Terapia Oncologica Integrata:

Monopoli 24 APRILE 2010

Dr. Massimo Bonucci Spec. Anatomia Patologica ed Oncologia

Medica

Responsabile Servizio Patologia Clinica

Casa di Cura SAN FELICIANO- Roma

TERAPIA INTEGRATA IN TERAPIA INTEGRATA IN USAUSA

SOCIETY for INTEGRATE ONCOLOGY

S.O.I. 2003 Dr.ssa BARRY CASSILETH

Sloan Kettering Cancer Center

Dana Faber Cancer Center Cancer Center HoustonAmerican Cancer Society

12-13 Nov. 2009 - 6° International Congress (300 peaple: 5 continents- 16 country)

www.integrativeonc.orgFifth International ConferenceAtlanta, Georgia, November 20-21:Integrative Oncology andSurvivorship.

Society Integrate Society Integrate OncologyOncology

Studiare e facilitare il trattamento del cancro e il processo di recupero attraverso l’uso di terapie complementari integrate

Educare Oncologi, pazienti, operatori del settore sullo stato dell’arte delle terapie integrate, compresa la loro validità scientifica, i benefici clinici i limiti di questi trattamenti

Perché questa Perché questa necessitànecessità

Lenta progressione terapeutica ed alto carico di sofferenza

Pazienti spontaneamente si rivolgono a medicine non convenzionali

50-80% malati nei Paesi ricchi si rivolgono non con aspettativa miracolistica

Alleviare problemi che le terapie classiche non risolvono o sono provocati da esse

Persone giovani e colte

In ItaliaIn Italia

Manuale di Oncologia Medica 2005: “Negli Usa sono spesi miliardi di dollari per trattamenti non convenzionati … solo spreco di tempo e di denaro senza fornire beneficio sostanziale.. non oggetto di studi validati scientificamente.”

Ecco il pensiero e la linea di condotta della Oncologia italiana.

Se ne parla solo per screditare.

A. Cohen (Oncologo Univ. Colorado)Programma Ricerca Med. Complementare:Efficacia agopuntura e supporto per riduzionee controllo post chemioterapia di nausea,astenia,vomito, dolore.

B. Cassileth (M.Sloan Kat. Cancer Center New York):Raccomanda integrazione di massaggi,agopuntura, terapie complementari perriduzione sintomi fisici e controllo benessere equalità della vita

D. Spiegel (Stanford Univ.) da due decenniapplica tecniche anti-stress e terapie di supporto

P. Salem (S. Luc Cancer Center Houston) applica consuccesso terapia di supporto alla chemioterapiafrazionata

Oncologia Integrata in Italia Oncologia Integrata in Italia

A.R.T.O.I. A.R.T.O.I.

AAssociazionessociazione RRicercaicerca TTerapiaerapia OOncologicancologica IIntegratantegrata

Conoscenza multidisciplinareIntegra terapieMigliorare risultati Controllo sintomatologiaQualità della vitaPrevenzione

www.artoi.it

IPERTERMIAIPERTERMIA

Terapia loco-regionale Calore stimola : apoptosi, inibizione angiogenesi (PAI-ONE), citochine, linfociti TH 1, macrofagi, TNF-alfa.

Uso con chemio e/o radioterapiaPreoperatoriaMaggior permeabilità cellulare

Liposomal doxorubicin combined with regional hyperthermia: reducing systemic toxicity and improving locoregional efficacy in the treatment of solid tumors. J. Dvorak. Department of Oncology and Radiotherapy, Charles University Medical School & Teaching Hospital, Hradec Kralove, Czech Republic. J Chemother. 2004 Nov;16

Pegylated liposomal doxorubicin in combination with hyperthermia in the treatment of a case of advanced hepatocellular carcinoma. J. Dvorak. Department of Oncology and Radiotherapy, Charles University Medical School & Teaching Hospital, Hradec Kralove, Czech Republic. : J Clin Gastroenterol. 2002 Jan;

Hyperthermia mediated liposomal drug delivery. Ponce AM Department of Biomedical Engineering, Duke University, Durham, NC 27708, USA. Int J Hyperthermia. 2006 May;22(3):205-13

Deep hyperthermia with radiofrequencies in patients with liver metastases from colorectal cancer. Hager ED BioMed-Klinik, Center for Complementary Oncology and Hyperthermia, Bad Bergzabern, Germany. Anticancer Res. 1999 Jul-Aug;19(4C):3403-8.

