuvo lugar mediante un

proceso por etapas. Sobre una suspensión de litio en exceso y una cantidad catalítica

de areno polimérico (PL) en TIIF, se adicionó a baja temperatura el sustrato

correspondiente (Esquema 6) para obtener los intermedios organolíticos 28,31 y 34

respectivamente, que tras reacción con diferentes electrófilos e hidrólisis dieron

lugar a los compuestos funcionalizados 29,32 y 35 (Figura 5, Esquema 6 y Tabla 3,

enhadas 1-9).

69

30

--r,O--.Cl

33

i

35

(exceso), PL (25 o 26) (5%

Q,.^--", i '

Q--.,.r, ii'iii ' QiO

OH-r-,o--.Li ii' iii - -.--o-..,,Fnt

R1

Esquema 6. Reactivos y condiciones: (i) Limofar),1'1¡p, -78'C; (ii) nlRfCo; (iii) Hro.

(b) Guijano, A.;



70 Capítulo I

Sin embargo, la reacción de litiación de los compuestos diclorados 36,87 39y 40oo se llevó a cabo mediante un proceso en condiciones tipo Barbier. Sobre lasuspensión de litio en exceso y una cantidad catalítica del polímero en THF, seadicionó una disolución del correspondiente sustrato y electrófilo abalatemperatura.Tras dejar subir lentamente la temperatura de reacción y posterior hidrólisis, seobtuvieron los productos esperados con los rendimientos indicados en la Tabla 3(Figura 5, Esquema T,Tabla 3, entradas 10-17).

ct.._,JI.\-.cl

39 = rn-Cl

49 = p_Cl

t , IO H n O H*,ffi*, | ''-..11=..'' ]

36

cl i, i i€

41 = m-SiMes

42 = p_SiMe3

43= rn-Li

44= p_Li

Esquema. 7. Reactívos y condíciones: (i) Li (exceso), pL (25 o 26) (5%molar), RIR2CO o Me3SiCl, THF, -7g uis"C; (iD H2O.

37b37a

e^-V"- e^-v"- A^p e^{^((roH(,

32b

Me3si\fñasiMe3 JZ-,fsirr,t"s

\2 Me3Siry

41s 42g

Figura 5. Compuestos funcionalizados obtenidos.

87 (a) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. !992,33,2217-2220. (b) Gómez, C.;Ramón,D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1993, 49, 4117-4126. (c) Alonso, F.; Lorenzo, E.; yus, M.Tetrahedron Lett. 1997 , 3 8, 2187 -2190.tt

1a¡ Gómez, C.; Huerta, F. F.; Yus, M. Tetraheelron Lett.1997, 38,6g7-6g0.(b) Gómez, C.;Huerta, F. F.; Yus, M. Tetrahedron 1998,54, 1853-1866.




Tarnbién se llevó a cabo la apertura de los dos heterociclos comentados en elapartado anterior. El ftalano 5 y el isocromano 8 sufrieron ruptura reductora enpresencia de litio y una cantidad catalítica del areno polimérico PL (25 o 26) paruobtener los correspondientes intermedios organolíticos, que tras reacción conelectrófilos e hidrólisis dieron lugar a los productos deseados (Figura 1, Esquema 8y Tabla 3, entradas 18-24).

7 1

i i , i i i(

fñ'-.Z"--

9

aoHI

rñl q'\z\-lp'

Rz

l 0

ríY^o i , .o,jt' ii, iii - n=i:t\N \fLi *o\-t¡,

oLi

Esquema 8. Reactivos y condiciones: (i) Li (exceso), PL

. (25 o 26) (5% molar), TIIF, OoC, 45 min; (ii) R'R'CO,-78"C; (iii) H2O, -78"C a25'C; (iv) Li (exceso), PL (25 o26) (5% molar), THF,25oC,45 min.

El polímero en este caso resultó ser soluble en el disolvente de reacción(THF) con 1o cual la reacción tuvo lugar en fase homogénea. Una vez terminada lareacción, el polímero se precipitó adicionando metanol para proceder a suseparación mediante filtración.

Cuando se compararon los resultados de los distintos polímeros para unamisma reacción, se observó que, aunque no de forma general, parece que elpolímero PL¡, eue contiene únicamente unidades de vinilnaftaleno en su estructura,proporcionó los mejores resultados (Tabla 3, entradas 2-5 y 11-15). Los polímerossolubles ofrecieron resultados semejantes a los obtenidos trabajando con el areno endisolución. Sin embargo, los rendimientos fueron similares o ligeramente inferioresa los obtenidos con el areno polimérico insoluble.

El polímero pudo ser recuperado para ser reutilizado en otoo ciclo dereacción, observándose muy pequeña pérdida de actividad cuando el polímero sereutilizó por segunda vez (Tabla 3, entrada 12 y nota al pie c).



72 Capítulo I

Tabla 3. Utilización de los polímeros solubles PL (25 o 26) para la preparación deintermedios organolíticos

Material ElectrófiloEntrada partida Polímero (E)

Productou

R' Rto.(%)bRIno1I

2aJ

4

5

6

7

8

9

10

11

I2

13

t4

15

16

t7

18

t9

20

2 l

22

231 A

27

27

27

27

27

30

30

33

33

36

36

36

36

36

36

39

40

f,

3

f,

f,

5

8

8

29a

29b

29b

29b

29b

32b

32d

35d

5Je

37a

37b

37b

37b

37b

37b

4tg

42g

t a

7b

7b

7b

7b

10b

10c

591 1

54

69

44

4 l

45

87

84

64

92

80

73

65

78

54

55

62

65

49

72

63

37

56

PLx EI2CO

PLn (CH2)5CO

PLxs (CH2)5CO

PLn (CH2)5CO

PLns (CH2)5CO

PLx (CH2)5CO

PLn PhCHO

PLN PhCHO

PLx PhCOMe

PLN EI2CO

PLx (CH2)5CO

PLir" (CH2)5CO

PLns (CH2)5CO

PLn (CH2)5CO

PLss (CH2)5CO

PLx Me3SiCl

PLx Me¡SiCl

PLN EI2CO

PLN (CH2)5CO

PLNs (CH2)5CO

PLn (CH2)5CO

PLss (CH2)5CO

PLN (CH2)5CO

PLx Bu'CHO

Et-(CH')t-

-(CHr)'-

-(CHt)t-

-(cHt)'-

-(CHz)s-

H

H

Me

Et-(CHt)t-

-(CHr)s-

-(CHz)s-

-(CHr)'-

-(CH')s-

Me3Si

Me3Si

Et-(CHt)t-

-(CH')s-

-(CH')s-

-(CH')t-

-(CHt)t-

H

Ph

Ph

Ph

Et

Et

Bu'u Todos los productos fueron >90% de prueza y fueron caracterizados (CG-EM) porcomparación con muestras puras. o Rendimiento aislado del crudo basado en el material departida. " El polímero se utilizó por segunda vez.



Discusión de Resultados I J

3.3. UTILIZACIÓN DE POLIFENILENO COMO ARENO EN LASREA,CCIONES DE lOnwr¿,cIóN on INTERMEDIoS ORGANoLÍTICoS

Otro polímero que se pensó que podía actuar de forma satisfactoria en las

reacciones de litiación fue el polifenileno (47), que consiste en una cadena de anillos

aromáticos. La utilización de este polímero podía representar además una ventaja en

cuanto a la posible degradación del polímero' ya que éste solo contiene las unidades

que actuan óomo transportador de electrones. Así, se intentó la preparación mediante

di.,r"rru, metodologíás descritas en la^^ bibliografia, resultando óptima la

polimerización desirita por Yamamoto.se La formación del correspondiente

Lrgu'o*ugnesiano 46 a partir del p-dibromobenceno (a5) a reflujo de THF, y

poit.rio, r-eacción con un óomplejo dé níquel, dio lugar al polímero 47 (Esquema 9)'

fñft' i . fyuser ¡i, iii ,w)V BrN

45 46 47 LPP

Esquema 9. Reactivos y condiciones: (i) Mg, BrCHzCHzBr, THF, 80oC;

(ii) NiCl2(PPh)z; (iii) HCI2M'

Además de este polímero, que esperabamos fuese soluble, se preparó un

polímero utilizando 1,3,5-tribromobenceno (48) como agente de entrecruzamiento'

La metodología seguida fue similar al caso del polifenileno lineal anteriormente

pi.puruao. eli se obtouo el compuesto 49, que como 47, resultó insoluble en los

iisolventes orgánicos elegidos, mostrando ambos propiedades de solubilidad

similares (Esquema 10).

[-r"srN Br

45 48 49 CPP

Esquema 10. Reactivos y condiciones: (i) Mg, BTCH2CH2BT' THF'

80"C; (ii) NiCl2(PPh3)z; (iii) HCl2M'

Se realizó un estudio de la litiación de los sustratos empleados en 91apartado anterior utilizando estos polímeros como agentes de transferencia

eiectrónica en cantidades catalíticas (iOX) en estas reacciones' Del mismo modo

que en el apartado anterior, se comenzó estudiando la preparación de organolíticos

funcionalizados a través del intercambio cloro-litio. Así se llevó a cabo 1a litiación

de los compuestos 27,30 y 33 (Figura 3, Esquema 11 y Tabla 4' entradas 1-6)'

i-iii

Br

se Yamamoto, T.; Yamamoto, A. Chem. Lett.t977,353-356'



74 Capítulo I

Q,--.-. ' i- l¿^-,,-, i i ' i i i -Q--4-

-.-.o.-.Cl i - -.-,o-.,Li ii' iii t -.ro.-,tl*,R1

33 34 35

Esquema ll. Reactivos y condiciones: (i) Li (exceso), LPP o CPP @7 o a9)(10% motar), THF, -78'C; (ii) RlR'?Co; (iii) HzO.

El estudió se continuó con la preparación de intermedios organolíticos 38,43 y 44 a partir de los sustratos policlorados 36,39 y 40 con lo que se aislaron losproductos correspondientes 37, 4l y 42 después de reacción con electrófilos ehidrólisis final(Figura 5, Esquema 12yTabla4, entadas 7-lI).

ri-.\,ri

',o"^-t']

OH rr OHr l l r

Rlft.t., .-eR,

37

39 = m-Cl 4l = m-SiMes 43 = m-Li

49 = p-Cl 42 = p-SiMe3 44= p-Li

Esquema 12. Reactivos y condicíones: (i) Li (exceso), LPP o CPP (47 o 49)(10% molar), R'R'CO o Me:SiCl, THF, -78 a25oC; (ii) H2O.

Por último, los polímeros anteriores también se emplearon en la litiación delftalano (5) y del isocromano (8), dando lugar a los productos funcionalízados 7 y l0respectivamente, obtenidos por apertura reductora del anillo heterocíclico y a travésde los intermedios 6 y 9, respectivamente (Figura 3, Esquema 13 y Tabla 4, entradas12-18) .



75Discusión de Resultados

ríY^o i - "*/YN \ .-Li

Esquema !3. Reactivos y condiciones' (t) l1

(exceso)'

CPP (4D ftoz, mota4, iHF,OoC,45 min; (ir) Rrnrco'-78"c; (íii uro, -7*c a 25"c; (1v) Li (exceso)' cPP

(49) (10% molar), THF,25oC' 45 min'

como no se observaron diferencias apreciables de reactividad al trabajar con

el poiímero LPP.47 o cm 49, se decidió llevar a cabo las reacciones con éste

último, ya que rrrr,gurr"o ;; i". i"; mostró más alta solubilidad en el disolvente de

reacción (Tabla4, entradas IY2)'

Los rendimientos obtenidos utilizando e1 polifenileno fueron en 1a mayoría

de los casos ligera-"rr," superiores a los obtenidos trabajando con el areno en

disolución.

Lareutilizacióndelpolímeroporsegundavezproporcionóbuenrendimientoen la reacción de litiación, disminuyendo iigeramente la actividad respecto de su

primera utilización (Tabla 4, entradas 8 y 9)'

Lostrespolímerosempleados,lospolímerosinsolublesP¡,lospolímerossolubles pL y el polifenileno (Lpp t bp¡, proporcionaron por lo general

resultados similares. Hay que destacar que el pioc"saOo de-las reacciones resultó

más sencillo en e1 caso de trabajar.orr lo. polímeros insolubles que qala el.caso de

trabajar con los polímeros solubles, q'tre requeríu de la precipitación del polímero al

final de la reacción.

OH

,s/ o*\/.-.,Fs'

RZ

7

(oHI

rA¿, oH

\z\-\:*'R'

[ , l l l

OL¡



76 Capítulo I

Tabla 4. Utilización de polifenileno 47 y 49 en las reacciones de formación deintermedios organolíticos

Producto"

EntradaMaterial

de partida PolímeroElectrófilo

(E.) Rr Rf Rto.(%)b

12J

4

5

6n

8

9

t0

11

t2

13

t4

15

t61 1T I

18

27

27

30

30

33

33

36

36

36

39

40

J

5

J

3

f,

I

8

LPP

CPP

CPP

CPP

CPP

CPP

LPP

LPP

LPP.

CPP

CPP

CPPCPP

CPP

CPP

CPP

CPP

CPP

EtzCO

(cH2)5co

(cH2)sco

PhCHO

PhCHO

PhCOMe

Et2CO

(CH)'Co

(cHz)5co

Me:SiCl

MegSiCl

Et2CO

(cH2)5co

Bu'CHO

PhCHO

PhCOMe

(cH2)scoBu'cHo

29a Et Et

29b -(CHr)r-

32c -(CHr)s-

32d Ph H

35d Ph H

35e Ph Me

37a Et Et

37b -(CHr),-

37b -(CHr)r-

4lg Me3Si

42g Me3Si

7a Et Et

7b -(cHr)s-

7c Bu' H

7d, Ph H

7e Ph Me

10b -(cHr)s-

10c Bu' H

64

65

46

64

91

75

66

92

79A ATT

65

60

66

66

61

56

49

53u Todos los productos fueron >90oA de pureza y fueron caracterizados (CG-EM) porcomparación con muesfas puras. o Rendimiento aislado del crudo de reacción basado en elmaterial de partida. " El polímero se utilizó por segunda vez.




3.4. IIIDROGENACIÓN CATALÍTICA DE SUSTRATOS ORGÁNICOS

EMpLEANDO LA COMBINACIÓN NiCI2-Li-NAFTALENO O NiClz-Li-

(NAFTALENO SOPORTADO SOBRE POLÍMERO)

Por último, en este capítulo se empleó el polímero PN19-0-1 en la

preparación de níquel activado a partir de NiClz anhidro, mediante su reducción con

un exceso de litio y una cantidad catalítica de areno. Para poder llevar a cabo un

estudio más exhaustivo de esta nueva metodología de hidrogenación de compuestos

orgánicos, la preparación del níquel activado se llevó a cabo utilizando naftaleno en

disolución (que denominaremos método A) y naftaleno soportado sobre polímero

(método B). be este modo, se preparó una mezcla sólida compuesta por cloruro de

níquel(I| anhidro, litio metálico en polvo, y una cantidad catalítica de naftaleno o

nuitul"tro soportado sobre polímero en la relación molar 1:5:0.05, respectivamente.

Al igual que ocurría en la metodología empleando NiCl2' 2}IzO-Li-areno, se

llevó a cabo la reducción de diversos sustratos orgánicos como diversos alquenos,

alquinos, compuestos carbonílicos, iminas, halogenuros orgánicos, compuestos

arómáticos, hidrazinas, compuestos azoxi y N-óxidos (Esquemas 1 4- 1 6).

En primer lugar, esta metodología se aplicó a la hidrogenación de alquenos y

alquinos (Esquema 14 y Tabla 5). De este modo, alquenos acíclicos, cíclicos,

conjugados y funcionalizados, así como dienos dieron los productos de reducción

".pátudo. con rendimientos muy altos, independientemente del agente de

transferencia electrónico empleado (Tabla 5, enhadas 1-6).

tar-o*

CH_NH

ta=o

\=*,

H H-b-i-

H H

H7\,-uiH

tc=c' i

-C=C- | '

i

I

Esquema 14. Reactivos y condiciones: (i) NiCl2 (O%)-Li-

fnaftaleno (2%) o naftaleno soportado sobre polímero

(10%)1, H2 (1 atm), THF, 25"C'

Un grupo representativo de alquinos incluyendo alquinos terminales,

internos y cónjugados pudo ser también transformado en los correspondientes

alcanos (Esquema l4,Tabla 5, enkadas 7-9).



Tabla 5. Hidrogenación de alquanos y alquinos

EnhadaMaterial

de partida

t (h) Producto Rto. (%)"

A' B" Estructura no Ab B"

Z\.2\.2\.2

a)¿ \(-^-",

Ph-^\-PhOHI

fñ-v/-r\\-l-,

Ph--Ph

./"\.-\./\r/

,-\--\..\./

Ph"----Ph" Rendimiento aislado del crudo de reacción tas filtración y evaporación de disolventes, amenos que se indique otra cosa. b Método A: Nicl2-Li-nartaleno, THF, 25'c. " Método'B:Nicl2-Li-(naftaleno soportado sobre polímero), THF, zs"c. d Rendimiento por cG. " Lareacción se realizó a-78-+25"C. rSe obtuvo un 81 y 86% derendimiento cuando la reacciónse llevó a cabo durante 0.5 h a 25.C y OoC, respectivamente.

También se efectuó la hidrogenación de una serie de compuestoscarbonílicos, incluyendo dialquil, cicloalquil y dicicloalquil cetonas, dando iugu, ulos correspondientes alcoholes secundarios (Esquema 14 y Tabla 6, entradasl-4),aunque fue necesario calentar a 50oC en algunos casos para mejorar los rendimientos(Tabla 6, entradas 2 y 4). También se realizó la hidrogenación de cetonas aromáticas,aldehídos, y cetonas o,B-insaturadas con rendimientos moderados (Tabla 6, ennadas5-7)' La reducción de una cetimina y una aldimina dio lugar a las aminas secundariasesperadas, siendo mejor el rendimiento en el segundo caso (Tabla 6, entradas g y 9).

^( )

Ph-\-PhOH

.\/'¿I t\4

lYlilv-v,/Ph,,*Ph

.é^\

.-2"Ph---:_Ph

6

7

8

9

0.5 0.5

1 .5 1 .5

2 r.s4 2.5

12 0.5

2 t2

50 g7d g7d

51 95

52 96

s3 98

54 95

55 94

50 80d

50 g7d

96

96

g3a,e'f

ggd

99

99

98

52 96 93"



Discusión de Resultados 79

Tabla 6. Hidrogenación de compuestos carbonílicos e iminas

t (h) Producto Rto. (%)'

EnhadaMaterial

de partida A, B' Estructura no Ab B"

ot l-(yKx

\ t A \ t A

ot l

¡-Y(Yo

o

-^-.a\.,,-'.(,Uo

12 1.2OHI-f-.,Y f-¿/

\ t ^ \ t A

OH

64 7r

68d 65d

59 84d 72d

f,o

2 2 >a--<t l

' / " t O H22l l

\./'OHI

2 2.s ñ^Y^)\./

;-

8290

J I

58

4

/v\ 12 12\ ¿

.\.\

Uot l

rrVni l t\?

OHI

rz fñf--ñ 62\/ \/

t l

rffitz\/ \/

O'-C66O*1;63''\

z 12 ,o/--'O 64 88O.^_*

rz 12 e^l

u Rendimiento aislado del crudo de reacción tras frltración y evaporación de disolventes, amenos que se indique otra cosa. b Método A: NiClz-Li-naftaleno, THF, 25'C. " Método B:NiCl2-Li-(naftaleno soportado sobre polímero), THF, 25oC. o La reacción se llevó a cabo a50"c.

1212 o"t 61

62

60

62

57

69

58

63

67

62

60



La metodología empleada permitió también estudiar la reacción dehidrodeshalogenación de varios halogenuros orgánicos.76 De esta forma, cloruros dealquilo, bencilo y aromáticos, así como bromuros alquílicos y aromáticos, y unyoduro de alquilo fueron reducidos a los correspondientes hidrocarburos conrendimientos de moderados a excelentes (Esquema 15 y Tabla 7, entradas l-6).

RHat i RH

Esquema 15. Reactivos y condiciones: (i) NiCl2 (40%)-Li-[naftaleno (2%) o naftaleno soportado sobre polímero (10%)],H2 (1 atm), THF, 25"C.

Tabla 7. Hidrogenación de halogenuros orgánicos y compuestos aromáticos

rv-i i rMrR\ ¿

-9")H

[y = CH, N]

MaterialEnhada partida

de t (h) Producto Rto. (%)"

2 Ph3cct 2 2 ph3cH 66 90 95

" ,lv*tt ,A¿NH,r i l I t 22d/v

12 , U

67 5od e8

A' B" Estruchna no A' B.

I 'ffcr z 2.s 4t 6s 68d 8e

1Y* 2 2 -(^L 68 e8 s4

en$e, 2 2 rn$ 6e 84 s3

lw\ ,22U7086s7

@zrzmn68d,"65d,"/'V\ ri,,,,.*

s l l | - l

r2 1 i l l . l I- v? L¿ r¿ \z\u/ 72 e8 ee

ffimenos que se indique otra cosa. b Método A: Nicl2-Li-nartateno, THF, 25"c. " Método B:NiCl2-Li-(naftaleno soportado sobre polímero), THF, 25'C. d Rendimiento aislado trascromatografia en columna (silice, hexano o hexano/éter dietílico). " Se obtuvoaproximadamente un 10% de rendimiento de 9,lO-dihidroantraceno como subproducto.

'o Alonso, F., Beletskaya, I. P.; Yus, M. Chem. Rev. Z00Z, I02,4}0g4}gl.



Discusíón de Resultados

También se pudo llevar a cabo la reducción de algún compuesto aromático(Esquema 15 y Tabla 7, entradas 7 y 8).Cabe destacar que el producto de reduccióndel antraceno empleando esta metodología fue principalmente el L,2,3,4-tefahidroantraceno (Tabla 7, entrada 7) mienhas que usando la combinación NiClz'If1O-L|-DTBB cat. se obtuvo como producto único de reducción el 9,10-dihidronaftaleno. La quinolina fue reducida a la correspondiente 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con excelente rendimiento (Tabla 7, enhada 8).

La hidrogenación de enlaces nitrógeno-nitrógeno se llevó a cabo porcualquiera de los dos métodos A y B con buenos rendimientos. Diversas hidrazinasfueron reducidas a las correspondientes anilinas (Esquema 16 y Tabla 8, entradas 1-3). Finalmente, se empleó este método para la desoxigenación de compuestos azoxiy N-óxidos, con rendimientos moderados (Tabla 8, entradas 4-7). Debemos destacarque la reducción de los compuestos azoxi dio lugar a los azobencenos, noobservándose la sobrerreducción a las correspondientes hidrazinas o anilinas (Tabla

8 ,en t radas4y5) .

8 1

Arr /N_NH

d

ArrNH

R,

I

Esquema 16. Reactivos y[naftaleno (2%) o naftalenoH2(1 atm), THF,25oC.

o-l . i

Ar-N=NlAr * Ar-N=N-Ar

condiciones: (i) NiClz(40%)-Li-soportado sobre polímero (10%)1,

-d --l-* \/

\\+N



Tabla 8. Hidrogenación de hidrazinas, compuestos azoxiy l/-óxidos

Matenalde partida

r (h) Producto Rto.(%)'

Entr. A' B" Estructura no Ab B.

ry*t*t'ü*""t t '

11

12 12

4 t2

t2 t2

67 88 89

73 98 93

67 90 93

74 58 61

7sd 57 51

76 60 45

77 67 58

fñl*t'\2

nyrunue\7

fñr*"\7

G'=*CR_N=N-R

¿\H t t l

,í\-N'¡¡-\'/

\ ) H

o-R-¡¡=ñt-n

rm\zVñ,o-

N*o-

fñl)\z\zN

T2 N'" Rendimiento aislado del crudo de reacción tras filtración y evaporación de disolventes, amenos que se indique otra cosa. o Método A: Nicl2-Li-nartaleno, THF, 25.c. . Método'B:NiCl2-Li-(naftaleno soportado sobre polímero), THF, 25.C. d R:p-MeOC6Ha.



CAPÍTULO ilMourrrc,rcróN QuÍnnrcA DE

PolÍiuERos A TRAVÉs unINrEnvrEDIos Onc¿.Nor,Írrc os



1. ANTncEDENTESBrnr,rocnÁrrcos



Antec edentes B iblio gráfico s

1.1. MODTFTCACTÓN QUÍMrCA DE POLÍMEROS

Los polímeros funcionalizados han sido ampliamente utilizados endiferentes procesos tales como la síntesis en fase sólida o, la síntesis en fase líquidasi nos referimos a polímeros solubles. Éstos han sido empleados como reactivosestequiométricos, como catalizadores, como grupos protectores, como soporte desustratos, en química analítica, en intercambio iónico, en la detección de intermediosde reacción, én cromatografia y otros campos relacionados con la química.3 Lamayoría de estos trabajos utilizan resinas insolubles para llevar a cabo las reaccionesen fase sólida, las cuales presentan como principal ventaja la fácil separación ypurificación de los productos de reacción mediante simple filtración.

Para conseguir un polímero funcionalizado (XVIII) existen tres posibles

rutas sintéticas: (a) la polimerización o copolimerización directa de los monómerosfuncionalizados XVII, (b) la modificación química de un -polímero pre-formado

XIX o (c) una combinación de ambos procesos (Figura XVI).'

6 (a) - @o' @o'

GF

xvll )(Vlll xlx

Figura XVI

Cuando se lleva a cabo la primera de estas rutas (ruta a) es necesana lapreparación preüa del monómero funcionalizado. Además se precisa una buena

manipulación del proceso de copolimerización para asegurar un buen rendimiento

del copolímero, ya que se debe tener en cuenta la diferencia de reactividades de los

monómeros, así como para asegurar, en el caso de laS resinas, una forma fisica

satisfactoria. En ocasiones la polimerización de dicho monómero no da lugar alproducto polimérico con las prestaciones deseadas de estructura, tamaño y

porosidad.

En el caso de modificar un polímero existente (ruta b, Figura XVI) se parte

de polímeros comerciales de gran calidad y los grupos funcionales deseados se

introducen mediante procedimientos generales en síntesis orgánica, tratando elpolímero como si fuera un análogo estructural de menor peso molecular y utilizando

una química similar para conseguir su modificación. Mientras esto asegurageneralmente un producto con buena forma fisica, estas reacciones no debenproducir impurezas en el polímero, ya que éstas no pueden separarse. Los polímeros

preparados de esta forma raramente tienen todas sus unidades de repetición

funcionalizadas y la distribución de estos grupos funcionales puede no ser uniforme.

87



88 Caoítulo II

La última de las rutas posibles consiste en una cornbinación de los dos casosanteriores. Así es posible polimerizar monómeros que portan un precr¡rsor de lafuncionalidad requerida que después, mediante modificación, dará lugar al polímerodeseado.

La funcionalizaciín de los polímeros tiene gran importancia debido a quemodificándolos es posible alterar sus propiedades, tanto fisicas como químicas,variando pues su reactividad. Esta modificación de los polímeros se lleva a cabo,entre otras, por las siguientes razones:

. para obtener la funcionalidad deseada en el polímero, ya sea para su usoposterior como reactivo o como soporte proporcionando de esta formapuntos de anclaje a los sushatos

. para liberar los productos del soporte polimérico y recuperarlos así en ladisolución; la unión del sustrato con el soporte debe ser selectiva,necesitando diseñar conectores para el polímero

. para introducir espaciadores, que pueden modificar la reactividad delpolímero

. para eliminar la posición bencílica, ya que en esta posición está favorecidala ruptura, evitando así procesos de descomposición durante el proceso desíntesis

La mayor parte de los trabajos con polímeros funcionalizados utilizanresinas de poliestireno entrecruzadas como precursores para la modificaciónquímica. Estas son elegidas principalmente por las siguientes razones:

o comercialmente es posible disponer de resinas de poliestireno muy puras enforma de cuentas o perlas, con buena estabilidad mecánica y característicasfisicas bien definidas como grado de funcionalidad, grado deentrecruzamiento. etc.

o el esqueleto alifático del polímero no es reactivo y por lo tanto el polímerono tiende a degradarse por la escisión de las cadenas

r los anillos aromáticos del polímero son relativamente reactivos y pueden serfuncionalizados con relativa facilidad

En la bibliografra podemos encokar tres precursores que en la mayoría delos casos se utilizan en la preparación de nuevos soportes poliméricos partiendo delpoliestireno: el clorometilpoliestireno xx, el bromopoliestireno xxr y ellitiopoliestireno XXII (Figura XVID.

G-.' @t' @.'XXI

Figura XVII

XX XXII



An t e c e dent e s B ib I io gr áfi.c o s

Una de las reacciones más importantes en la funcionalización de poliestirenoes, sin duda, la clorometilación, ya que este grupo proporciona un punto dereactividad en el polímero y que, además, puede ser posteriormente transformado enotros grupos funcionales. Esta resina es conocida con el nombre de resina deMerrifield (XX),4b'eO ya que fue éste quien la utilizó por primera vez como soportepara la síntesis peptídica en fase sólida. El control del proceso de clorometilación esun proceso determinante para conocer el grado de funcionaiización y la distribuciónde los grupos funcionales en el polímero, por lo que se han realizado numerososestudios en este sentido.er

La litiación directa del poliestireno empleando compuestos organolíticos ola litiación del bromopoliestireno (intecambio bromo-litio), son también dosprocesos que tienen importancia en la modificación del poliestireno como se verámás adelante.

Tanto el poliestireno como la resina de Merrifield (clorometilpoliestireno) seencuentran comercializados con distinto porcentaje de entrecruzamiento y/o gradode funcionalidad (en el caso de la resina de Merrifield).

En la biblio grafiapodemos encontrar diversas metodologíase2 a través de lascuales se pueden transformar dichos polímeros. Para ello se llevan a cabo reaccioneshabituales de química en disolución, como es el caso de la sustitución nucleófila.Fréchet llevó a cabo la modificación química de la resina de Merrifield (XX),mediante el desplazamiento nucleófilo sobre el clorometilpoliestireno, encondiciones de transferencia de fase, para preparar resinas conteniendo gruposacetilo, hidroximetilo, cianometilo, diciano, y otras funcionalidades como se muestraen la Figura XV[I.eZ" Estas sustituciones sobre la resina utilizando diferentesnucleófilos y usando sistemas de tres fases (dos líquidos, uno orgánico y ohoacuoso, y una resina sólida) proporcionaron excelentes resultados y altosrendimientos funcionales.

Los polímeros funcionalizados obtenidos mediante esta metodología poseen,por lo general, un enlace carbono bencílico-heteroátomo, ya que se obtienen pordesplazamiento nucleófilo del átomo de cloro situado en posición bencílica. Esteenlace bencílico es relativamente débil, y es esta labilidad la que hizo que elclorometilpoliestireno fuese el soporte elegido para llevar a cabo la síntesis peptídicaen fase sólida.ab

ab Merrifield, R. B. -¡. Am. Chem. Soc. 1963, 85,2149-2154.eo Hudson, D. J. Comb. Chem.1999, 1,333-360.nr

1a¡ Camps,M.; Chatzopoulus, M.; Camps, J. M.; Montheard, J. P. J. Macromol. Sci., Rev.Macromol. Chem. Phys.1987, 505-557. (b) Feinberg, R. S.; Merrifield, R.B. Tetrahedron1974, 30,3209-3212. (c) Itsuno, S.; Uchikoshi, K.; Ito, K. J. Am. Chem. Soc.1990, I12,8187-8188. (d) Wrighr, M. E.; Toplikar, E. G.; Svejda, S. A. Macromolecules 1991, 24,5879-s880." 1a¡ Fréchet, J. M. J.; de Smet, M. D.; Farrall, M. J. -/. Org. Chem.1979,44,1774-1779. b)Darling, G. D.; Fréchet, J. M. L J. Org. Chem. 1986, 55,2270-2276. (c) Stranix, B. R.; Gao,J. P.; Barghi, R.; Salha, J.; Darling, G. D. -/. Org. Chem.1997,62,8987-8993.

89



@=\ I

*-"réW

G-rt*

/ c N

/t¿" t x It i l o

O^o-\' gnA

@'-r*tt

@Yco2EtCN

ql.cozetco2Et

fx=cHol -

IlX=No2J +

@-otFigura XVIII

Sin embargo, la reactividad de los polímeros que contienen heteroátomos enposiciones bencílicas puede verse afectada por ofrás reacciones secundarias nodeseadas, provocando su ruptura, por ro qrré ha sido necesario el desarrollo denuevos conectores más estables para llevar a cabo química soportada sobrepolímeros. Así, una alternativa atractiva a las estructuras derivadas delclorometilpoliestireno podría ser la incorporación de un segundo metileno entre elesqueleto del polímero y el grupo funcional. Estas eskuóturas incorporarían unespaciador de dos átomos de carbono que no sufriría la desactivación bencílica y queincluso podría aumentar la reactividad. Este distanciamiento del esqueletó delpolímero proporciona además mayores ventajas de movilidad y accesibilidad a losgrupos funcionales y, por tanto, mayor actiüdad del producto poliméricofuncionalizado. Por tanto, este hecho puede aumentar la estabilidad, reacividad y/oselectividad en muchas aplicaciones de los poliestirenos funcionalizados comoreactivos o catalizadores.

Durante los últimos años, han aparecido varias estrategias encaminadas asolucionar dicho problema. De entre ellas, tres son las más importantes. En laprimera de ellas, Fréchet y Darling propusieron la reducción del ácido poliméricoXXIV obtenido a partir de la resina de Merrifield por sustitución nucleófila concianuro y posterior hidrólisis. En la segunda estrategia estos mismos autores llevarona cabo la reacción del litiopoliestireno con óxido dá etileno, obteniéndose en amboscasos el producto XXV (Esquema XVII).e2b

e2b Darling, G. D.; Fréchet, J. M. I. J. Org. Chem. 19g6, 55,2270-2276.



Antec edent es B iblío gráfico s 9 1

xx[l

LiAtH4

@t'

Esquema XVII

Otra aproximación, más sencilla aún, fue la propuesta por Darling que llevóa cabo la modificación de ura resina de poliestireno conteniendo grupos vinilo(XXVI) (Figura XD(). Mediante la adición anti-Markovnikov radicalaria de diversosreactivos, cada grupo vinilo se transformó en un espaciador dimetileno soportandoun grupo firncional. Las condiciones del proceso fueron suaves y los rendimientosbuenos.e2'

oBunLi , @a,

i, ll _ii, H*/H2O

XXII

XXIV

@--ot

m-'otI

Il R '

o¡1--.-,,H¡On'\t oR

@*t-*S¡RR'R"

@*t'

*(@-t-*'

/

Ry 'OR

ff--r*6}^-.--tt

Figura XIX

Conviene mencionar que son numerosos los trabajos encontrados conrelación a la modificación de polímeros, ya que para cualquier aplicación se debe

modificar el soporte para facilitar el proceso.

e2" Stranix, B. R.; Gao, J. P.; Barghi, R.; Salha, J.; Darling, G. D. J. Org' Chem. 1997,62,

8987-8993.



1.2. MODIT'ICACIÓN DE POLÍMEROS A TRAVÉS DE INTERMEDIOSoRGANoMETÁr,rcos

Sin duda, el uso de intermedios organometálicos es rmo de los principalesprocedimientos para llevar a cabo la modificación de los polímeros, yu qué m"diunteestos intermedios y por reacción con distintos eleckófilos es posible- g.n.tu, nuevosenlaces carbono-carbono. Así pues, nos centraremos en la modificacién química delpoliestAeno y del clorometilpoliestireno, por ser las resinas más utilizadas.destacando aquellos procesos en los que tiene lugar el intercambio halógeno-metaícomo método de preparación del intermedio organometálico soportado.

Se han descrito dos procedimientos principales para la litiación depoliestireno soluble. El primero de ellos, desa:rollaáo poi Bruurr,e3 incluye lareacción de una disolución de poliestireno halogenado con un

"*""so de n-butil-litio.

La reacción se lleva a cabo, principalmente, sobre sustratos obtenidos por lapolimerización de p-yodoestireno. La segunda ruta, desarrollada por C-halk,eainvolucra la litiación directa de una disolución de poliestireno por reacción con uncomplejo 1:l de z-butillitio y N,ltt,Itp,Itf-tetrametiletilendiamina (TMEDA). Estareacción fue estudiada posteriormente por Evans,es quien mostró que la liiiacióndaba lugar a una mezcla de productos, del intercambio hidrógeno-litio en lasposiciones meta y para, con una relación 2: l, respectivamente.

Estos mismos procedimientos son los que se han empleado para lamodificación del poliestireno enkecruzado. Sin embargo, la haltgenación o lametalación de los anillos aromáticos del poliestireno es uná reacción qu" r" describecon frecuencia de forma incompleta o que es de dificil control. Por i[o, Fréchete6llevó a cabo un estudio de la modificación de las resinas de poliestireno empleandodiferentes condiciones de bromación, concluyendo que la utilización de bromo ycantidades catalíticas de una sal de talio(Ill) proporcionaba las mejores condicionespara obtener alta reproducibilidad en el grado de funcionalidad de las resinas. Elestudio de las condiciones de reacción para la segunda etapa, es decir, la litiación delas resinas, concluyó que el proceso en dos etapas, bromación y posterior litiacióndaba lugar a resinas con un grado de funcionalidad más previsible orientandoprincipalmente a la posiciónpara del anillo aromático (Esquema XVI[). Por tanto,la utilización de los polímeros halogenados como productos de partida en láformación de los intermedios organometálicos correspondientes resultó ser una rutaadecuada parala obtención de polímeros con un grado de funcionalidad previsible.

t'Braur¡ D. Malcromol. Chem.1959, 30, 85-95.no Chulk, A. J. J. polym. Sci. part B 1g6i,6,649-651.

l'^!y"ry, D. C.; Philips, L.; Barrie, J. A.; George, M. H. .r. polym. Sci., polym. Lett. Ed.t974,12,199-202e6 Farrall, M. J.; Fréchet, J. M. I. J. Org. Chem. 1976,41,3g77-3ggl.



Antec ed entes Bibliográfi co s 93

@H +ffi- @'' E* ' @e

Brr,nÑ

@t'XXI

I E+ = CO2, Ss, MeSSMe, B(OMe)s, PhNCO, SiMe2Cl2, IL ClPPh2, BrCH2CH2Br, Me2NCHO, CH2OCH2, Ph2CO J

Esquema XYIII

Del mismo modo, la resina de Merrifield ha sido ampliamente estudiadapara obtener su modificación a través de los correspondientes intermediosorganometálicos poliméricos mediante intercarnbio halógeno-metal. Aunque existenen la bibliografta algunos ejemplos donde se realiza la litiación de la posiciónbencílica mediante otras metodologías como por ejemplo, la adición del organolíticoa doble enlacee? o por metalación directa,es el método comúnmente empleado es elde intercarnbio haló geno-litio.

El primer ejemplo de modificación química de clorometilpoliestireno a

través de la formación de intermedios organometálicos se encuentra en 1979, cuandoMix preparó el intermedio organolítico polimérico partiendo de la resina deMenifield. Sin embargo, no se llevó a cabo la litiación de una forma directamediante el intercambio clorolitio, sino que la resina se modificó previamente paraformar el p-etoximetilpoliestireno XXIX. Este polímero XXIX sufrió rupturareductora en presencia de una disolución de bifeniluro de litio (LiB) dando lugar alintermedio póli-é.i"o litiado XXX (Esquema XDQ.ee

xxtl

@^a, RoH ' @-o*

LiB ' @t' + RoLi

XXIX

Esquema )ilX

t7 Its.rno, S.; Tanaka, S.; Hirao, A. Bioorg. Med. Chem. Lett.2000, 12,1853'1856.e8 Bergbreiter, D. E.; Blanton, J. R.; Chen, B. J. Org. Chem. 1983,48,5366-5368''n Mi*, H. Z. Chem.1979, 19,148-149.