Status of hyperthermia in the treatment of advanced liver cancer. Moroz P, Centre for Applied Cancer Studies, University of Western Australia, Nedlands, 6000 Perth, Western Australia.

Experimental thermoradiotherapy in malignant hepatocellular carcinoma

Department of Radiation Oncology, Eberhard-Karls University, Tubingen, Germany. Hehr T, Budach W

I primi lavori sono stati effettuati su metastasi epatiche da colon (Kruskal) seguiti da studi sulla mammella e sulle altre patologie che spesso metastatizzano al fegato (Alberts Northfelt-Muggia)

L’utilizzo congiunto con l’ipertermia è giustificato dall’elevata epatofilia dei liposomi nei confronti di quasi tutte le strutture anatomiche “sinusoidali” quindi, tra gli altri, fegato e midollo osseo Le aree dotate di sistemi sinusoidi e…il tumore (che non ha un sistema sinusoidale vero ma genera un incarceramento elevato) mantengano elevata a lungo la concentrazione del farmaco liposomiato

Razionale doxorubicina liposomiale

L’utilizzo combinato dell’ipertermia dunque trova il farmaco concentrato nel fegato e la durata della concentrazione è elevata, questo permette di eseguire i trattamenti nei 5-10 gg successivi alla infusione

La maggiore tossicità delle antracicline (quella cardiaca) non è risultata influente nella maggior parte degli studi in corso questo rende la molecola maneggevole anche nei pazienti refrattari (mammella, linfomi, sarcomi) ad antracicline non liposomiate

IPERTERMIA E IPERTERMIA+CAELYX NEL TRATTAMENTO DELLE METASTASI EPATICHE

CT+HT (BASI BIOLOGIOCHE)CT+HT (BASI BIOLOGIOCHE)

CT+HT (BASI BIOLOGIOCHE)CT+HT (BASI BIOLOGIOCHE)

ATTUALMENTE SI CERCA DI EFFETTUARE TRATTAMENTI TRIMODALI (CT+RT+HT)

ESISTONO ALCUNE RECENTI ESPERIENZE SUI TUMORI ENCEFALICI [Sneed, Dermott] ESOFAGO [Kitamura] GINECOLOGICI [Van der Zee]

I RISULTATI SONO INCORAGGIANTI E LE TOSSICITA’ RISCONTRATE NON SI DISCOSTANO DA QUELLE CHE NORMALMENTE SI VERIFICANO CON IL TRATTAMENTO CONVENZIONALE

CT+HT (BASI BIOLOGIOCHE)CT+HT (BASI BIOLOGIOCHE)

INOLTRE LA HT PERMETTE UNA MAGGIORE PENETRAZIONE SIA PER EFFETTO ELETTROPOROTICO DIRETTO SULLE CELLULE DEL TUMORE SIA PER EFFETTO INDIRETTO AD ESEMPIO SULLE CELLULE ENDOTELIALI DELL’ENCEFALO.

L’USO COMBINATO DELLA CT E DELLA HT (WHOLE BRAIN) CONSENTE UNA CONCENTRAZIONE ENCEFALICA INDIPENDENTE DALLA BBB

TRASFORMAZIONE TRASFORMAZIONE

NEOPLASTICANEOPLASTICA fattori ambientali

danno DNA Sist. Immunitario

Cellula Lesione precancerosa

cellula neoplastica

Terapia efficace del Terapia efficace del cancrocancroATTIVARE O RISVEGLIARE PROCESSI DI

DIFESA DELL’ORGANISMO

TOGLIERE O RIDURRE IL PIU’ POSSIBILE IL NUMERO DI CELLULE NEOPLASTICHE

ANTIMETABOLITI ANTIMETABOLITI (CHEMIOTERAPICI): sostanze (CHEMIOTERAPICI): sostanze sintetizzate in laboratoriosintetizzate in laboratorio

Derivati da estratti di pianta (Taxani,Vinorelbina,Camptotecine)

Derivati da batteri (streptozotocina)Antibiotici (antracicline e non)Sostanze da gas tossico (Ciclofosfamide)

Composti del platinoAnaloghi delle purine/pirimidine

Sostanze Sostanze generiparatricigeneriparatrici

Farmaci o sostanze di origine naturale capaci di interferire con il nostro sistema genetico

Sostanze gene-Sostanze gene-riparatriciriparatriciAcetaldeide BenzaldeideDiidrovaltrate Estratti di pianta carnivoraIridodialiOncostatine, plombagineSqualeneTimosterone

AldeydsAldeyds Acetaldeid, Benzaldheid, Iridodiali

Composti donatori di mono o di-aldeidiRedifferenziazione geneticaArresto crescita tumoraleAlcune necessitano di attivazione

magnetica

DHEADHEA Steroide prodotto dalla gh. surenalicaAlta concentrazione nel sangue e nei globuli rossi

Inibisce G6PDHPreviene cancerizzazione da virus oncogeni

Antiossidante, riduce radicali liberiInibizione ag. cancerogeni: tabacco, UV, radiazioni, metalli pesanti, alcool, grassi

Squalene, Vit. C, ascorbatiPresente nelle personalità forti

SqualeneSqualene

Triterpenoide (olio estratto da squalo)

Ripristino ordine elettrostatico cellulare

Attivazione secrezione steroidi di sorveglianza

Riconoscimento cellule neoplasticheAttività anti-angiogeneticaAttivazione resistenza antiviraleAttività a lungo termine

TimosteroneTimosteroneSteroide labile, proviene della Timosterina

Prodotto da linfociti attivati (NK)Entra nelle cellule tumorali e blocca l’attività replicativa

Riparare o inattivare geni deteriorati e informazioni inadeguate

Blocca nutrimento cellulare da lipidiFattori timici lo attivano (timosina)Squalene, Vit. C, Vit. D2, prednisone

MelatoninaMelatonina

Attività antiossidante (la più potente)Neurotrofica, Psicomimetica, Antistress

Endocrina (GH,PRL,Gonadotropine)Anticachettica (inibizione di TNF)Antineoplastica (az. citostatica diretta, PRL, IGF-I, EGF)

Sist. Imm: stimola: NK e LAK, TH1, DC,IL2, IL12, IL5; inibisce: macrofagi, TNF, IL6, IL10, TH2

Antiangiogenic Antiangiogenic ActivityActivity

• Apigenin• Chrysobalanus icaco• Curcumin (turmuric)• Epigallocatechin (green

tea)• Fisetin• Flavopiridol• Ginkgo biloba• Hydroxyflavones• Isoliquiritin• Genistein (soy)• Livistona chinensis

• Licorice• Magnosalin• Omega-3 fatty acids• Polypodium leucotomos• Quercetin• Resveratrol• Red ginseng saponins (20(R)- and 20(S)-ginsenoside-Rg3• Silymarin• Torolin• Viscum album coloratum

Yance DR and Sagar SM, Targeting Angiogenesis with Integrative Cancer Therapies.Integrative Cancer Therapies 2006; 5: 9-29.