XX



94 Capítulo II

- El primer intercambio halógeno-metal llevado a cabo sobre una resina deMerrifield se realizó

9n _1987 por el grupo de Fréchet. Tras varios intentos paraconseguir el reactivo de Grignard polimérico sin éxito (incluso utilizando magnesioaltamente activo), la utilización del complejo de -ugn"rio-urrtraceno-THtss-irÍoo l*dio lugar al producto deseado. Además di la resina di Merrifield utilizó otras resinasbromadas como material de partida, incruyendo el bromopoliestireno, aunque enestos casos obtuvo rendimientos inferiores a los obtenidoi con la resina ciorada@squema XX).

@-", .€/Ü @-vscr E' , @--

xxxl

Ie*= n*, CO2, ClSiMe3]

Esquema XX

- Timothy Clark, en 1988, preparó el intermedio organolítico polimérico deforma sencilla. Mediante un proceso simple por pasos y ar for-á cuantitativa,transformó el clorometilpoliestireno en el derivado polimérico de estaño XX¡¡¡;que es bastante estable, con buen rendimiento (Esquema xxD. A partir de éste,obtuvo el litiometilpoliestireno mediante .rn p.o""so de transmetalación utilizandometil-litio a baja temperatura. Bien a partir del compuesto organolítico (XXX) uorganoestánnico polimérico (XXXI! y mediante reacciones de transmetalación fuecapaz de preparar también el correspondiente derivado de potasio (XXXr[).''1 Lavaloración con metanol o la reacción con disulfi¡ro de dimetilo le sirvierón purucomprobar la formación del organometálico. Además en su artículo, Clark an'rmOque la metalación directa sobre el polímero de Merrifield con litio metálico no teníalugar ya que ambos reactivos eran sólidos y que el intercambio halógeno-litio conreactivos organolíticos (alquil-litio) daba lugar a acoplamientos tipo W-urtzde formamayoritaria.

tj,l:*9,_S.; Darling, G. D.; Stóver, H. D. H.; Fréchet, J. M. J. J. Org. Chem.19t7,52,

4644-4645.tu Harvey, S.; Raston, C.L. J. Chem. Soc., Chem. Comm. l9gg, 652-653.'' van der Ancker, T. R.; Harvey, s.; Raston, c.L. J. organomet. chem.l99s, s02,35-46.-- van der Ancker, T. R.; Hanson, G. R.; Lee, F.; Raston, c.L. chem. commun.7gg7,125-126.t* Itsuno, S.; Darling, G. D.; Lu, P. Z.; Fréchet, J. M. J. polyn. Mater. sci. Eng. lgg7, 570-574.torBrix, B.; Clark, T.J. Org. Chem.l9gg, S3,3365-3366.

txXX



Ant ec edente s B ib lio gr áJic o s 95

6¡â, LisnBuns-

@-sneun. MeLi - @â'

E* - @âxxx xxxl

I e* = ueSSMe]

@^^xxxill

Esquema XXI

Tras varios intentos fallidos para obtener de forma directa el intermedioorganolítico polimérico a partir de la resina de Merrifield, en 1992, Itsunolo2transformó dicha resina en el correspondiente feniltioéter polimérico XXXIV(Esquema XXID. Utilizando una metodología análoga a la empleada por Mix variosaños atrás, mediante la ruptura reductora de un enlace C-S, más débil que en el casoanterior, y empleando naftalenuro de litio como agente de litiación preparó el

correspondiente reactivo organolítico, que no había logrado preparar directamente apartir de la resina clorometilada con naftalenuro de litio estequiométrico. Los

mejores resultados los obtuvo habajando a OoC en THF como disolvente. Además,

cuando en lugar de utilizar naftalenuro de litio (LiN) empleó naftalenuro de sodio opotasio (NaN o KN), obtuvo el correspondiente organosódico u organopotásicoderivado polimérico XXXV y XXXII, respectivamente.

@-", #rflF @^sen -#-* @ñt'

XXXV XXXI

Esquema XXII

También Rieke,103 en 1992, llevó a cabo la modificación de resinashalogenadas de poliestireno empleando calcio altamente reactivo (calcio Rieke,Ca*). Como polímeros de partida empleó resinas de poliestireno halogenadas (con

cloro, bromo y flúor) y clorometilpoliestireno (Esquema XX[D.Este calcio reactivose preparó a partir de yoduro de calcio (CaIr) y bifeniluro de litio como se muestra

en el Esquema XXI[. La reacción de este intermedio organocálcico (XXXVI o

'o' Itsuno, S.; Shimizu, K.; Kamahori, K.; Ito, K. Tetrahedron Lett. 1992, 33,6339-6342.to'O'Brien, R. A.;Chen, T.;Rieke, R. D..I. Org. Chem.1992,57,2667-2677'

XX

BuL|/KOCMe2Et KOCMe2Et

E* = ClSiMezH

XXX

@*" @^^ F'



XXXUD con diferentes electrófilos dio lugar a numerosas resinas funcionalizadasdel tipo XXVIII y XXXI.

@x[x = er, cl, r]

rc(l

Cal2 + LiB

Ca'

CuCN-2LiBr

@c"x

Ca'

E.

xxxvill

@rxxvill

xxvll

@ñ., Ca'@-c"x @ñ=

XXXVII

Esquema XXIII

Cuando la reacción de formación del organocálcico se llevó a cabo enpresencia de una sal de cobre, se produjo la tránsmetalación para dar lugar alreactivo organocúprico soportado (XXXVrtr y XXXrX), que t¡as reacción conelectrófilos dio lugar a distintas resinas funcionalizadas. Adámás, empleando estaaproximación pudo introducir un segundo grupo funcional en un polímero quecontenía un halógeno u otro grupo funcional (Esquema XXIV).

@x @cu{o.r)crx E* - @e

E*

XX

XXI

Ix = er, ct, rl

@-", ***ñ,. @-cr1cN)caX E* - @-t

Esquema XXIV

sin embargo, la anterior (Esquema xxrv) no fue la primera vez que Riekepreparó intermedios organocúpricos soportados ya que anteriormente qen Dlo¡había publicado la modificación del bromopoliestiieno con cobre altamente reactivoformado apartir de un complejo de cobre en presencia de naftalenuro de litio.r'i

Recientemente y coincidiendo con nuestra investigación, smithr's hapreparado, los correspondientes intermedios organolíticor roportudos partiendo delbromopoliestireno y de la resina de Merrifielá y usando nuftul"rruro de litio encantidad estequioméhica. Posteriormente los hizo reaccionar con SO3 para obtener

liig'nrien, R. A.; Rieke, R. D. -/. Org. Chem. !gg0, SS,78B-7g0.'- Smith, K.; Hou, J. Sulfur Letters 2000, 23,lg3-207.



Antec edentes Biblio gráJicos

el ácido poliestiril sulfónico correspondiente XL-XLI. Además encontró que laelección del disolvente en la etapa de litiación era determinante para que la reaccióntuviese lugar con buen rendimiento, por lo que empleó mezclas de dietil éter-tehahidrofi¡rano-éter de petróleo (Esquema XXV).

97

i , E * -i i , Hcl

i , E * _ii, Hcl

@^.' LiN ' @-t' @^t

XXX

@" #h- @., @eXLI

I e=sogH]

Esquema XXV

Cuando nos referimos a polímeros lineales, que tienen la característica deser solubles en algunos disolventes orgánicos, podemos encontrar en la bibliografrala modificación del clorometilpoliestireno mediante sustitución nucléofila en

sistemas trifásicos, bajo condiciones de transferencia de fase (PTC), de formaanáloga a como se ha descrito para la resina entrecruzada.toó

La modificación del poliestireno soluble mediante el uso de intermediosorganometálicos tiene lugar de forma análoga a los procedimientos explicados conanterioridad para los polímeros entrecruzados. Sin embargo, no se encontró en labibliografia ejemplo alguno de modi{icación del clorometilpoliestireno soluble através de intermedios organolíticos. No obstante, sí que se recogen en la bibliografiala modificación de otros soportes de sílice6e y dendrímerostot a través de los

correspondientes reactivos organometálicos soportados.

6e van der Ancker, T. R.; Raston,C.L. Organometallics 1995, 14,584-585-t0ó N'Guyen, T. D.; Boileau, S. Tetrahedron Lett. 1979, 28,2651-2654'rot Mei¡boorr¡ R.; Hutton, A. T.; Moss, J.R. Organometallics 2003, 22,1811-1815.

xxl



2. On.rnrrvos



Objetivos

Como se ha visto en los Antecedentes Bibliográficos, las resinas másempleadas parala síntesis en fase sólida son resinas basadas en poliestireno, siendoe1 poliestireno y el clorometilpoliestireno la base para la modificación en la mayoríade los casos. La formación de intermedios organometálicos, y más concretamente de

organolíticos, condujo con buenas conversiones a las correspondientes resinas

modificadas tras reacción con elecfiófilos. Debido a 1o anteriormente expuesto, sepensó en desarrollar los siguientes objetivos:

. fJtilizar la metodología de litiación puesta a punto en nuestro Departamentoconsistente en el empleo de un exceso de litio metálico y una cantidadcatalitica de un areno (normalmente naftaleno o DTBB) para obtener, en un

único paso de reacción a partir de clorometilpoliestireno (resina de

Merrifield), el intermedio organolítico polimérico, que tras reacción con

diversos electrófilos, proporcionase distintos polímeros funcionalizados.

o extender esta metodología a la modificación de polímeros solubles, ya que

no se conoce la modificación a havés de intermedios organometálicos de

" polímeros solubles, salvo el caso del poliestireno. De este modo, se pretende

preparar el análogo lineal y soluble a la resina de Merrifield para estudiar la

reacción de litiación usando la metodología de litiación antes mencionada y

aplicada ampliamente en nuestro grupo de investigación.

1 0 1



3. DrscusróN nn Rnsur,r¡nos




3.1 MODIF'ICACIÓN DE LA RESINA DE MERRIFIELD

3.1.1. Elección de la resina

Comercialmente pueden adquirirse una gran variedad de resinas que puedenutilizarse como soporte para llevar a cabo un gran número de reacciones químicas desíntesis orgánica en fase sólida. Algunas de las más empleadas se muestran a

continuación en la Figura 6.

OMe

105

F", (Yo' 2'r<-o,Fo* O-oV

Resina de Merrifield Resina de Wang Resina de Sasnn

op" @^"r) o^"4O

v r'¡eo$otr¡e

Resina de cloruro Resina THp Resina de Rinkde clorotritilo

Figura 6

De entre todas estas resinas (Figura 6) se pensó que la resina de Menifield(78, clorometilpoliestireno) podía ser la más apropiada pata llevar a cabo su

modificación mediante reacciones de litiación por las siguientes razones:

o contiene un enlace carbono-cloro, con lo cual podemos llevar a cabo un

intercambio halógeno-litio mediante la metodología expuesta en los

antecedentes. Recordemos que éste es el método más utilizado para la

preparación de compuestos organolíticos

. no contiene ningún otro enlace carbono-heteroátomo (O, N, S) que pueda,

en las condiciones de reacción, dar lugar a reacciones secundarias mediante

ruptura reductora de dichos enlaces

¡ comercialmente puede adquirirse en distintos grados de entrecruzamiento

[porcentaje de divinilbenceno (DVB)] con 1o cual se puede elegir la más

adecuada para la realización de nuestro propósito

. se presenta con diversos grados de funcionalidad (medido en mmol de cloro

por glamo de resina), es decir, como un copolímero con distintas

proporciones enbe los monómeros



De entre todas las resinas disponibles, se seleccionaron para realizar elestudio las que se muestran en la Tabla 9, ya que poseían diferente grado deentrecruzamiento y/o funcionalidad, pudiendo así estudiarse el efecto q-ue estosparámetros pueden tener en la reacción de.litiación. El grado de funcionaüáad @F):s ,nt valor que indica el porcentaje de anillos aromáticos que contienen lafuncionalidad deseada en el polímero.

Tabla 9. Resinas de Merrifield empleadas

ResinaEntrecruzamiento

(% DVB)Funcionalidad

(meq Cllg resina) DF (%)

11t957

3.l.2.Litiación de la resina de Merrifield y reaccién con electrófilos

La modificación de la resina 78 se llevó a cabo usando un exceso de litiometálico y una cantidad catalítica de 4,4,-di-terc-butilbifenilo (DTBB) entetrahidrofurano bajo atmósfera inerte. La reacción de litiación pudo llevarse a caboen un proceso por etapas (Esquema 17) o en un proceso usando condiciones tipoBarbier (generación.del.organorítico en presencia del elechófiIo, Esquema 1g). Éneste estudio se utilizó prácticamente en todos los casos la reacción poritupur.

En un primer momento, la reacción se ilevó a cabo mediante un proceso poretapas, al igual que se habia realizado en los intentos anteriores por parte de ohosautores. Se conoce que la suspensión del intermedio organolitic-o pótmerico (79)tiene un color rosa palo característico, propio del anión b-encílico.r0j eri, .r*¿o iáresina se adicionó sobre una suspensión verde del arenuro de litio (formadoprwtamente empleando un exceso de litio metálico y una cantidad catalítica de?TBB), se esperó hasta conseguir el cambio de color án la suspensión indicando laformación del intermedio 79. Ésta es una de las ventaja, qu" presenta estametodología de litiación con cantidades de areno catalítico, ya que las reaccionesqy"g."..seguirse facilmente de forma visual por el .urnuio de color de ladlsoluclon.""'

@^., i 'f I,@-,.' l* @-,

TsLzslao-so

Esquema 77. Reactivos y condicione-s: (i) Li (exceso),DTBB (10% molar), THF, 25"C; (ii) E*, _79 a _40oC;(iii) HrO.

78a78b78c

I

12

1I

1 .74.3

u3uYus, M. Chem. Soc. Rev.1996,25,155-161.'02 Itsuno, S.; Shimizu, K.; Kamahori, t<.; Ito, K. Tetrahedron Lett. 1992, 33,6339-6342.




Sobre el intermedio organolítico 79, se adicionaron a baja temperatura unaserie de elecffófilos, que tras reacción durante varias horas, y posterior hidrólisis conagua, dieron lugar a los correspondientes polímeros funcionalizados 80-96 (Tablas1 0 y 1 1 ) .

@-"' i,ii , @^=

80-96

Esquema 18. Reactivos y condiciones: (i) Li(exceso), DTBB (10% molar), E*, THF, -60'C; (ii)HzO.

El seguimiento de la reacción se llevó a cabo mediante espectroscopiainfrarroja, observando ia desaparición de la ban{a a 1266 cm-t correspondiente a latensión CH2CI característica para esta resinalot y lu aparición de las bandascorrespondientes a los distintos grupos funcionales introducidos en el polímero por

medio de la adición del organolítico sobre el electrófilo.

Entonces se llevó a cabo un estudio de los tiernpos de reacción y de latemperatura en la etapa de litiación, concluyendo que las mejores condiciones dereacción eran trabajar a temperatura ambiente y para períodos de reacción entre 4 y

24 horas. Para la resina 78a y 78b, se utilizaron tiempos de reacción mayores para

asegurar la total conversión del producto de partida. Sin embargo para la resina 78c,que tiene un grado de funcionalidad (DF) mayor, se emplearon tiempos de reacción

menores para evitar posibles reacciones de acoplamiento no deseadas durante la

etapa de litiación.

El primer producto obtenido fue el correspondiente compuesto "reducido"

80, obtenido tras la hidrólisis con agua del intermedio organolittco 79. Con esta

reacción fue con la que se realizó el estudio de las condiciones óptimas para llevar acabo la litiación. Así se observó que al disminuir la temperatura de reacción, el

tiempo necesario para llevar a cabo el intercambio halógeno-litio aumentaba deforma considerable. Cuando el proceso se llevó a cabo a temperatura ambiente, los

tiempos de reacción fueron más cortos, 4 horas. Cuando la reacción se llevó a cabo acero grados el tiempo necesario para la litiación fue mayor de 16 horas. Cuando se

disminuyó la temperatura hasta -78oC, los tiempos de reacción aumentaron hasta

varios días.

En la Tabla 10 se muestran los compuestos 80a-93a obtenidos a partir de la

resina 78a tras reacción del intermedio organolitico 79a con distintos elechófilos(E*), y posterior hidrólisis con agua. La recuperación de los polímeros se llevó a

cabo de forma sencilla mediante filtración (Figura 7).

r08 Silverstein, M. R.; Bassler, G. C.; Monil ,T. C. Spectrometric ldentification of Organic

Compounds;5u ed., Wiley: New York" 1991; p 130.

107

78



Tabla 10. Productos 80a-93a preparados a partir de la resina 7ga

Condiciones dereacción" ProductoResina Electrófilo

Enhada de partida (E.) noTCC) (h)

I 78a HrO

2 78a Me3SiCl

3 78a ButCHO

40 a25 2 80a H25

4024 82a Me3Si

24 83a Bu'CHoH

24 84a PhCHOH

24 85a EIzCOH

24 86a (CH2)5COH

2 gTab Ph,COH

4 78a phCHO -40

5 Z8a EI2CO 406 78a (cH2)5co 407 78a ph2CO _:lgg 78a ClCOrEt 25 24

78a COz 40 a25 2t0 78a phCOCl _:tB zt 1 78a nutOCt _78 z 92ao Bu'COt2 78a, HCONMe2 _:tB 2 93ab HCO

o Condicioner d" r"utemperatura ambiente durante 24 h, si no se indica otra cosa. La conversión fue total(desaparición de la banda CHzCI a 1266 crrLr en el espectro de lR,.has hidrólisis), por tantolos rendimientos en todos los casos fueron casi cuantitativos. b Tiempo de'litiación atemperafura ambiente: 4 h. " La hidrólisis final se llevó a cabo con HCI 2M.

A continuación, se rcalizaron algunas pruebas con la resina zgb, que poseíamayor grado de funcionalidad que la resina anteriormente utilizada. Estás dosresinas, 78a y 78b, tenían un bajo grado de entrecruzamiento (1%). como se vio enlos Antecedentes Generales el entrecruzamiento afecta al hinchado o "solubilidad,'del polímero, siendo inversamente proporcional la relación entre el entrecruzamientoentre las cadenas y el hinchado del polímero en un determinado disolvente. Loscompuestos 82b-89b, obtenidos a partir de la resina 78b has reacción del intermedioorganolítico con los distintos electrófilos (E*), se encuenkan reflejados en la Tabla1l (enhadas 1-3).

La resina 78c, aunque presentaba mayor entrecruzami ento (2oA) que lasanteriores, contenia también un grado de funcionalidad mucho más elevado (a.3 meqCl / g resina) correspondiente a una funcionalidad del57% de los anillos aromáticos.Esta resina 78c, debido a su mayor funcionalidad permitió observar en IR con mayorfacilidad el transcurso de las diferentes reacciones, ya que las bandas característicasde los grupos funcionales eran más intensas y resultó más sencilla su asignación. Laformación del intermedio organolítico 79c y su posterior ¡eacción con diferenteselectrófilos (E*), dio lugar, kas hidrólisis .on uguu, a los correspondientespoliméricos funcionalizados 80c-96c que se muestran en la Tabla 1l (entradas 4-18).