Polysaccharides that Boost Innate Polysaccharides that Boost Innate ImmunityImmunityand Toll-Like Receptorsand Toll-Like Receptors

• Coriolus versicolor (extract is Krestin, PSK or PSP)

• Ganoderma lucidum• Grifola frondosa (maitake MD-fraction)• Astragalus membranaceus• Panax ginseng• Astragalus membranaceus• Acanthopanax senticosus/koreanum• Ganoderma lucidum• Platyloden grandiflorum• CVT-E002

Botanicals and Natural HealthBotanicals and Natural HealthProducts as Therapeutic Products as Therapeutic AgentsAgents

Traditional Observations

Authentication

Translational Research

Dose Optimization

Phase II potential efficacyand adverse effects

Phase III randomized placebocontrolled efficacy study

Stephen M. Sagar. Future directions for research on Silybum marianum for cancer patients.Integrative Cancer Therapies 2007; 6: 166-73.

Panax Quinquefolium and Panax Quinquefolium and FatigueFatigue

• 282 cancer patients randomly divided into four groups:

– Control group: placebo only – Three treatment groups: 750mg, 1,000mg or 2,000mg ginseng alongside their usual therapy

• Evaluation at 8 weeks:

– Placebo: no improvement, – Ginseng: improvements in overall energy levels; felt

better mentally, physically, spiritually and emotionally – Improvements dose related, with those on the highest

dose reporting the greatest gains.

Debra Barton; Mayo Clinic; Abstract ASTRO: 2007

Reduction of Iatrogenic Reduction of Iatrogenic ComplicationsComplications

• Neuropathy• Vitamin E• Acetyl Carnitine

• Radiation mucositis• Vitamin A• Glutamine

• Fatigue/Cognitive dysfunction

• Panax quinquefolium• Ginkgo Biloba

Reduction ofReduction ofCisplatin-Induced NeuropathyCisplatin-Induced Neuropathy

• RCT: vitamin E (300 mg/day) during chemo

• Single arm study: alpha-lipoic acid (600 mg IV per week for 4 weeks followed by 1800 mg oral tid for 6

months)Pace A et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 927-31Gedlicka C et al. Ann Oncol 2003; 14: 339-40

Reduction ofReduction ofChronic Radiation ProctopathyChronic Radiation Proctopathy

D-B RCT of vitamin A (oral retinol palmitate) 10,000 IU for 10 days

>6 months post-pelvic RT with significant

symptoms (Radiation Proctopathy System

Assessments Scale)

• Significant reduction of rectal symptoms

Ehrenpreis ED et al. Dis Colon Rectum 2005;48:1-8

FARMACOGENOMICA

FARMACOGENETICA

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Bibliografia MTHFR E TUMORI

Johnston, P. G. et al. Thymidylate synthase gene and protein expression correlate and are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal and gastric tumours. Cancer Res 55: 1407–1412, 1995.

Kawakami K et al, Polymorphic tandem repeats in the thymidylate synthase gene is associated with its protein expression in human gastrointestinal cancers. Anticancer Res 19: 3249–325, 1999.

Marsh S et al, Polymorphism in the thymidylate synthase promoter enhancer region in colorectal cancer. Int. J. Oncol 19: 383–386 , 2001.

A ciò si aggiungono recenti dati che dimostrano come i pazienti affetti da adenocarcinoma rettale che devono seguire la chemioterapia preoperatoria con fluoropirimidine rispondano meglio quando il loro genotipo per l’MTHFR determinato a livello del sangue periferico è CC. Sulla base di queste evidenze i soggetti con genotipo TT potrebbero avere minor benefici dalla chemioterapia preoperatoria con fluoropirimidine poiché hanno ridotti livelli di folato a livello tumorale che sono richiesti per potenziare l’effetto antitumorale del chemioterapico.

L’accumulo di folati intracellulari ed in particolare di 5-10-MTHFR a seguito della presenza del polimorfismo C677T influisce verosimilmente in modo rilevante non solo sulla sintesi e la metilazione del DNA, ma anche sulla sensibilità al chemioterapico.

Il polimorfismo C677T determinato nel sangue è pertanto uno dei fattori predittivi di regressione tumorale utile come parametro molecolare nella gestione del paziente oncologico.

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5-FU

Bibliografia

Ridge SA,et al, Dihydropyrimidine dehydrogenase pharmacogenetics in Caucasian subjects. Br J Clin Pharmacol; 46(2):151-6, 1998.

Raida M, et al, Prevalence of a common point mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) gene within the 5'-splice donor site of intron 14 in patients with severe 5-fluorouracil (5-FU)- related toxicity compared with controls. Clin Cancer Res 7(9):2832-9, 2001.

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exon 13 exon 14 exon 15

G

Allele normale: G Allele mutato: A

exon 13 exon 15exon 13 exon 14 exon 15

Gene normale: GG Gene mutato: AG (+AA)

Proteina Funzionale

Normale tollerabilità al 5-FU

Proteina Non Funzionale

Alta tossicità del 5-FU

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*2, *3A, *3C

TERAPIA CON TIOPURINE

Bambini con leucemia linfoblastica acuta e genotipo associato a bassa attività dell’enzima TPNT sono stati trattati con successo riducendo al 10%-15% la dose di mercaptopurine (Krynetski et Evans)

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AA50%

AG41%

GG9%

0

20

40

60

80

100%

AA GGAG

5%

33%

71%

L’analisi del polimorfismo 1578A>G del gene GSTP1 può dunque essere utile da un punto di vista clinico per individuare e selezionare quei pazienti che possono beneficiare maggiormente della chemioterapia con derivati del platino. E’ stato dimostrato che i pazienti omozigoti AA hanno una probabilità di sopravvivenza a 18 mesi del 5%, mentre negli eterozigoti questa probabilità aumenta al 33% e raggiunge il 71% nei pazienti omozigoti GG.

Questa riduzione di rischio in soggetti omozigoti GG risulta essere inoltre indipendente da marker prognostici noti quali stadio di differenziazione e localizzazione del tumore.

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NN--desmetildesmetiltamoxifenetamoxifene

TAMOXIFENETAMOXIFENE

EndoxifeneEndoxifene

44--I drossiI drossitamoxifenetamoxifene

Metabolita inattivoMetabolita inattivoCYP3A4/ 5CYP3A4/ 5

(CYP2C9 più altre(CYP2C9 più altreisoforme)isoforme)

CYP3A4/ 5CYP3A4/ 5

SULT1A1SULT1A1

SULT1A1SULT1A1CYP2D6CYP2D6

CYP2D6CYP2D6(CYP2B6 CYP2C9 (CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19, CYP3A)CYP2C19, CYP3A)

NN--desmetildesmetiltamoxifenetamoxifene

TAMOXIFENETAMOXIFENE

EndoxifeneEndoxifene

44--I drossiI drossitamoxifenetamoxifene

Metabolita inattivoMetabolita inattivoCYP3A4/ 5CYP3A4/ 5

(CYP2C9 più altre(CYP2C9 più altreisoforme)isoforme)

CYP3A4/ 5CYP3A4/ 5

SULT1A1SULT1A1

SULT1A1SULT1A1CYP2D6CYP2D6

CYP2D6CYP2D6(CYP2B6 CYP2C9 (CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19, CYP3A)CYP2C19, CYP3A)

Terapia con tamoxifene (CYP2D6)

L’elevato polimorfismo del gene CYP2D6 spiega, almeno in parte, la variabilità da sempre riscontrata nel risultato clinico di donne trattate con Tamoxifene. La presenza di varianti alleliche non funzionali quali la *3, *4, *5, e *6 in soggetti trattati, rende il farmaco meno attivo aumentando la probabilità di ricaduta della malattia. L’analisi genetica permette al medico oncologo di valutare preventivamente non solo l’efficacia del Tamoxifene nei pazienti, ma anche di fare attenzione a non associare questo farmaco a farmaci con azione inibente il CYP2D6.