88a

90a'

91ab

c02Er

co2H

PhCO



Discusión de Resultados 109

Tabla 11. Productos 80-96 preparados a partir de la resina 78b y 78c

ResinaEntrada partida

Condicionesde reacciónu ProductoElectrófilo

(E.) TCC) (h) no

1

2a

4

5

6n

8

9

10

l1

I2

13

78b78b

78b

78c78c

78c

78c

78c

78c

78c

78c

78c

78c

-40

45

45

0-78

-78

_:78

45_:78

18-30

-40

-40

4aJ

2

2

1

2422

24

24

24

2

2

t2

82b

88b

89b

80cd

81c

82c"

83cr

84cis

85cis

86c

88ch

89c

90c'

Me3SiCl

clco2Et

ctco2cHzPhHrO

DzO

Me3SiCl

Bu'CHoPhCHO

EtzCO(cH2)5co

clco2Et

clco2cH2Ph

Coz

Me3Si

co2Et

co2cHzPh

H

D

Me¡Si

Bu'CHOH

PhCHOH

Et2COH

(cH2)5coH

CO2Et

co2cHzPh

co2H

14 78c PhCOCI

15 78c eutOCl

16 78c PhCH:NPh -78 4

17 78c CHz:C¡¡""r"t -78 a25 4

18 78c cHr:91¡n")cHzBr --78 a25 4

-:18 a25 4 91ci PhcO

--78 a25 4 92c' Bu'CO

94c PhCHNHPh

95ci CHz:CHCHz

96ci CHz:C(Me)CHz

" Condiciones de reacción para la etapa de reacción con el electrófilo después de la litiación

a temperatura ambiente durante 24 h, si no se indica otra cosa. La conversión fue total

(desaparición de la banda CH2CI a 1266 crn ' en el espectro de IR, tras hidrólisis)' por tanto

los rendimientos en todos los casos fueron casi cuantitativos. " La hidrólisis final se llevó a

cabo con HCI 2 M. d Se obtuvo el mismo resultado tras la litiación durante 4 h. " De forma

alternativa, la reacción pudo llevarse a cabo-de 40 a25oC durante 4 h (después de la

litiación a temperatura ambiente durante 4 h). t Se obtuvo el mismo resultado usando BF3 o

ZnBr2 (l eq) para activar el compuesto carbonílico, trabajando de -78 a 25"C durante 4 t¡

después de la litiación a temperahra ambiente durante 4 h. s Se obtuvo el mismo resultado

,rrundo condiciones tipo Barüier, trabajando a -60"C durante 5 días. h Esta reacción también

se llevó a cabo utilizando las siguientes condiciones de reacción: (a) -a5 a25oC durante 4

h, después de la litiación a temperatura ambiente durante a h (b) el paso de litiación a 0'C

durante 16 h. i El exceso de litio en polvo se separó del polímero litiado antes de la adición

del electrófilo, llevándose a cabo el paso de litiación a temperah.ua ambiente durante 4 h.



En la Figura 7 se muestran los productos de reacción 80-96 obtenidos apartir de las diferentes resinas 78 mediante un proceso de litiación catalizadopor unareno (DTBB) en cantidad catalítica.

@^", ff" @-o @^sir,,r".78 80 81 gz

| ('\ -/

0^-¡1-- ff1N O^{^- V-FOH oH oH oH83 84 85 86

rñYn .*-\ -o- -. fl

@lf: ffYo=- @ñl<-\'oHoó87 88 89

üYo' atte @ rI ffY'oóó-690 91 92 93

a-\trY\/

t*)ñ .r^'^- r L

\2 0^- o^^94 95 96

tr'igura 7

De los resultados mostrados en las Tablas 10 y 11, se pueden hacer algunoscomentarios: a) en casi todos los casos, después de que la litiación fuese compl eta,lareacción se llevó a cabo a baja temperatura para evitar procesos de descomposición;b) en el caso de la carboxilación, la hidrólisis final se llevó a cabo bajo cottdiciott"tácidas parafacilitar la separación del producto polimérico puro; c) en algunos casos,s€ utilizaron condiciones de reacción diferentes obteniéndose resultadoscomparables; d) cuando la litiación se llevó a cabo en presencia del electrófilo(condiciones de reacción tipo Barbier) el tiempo de reacción tuvo que aumentarsenotablemente para conseguir resultados equivalentes al proceso por etapas; e) enalgunos casos, se pudieron utiTizar ácidos de Lewis para acelerar la reaición concompuestos carbonílicos como electrófilos; f) en el caso de utilizar bromuros alílicoso cloruros de acilo fue necesario eliminar el exceso de litio antes de añadir elelechófilo para evitar su descomposición.




3.2. MODTFICACIÓN DE UN POLÍMERO SOLUBLE

3.2.1. Preparación del polímero 97

Como se vio en los Antecedentes Generales una de las principales ventajas

del empleo de polímeros solubles consiste en que las reacciones pueden llevarse un

medio -homogéneo,

favoreciendo en ocasiones la reactividad y aprovechando la

posibilidad de separación del reactivo polimérico mediante simple filtración, luinavez

precipitado, al finalizar el proceso. Además, también es posible utilizar las técnicas

habituales en química orgánica para la caractenzación de los correspondientes

intermedios o productos poliméricos en disolución.

Se decidió preparar un polímero lineal con el mismo tipo de grupo funcional

(poliestireno clorometilado) que la resina de Merrifield, para posteriormente

modificarlo mediante reacciones de intercarnbio cloro-litio siguiendo la misma

metodología empleada anteriormente, obteniendo así soportes análogos solubles en

los disolventes apropiados como productos de reacción, y por tanto fácilmente

caractenzables por las técnicas habituales en síntesis orgánica.

La polimerización se realizó siguierrdo un procedimiento de polimerización

en disolución puesto a punto por Narita.s' Una disolución en benceno de los dos

monómeros, cürometilestireno y estireno, en relación molar 3:1 se calentó a 85oC

durante 40 horas en presencia de AIBN (azodiisobutironitrilo) como iniciador

radicalario (Esquema 19). Transcurrido este tiempo el polímero se precipitó en

metanol frio 1-40"q; se filtró, se lavó con metanol y se secó a vacío. Se utilizó la

relación molar indicada porque ésta es la que mejores condiciones de precipitación

proporcionó, corespondiendo a un DF : 0.25, es decir un 25oA de los anillos se

encuentran funcionalizados.

1 1 1

( (

¿-\ ¿\ ¡.V-V+\",

:@cr97

Esquema 19. Reactivos y condiciones: (i) AIBN (5% molar), PhH,

85'C,40 horas; (ii) MeOH, -40"C.

El polímero 97 preparado siguiendo esta metodologia resultó ser soluble en

una serie áe disolventes orgánicos, como CDCI¡, CH2CI2, AcOEt, PhH, THF y

DMF, e insoluble en agua Y metanol.

83 (a) Narita, M.; Itsuno, S.; Hirata, M.; Kusano, K. Bull. Chem. Soc' Jpn'1978,51,1477'

r+aó. fUl Enholrq E. J.; Gallagher, M. E.; Moran, K.M.; Bardi, J. S.; Shulte, lI.,J.P. org.

Lett. L999,1, 689-691,



3.2.2.Litiación y reacción con erectrófilos del polímero soluble 97

Este polímero 97, soluble en THF, pudo ser litiado utilizando la metodologíaantes expuesta y trabajando a bajas temperaturas. Así se comprobó que el tiempo dereacción, como era de esperar, fue mucho menor que en el caso de la litiación de laresina insoluble, ya que en los polímeros solubles la difusión de los reactivos es másrápida que en el caso de las resinas.

O^.' JO-t' I ii'iii - O-=

97 98 99,100

Esquema 20. Reactivos y condíciones: (i) Li (exceso),DTBB (10% molar), THF, -78"C; (ii) E.: H2O, D2O;(iii) MeoH.

Para obtener los productos poliméricos 99 y 100, se utilizl Hro y D2o comoelectrófilos respectivamente, la reacción se llevó a cabo en un proceso por etapas(Esquema 20, Figura 8 y Tabla 12, entradas r y 2).En primer lugar se realizi elproceso de litiación a baja temperatura (-78'C), ya que cuando la reacción se llevó acabo a temperatua ambiente, ésta se completó en un período de tiempo menor (30minutos) pero se obtuvo el producto de reducciórr al intentar introducir otroselectrófilos. Por tanto, unavez formado el intermedio 98 a baja temperahra, este sehizo reaccionar con HzO y D2O respectivamente. La litiación se completó al cabo dedos horas, pero el intermedio organolítico resultó ser poco soluble en estascondiciones de reacción, apreciándose la aparición de un preóipitudo.

Para el resto de compuestos 101-109 la reacción se realizó mediante unproceso en condiciones tipo Barbier (Esquema 21). Sobre una suspensión de litiometálico en exceso y DTBB catalítico en THF se adicionó, a JgC, una disolucióndel polímero y el electrófilo en THF. La adición se realizó de forma lenta, duranteun período de dos horas ya que la presencia del intermedio 9g, que parece ser pocosoluble a esta temperatura, dificultaba la agitación y por tanto

"l p.b""so. Ilná vez

finalizada la adición se dejó reaccionar durante dos horas más para asegurar laincorporación del elechófilo al polímero.

@^., i' ii ' ea.

97 101-109

Esquema 21. Reactivos y condiciones: (i) Li (exceso),DTBB (10% molar), E*, THF, _7g'C; (ii) MeoH.

Tras la hidrólisis con una mezcla MeoH-H2o, el polímero se recuperóprecipitándolo sobre metanol. Posteriormente se filtró, se lavóion metanol y se iecóa vacío. Los productos 101-109, se obtuvieron de esta forma por reacción condistintos electrófilos (Esquema 21, Figura 8 y Tabla 12, entradas 3-11).



Discusión de Resultados 1 1 3

Tabla 12. Preparación de los polímeros lineales funcionalizados 99-109

EntradaElectrófilo

(E)

Productou

no Rto. (%)b

I

2

3

4

5

6

8

9

10

11

99

100

101

102

103

104

105

106

t07

108

109

>99

>99

>99

>99

>99

75

74

48

58

64

72

HzO

DzO

Me3SiCl

Et3SiCl

PhMezSiCl

nutuoPhCHO

Et2CO

(cH2)5co

Phzco

Ph2PCl

H

D

Me¡Si

Et3Si

PhMe2Si

Bu'CHOH

PhCHOH

Et2COH

(cH2)5coH

PhzcoH

Ph2Pu Se observó conversión total en todos los casos (desaparición de la banda CH2CI a 1266crrr't en el espectro de IR, tras hidrólisis). b Los rendimientos referidos al grado defuncionalidad (también llamado 'tendimiento funcional") medido por 'H RMN. Lacantidad restante representa el porcentaje de grupos metilo en el producto polimérico finaldebido a un intercambio litio-hidrógeno.

Otra forma de modificación que puedo llevarse a cabo sobre el polímero

consistió en la formación de una especie organolítica en disolución y la posterior

reacción con el polímero utilizándola en este caso, como electrófilo en la reacción.Así se pensó en la apertura reductora de heterociclos como el ftalano (5) y elisocromano (8), que tras posterior reacción con el polímero dio lugar a loscorrespondientes alcoholes soportados sobre el polímero 110 y 111 (Esquema 22,Figura 8).

Esquema 22. Reactívos y condiciones: (i) Li (exceso),DTBB (10% molar), THF, OoC o 25"C,45 min; (ii) 97, -

78"C; (iii) HzO-MeOH, -78oC a25oC.

La apertura de estos heterociclos se llevó a cabo mediante el uso de litiometálico en exceso y una cantidad catalítica de DTBB como areno. Las condiciones

5 n = 1

8 n = 2

6 n = 1

9 n = 2

l 1 0 n = 1

1 1 1 n = 2



utilizadas para su formación son las reflejadas en la biblio grafra y que han sidoempleadas en el capítulo anterior. Tras la formación de los intermediós órganolíticos6 o 9, que son relativamente estables a OoC, se filtró el exceso de litio y se adicionó abaja temperatura el polímero 97 disuelto en THF. Los productos 110 y ll1 seobtuvieron de forma prácticamente cuantitativa, tras la hidrólisis y precipitáción conMeOH (Figura 8).

Los rendimientos se calcularon a partir de los espectros de rH-RhrfN de loscompuestos 101-111. En dichos espectros se pudo observar que los únicos productosde reacción eran los indicados 101-ll1 así como, en algturos de los

"uror, rnu

pequeña proporción del producto de reducción 99. Mediante la comparación deseñales entre estos productos se determinaron los rendimientos que se encuenfran enla Tabla 12. También se pudo apreciar en todos los casos la desaparición de la señala 4.50 ppm en tH-RIvrN correspondiente a cHzcl. por ello, se puede decir que laconversión en todas las reacciones fue total, ya que no se encontraron restos delproducto clorado de partida.

O^o100

a\entrv

OH

10s

Q^sirrl"3 @^siet. Q^sirue2en101 102 103

@-een,109

aoY-OH

106

^Gr^ry-oH

1 1 0

Figura 8

e^c' O^t97 99

Ifñ'-\r't\\ 7 l l

OH

104

(\

Ya)o1-*

OH

108

r\-¿7nY\L--\/\ y l

OH

107

(\

oñ\..-oH

1',t1



PARTEEXPERIME]VTAL



Parte Experímental

1. GENERAL

Todas las reacciones con derivados organometálicos y con metales se

realizaron en atmósfera inerte, de argón o de nitrógeno, habiendo sido el material de

vidrio secado y evacuado antes de su utilización.

para las mezclas frigoríficas a -78 y -30'C se utilizaron mezclas frigoríficas

de acetona/nitrógeno líquido.

1.1. DISOLVENTES Y REACTIVOS

Los disolventes empleados en las reacciones que precisaron condiciones

anhidras se secaron antes de su uso. El tetrahidrofurano (TIIF) anhidro fue

comercialmente asequible Acros (99.9%, estabilizado) o se sometió a reflujo con

sodio/benzofenona o sodio/fluorenona. En este segundo caso se destiló en atmósfera

inerte de argón o nitrógeno justo antes de su uso. Los demás disoiventes empleados

(hexano, acetato de etilo, dietil éter, metanol, etanol) fueron del mejor grado

comercialmente asequible.

Los reactivos de partida comercialmente asequibles se adquirieron del mejor

grado comercial, y se usaron sin posterior purificación'

El litio se utilizó en polvo (Strem o Aldrich), o se preparó a partir de litio en

gránu1os (Aldrich) usando un molino de impacto (modelo de IKA: MF10), bajo

át nórf.ru inerte y arrastrando el polvo obtenido con mezclas de silicona/hexano

(3/1). La silicona empleada se calentó previamente a 200oc y presión reducida (0.1

io.r¡ Ou*ttte 2 horas, y el hexano Se ható previamente con sodio y luego se secó-a

renuio con sodio, destiiándose inmediatamente antes de su uso. El litio se separó de

la silicona posteriormente mediante sucesivos lavados con hexano seco.

l.2.INSTRIJMENTACIÓN

Los puntos de fusión se determinaron en un mictoscopio de platina

calefactora Reichert Thermovar y no han sido corregidos'

Los espectros de infranojo se realizaron en un espectrofotómetro Nicolet

Impact 400 D-FT. En el caso de las muestras líquidas o aceites se plepararon en

peücula capilar sobre cristales de cloruro de sodio. Para las mueskas sólidas se

pr"pururon ias conespondientes pastillas de bromuro de potasio, en una proporción

de 1 mg de muestra por cada 150 mg de KBr'

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (!H-RMI'Q se

realizaron "n

il S.*icio de Resonancia Magnética Nuclear de los Servicios

Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro

Bruker AC-300 ¿e g-00 MHz, empleando como disolvente cloroformo deuterado (a

no ser que se indique otro) y tetrámetilsilano (TMS) como referencia intema' Si no

." ".p""ifr.a

1o contrario todos los espectros de resonancia magnética nuclear de

orotón fueron realizados a 300 MHz. Los espectros de resonancia magnética nuc-lear

áL-"utUotto (t3c-zuvtN) se realizaron en el citado espectrómetro Bruker AC-300 de

t r7



u8 Parte Experimental

75 MfIz. Los desplazamientos químicos se expresan en unidades delta (6), en partespor millón (ppm), y las constantes de acoplamiento (J) enhertzios (Hz).

Los análisis de espectrometría de masas se efectuaron en un espectrómetroShimadzu GC/14S QP-5000 o un Hewlett-Packard GC/I{S-5973N, introduciendo lamuestra por inyección a través de un cromatógrafo de gases, equipado con unacolumna HP-l de 12 m de longitud, 0.2 mm de diámetro interno y o.zz ¡rm deespesor de película de goma de metilsilicona de cadena cruzada, reálizándose losestudios en la modalidad de impacto electrónico (EI-7OeV). Los espectros de masasde alta resolución (HRMS) se realizaron en el Servicio de Espectrometría de Masasde los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidád de Alicante con unespectrómetro Finnigan MAT 95S.

Los análisis elementales se llevaron a cabo en el Servicio de Microanálisisde los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con unanalizador elemental Carlo Erba EA 1108 (CHNS-O).

1.3. CROMATOGRAF'ÍA

Para cromatografía en capa fina (CCF) se emplearon placas cromatográficasprefabricadas Schleicher & Schuell F1500/LS 254, de 20 x20 cm de áreay ó.2 ,rr-de espesor de gel de sílice Merck 6Of-254, sobre soporte de poliéster, conlndicadorfluorescente sensible a X:254 nm.

La cromatografra en columna se realizó en columnas de üdrio, utilizándosecomo fase estacionaria gel de sílice Merck 60 con un tamaño de partícula de 0.040-0.063 mm o de 0.063-0.200 mm. Ésta se introdujo en la columna previa preparaciónde una papilla con el eluyente inicial, eluyendo con mezclas de háxano y aóetato deetilo de polaridad creciente, a no ser que se especifique otra cosa.

Los cromatogramas de gases se realizaron en un cromatógrafo de gases Hp-5890, conectado a un registrador-integrador Hp-3390A. Las condicionescromatográficas fueron: detector FID, gas portador nitrógeno (2 tttLlmin), 12 psi depresión en el inyector, 270oC de temperatura de los bloques de inyección ydetección, 0.2 ¡il de volumen de muestra y una velocidad de régistro ¿e j mmlmin.El programa de temperatura seleccionado fue: 80'C de temperatura inicial, 3 min detiempo inicial, velocidad de calentamiento de i5'c/min y 270'c de temperaturafinal. La columna utiTizada era del tipo wcoT Hp-l de viário de sílice, de lz m delongitud, 0.20 mm y 0.33 mm de diámetros intemo y extemo respectivamente,siendo la fase estaciona¡ia dimetilpolisiloxano.



Parte Exoerimental

2. CAPÍTULO I: POLÍMEROS COMO AGENTES DE TRANSF'ERENCIAELECTRÓNICA

2.I. UTILIZACIÓN DEL POLÍMERO PN1'5'2 Y PN19-O'1 EN LAPREPARACIÓN DE ORGANOLÍTICOS A PARTIR DE SUSTRATOS NOIIALOGENADOS

2.1.1.. Preparacién del los polímeros PNI-5-2 y PN19-0-171b

El polímero PNl-5-2 (4a) se preparó empleando la técnica de polimerización en

suspensión. En primer lugar se calentaron 80 mg de alcohol poliünílico en 20 mL de

agsa a 40oC durante aproximadamente media hora. Mienfas tanto se preparó, en

atmósfera inerte, una disolución de 2-vinilnaftaleno (154 mg, 1 mmol), estireno (572

¡rL, 5 mmol), divinilbenceno (mezcla de isómeros,357 ¡.t"L,2 mmol) y AIBN (50 mg'

0.3 mmol) en 5 mL de benceno y 1.5 mL de TI{F. La disolución acuosa de alcoholpolivinílico se fiifó y, sobre ésta se adicionó la disolución preparada con anterioridad.

La disolución resultante se agitó durante t h aproximadamente a OoC para

homogeneizar la mezcla. Posteriormente, se calentó a reflujo (80'C) tarnbién en

atmósfera inerte durante 24-36 h. Después se filtró, se lavó (MeOH, H2O, H2O-TTIF,

EtzO) y se secó a vacío obteniéndose el catalizador polimérico P¡1.-5-2 con un

rendimiento casi cuantitativo. Análisis calculado para (C73H76)^ C, 92.5o/o, H, 7.5o/o.

Encontrado C, 90.3Yo, H, 7 .8o/o.

El polímero PNt"9-0-1 (4b) se preparó siguiendo la misma metodología. De este modo,

se calentaron 54 mg de alcohol poliünílico en 14 mL de ag)a a 40oC durante

aproximadamente media hora. Mienhas tanto se preparó, en atmósfera inerte, una

solución de 2-vinilnaftaleno (732mg,4.75 mmol), divinilbenceno (mezcla de isómeros,

45 ¡tL,0.25 mmol) y AIBN (33 mg, 0.2 mmol) en 3.5 mL de benceno y 1 mL de TIIF.

Esta disolución se adicionó sob're la disolución del alcohol poliünílico, que

previamente se filtró. La disolución resultante se ag¡tó a OoC durante t h

aproximadamente para homogeneizar y luego se calentó a 80oC durante 24-36 h.

Después se filkó, se lavó (MeOH, H2O, HzO-TItr, EtzO) y se secó a vacío

obteniéndose el catalizador polimérico P¡19-0-1 con un rendimiento cuantitativo.

Análisis calculado para (C23s$2oo)n C, 93.5yo,H, 6.5yo. Encontrado C, 89 .2yo,H,7 .Iyo.

2J.2. Afil:r;ación de los polímeros Pry1-5-2 (42) V PN19-0-1 (4b) en la

apertura reductora de ftalanoTs e isocromanoTe

Procedimiento general:Sobre una suspensión de litio en exceso (0.1009, t4 mmol) y

el correspondiente polímero en cantidad catalítica (10% molar) [0.2 mmol; 186 mg

(PN1-5-2) o 32 mg(PN19-0-1)l en THF seco (4 rnl) a OoC para el caso del ftalano (5)

o a25"Cpara el isocromano (8), se adicionó el sustrato de partida (2 mmol). Se dejó

reaccionar durante 45 min a la misma temperatura. Una vez formado el intermedio

organolítico correspondiente, se bajó la temperahra del baño a-78"C y se adicionó

7tb Gómez, C.; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron1999,55,7017'7026.Tt Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 51,3351-3364.7t Al*etta, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 51,3365'3374.

1 1 9



120 Parte Experimental

el electrófilo (2.2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 45 min a estatemperatura. La reacción se hidrohzó con Hro (10 mL) v se dejó que el bañoalcanzase temperatura ambiente. La mezcla final se filtrq ie lavó con MeoH (10mL), H2o (10 mL) y Et2o (10 mL) y las aguas de filtado se extrajeron con Et o(3x10 mL). La fase orgánica final se lavó con una disolución saturaáa de NaCl (10mL) y con H2o (10 mL). se secó sobre MgSoa anhidro, se filtró y se eliminaron io,disolventes a presión reducida (15 Torr). Los productos 7a-e y lga-e se aislaronpuros después de cromatografra en columna (gel de sílice, hexan ólacetato de etilo).2-Etíl-1-(2-hidroximetilfenil)-2-butanol (7a): R/0.31 (hexano/acetato de etilo:2/l);v ( l íq.) 3600-3060 cm-t1oH¡;6H 0.92 (6H, J:7.5,2xCH3), 1.44_t.60 (6H, m,2xOH y 2xCH2CH3), Z.g3 (2H, s, CH'C), 4.52 (2H,,, C¡frOii), 7.l}_7.3f i+ff, *,{lt); 6c 8.0 (2C,2xCH1),30.7 (2C,2xCÍt2CH3),40.5 (CH'C), 63.1 (CHTOH),74.5(COH), 126.7, t27.5, 130.5, t31.9,136.1, 140.3 (ArC)-; mlz ígO Cuf._f Al fÁj, rct(14), 104 (100), 91 (13), 77 (t2),57 (29),45 (17).

I-[(2-Hidroxímetil)fenilJciclohexanol (7b): p.f. 69-70'C (pentano/diclorometano); v(líq.) 35a0-3180 cm-r (OH); 6H 1.19-1.61 (10H, m, sxbH, aniilo), 2.86 QH, s,C¡lrCOH), 3.45 (2H, s,2xOH), 4.56 (2H, s, C.F/2OH); 7.12-7.34 (4H, m, ArH); 6622.1, 25 .6, 37 .9 (5C, 5xCH2 anitlo), 44.5 (CÍL2COH), 63.3 (CHTOH), I t .Z qC]Fróni,126.8, 127 .5, 130.5, t32.1, 135.8, 140.3 (tuC) ; m/z 202 1Mi_t 8, g%), rcs (t t¡, tOl(100).

1-(2-Hidroximetilfenil)-3,3-dimetil-2-butanor (7c): p.f. g4-g5,c (pentano/dicloro-metano); v (líq.) 3700-3060 cm1 (OH); 5H 0.98 [9H, s, C(CH3)3], 2.69 (tH,dd, -/:13.7, I0.1, C/1IICH), 2.78 (tH, dd, J = 13.7, 10.1), CffACH), ¡ .2g (tH, dd, ,r =10.1,2.6, CHOH} 4.31 (1H, d, J: 11.7, CHHOH),4.73 (lH, d 7: tt.l, CWAOU¡7.-14-7.29 (4H, m, t_ft); 6c 25.7 [3C, C(CFI3)3], 33.9 (CHr), 35.2 (C),63.i(CHTOH), 81.2 (CHOH), 126.4, !28.4, 130.0, BgÁ 6C, lu.Ci;'m/z r:i 1nn._75-8%),t05 (20),104 (100), 9t (12),77 (12),57 (tg),¿t ( igl.

1-Feníl-2-(2-hidroximetílfenil)etanot (7d): p.f. 70-7|"c (pentano/diclorometano); v(1íq.) 3600-3080 cm-' (gI).0" z.gs (rH, dd, -r: r4.0,3.i, cHIrcHoH), 3.05 (1H,dd,./: 14.0,9.1, CH¡/CHOH),3.75 (2H, s,2xOH), 4.37 (lH,d,J= 11.& CHHOH);4.69 (tH,d,J: '1.1.9, clr ' I IOH),4.7g (1H, dd, J:g.1,l . i ,cnon),7.14_7.36(9H,;ancho, tuIl); 6c 42.2 (CHr), 63.t (CHzOfI),75.3 (CHOH), 125.7, t26.g, 127.6,128.3, 128.2, 128.4, 130.5, r37.5, r39.4, 144.3 (r2c, Arc)i m/z zró 6f-ís , 9vo¡,10s (11) , 104 (100) , 103 (1 r ) ,77 ( t0) .

2-Fenil-l-(2-hidroximetilfeníl)-2-propanol (7e): p.f. 91-92'c (pentano/dicloro-metano); v (líq.) 3580-3100 crnt(OH); 6¡q 1.61 (3H, s, CH3),3.11 (2H, s, C[I2C),3.90 (2H, s ancho,2xOH), 4.49 (ZH, s, C.I12OH), 7.06-7.40 (9H, m, kH); 6c29.6(9Ir, 46.5 (CÍt.O, 63.1 (CH2OH), 74.2 (COH), 12s.0, 126.6, 126.,8, tZj..q, tzg.o,130.3, 132.0, 135.7, 139.9, 149.0 (12c, Arc); m/z 224 (Nf -rg, loyo),105 (rg), 10¿(100).

2-Etil-|-[2-(2-hidroxietil)fenilJ-2-butanot (l}a): R¡ 0.41 (hexano/acetato de etilo:J/ l); v ( l íq.) 36a0-3080 cm-r (OH); 6s 0.gZ (6H,t, j = 7.5,2xCH3), 1.46,1.55 (ZHy2H,2c,J:7.5,7.5,2xCH2CH3), 1.90 (2H, s,2xOH), 2.g3 (ZH,s, CH2),:.OO 1iU, i ,



J:6.5,C¡IrCH2OH), 3.85 (2H, t,J:6.5,CH20H),7.15-7.26 (4H, m' AtH); 6c 8'0

(2C,2xCH3),30.7 (CH2CH3), 35.6 (ChI|CH2OH), 40.8 (CHz), 63'4 (CH2OH),75'2(cou¡ , r25.g,126.7,12g.7,132.0,136.1, 138.6( tuC);m/zt93gtn*-zo,3vo) ,175

ir:¡, í :o (50), 129 (13), 1 18 (41), rr7 (43),1 1s (18), 106 (47), 105 (18), 104 (12)'gr iso) ,87 ( i00) ,79 ( r r ) ,78 (11) ,77 (18) ,69 (18) , s7 (62) ,4s (80) ,43 (24) ,4r

(28).

1-{[2-(2-HidroxietiffinílJmetil]ciclohexanol (10b): p.f. 104-105"C (pentano/

diciorometano); v (líq.) 3600-3040 crnt (oH); 6H 1.19-1.59 (10H, m, 5xcHz anillo),

2.L2 (2H, s, 2xOH), i.SZ 1ZW, s, C^FüCOH), 3.00 (2H, t, J: 6.6, CH'Cp¡'OH), 3'83

(2H, t, J = 6.6, CH|OH), 7 .14-7 .22 (4H, m, Atlt); 6c 21 .9, 25 '7 ' 35 '7 , 37 '6 (6C,

ixCHz anillo y CH2CH2OH),44.9 (C\¡.COH), 63.3 (CH,OÍD,71'7 (COH), 125'8,

126.7 , 12g.7, 132.1,135.8, 138.3 (ArC); m/z 136 (M*-98, 360/0), 129 (15), 118 (35),

t r7 (43 ) ,115 (21 ) ,106 (55 ) ,105 (34 ) , 104 830 ) ,103 (20 ) ,99 (100 ) ,91 (35 ) ,81

(84),79 (2r),77 (26),55 (46),43 (34), 41 (57).

I -[2-(2-Hidroxietit)fenitJ 3,3-dimetil-2-butanol (10c): p.f. 90-91'C (pentanoidicloro-

métano); v (1íq.) 3660-3040 cmt 1oH); 6H t'00 [9H, s, C(CH3)3], 2'25 (2H, s,

2xOH), '2.65'(lH,

dd, ..I = 13.9, L0.6, ATCHHCH) ,2'79-2'88 (2H, m, CFI2CH2OH)'

2.96( l :H,dd,- / : r3 . ,g ,2. l ,AfCr IHCH),3.44( lH,dd,J=10.6,2.1,CHOH),3 '74-3.90 i2H, m, cflzoH),7.15-7.25 (4H, m, AtIt); 6c 25-7 I3c, c(crIt)r\ J!!(cnriuróD, 3s.t [c(cH3]1, 3s.4 (cnzcn), 63.s (gH'gH), 80'7 (cHoH),iza.-sJia.6'i¡0.0, ti0i,r37.7,138.5 (Arc);m/2204(M*-18, t%),136 (100), 129(16), i19 (28), 118 (96), 1,17 (73),115 (23), 106 (88), 105 (91), 104 (19), 103 (16)'qz (to), qi (st), 87 (2i),79 (t8),78 (1s), 77 (30),69 (27),6s (14), s7 (43),4s (21),

43 (29),4r (67).

I-Fenil-2-[2-(2-hidroxietiffinil]etanol (10d): ,R/0.36 (hexano/acetato de etiio: 1i1);

v (líq.) 3640-3080 cm-1 (oH); 6H 2.57 (2H, s, 2xOH), 2.74-2'90 (2H, m,

carci irog),2.g4 (tH, dd J: 14.0,4.6, 1IIHCH), 3.06 (1H, dd J: l4'0,8'7,

CUACtt¡, Z'5A-Z.ll' 1ZH, m, CH2OH), 4'83 (tH, dd, J : 8'7 , 4'6, CHOH}7 'Ll-7 '34

(9H, m, AtH); 6c 35.3 (CH2CH2OH), 42.3 (ArCHr, 633 (gqrolJ),75'2 (CHOH)'

iZí.1, 126.4,' 126.7, L2i .5, lZB.3, 129.9, I 30.4, 1 3 6.8, 137 .5, 144.1 (12C, ArC); m11

165 (ivl.-78 ,2y"), ' t36 (67),118 (38), I l7 (32),115 (21), 107 (77),106 (39), 105

(57) ,104(27) ,103 (22) ,91 (31) ,79 (100) ,78 (28) ' 77 (98) ,51 (15) '

2-Fenit-1-[2-(2-hidroxietil)fenilJ-2-propanol (10e): R¡0.38 (hexano/acetato de etilo:

l/1); v (líq.) 3600-3840 crnt(OH); 6H 1.59 (3H, s, CH),2.40 (2H, s,2xOH),2,8.4

72fl', t, i : A.q, CH¡CiF.¡OH), 3'I4 (2H, s, C//2COH), 3J8 (2H, t, J : 6'5, CH1OH}

6.88-7.40 (9H, m, AtH); 6c29.6 (CHr), 35.3 (CII2CH2OH), 46'2 (CH}COH)' 63'4

(cHzoH), '75.0 (COHj, l2+,9' 125.8' 126,6' 126-9, 128.0' 129.6, 131'9, 135'5,

i¡g.3, tu.l 1tzc, Aró); m/z 178 (M*-78, I%), 136 (14), 121 (58), 105 (r3),77

(rs) ,43 (100) .



t22 Parte Experimental

2J3. afil,,ación de los polímeros p¡l-5-2 (4a) y pNlg-0-l (4b) en lapreparación de reactivos organolíticos a partir de los compuestos 16, l7 ,20 y Zl

Preparación de los compuestos 16, 17 y 21. Sobre una disolución de la amina o elalcohol correspondiente (10 mmol) y hietilamina (12 mmol) en diclorometano (20mL) se adicionó lentamente el cloruro de ácido correspondiente a OoC. Después de 2horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla resultante se hidrolizó ion ugrru(10 mL), se extrajo con acetato de etilo (2x20 mI-) y se lavó sucesivamente óondisolución de HCI 2M (2x20 mL) v disolución saturada de NaHCo3 (2x20 ntL) Lafase orgánica se secó sobre Na2SOa anhidro y los disolventes se evaporaron (15Torr) para dar lugar a los compuestos 16 y 17 con buenos rendimientos (g0%). Elcompuesto 21 se preparó calentando a reflujo una disolución de tiofenol (5 mmol) yun exceso de bromuro de alilo (7.5 mmol) en acetona (5 mL) como disolvente.

Litiación de los compuestos 16, 17, 20 y 2l en un proceso en condiciones tipoBarbier. sobre una suspensión de litio (aprox. 35 mg, 5 mmol) y el polímero (10%molar) [0.1 mmol; 93 mg (PN1-5-2) o 16 mg (PN19-0-t)] en THF seco (4 mL), bajoargón, se adicionó lentamente durante una hora la disolución de los diferentessustratos de partida 16,17,20 o 2l (1 mmol) y el electrófilo correspondiente (2.2mmol) en THF (2 mL) a -78'c (para los compuestos 16, !7r 2r) o a Ooc (para elcompuesto 20). En el primer caso, tras la adición se permitió al sistema alcanzartemperatura ambiente, mientras que en el segundo caso la temperatura se mantuvodurante t hora adicional. Lamezcla final se hidrolizó con agua (1 mL), el polímerose filtró y se lavó con MeoH, Hzo y Et2o. Las aguas de filtrado se extrajéron conacetato de etilo (3x15 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó sucesivamentecon disolución saturada de NaHCo3 (5 mL), agua (5 rnl-) y disolución saturada deNaCl (5 mL). Se secó sobre Na2SOa anhidro, se filtró y se eliminaron disolventes.Elresiduo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,hexano/acetato de etilo).

3-Bencil-3-pentanol. (18a): R/ 0.38 (hexano/acetato de etilo: 4/1); v (líq.) 3a55(OH), 3061, 3028, 1,603, 1496 cm-' 1C:CH); 6s 0.92 (6H, t, J = .7.3,2xCH3), 1.45(4H, c, J : 7.3, 2xCH2CH3), 2.73 (ZH, s, CFl2ph), 7.16-7.32 (5H, m, ArH); 6c 7.9QC,2xCH),3A.4 (ZxCTI2CH3),44.7 (CH,Ph), 74.5 (CO), 126.3, IzBj eC), t3}.s(2C), 137.5 (A¡C); m/z 160 (M*-18, < Iyo), 92 (60), 9t (43),87 (56), 69 (20), 65(18),57 (41),4s (100), 43 (25),41(33).

l-Bencilciclohexanol (18b): R/ 0.30 (hexano/acetato de etilo: 4/l); v (líq.) 33g0(OH), 3080, 3050, 3020, 1600, 1490 cm-r (C:CH); 6H 1.34 (lH, s ancho, OH), l.3g-1.56 (i0H, m, 5xCH2 anillo), 2.72 (2H, s, C.Ii2Ph), 7.IB-7.30 (5H, m, kH); 6c 22.1(2C), 25.7, 37 .2 (2C), 48.7 (CÍt2ph), 71.1 (CO), 126.3 , 12g.0, 130.6, t37 .2 (A,rC);m/z t90 (M*,|yo),99 (93),92 OAq,gt (79),81 (61), 65 (24),55 (18).

I-Fenil-3,3-dimetil-2-butanol (L$c): Rr0.47 (hexano/acetato de etilo: 4/l); v (lrq.)3472 (OH),3084,3062,3027, 1604,1494 (C:CH), 1069 cm-t 1CO¡; 6H 0.99 [9H, s,C(CH3)31, 2.46 (IH, dd,../ : 13.4, 11.0, CIII{), 2.90 (lH, dd, J:13.4, 1.8, CHm,3.42 (lH, dd, -/ = 1 1.0, 1.8, CÍIOH), 7 .19-7 .33 (5H, m, AtH); 6c 25.9 [3C, C(Ct{3)3],38.4 (CH2), 77.0 (CO),80.6 ICCHJ3f,126.3 (2C), t28.6 (2C), r29.3, t3g.g (ArC);



Parte Experimental

m/2t78 (M*, < to/o),t21(18), 103 (1.7),92 (100), 87 (25),69 (26),65 (16), 57 (22),45 (27),43 (r9),4t (46).

[-Alilciclohexanol (22b): Rf 0.46 (hexano/acetato de etilo: 4/1); v (líq.) 3410 (OH),3060, 1630 crrtt 1C:CH¡; 6¡1 1.39-1.66 (10H, rr¡ 5xCH2 anillo), 2.22 QH, d, J:7.4,CH2C=C), 5.11 (1H, d, J = 16.4, CIIH:C), 5.15 (1H, d, J= 8.8, CIIII:C), 5.89 (1H,ddt , . r :16.4,8.8,7.4, CH); 6c 22.2 (2C),25.8,37.4 (2C) (sxcHz ani l l0) ,46.6(CII2C:C), 70.9 (CO), 118.6 (CH2:C),133.7 (CH); m/z 122 6/f-18,< loó),99 (100),81 (72) , ss Q4).

I-Feníl-3-buten-I-ol (22d): R/0.30 (hexano/acetato de etilo: 4/1); v (1íq.) 3383 (OH),3063, 3029, 3004, 1640, 1603, 1493, (C:CH), 1045 crnt (CO); 6¡¡ 2.12 (1H, s, OH),2.43-2.58 (2H, m, CH2CO), 4.704.75 (1H, m, CHOH), 5.11-5.19 (2H, m, CH2{),5.73-587 (1H, m, CH:C),7.27-7.34 (5H, m, ArH); 5c 43.8 (CtIzCO),73.3 (CO),118.4(CII2:C), 125.8 (2C),127.5,128.4(2C),143.8 (ArC),134.4 (CII:CHr); m/2130(Nd-18, <roÁ),t07 (74),79 (100),78 (11), 77 (63),51 (30), s0 (11), 43 (13),41 (15).

1,1-Dífeníl-3-buten-I-ol (22f): R¡0.27 (hexano/acetato de etilo: 6/1); v (ltq.) 3460 (OH),3050, 1635 crnt 1C:CH¡; 6¡12.55 (1H, s ancho, OH), 3.06 (2H, d, J:7.1, CH2CO),5,15 (1H, d, J : 10.1, .É/IIC:C), 5.21 (1H, d, J : 17.2, HÉIC:C), 5.65 (1H, ddt, /:17.2, 10.1, 7.I, CII:CH¡), 7.17-7.44 (10H, m, ArtD; 6c 46.7 (CTlzC:C), 76.9 (CO),120.4 (Ctfl2=q,126.0,126.8,128.1,146.5 (ArC), 133.4 (CÍ[=CH); m/z 206 GVf-18,<lyo),183 (77), 105 (100), 77 (65),51 (13).

z.z.ATILIZACIÓN DE POLÍMEROS SOLUBLES COMO ARENOS EN LASREACCIONES DE F'ORMACIÓN NN INTERMEDIOS ORGANOLÍTTCOS

2.2.l.Preparacién del los polímeros solubles PL¡, PL¡s, PLn y PL¡s

Preparación de los polímeros PL¡ y PLs: Se preparó r¡na disolución delcorrespondiente monómero [5 mmol, 2-vinilnaftaleno (901 mg) o 4-vinilbifenilo(770mg)l y AIBN (13 me) en 5 mL de benceno. Lamezcla se desgasificó medianteuna corriente de argón durante 20 minutos y a continuación se calentó a reflujo(85"C) durante 40 horas. La disolución se precipitó lentamente sobre metanol a-40"C (150 mL). El precipitado obtenido se filtró, se lavó con metanol (3x20 mL) yse secó a vacío para obtener los polímeros PL¡ y PLs.

Preparación de los polímeros PLxs / PLns: Se preparó trna disolución delcorrespondiente monómero [5 mmol, 2-vinilnaftaleno (901 mg) o 4-vinilbifenilo(770mg)1, estireno (15 mmol, 1.7 mL) y AIBN (13 mg) en 5 mL de benceno. Lamezcla se desgasificó con argón durante 20 minutos y a continuación se calentó areflujo (85"C) durante 40 horas. La disolución se precipitó lentamente sobre metanola -40oC (150 mL). El precipitado obtenido se filtró, se lavó con metanol (3x20 mL)y se secó a vacío para obtener los polímeros PL¡s y PLes.

Poli(2-vinilnafialeno) (PLn) v(KBr) 3049,3017,1631, 1599, 1507 crrr (C:CH);6u1.46 (s ancho, CHCH2), 1.86 (s ancho, CHCH¡), 6.56,7.32,7.59 (3 s ancho, AtH);6c 40.7 (Ct{CHz), 43.2 (CHCÍI1), 125.3, 125.5, 127.5, 127.7 (ArCH), 132.0, 133.3,

t23




142.1 (ArC). Análisis calculado para (CpH1o)nC,93.46%,H, G.54%. Enconhado C,90.18o/o,H,6.44o/o.

Poli.(2-vinilnaftaleno)-co-estireno (PLNs) v (KBr) 3057, 3024, 1631, l5gg, l4g2crn-' (C:CH); 5n 1.41 (s ancho, CHCH¡), 1.80 (s ancho, CHC}J), 6.55,7.01,7.36,7.71 (4 s ancho, tuH); 6c 40.3 (CHCH2), 43.8 (CHCI{,), 125.6, t25.7, t27.5, 127.9,(ArCH), 132.I, 133.3, 145.2 (ArC). Análisis calculado para (CsHs)3(Cr2H10) C,92.6604, H, 7 .1 8oA. Encontado C, 92.08oA, H, 7 .l 8yo.

Poli(4-vinilbifenílo) (PL¿) v (KBr) 3052,3024,1599, 1485 crnt 1C:CH¡; 611 1.48 (sancho, CHCH), 1.90 (s ancho, CHCH¡),6.60,7.50, (2 s ancho, fuIl); 6c 40.1(CHCH2), 42.8 (CHCH?), 126.8,726.9, 128.7, (AICH), 138.2,140.8, 144.1 (tuC).Análisis calculado para (C¡aH1) C, 89.66yo, H, 8.O9oA. Encontado C, gl.S0o/o, H,6.66%.

Poli(4-vinilbífenilo)-co-estireno (PLus) v (KBr) 3080, 3058, 3024,1600,1486 crrrl(C:CH); 6H 1.43 (s ancho, CHCH¡), 1.86 (s ancho, CHCH),7.04,7.30,7.41,7.52(4 s ancho, klt); 6c 40.3 (CHCH2),43.8 (CHCII¡), 125.6, 126.9, 127.6, 128.0,128.7 (ArCH), 138.3, 141.1, 145.2 (tuC). Análisis calculado para (CsHs)3(Cr4Hr2) C,92.64%0, H, 7 .3 60A. Encontrado C, 9 I .87 o/o, H, 7 .23oA.

2.2.2.Reacción de preparación de intermedios organolíticos utilizando lospolíms¡os solubles PL como transportadores de electrones

2.2.2.1. Litiación de los compuestos 27,30 y 33 empleando los polímerossolubles PL

Procedimiento general. Proceso por etapas. Sobre una suspensión de litio (100 mg, 14mmol) y el polímero PL (5% molar) [0.] mmol; 15 mg (PL*), 47 mg (PLns), 18 mg(PL") o 49 mg (PL"r)l en THF (4 mL) aJ8oc, se añadió el sustrato de partida 27,30o 33 (2 mmol). Lamezcla de reacción se agitó durante th aproximadamente a la mismatemperatura. A continuación se añadió el eleckófilo conespondiente (2.2 mmol) a-78oC, y la mezcla se agitó durante una hora y a continuación se hidrolizó con agua (1mL). Después el polímero se precipitó sobre metanol frío (10 rnl,) para ser recuperadopor filtación. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y las aguas de filtradose extrajeron con acetato de etilo (3x10 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SOaanhidro, se filtó, y los disolventes se evaporaron a vacío (15 Torr). Los productos 29a-35e se aislaron por cromatografia en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo).

2-(5-Etil-5-hidroxiheptil)-1,3-dioxolano (29a): R/0.35 (hexano/acetato de etilo:3/2);v (1íq.) 3440 (OH), 1130 y 1040 cm-' (C-O); 6H 0.85 (6H, t, J:7.5,2xCH), t.20-1.90 [12H, m, (CH2)a y 2xCH2CH3], 2.05 (1H, s ancho, OH), 3.804.00 (4H, m,OCH2CH2) y 4.85 (1H, t, J: 4.7, CH); 6c 7.7 (2C),23.3,24.G,30.9 (ZC),35.8, 38.0,64.8 (2C), 74.5 y t04.5; m/z 2t6 (M*, < l%), 87 (14), 85 (12), 73 (100), 69 (11), 57(3s), ss (13) v41 (1s).2-[4-(l-Hidroxiciclohexil)butil]-1,3-dioxolano (29b): R/ 0.41 (hexano/acetato deet i lo:312); v ( l íq.) 3440 (OH), 1130 y 1030 cml(C-O); EH 1.15-1.80 [19H, m,(CH2)4CO, 5xCH2 anillo y OHl, 3.75-4.05 (4H, m, OCH2CH2) y 4.85 (1H, t, J = 5.1,



Parte Experimental 125

CHO);6c22.2(2C),22.8,24.6,25.8,33.8,37.4(2C),42.2,64.7 (2C),71.3y104.6;m/z 228 (M*, < lo/o), It4 (28), 99 (49),95 (11), 83 (14), 81 (41), 79 (t5),73 (100),70 (19 ) ,69 ( t4 ) ,67 (15 ) ,57 (17 ) ,5s (42 ) ,53 (11 ) ,45 (54 ) ,43 (24 ) ,a2Q\y a r(27).

2-[3-(I-Hidroxiciclohexil)propil]-2-metil-L,3-dioxolano (32b): . Rf 0.23(hexano/acetato de etllo:312); v (líq.) 3440 (OH), 1240 y 1050 crn' (C-O); 6H 1.25(3H, s, CH3), 1.32-1.75 ll4H, m, (CH3)5C(CHtrl, 1.85 (1H, s, OH),2.25 (2H,m,cHzcoo), 3.83 (4H, s, OCHzCH2O); m/z 228 (M*, < lyo), Il5 (26),93 (33), 87(100), 81 (16),7r (22),59 (i6),55 (20), 43 (39).

2-(4-Fenil-4-hidroxibutil)-2-metil-1,3-dioxolano (32d) : n/ 0.35 (hexano/acetato deetilo:312); v (líq.) 3420 (OH), 3010, 1600 (C:C), 1220 y 1065 crnr (C-O); 6H 1.25(3H, s, CH3), 1.33-1.75 [6H, m, (CH2)3], 3.8 (4H, s, OCHzCH1O), 4.55 (iH, t, -/:7.0, CHO), 4.72 (lH, s, OH), 7.23 (5H, m, ArH); m/z 236 (Ilv{*, < l%), 174 (13), 117(r4),r07 (t2),87 (100),79 (26),43 (24).

2-Etoxi-l-feniletanol (35d): v (líq.) 3400 (OH), 1600 (C:C), 1110, 1060 crnr(C-O);6H 1.24 (3H, t, J : 7.0,CH3CH2O), 2.87 (1H, d, J :2.0, OH), 3.43 (1H, dd, J : 9.7,9.1, OCHHCO), 3.51-3.65 (3H, 2m, OCHHCO, CH3CH2O), 4.88 (1H, ddd, J : 9.1,2.4,2.0, PhCHO), 7.25-7.41 (5H, m, tuH); 6c 15.1 (CH3CH2), 66.7 (CruCHzO),72.7 (AnCO),76.1 (OCH2CO), 1,26.1 (2C, AICH), 127.7 (ArCH),128.3 (2C, AICH)y 140.3 (ArCH); m/ 2 167 (M*+ 1, 1%), 166 (M*, 7yo), 1 07 (1 00), 7 9 (33) y 7 7 (1 5).

l-Etoxi-2-fenil-2-propanol (35e): v (líq.) 3420 (OH), 1595 (tuC:C), 1105 (C-O),760y 695 cmt (AIC-H); EH 1.17 (3H, t, J:7.0, CH3CH2O), 1.52 (3H, s, CH3CO),2.95 (lH, s, OH), 3.50 (1H, d, J:9.3, OCHHCO), 3.48-3.56 (2H, m, CH3CH2O),3.57 (1H, d, J:9.3, OCH¡/CO), 7.21-7.27 (1H, m, ArH), 7.30-7.37 (2H, m, AtH) y7.44-7.49 (2H, m, tuH); 6c 14.9 (CH3CH2), 26.7 (CH3CO), 66.9 (CH3CHIO),73.7(PhCO), 78.4 (OCH1CO), 125.0 (2C, ArCH),126.8 (ArCH), 128.1 (2C, ArCH) y144.6 (tuC);mlz 180 (M*,3oA),122 (10),121 (100), 77 (10) y a3 (58).

2.2.2.2. Litiación de los compuestos 361 39 y 40 empleando los polímerossolubles PL

Procedimiento general. Proceso en condiciones tipo Barbier: Sobre una suspensión delitio en polvo (100mg, i4 mmol) y el polímero PL (5% molar) [0.1 mmol; 15 mg(PLx), 47 mg (PLxs), 18 mg (PLg) o 49 mg (Pl,ss)l en THF (4 mL) se añadió unamezcla del correspondiente elecfófilo (2.2 mmol) y el sustrato de partida 36,39 o 40 (1mmol) a -78oC. La disolución resultante se agitó durante toda la noche permitiendo quela temperatura del sistema alcanzase temperatura ambiente. A continuación se hidrolizócon agua (1 mL) y el polímero se precipitó sobre metanol (10 mL). El polímero serecuperó mediante filtración y los disolventes se eliminaron evaporando a presiónreducida. Las aguas de filtado se extajeron con acetato de etilo (3x10 mL). La faseorgánica se secó sobre NazSOa anhidro, se filhó, y los disolventes fueron evaporados avacío (15 Torr). Los productos 37ab-4lg42g se aislaron por cromatografia encolumna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo).



3,7-Dietil-5-metilén-3,7-nonanodiol (37a): Rf 0.44 (hexano/acetato de etilo: 4/l); v(líq.) 3320 (OH), 3060, 1630 (CH2:C) y 960 cm-' (C-O); 6H 0.84 (I2H, t, J:7.45,4xCH3), 1 .45 (8H, c, J : 7 .45, 4xCH2CH3), 2.42 (4H, s, 2xCH2:C CHz), 3.45 (2H, s,2xOH) y 4.85 (2H, s, CH2:C); Ec 7.9 (4C), 31.1 (4C), 44.5 (ZC), 74.8 (ZC), tI7 .3 y144.3; m/z t99 (\/ f-29,1%), 181 (20),t63 (66),t24 (39), 10t (52), iOj (17),96(10) ,95 (92) ,87 (97) ,82 (11) ,81 ( r2) ,69 Q9),67 ( rs) ,57 (100) ,55 (1s) , 45 (4s) ,43 (1e) y aI Q6).

1-[3-(1-Hidroxiciclohexil)-2-metílénpropil]-I-ciclohexanol (37b): Rr 0.33 (hexano/acetato de etilo: 4/1); v (1íq.) 3280 (OH), 3060, 1630 (CH,:C) y 980 cm-t 1C-O¡; E"1.15-l.75 (20H, m, 10xCH2 anillo), 2.38 (4H, s,2xCH2=CCH),2.95 (2H, s,2xOH)y 4.91 (2H, s, CH2:C); 6c 22.3 (4C), 25.6 (2C), 38.0 (4C), 48.3 (2C),71.4 (ZC),tt7.5 y t43.15; m/z 252 (M*, < 1%), 136 (7t),122 (16), tzI (67), tI7 (20), 107(16), 100 (12),99 (100), 94 (24),93 (20),81 (80), 80 (12), 79 (24),69 (16),67 (11),ss (46),43 (19),42(r0) yal (31).

3-Trimetilsílilbencíl(trimettl)silano @1g): v (líq.) 3055,3020,15g9 cm-r (c=cH); 6H0.0I,0.27 [18H, 2s, 2x(CH3)3Si] ,2.t0 (2H, s, ArC]/2), 7 .OO-7.27 (4H,2m, ArH); 6c-2.0, -7.7 [6C,2x(CHr)¡Si ] ,27.0 (ArCTIz) ,L23.9,127.5,128.1, 128.5,133.1, 139.9(ArC); m/z 239 (M*+2, 3y,), 237 (M*+1, g), 236 (M*, 32), 22I (lg),150 (1 I), 14g(38), 148 (100), t33 (28),75 (t2),74 (27),73 (57),59 (1 1), 45 (37),43 (1S).

4-Trimetilsililbencil(trimetil)silano (2g): v (líq.) 3059, 3005, 159g cm-' (c:cH); 6s-0.03, 0.22118H,2s,2x(CH3)3Sil,2.01 (2H, s, ArCHz),6.96,7.33 (4H,2d,,J:7.6,AtH); 66 -1.9, -1.0 [6C, 2x(CH3)3Si] , 27 .t (Arc+tz), t27 .6,128.0, 133.2, I4I.Z (6C,ArC); m/z 239 Q/l*+2, 3%), 237 (M*+1, 7), 236 (IiI*, 26), 222 (ll), 221 (46), t4g(32), t48 (100), 133 (15), 75 (1 1), 74 (23),73 (58), 45 (40),43 (27).

2.2.2.3. Litiacién de los compuestos 5 y 8 empleando los polímeros solublesPL

La reacción se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el apartado 2.1.2.,empleando en este caso los polímeros solubles PL en cantidad subestequiométrica(5% molar) [0.1 mmol; 15 mg (PLn), 47 mg (PLn.), 18 mg (pL¡) o 49 mg (pl-ns)].Una vez finalizada la reacción, y tras la hidrólisis con H2O, en este caso el polímerose precipitó sobre metanol (10 mL) para su recuperación.

2.3. UTILIZACIÓN DE POLIF'EMLENO COMO ARENO EN LASREACCIONES DE FORMACIÓN NN INTERMEDIOS ORGANOLÍTTCOS

2.3.1. Preparación de poüfenileno lineal (tpp) y entrecruzado (cpp)

Preparación de LPP: sobre una suspensión de magnesio (0.293 g, 12 mmol) enTHF seco (2 mL) y en atmósfera inerte se adicionó l,2-dibromoetano (50 pL). Acontinuación se añadió gota a gota una disolución de l,4-dibromobenceno (2.95 g,12 mmol) en 5 mL de THF y la mezcla resultante se refluyó durante zh. rJnadisolución de Nicl2(PPh3)2 (10 mg) en THF (5 mL) se adicionó gota a gota y lapolimerización se completó tras calentar a reflujo durante th. La mezcla de reacción



Parte Experimental

se hidrolizó con HCI 2M (10 rnl-) y el polímero precipitado se recogió sobre unaplaca filtrante y se secó a vacío para obtener 0.94 g de polifenileno linear (LPP)como un sólido amarillo.

El polifenileno entrecruzado (CPP) se preparó como se describe anteriormente paraet Lpp añadiendo 1,3,5-tribromobenceno (0.193 g, 0.6 mmol) como agente deentrecruzamiento en la disolución del monómero.

polifenileno lineal (LPP) v (KBr) 3026, 1585, 1479,810 (C:CH), 1072 cm-t (C-Br).

Hnvrs (EI): Calculado para cuHo* 76.0313. Encontrado 76.0323 (1%); Calculadopuru c,rnr* $2.0626. Encontrado 152.0618 (7%); Calculado para c12H3Br*230.9808. Encontrado 230.9856 (15%); Calculado para. croHru* 304.1252.

Encontrado 304.1247 (8%); Análisis calculado para (cz¿HroBrz)": C, 62.I0Yo; H,

3.45%. Encontrado C, 60.600A; H, 4.23yo.

polifenileno entreuuzado (cPP): v (KBr) 3A27, 1592, 1479, 807 (C:CH), 1074

cmi 1c-nr¡. HRMS (EI): Calculado para CrzHr* 152.0626. Encontrado 152.0601

@5%); Caiculado para c¡sH1e* 226.0783. Encontrado 226.0804 (2%); calculadopuru ó,r¡1ri 228.¡¿%9. Encontrado 228.0956 Qa%); Calculado para Cl2HsBr*230.9808. Encontrado 230.9856 Qa%); Calculado para croHrr* 300.0939.Encontrado 300.0912 (33%); Calculado para CroHro* 380.1565. Encontrado380.1599 (7%); Calculado para C2aH16Br2* 461.9619. Encontrado 461.9640 (100%);

Análisis calculado para (C72HasBr2)n: C,80.61Yo;H,4.48yo. Encontrado C,80-77Yo;

H,4.84o/o.

2.3.2.Litiación catalizada por LPP o CPP de los compuestos 27, 30' 33'

36,391 40,5 y 8

Litiación de los cornpuestos 27, 30 y 33 mediante un proceso por etapas: La

reacción se llevó a cabo siguiendo los procedimientos anteriormente descritos para

los polímeros solubles PL (Apartado 2.2.2.1). En este caso, se utilizó también el

polímero en cantidad catalítica (10% molar).Para2 mmol de sustrato de partida se

utilizaron 0.2 mmol de polímero (30 mg, CPP o LPP,).

Litiación de los compuestos 36, 39 y 40 mediante un proceso en condiciones tipo

Barbier: La reacción se llevó a cabo siguiendo los procedimientos anteriormente

descritos para los polímeros solubles PL (Apartado 2.2.2.2). En este caso, se utilizó

tarnbién J polímero en cantidad catalítica (10% molar).Para2 mmol de sustrato de

partida se utilizaron 0.2 mmol de polímero (30 mg, CPP o LPP,)'

Litiación de los compuestos 5 y 8 mediante un proceso por etapasi La reacción-se

llevó a cabo siguiendo los procedimientos anteriormente descritos para los

polímeros solublá PL (Apartado 2.2.2.3). Se utilizó también el polímero en

cantidad catalítica (10% molar) [0.2 mmol,30 mg (CPP o LPP)].

t27



t28 Parte Experimental

2.4. IIIDROGENACIÓN CAr¡.r,irrCI DE COMPUESTOS ORGÁNICOSusANDo LA coMBrNAcrÓN Nicl2-Li-(Naftaleno o Naftaleno soportadoSobre Polímero)

Preparación de Ia mezcla catalítica: La mezcla catalítica se compone de litiometálico en polvo (175 mg, 25 mmol), cloruro de níquel(Il) anhidro (650 mg, 5.0mmol), y naftaleno previamente hiturado (32mg,0.25 mmol), o naftaleno soportadosobre polímero (P¡19-0-1, 160 mg, 1.0 mmol), la cual se mantuvo siempre bajoatmósfera inerte. Al cabo de varias semanas no se observó perdida de actividad en lamezcla catalitica.

Procedimiento general de la hidrogenación catalítica: En un bulbo de reacciónpreviamente evacuado se introdujo la mezcla catalítica 40oA molar de Ni (75 mgpara naftaleno, 88 mg en el caso del naftaleno soportado sobre el polímero), juntocon THF (3 mL) y el reactivo de partida (1 mmol) bajo atmósfera de hidrógeno (1atm) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción, que era inicialmente verde,cambió a negra indicando ia formación de Ni(O). Se observó que el Ni(O) segeneraba más rápidamente cuando se adicionaba primero solo una pequeña cantidad(< 0.5 mL) del disolvente (TIIF), seguida por la sucesiva adición del resto dedisolvente y el correspondiente material de partida. El curso de la reacción se siguiópor CG y/o CCF, y tras el tiempo de reacción especificado para cada reacción en lasTablas 5-8, la suspensión negra resultante se diluyó con dietil éter (20 rnl,) y se filtróa través de una columna conteniendo gel de sílice y celite (aprox. 3:1). Después elfiltrado se secó sobre Na2SOa anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida(15 Ton). El residuo obtenido se analizó sin necesidad de ninguna purificación o sepurificó mediante cromatografia en columna (gel de sílice, hexano o hexano/dietiléter) como se indica en las Tablas 5-8.

En algunas ocasiones, una vez añadido el sustrato a reducir, la mezcla de reacción seenfrió a baja temperatura (Tabla 5) o se calentó a 50'C (Tabla 6) para que lareacción tuviese lugar con buenos rendimientos.

Los compuestos 50-72 fueron caructenzados por comparación con muestras purascomerciales o preparadas con anterioridad en nuestro departamento.

Octano (50) m/z 114 (M*, 5oA), 85 (46), 84 (13), 7l (36),70 Q5), 57 (59), 56 (43),ss (24),43 (100), 42 (47) y al (9s)

Ciclododecano (51) m/z 168 (M*,7yo), 111 (17), 97 (27), 84 (42), 82 (23),71 (t l),70 (49),69 (60), 68 (27),67 (19),57 (42),56 (53), s4 (r3),43 (49), a2 @! y al(100).

1,2-Difeníletano (52) m/z t82 (M*,25oA),92 (10), g1 (100) y 65 (25)

2-Propílfenol (53) m/z 136 (}/^',28yo),107 (100), 79 (12) y 77 (23)

Triciclo[5.2.1.0Jdecano (54) m/z 136 (M*, 22%), 121 (30), 107 (15), 95 (95),94(56), 93 (2r),9t (12), 80 (3r),79 (4t), 69 (13), 68 (51), 67 (100), 66 (54), 65(11) ,ss (11) , s4 (12) ,s3 (22) ,44(16) ,43 (43) ,4r (79)v 40 (s l ) .

1,4-Difenilbutano (55) m/2210 Qvl*,30o/o),117 (10), 104 (11),92(55),91 (100),65(20)v 41 (11)



Parte Experimental

S-(Jndecanoi (56) m/z 154 (M*-18, 4o/o), l}l (55), 83 (100), 57 (16),56 (11), 55

(67),44 (10),43 (27)v 41 (38).

2,2,4,4-Tetrametil-3-pentanot (57) m/z 1441M*, 5%¡, 129 (10), 126 (13),111 (17),

87 (s3) y s7 (100).

Ciclohexanol (58) m/z 100 (M*, 4oA),82 (32),71 (13),67 (31),58 (11),57 (100)'

56 (19), s5 (12), s4 (1s), 44 (38),43 (23),42 (13) v al (40)'

l,t-Diciclohexilmetanol (59) m/z 178 (M*-18 , <lo/o), 113 (33), ll2 (14),95 (100),

67 (r2), ss (18) y a1 (13).

l-Fenil-1-etanot (60) m/z 122 g't,27Y¡,107 (100), 79 (68), 78 (17),77 (39)' 51 (20)

y a3 Q7).

Alcohot bencílíco (61) m/z 108 (M*, 80%), 107 (66), 106 (22), 105 (24),91 (16),79

(100), 78 (17),77 (73),51 (35) v 50 (18).

1,3-Difenit-1-propanot (62) m/z 212 (M*, g%), 194 (72), 193 (10), 107 (100), 105

(24),92 (19),-91 (zz>,tg (70), 78 (16),77 (49),65 (10) v sl (17)'

Diciclohexilamina (63) m/z 181 (Iyf, n%),I39 (10), 138 (100), 82 (10), 56 (37), 55

v (r2).Bencilfenilamina (64) m/z 1831M*, 9%¡, lg4 (72),193 (10), 107 (100), 105 (24)'92

(19),91 (32),79 (70),78 (1'6),77 (49),6s (10) v s1 (17)'

Decano(65)m/zI42QvI* ,2%),85 (1 i ) ,71 (18) ,57(88) ,56(18) ,55 (12) ,43 (100) '

42 (rs)y ar @6).Trifenilmetano (66) m/z 245 gyf+l, l8%), 244 (86),243 (27), 167 (72), 166 (47),

16s (100), rsz(26)Y 11s (10).

Anilina (67) m/z 252 (M*,100%), 92 (1,0),66 (32),65 (18) v 39 (15)'

Hexadecano (68) m/z 226 (\/f ,5%),113 (10), gg (21),85 (47), 7l (82),70 (12),57

(100), 56 (13), ss (19), 43 (84), 42 (10) v a1 (36)'

Bifenilo (69) m/z 155 (Nf+l, lo%),154 (100), 153 (27),152 (20),76 (18) y s1 (12).

Efilbenceno (10) m/z 106 (M*, 38oh),91 (100),77 (10) v 51 (13)'

1,2,3,4-Tetrahidroantraceno (71) m/z I83 6vf+1, l5%),182 (100), 181 (17), 167

(32), '165 (31), i54 (68), 153 (30), 152 (27),r4t (49),128 (11)v 11s (12)'

1,2,3,4-Tetrahidroquínolina (72) m/z 1331M*+1, 87%),132 (100), 130 (20), 118

(2r),rr7 (27),91 (10) Y77 (16).

N-Metilanitina (73) m/z t07 1M*, S0%¡, 106 (100), 79 (15), 78 (12),77 (46), 65

(14), s1 (2s), s0 (10) v 39 (20).

Difenilhidrazona (74) m/z 183 (M*+1, l1yo), 182 (72), 153 (11), 152 (17), 105 (47)'

78 (13) ,77 (100) , s1 (s7) Y s0 (12) .

Di-(4-metoxffinilhidrazona (75) m/z 242 (M*, 43oA), 135 (30), 107 (100), 92 (31),

77 (4e)y 6a QQ'

129




Isoquinolina (76) m/z 133 (M*, 807o), 132 (100), 130 (15), 11g (23), II7 (24), tO4(12),9r (10) v 77 (r2).

4-Fenilpiridina (77) m/z 155 (M*, 100%), t54 (35), 128 (19), t27 (20), 115 (16),r02 (r7),77 (r0)y sI (r2).



3. CAPÍTULO rr: MoDrFrcAcrÓN QUÍNIICA DE POLÍVrnnos

3.1. LITIACIÓN DE LA RESINA DE MERRIFIELI)

Procedimiento general. Litiación mediante , un proceso por etapas: sobre u11

suspensión verdé oscuro de litio metal (150 mg, 2l mmol) y DTBB (0'015 g, 0..01

l-r*o1) en THF (5 mL) se adicionó la correspondiente resina de Merrifield 78 (0'5

mmol) a temperatura ambiente. Transcurridas varias horas el color de la suspensión

se toáó a un color rosa (Tablas 10 y 11), debido a la formación del intermedio

organolítico bencílico. A continuación, la mezcla se enfrió (ver Tablas 10 y 11) y se

adicionó un exceso del electrófilo (2.5 mmol)' Se dejó agitar durante varias horas y

posteriormente se hidrolizó con agua (10 mL). A continuación la resina se filtró y se

iavó con agua (3x15 mL), metanot 1f*iS mL) y éter (3x15 d),y se secó a presión

reducida iO.t 'T'on)

páiu obt"tter los polímeros funcionalizados deseados en

rendimiento cusi cuantitativo. En el casó de los compuestos 9L'92 y 95-96, el

polímero litiado (precipitado como gel) se separó del exceso de litio flotante

mediante una jeringa antes de la adición del electrófilo'

Procedimiento general. Litiación mediante un proceso en condiciones tipo Barb\ry

Sobre una susfensión verde oscuro de litio metal (150 mg,2t mmol) y DTBB

(0.015 g, 0.05 mmol) en THF (5 mL) se adicionó la correspondiente r,esina de

Merrifield 78c (0.5 mmol) junto con un exceso de electrófilo (2'5 mmol) a bEa

temperatura (generalment; --78"C).

Tras reaccionar durante cinco días a esta

temperatura, sé hidrolizó con agua (10 mL). La resina se fi1tró y se lavó con ag-u?

(3x15 mL), metanol (3x15 mlfy éter (3x15 mL) y se secó a presión reducida (0'1

io',), para obtener üs polímárós funcionalizados deseados con rendimiento casi

cuantitativo (Tabla 11 y nota al pie g)'

Polímero 80a: v (KBr) Desaparece señal C-Cl a 1266 cmt '

polímero 82a: v (KB¡ 1247 (C-Si), 836 cm-l (Si-Me). Análisis calculado para

(C,oH,o)0.0,(C8H8)0.;8(CrrH,rSi)o.,, c, tl'zzN;H,8'o7o/o' Encontrado ' C' 89'35oA;H'

8.04%.

Polímero 83a: v(KBr) 3578,3439 (OH), 1l82,l}66cm-t 1C-O¡'

potímero 84a: v (KBr) 3561, 3433 (OH), 1180 cm t (C-O)' Análisis calculado para

(C,oH,o)o.or(C8H8)08s(i1eH,oO)0.,, C, 90'88%; H,7'63yo' Encontrado C' 88'71%; H'

7.52%.

Polímero 85a: v(KBr) 3572,3463 (OH), 11i5 crn'(C-O)'

polímero 86a: v (KBr) 3571-3452 (OH), 1025 cmr (C-Oj). Análisis calculado para

(CroHro)o.or(Crgr)r.rr(C,5H2eO)o.ir C, gO"+l'1"; H, 8'06%' Encontrado C' 90'560A; H'

8.00%.

Polímero 87a: v (KBr) 3433 (OH), 1070 crnt (C-O)'

potímero 88a: v (KBr) 1742 (C:O), 1254 cmt (C-O)' Análisis calculado para

(C,oH,o)o.or(Crttr)o rr(CtrH,nOr)0.,, C, gg'Zlolo;H,7 '680/0' Encontrado C' 90'237o;H'

7.88%.



132 Parte Exnerimental

Polímero 90a: v KBr) 3439 (OH), 1528 crnt (C=O).

Polímero 9la: v (KBr) 1680 cm-t (C:O).

PolÍmero 92a v (KBr) 1727 cm't (C:O).

Polímero 93a: v(KBr) 1680 cm-r (C:O).

Polímero 82b: v (KBr) 1247 (C-Si), 846 crrr (Si-Me). Análisis calculado para(CroHto)o.ot(C8H8)0.80(CrzHraSi)o.rg C, 87.30%o; H, 8.28oA. Encontrado C, 88.28oA; H,7.73%.

Polímero 88b: v (KBr) 1739 (C:O),1258 cm I (C-O).

Polímero 89b: v(KBr) 1747 (C:O),1262 cm t (C-O).

Polímero 80c: v (KBr) Desaparece señal C-Cl a 1266 cm-' 1C-Cl¡.

Polímero 81c: v (KBr) Desaparece señal C-Cl a 1266 cm t (C-Cl).

Polímero 82c: v(KBr) 1248 (C-Si),847 crr.l (Si-Me).

Polímero 83c: v (KBr) 3584,3457 (OH), 1363 (CH3), 1183 cm-' 1C-O¡. Análisiscalculado para (C¡sll1o)o.oz(C¡H¡)0.¿r(Cry'IzoO)o.sz C, 85.09%;H,9.27yo. EnconhadoC, 85 .66oA; H, 7 .80oA.

Polímero 84c: v(KBd 3568,3448 (OH), 1183 crnt(C-O).

Polímero 85c: v(KBr) 3570,3449 (OH), 1019 crnt(C-O).

Polímero 86c: v (KBr) 3569,3457 (OH), 1186 crnr (C-O). Análisis calculado para(CroHro)o.oz(C8H8)0.4r(CrsHzoO)o.sz C,85.70oA; H,8.90%. Encontrado C,88.27%o;H,8.03%.

Polímero 88c: v (KBr) 1740 (C=O), 1256 cm-r (C-O). Análisis calculado para(CtoHto)o.or(C8H8)0.41(Cl zHtqOz)o.st C, 80.62Yo; H, 7.5lya. Encontrado C, 83.72%o; H,7.46%.

Polímero 89c: v(KBr) 1746 (C:O),1256 cm-t (C-O).

PolÍmero 90c: v (KBr) 3684-3134 (OH), 1716 crnt 1C:O;. Análisis calculado para(CroH,o)o.or(C8H8)0.4r(CroHroOz)o.sz C,80.04oA;H,6.72yo.Encontrado C,83.92oA;H,7.28%.

Polímero 91c: v (KB| 1682 cm-r (C=O). Análisis calculado para(CroHro)o.oz(C8H8)0.41(CroHr¿O)o.sz C, 87.98oA; H, 6.72yo. Encontrado C, 88.77Yo; H,7.21%.

Polímero 92c: v (KBr) 1705 cm r (C-O).

Polímero 94c: v (KBr) 3413 (NH), 826 cm-' (C-N). Análisis encontrado. C, 89.09;H,7.67. (CroHro)o.oz(CsH8)0.4r(C2zHzrN)o.sz calculado C, 89.09; H,7.27.28



Parte Experimental

Polímero 95c: v (KBr) 1638, 910 cm-r (C:CH). Análisis calculado para(CtoHto)o.oz(CsHs)0.4r(CrtHto)o.rr C, 9l.48oA; H, 8.52yo. Encontrado C, 88.6604; H,7.69%.

Polímero 96c: v (KBr) 1648, 887 cm-' 1C:CH¡.

3.2. MODIFICACIÓN DE UN POLÍMERO SOLIIBLE

3.2.1. Preparación del polímero soluble 97

Una disolución de estireno (17.3 mL, 150 mmol), 4-clorometilestireno (7.8 mL, 50mmol) y AIBN (84 mg, 0.5 mmol) se agitó en 50 mL de benceno. La mezcla sedesgasificó con argón durante 20 minutos y a continuación se calentó a reflujo(85"C) durante 40 horas. La disolución se precipitó lentamente sobre metanol a-40"C (250 mL). El precipitado obtenido se recogió por filtración, se lavó conmetanol (3x25 mL) y se secó a vacío (0.1 Ton) para obtener 5.6 g de un sólidoblanco. Se obtuvo un rendimiento bajo de aproximadamente un 30%. A partir de losdatos obtenidos de tH-RIvIN se pudo calcular el grado de funcionalidad del polímero(2.6 meq Cl I g resina, DF : 0.31). A continuación se muestran los datosexperimentales obtenidos del compuesto 97.

Polímero 97: v (KBr) 3081, 3058, 3024,1601,1492,1452 (C:CH), 1266 cm-t (C-Cl); 6u 1.41 (s ancho, CHCH),1.78 (s ancho, CHCH1),4.50 (s ancho, CH2CI),6.55,7.05 (2 s ancho, tuH); 6c 40.3 (CFICH2), 40.546.0 (CHCI{2), 46.3 (CHzCl),125.7,127.5, 127.9 (AnCH), i45.0, 145.3 (ArC). HRMS (EI): Calculado para CaHr-104.0626. Encontrado 104.0629 (a7%); Calculado para CeHe' 117.0704. Encontrado1t7.0706 (100%); Calculado para CeHeCl* 752.0393. Encontrado 152.0400 (13%).Análisis calculado para (CsHs)3(CaHeCl) C, 85.22Yo; H, 7.I5o/o' Encontrado C,83.36%:H,7.0104.

3.2.2.Litiación del polímero soluble 97

Preparación de los polímeros 99,t00: Procedimiento General.- A una suspensión decolor verde oscuro formada por una mezcla de litio metal (0.150 g, 2l mmol) y4,4'-ü-terc-butilbifenilo (0.015 g, 0.05 mmol) en TIIF (5 mL) a--78"C se adicionóel polímero 97 (230mg,0.5 mmol) disuelto en THF (9 mL) bajo atmósfera inerte.Transcurridas 2 horas, se adicionó H2O (1 rnl,) y D2O (0.5 mL) respectivamente y sedejó reaccionar durante 30 minutos. El exceso de litio se hidrolizó con metanol (10mL). El polímero precipitado se filtró, se lavó con metanol (3x15 tnl,) y se secó avacío (0.1 Torr).

Polímero 99: v (KBr) 3058,3024,1607,1493,1452 cm't (C:CH); 6H 1.43 (s ancho,CHCH), 1.84 (s ancho, CHCHL),2.17 (s ancho, PhCH3), 6.57,7.05 (2 s ancho,

ArH); 6c 21.1 (PhCI{3), 40.3 (CTICH¡),40.6-46.0 (CHCH2), 125'7,127.9 (ArCH),145.3 (ArC). HRMS (EI): Calculado para CrHr* 104.0626. Encontrado 104.0608(t%); Calculado para CeH¡6* 118.0782. Encontrado'118.0761 (3%). Análisiscalculado para (CsHs)r(CrH,o) C, 92.04To; H, 7.96yo. Encontrado C, 90.3IoA; H,7.88%.

133



134 Parte Experímental

Polímero 100: v (KBr) 3082, 3058, 3024, 160I, 1493, 1452 cm-' (C:CH); 6p 2.97 (sancho, CI{rD).HRMS (EI): Calculado para CzHuD* 92.0610. Encontrado 92.0615(9%); Calculado para C8H7D* 105.0689. Encontrado 105.0708 (1%); Calculado paraCnHr* 117.0704. Encontrado 117.0700 (63%). Análisis calculado paru(C8H8)3(CeHsD) C, 9 | .83%; H, 8.17 oA. Encontrado C, 90.92oA; H, 7 .82yo.

Preparación de los polímeros funcionalizados 101-111: Procedimiento General.- Auna suspensión de color verde oscuro formada por una mezcla de litio metal (0.150g, 21 mmol) y 4,4'-di-¡erc-butilbifenilo (0.015 g, 0.05 mmol) en THF (5mL) y a -78oC se adicionó en condiciones Barbier y lentamente (2 horas) el polímero 97(230mg,0.5 mmol) junto al electrófilo en exceso (2.5 mmol) en THF (9 mL) bajoatmósfera inerte. La mezcla se agitó durante las 2 horas de la adición a la mismatemperatura.Unavez terminada la adición se dejó 2 horas más. La mezclaresultantese hidrolizó con metanol (10 mL) precipitando el producto polimérico que serecuperó mediante filhación. El polímero se lavó con metanol (3x15 mL) y se secó avacío (0.1 Torr).

Polímero 101: v (KBr) 3060, 3025, 1601, 1509, 1452 (C=CH),1247 (C-Si), 849 crn-r(Si-Me);6H0.01 (s ancho,3x CH3), 1.47 (s ancho, CHCH¡),2.O1 (s ancho, CHCH¡,PhCH), 6.64,7.I1 (2 s ancho, AtIt); 6c -1.73 (3x CH3), 26.4 (CHzSi), 40.5(CHCH2), 40.645.2 (CHCI{2), 125.6, 127.8 (ArCH), 137.2, 140.8, 145.2 (ArC).HRMS (EI): Calculado para C3HeSi* 73.0473. Encontrado 73.0461 (100%);Calculado para CeHe* 117.0704. Encontrado IL7.07OI (23%); Calculado paraC¡¡H15Si* 175.0943. Encontrado 175.0950 (10%); Calculado para C11H16Si+176.102I. Encontrado 176.1010 (2%); Calculado para CrzHrsSin 190.1178.Encontrado 190.1177 (9%). ArráLlisis calculado para (CsHs)3(CrzHrsSi) C, 85.99oA;H, 8.420 . Encontrado C, 82.58oA; H, 8.620/0.

Polímero 102: v (KBr) 3060,3025,1601, 1508, 1453 (C:CH),1240,1206 cm-t (C-Si); 6¡¡ 0.50 (s ancho, C¡I2CH3), 0.91 (s ancho, CH2C//3), 1.43 (s ancho, CHCH),2.00 (s ancho, CHCH¡, PhCH2), 6.60, 7.08 (2 s ancho, fuH); 6c 3.1 (CEI1CH),7.4(cH2cI{3),21.0 (phcH),40.3 (CÉICH2), 41.046.6 (CHCII2), t25.5,127.8 (AICH),I37.2, 145.4 (ArC). HRMS (EI): Calculado para C6FIr5Si" 115.0943. Enconftado115.0955 @8%); Calculado para CsHTSi* 131.0317. Enconrrado 131.0343 (lI%);Calculado para C6H2aS1' 232.1647. Encontrado 232.1667 (4%). Análisis calculadopara (CsHs)3(CrsHz4si) C,85,97oA; H,8.88%. Encontrado C,83.52%o;H,9.18oA.

Polímero 103:v(KBr) 3065,3023,1600, 1509, 1492,1452 (C:CH), 1247,1110 (C-Si), 832 cm-l (Si-Me); 6H 0.22 (s ancho, SiCH3), 1.39 (s ancho, CHCH),1.84 (sancho, CHCH),2.22 (s ancho, PhCH¡), 6.60,7.07 (2 s ancho, ArH), 7.34 (s ancho,SiArH); 6s*3.2,0.0 (CH3),25.4 (CHzSi),40.4 (CHCH2), 4I.I-46.2 (CHC[{2), 125.6,127.7, 128.9, 133.8 (ArCH), 145.2 (ArC). HRMS (EI): Calculado para CaHrrSi*135.0630. Encontrado 135.0657 (100%); Calculado para C16H13Si* 161.0786.Encontrado 161.0787 (2%); Calculado para Cl6fI¡sSi* 238.1178. Encontrado238.L152 (2%). Análisis calculado para (C8H8)3(Cr7H20Si) C, 87.18o/o; H, 7.85o/o.Enconhado C, 7 9.40oA; H, 8.00%.



polímero 104: v (KBr) 3704-3140,3588 (O-H), 3059, 3025, 1601, 1493 (C:CH),

1363 (CH3), !071, tóog cmt(C-o); 6H 1.00 (s ancho, 3x CH), 1'42 (s 1"19'cHc¡¡r, í.ío t, ancho, c¡rcg;), 2.ig,2.80,3.33 (3 s ancho, c¡lrcrro$,4.76 (s

ancho, oH),6.49, 7.05 (2 s ancho, tuH); 6c26.0 (3x CH3), 34'7 lc(Cfuhf,37-'9(anróHoÉ), 40.4 (cnbHr), 40.74s.6 (cHct{t, 80'3 (cHoH), r2s'6' t279

ierón), tia.t, r4s.3 (Arói. HRMS (EI): Ca1cu11d9_p-ur1 CsHrrO* 87.0809.Enconrrado 87.0785 (ZZil"); óalculado para c3H3* 104.0626. Errcontrado 104'0603

(26%); Calculado Ou* CrÉr. Í7 .0704. Encontrado lL7.O712 (3%); Calculadg 'gac,;Hrd 204.1514. Encontrado 204.1481 (3%). Análisis calculado para (crHt):

1c t -úrrol C, 88.32oA; H, 8.5 8%. Encontrado. C, 87'23oA; H, 8'5 1 %'

polímero 105: v (KBr) 369l-3134,3561 (O-H), 3058, 3024, 160L, 1510, 1493

(C:CH), 1182, 1028 .á-'(C-O); 6H 1.41 (s ancho, CHCH'),1'84 (s ancho' CHCH,)'

),Af 1r'un"hj, CHzCHOI4, +'.iS-(, unri,o, C¡IOH), 6.54,7.04,7.27 (3 s ancho,

A'H) ; .6C40.4(CHCHz), .4 | .0-47.2(CI{CH' ,45 '8(cTlzc{or t ) ,75 '1(CHoH),n5.í, rás.0, 128.3, rzóí (ercrD, 14s.1, 14s.2,145'3,14s 1(1{),"*XYl)iCalcr.ilado para CsHs* 104.0626. Encontrado 104'0625 (38%); Calculado para r-eHe

117.0704. Encontrado 117.0723 (5%); Calculado pafa CsHqO* 12l'0653'

Encontrado 121.0659 (4%); Calculado paia CruIIro* 206.1096' Encontrado 206'1096

(23%).Anátisis calculado para (C3ft), (C,uHtuO) C,89'SlYo;H'7 'slyo' Encontrado

C,84.7So/o;H,7 .06Vo'

polímero 106: v (KBo 3664-3127 (O-H), 3057,3025,1601, 1493 (C:CH), 1068,

f ózg r--t (C-O); 6n o.gz G ancho, 2 x CH3), 1'36 (s an9ho, 2.x CHzCHt'CHC!7\

i-aa 1, un"i,o, óacir), z.o: 1s ancho, Crl2CoH), 3'04 (s ancho' CoH)' 6'57 ' 7 '05

(2 s ancho, ArH); O" á.r (2 x cH3), 30.4 (2 x CIIzCHT),-10'4 (CfICH',)' 40'1-!9?

ioo¡, ++.¿ (pnós ), t+.q (cóH), rzi.6, 126'6, 127'9 (ArcH) ' 138'2'-r4s?:i+q.q (Atq. ffnfUS 1Éi¡' Cut*lado para CsHrrO* 87.0810- Encontrado 87'0807

07%);Calóulado O-*" órHr. lO4.O6i6. Encontrado 104.0624 ,Q1"!)-;

ajttJt*

putu 'óngn.

Il7.OiO4. Encontado 117.0725 (36%); Calculado pora u¡2tl15u

175.1123'Encontrado 175'1145 (13%)'Análisis calculado para (csH3)3(cr4ll20o) c'

88.33%; H, 8.5 8%. Encontrado C, 87'7 106; H, 8'3 5%'

Polímero 107: v (KBO 3686-3140, 3571 (O-H), 3082, 3058, 3024, 1601, 1511' 1493

(C:CH), 1059, 1029 cmr (C-O);6H1.35 (s ancho, -CII2_-ani11o, CHCF/2), 1.84 (s

ancho, CHCH'),2.63 (s ut.iro, ÉttC11r), 3'03 (s ancho, COH)' 6'56'7 '05 (2 s ancho'

ArH); 6¿ 22.2, 25.g, )7 3 (-CH2-anillo), 40'3 (CI{CHz), -4-l;246'5 (CHCÍL)' 4&1

tpr,éÍrrl, 71.0 (coi{¡, lzi.o, í4.?.i'¡0.t, 133'9 (ArcH), 14s'1' 14s'4 (tuc)'iiñitbU: Calculadí para C5,[I1¡* 99.0810. Encontrado 99-0809 $9%); C1|cr1!a!:

;; eñ/ L04..O626.Encontrado 104.06_16 (45%);^Calcr.rlado para CrHr* 1n.A704'

Enconfrado 117.07L4 (15%); Calculado para C13H1rO* 216.1514' Encontrado

2161543 (l%). AÍLálisis calóulado para (ChU,),(C"tt'oO) C' 88'59%; H' 8'39yo'

Encontrado C, 88'17%;H, 8.31%'

polímero 108: v (KBr) 3678-3140,3551 (O-H), 3056, 3024, 1602, 1494, l4+8

(C:CH), 1172,1027 "á-t

(C-O); 6HI'42(s ancho, CHCH),1'73 (s ancho' CHCH)'

3.53 (s ancho, CH)COH),3.95 (s ancho, COH) 6'54,7'Og'7'26(3 s ancho' ArH); 6c




40.4 (CttcHz), 40.4-45.8 (CHCH|), 47.5 (CH2COH), 77.7 (COH), t25.7, t26.2,126.7, t27.8, t28.2, 128.8, t29.9, 130.4 (tuCH), t45.1, 146.6 (tuC). HRMS (EI):Calculado para C13H1¡O* 183.0809. Encontrado 183.0817 (21%). Análisis calculadopara (CsHs)3 (C22H20O) C, 90.1506; H,7 .24yo. Encontrado C, 89 .03oA; H, 7 .07yo.

Polímero 109: v (KBr) 3A57, 3024, 1601, 151 l, l4g2 (C:CH), 739 cmt (P-C); SH1 .40 (s ancho, CHCH), I .8 I (s ancho, CHCH1), 3.28 (s ancho, CH2P), 6.55, 7 .04 (2s ancho, ArH), 7.25 (s ancho, P-AIH); 5c 35.4 (CH2P),40.3 (CIICH¿),41.246.3(CHCI{r) 125.6, 127.9, 130.1, 133.9 (ArCH), 145.1, 145.4 (ArC). HRMS (EI):Calculado para C6H5P* 108.t289. Encontrado 108.0169 (7%); Calculado paraC¡2H1gP* 185.0520. Encontrado I85.0477 (6%). Análisis calculado para(CsH8)3(C2 I H, gP) C, 87 .9 l%; H, 7 .05yo. Encontrado C, 87 .86%o; H, 7 .24o/o.

Preparación de los polímeros funcíonalizados 110, 111: Sobre una suspensión, colorverde oscuro, de litio en polvo (80 mg, 11 mmol) y DTBB (25 mg,0.09 mmol) enTHF seco (4 mL) a 0 oC se adicionó ftalano (230 FL,2 mmol) o isocromano (251pL, 2 mmol). Tras 45 min agitando a la misma temperatura, el intermedioorganolítico se aisló del exceso de litio por filtración en atmósfera inerte. Sobre ladisolución resultante se adicionó el polímero soluble 97 (230 mg, 0.5 mmol) a 0oC.Después de agitar durante 30 min, la reacción se hidrolizó con metanol (10 mL) y elpolímero precipitado se filtró, se lavó con agua (3x15 mL) y metanol (3x15 mL) y sesecó a presión reducida (0.1 Ton) para obtener los compuestos L10 y 111 conrendimientos casi cuantitativos.

Polímero 110: v (KBr) 3704-3113, 3561 (O-H), 3058, 3023, 1601, t492, 145t(C:CH), 1181, i018 cm-' 1C-O¡; 6H 1.41 (s ancho, CHCH),1.81 (s ancho, CHCH),2.83 (s ancho, CH2CH¡),3.46 (s ancho, OH), 4.56 (s ancho, C¡IrOH) 6.56,7.07 (2 sancho, Atg); 6c 34.5, 37.5 (CHyCTI), 40.3 (CÍICH),41.2-46.A (CHCII¡),62.9(CH2OH), 125.6, 126.2, 127.9, 129.5 (ArCH), 138.4, 140.0, 145.2 (A'rC). HRMS(EI): Calculado para C7H7O* 107.0497. Encontrado 107.0527 (1%). Análisiscalculado para (C6H6)r(CrrHrrO) C, 89.41%o; H, 7.69yo. Encontrado C, 86.80%; H,7.46%.

Polímero 111: v (KBr) 3704-3113, 3561 (O-H), 3058, 3023, 1601, 1492, l45l(C:CH), 1181, 1018 cm-' 1C-O¡; 6H 1.48 (s ancho, CHCH),1.82 (s ancho, CHCH¡),2.86 (s ancho, CHyCH),3.78 (s ancho, PhC¡12),4.54 (s ancho, PhCH2CH2OH) 6.56,7.07 (2 s ancho, tuID; 6c 34.9, 35.7,37.4 (CIfzCÍIz, CH1CH1OH), 40.4 (CHCH2),40.5-46.0 (CHCI{2), 63.3 (CH2OH), 125.7, 126.7, 128.0, 129.9 (AnCH), 145.5(ArC). HRMS (EI): Calculado para CsHr* L04.0626. Enconhado 104.0605 (15%);Calculado para CeHe* ll7.0704. Encontrado 117-0689 (lI%); Calculado paraCsHgO* 121.0653. Encontrado 121.0674 (2%); Calculado para CrsHzoO* 252.I5I4.Enconhado 252.1536 (2%). AnéLlisis calculadopara (C8H8)3(CrsHtoO) C, 89.31o/o;H,7 .85% . Enc ontrado C , 84 .7 0oA; H, 7 .44yo .



CO]VCLUSrcIYES



Conclusiones

o Se han preparado diversos polímeros, tanto solubles como insolubles, que se

han empleado como transportadores de electrones en procesos de litiación

de diferentes sustratos orgánicos, empleando litio en exceso y una cantidad

catalítica del polímero. Los resultados obtenidos con estos catalizadorespoliméricos son similares a los obtenidos trabajando con alenos endisolución. Pero una ventaja importante cuando se utilizan los primeros esque se simplifica el proceso de separación del catalizador de la mezcla de

los productos de reacción, ya que éstos pueden separarse fácilmente por

filtración. Además, estos polímeros se pueden reutilizar sin pérdida

importante de actividad catalítica. Esta metodología ha sido aplicada con

éxito a la preparación de intermedios organolíticos a partir de sustratos

halogenados, así como de otros sustratos no halogenados.

o También se ha empleado esta metodología para la activación de níquel,

resultando la combinación NiClz-Li-naftaleno o NiClz-Li-(naftaleno

soportado sobre polímero) muy efectiva pata la reducción con hidrógeno

molecular de diversos sustratos orgánicos (alquenos, alquinos, compuestos

carbonílicos, halogenuros orgánicos, compuestos aromáticos, hidrazinas, y

otros derivados nitrogenados). La mezcla utilizando el areno polimérico ha

resultado ser tan efectiva como la uülización de naftaleno en disolución.

¡ Se han podido modificar polímeros clorados mediante la metodología de

litiación que emplea un exceso de litio metálico y una cantidad catalítica de

DTBB. De esta forma se ha conseguido modificar una de las resinas

comerciales más empleadas como es la resina de Merrifield, empleando

condiciones suaves de reacción. Asimismo, se ha modificado un polímero

lineal soluble (clorometilpoliestireno) aplicando esta metodología de

litiación obteniéndose los correspondientes poiímeros funcionalizados

solubles con buenos rendimientos.

139



BIOGRAFIA



Biografia

Nací el día28 de julio de 1976 en Alicante.

Realicé los estudios de E.G.B. de B.U.P. y C.O.U. en el Colegio SalesianosDon Bosco de Alicante.

Entre los cursos 94-95 y 97-98 realicé los estudios corespondientes a laLicenciatura en Ciencias Químicas en la Facultad de Ciencias de la Universidad deAlicante.

En noviembre de 1998 me incorporé al Departamento de Química Orgánicade la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, donde realicé mi Tesis de

Licenciatura titulada "Modificación de polímeros clorados mediante reacciones de

intercambio cloro-litio", la cual defendí en septiembre de 2000 y por la que recibí lacalificación de Sobresaliente por unanimidad.

En julio de 2001 obtuve el Diploma de Estudios Avanzados al superar con la

calificación de S ob r es ali ent e la Sufi ciencia Investi gadora.

Desde entonces hasta la actualidad he estado preparando mi Tesis Doctoral,cuyos resultados se recogen en la presente memoria.

Entre mayo y octubre de 1999 ocupé vnaplaza de Profesor Asociado en el

área de conocimiento de Química Orgánica. Entre noviembre de ese año y octubre

de 2001 ocupé una plaza de Ayudante de Escuela Universitaria en el mismo

departamento. Desde entonces hasta la actualidad ocupo unaplaza de Ayudante de

Facultad.

143



IIVDICE



indice I n 1I + T

PRÓLOGO

RESTIMEN/SUMMARY ........"...5

TNTRODUCCTÓN..... . ' . . . . . . . . . . . . . . ' .9

ANTECEDENTES GENERALES.... . . . . . . . . . . . ' . ' . . . . . . ' . . . . . . . . i3

1. POLÍMEROS FIINCIONALIZADOS EN SÑTESIS ORGÁNICA ..."....".."..151.1. Inhoducción ... . . . . . . """"""""17i.2. Ventajas y desventajas de utilizar polímeros funcionalizados ensíntesis química """" 19

t.3. Elección del polímero.... . . . . . . . ' . . . . . """""" '201.3.I. Potímeros lineales """"""'201.3.2. Potímeros entrecruzados o resina,s......'.'.......' """"221.4. Preparación de polímeros funcionalizados...'......... """""""""""'252. coMpuEsTos oRGANoLÍlcos ...'....272.1. Inhoducción . . . . . . . . . """ :"""" '292.2.Preparación de compuestos organolíticos....'............ """"""""""312.1J.I i tercambiohalógeno-l i t io ' . ' . . . . . . . ' . . . . """""" ' """""3I2.2.2.Intercambio hidrógeno-l i t io ' . ' . . . ' . . . - - ' """"""""""" '322.2.3. Transmetalación. """""""'322.2.4. Ruptura reductora de enlaces C-O, C-S y C-N........... ' """""""332.2.5. Ai¡c¡ón a dobles enlaces """""""""""342.2.6. Reacción de Shapiro.- . . . . """"""""""" '3423.Elempleo de l i t io metá1ico.." . . ' . . . . . . """" '342.3.1. Actívación por disolventes. """""""""'352.3.2. Activación por otros metales """"""""352.3.3.Act ivaciónporuhrasonidos '""" ' """" '35

2.3.4. Activación-por transportadores de electrones """"36

2.4. Empleo de transportadores de electrones (arenos) en las reacciones

de litiación. """""""'36

CAPÍTULO L POLÍMEROS COMO AGENTES DE

TRANSFERENCTA ELECTRÓNrCA......... ..."""""""39

1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS........ ' ' ............41

1.1. Transportadores de electrones soportados sobre polímeros """"""""""""""'431.2.Apl icacionesdelametodologíal i t io-areno'. . . ' . """"" ' """""""""48I.2.1.^Preparacíón de reactivos organolíticos a partir de materiales no

halogenado.s . . . . . . . . . . . . . . . . """"""""481.2.1. Preparación de compuestos organolíticos funcionalizados..........................491.2.3. Geieración de sintines polilüiados """"""""""""50

1.2.4. Activación de otros metáles """""""""51

2. O8JETIVOS... . . . . . . . . . . . """""""))

3. DISCUSIÓN Os RESULTADOS ...... ' ...... """""""""'s93.1. Utilización del polímero PNl-5-2 y Px19-0-1 en la preparación

de organolíticos a puttit d. sustratos no halogenados """"""' """"""'61



148 Índice

3.2. utilización de polímeros solubles como arenos en las reaccionesde formación de intermedios organolíticos .......................673.3. utilización de polifenileno como areno en las reacciones deformación de intermedios organolíticos........... .................733.4. Hidrogenación catalítica de sustratos orgánicos empleando lacombinación Nicl2-Li-(naftaleno o naftaleno soportado sobre polímer o) .............77

PARTB EXPERIMENTAL.... . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115I. GENERAL ,., , . . , , .1171.1. Diso lventes y react ivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .a . . . . . . . ¡ . . . . . . . . . . .117l.2.Instrumentación.... . . . . . . . . . . . . . .1171.3. Cromatografia .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .11g2. CAPÍTULO L POLÍMEROS COMO AGENTES DETRANSFERENCIA ELECTRÓMCA.... .....1192.l.Utilización del polímero PN1-5-2 y P¡19-0-1 en la preparaciónde organolíticos a partir de sustratos no halogenados ............. ...........1192.7.1. Preparación del los polímeros P¡¡l-S-2 y p¡¡19-0-1.................................... 1 192.1.2. Utilización de los polímeros P¡1-5-2 (4a) y pNlg-0-L (4b) en Iaapertura reductora deftalano e isocromano................. ....................1192.1.3. Utilización de los polímeros PN1-5-2 @z) y pNlg-O-l (4b)en la preparación de reactivos organolíticos a partir de los compuestos16,17,20 y 2 l . . . . . . . .1222.2.utllización de polímeros solubles como arenos en las reaccionesde formación de intermedios organolíticos .....................1232.2.1. Preparación del los polímeros solubles PL¡, pl¡s, pLs! pl.ns.......... .....1232.2.2. Reacción de preparación de intermedios organolítícos utilizandolos polímeros solubles PL como transportadores de electrones... .....1242.2.2.1. Litiación de los compuestos 27, j0 y 33 empleando lospolímeros solubles PL.... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1242.2.2.2. Litiación de los compuestos 36,39 y 40 empleando lospolímeros solubles PL.... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125



indice

2.2.2.3. Litiación de los compuestos 5 y 8 empleando los polímerossolubles PL ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1262.3.TJtilización de polifenileno como areno en las reacciones de formaciónde intermedios organolíticos ........... .............1262.3.1. Preparación de polifenileno lineal (tPP)y entrecruzado (CPP).... ............126

2.3.2. Litiacíón catalizada por LPP o CPP de los compuestos 27 ,30, 33,

36,39,40,5y 8. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' . ' . . .1272.4. Hidrogenación catalitica de compuestos orgánicos usando lacombinación NiCl2-Li-(naftaleno o naftaleno soportado sobre polímero)............1283. CAPÍTULO II: MODIFICACION QUÍMICA DE POLIMEROS.................... i313. 1 . Litiación de la Resina de Merrif,re1d................. ........ 13 13.2. Modificación de un polímero soluble........ .........'.....1333.2.1. Preparacíón del polímero soluble 97 ............... .....1333.2.2. Lit iación del polímero so\ub\e97.... . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' . . .133

INDICE

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