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Bibliografia TAMOXIFENE 1)

Bonanni B, Macis D, Maisonneuve P, Johansson HA, Gucciardo G, Oliviero P, Travaglini R, Muraca MG, Rotmensz N, Veronesi U, Decensi AU. Polymorphism in the CYP2D6 tamoxifen-metabolizing gene influences clinical effect but not hot flashes: data from the Italian Tamoxifen Trial.J Clin Oncol. 2006, 24(22):3708-9.

Borges S, Desta Z, Li L, Skaar TC, Ward BA, Nguyen A, Jin Y, Storniolo AM, Nikoloff DM, Wu L, Hillman G, Hayes DF, Stearns V, Flockhart DA. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin Pharmacol Ther. 2006, 80(1):61-74.

Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, Reynolds C, Couch FJ, Lingle WL, Flockhart DA, Desta Z, Perez EA, Ingle JN. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol. 2005, 23(36):9312-8.

Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Li L, Araba A, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Rae JM, Hayes DF, Flockhart DA. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005, 97(1):30-9.

Prelievo di cellule di sfaldamento Prelievo di cellule di sfaldamento dalla mucosa oraledalla mucosa orale

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PER RIDURRE L’INCIDENZA DEI TUMORI

RIDUZIONE DELL’ESPOSIZIONE AI CANCEROGENI (prevenzione primaria)

RICONOSCERE DANNI GENETICI E LESIONI PRECANCEROSE (prevenzione secondaria)

Prevenzione delle Prevenzione delle neoplasieneoplasie

PREVENZIONE PRIMARIAFATTORI GENERALI PER RIDURRE L’INCIDENZA

DELLA NEOPLASIA PREVENZIONE SECONDARIADIAGNOSI PRECOCECHEMIOPREVENZIONE/PREVENZIONE DELLE

RICADUTE

PREVENZIONE PRIMARIAPREVENZIONE PRIMARIA

FUMODIETA povera di grassi saturi animaliRIDUZIONE DELLE CALORIE TOTALIALCOOLESPOSIZIONE A FATTORI AMBIENTALI lavorativi o ambienti malsani

Prevenzione secondaria Prevenzione secondaria (2)(2)::Che cosa è la Che cosa è la CHEMIOPREVENZIONECHEMIOPREVENZIONE

Uso di agenti chimici, farmaci, alimenti e supplementi per prevenire le malattie. Anche chiamato chemioprofilassi

E’ prudente parlare di “riduzione di rischio” piuttosto che “prevenzione” a riguardo della neoplasia.

Protezione è data dalle sostanze che riducono il rischio

TRIALS CHEMIOPREVENSIONETRIALS CHEMIOPREVENSIONE

SELENIO

CELECOXIBIsoretinoidi, Vit. ECURCUMINALICOPENIAC. FOLICOINOSITOLOVit.E, Selenio, Soia

ProstataSeno-testa collo-

cutePolmoneColonPostataColonPolmoneProstata

AGENTI PROTETTIVIAGENTI PROTETTIVI

ANTIOSSIDANTI - BETA-CAROTENE - ALFA-TOCOFEROLI

- N. ACETIL CISTEINA

- ANTI-INFIAMMATORI (BLOCCO DI COX-2)

- NIMESULIDE - PIROXICAN

AGENTI AGENTI PROTETTIVIPROTETTIVI

VIT. A - DIFFERENZIAZIONE CELLULARE

- STIMOLO SIST. IMMUNITARIO - INIBIZIONE TRASFORMAZIONE CELL. - INIBIZIONE PROMOZIONE NEOPL. - INDUZIONE APOPTOSI (MORTE

CELL)

VIT. E - DIFFERENZIAZIONE CELLULARE - INIBIZIONE CRESCITA TUMORALE - ATTIVITA’ ANTIMUTAGENA - INDUZIONE APOPTOSI (MORTE

CELL)

AGENTI AGENTI PROTETTIVIPROTETTIVI

BETA CAROTENE –

- DIFFERENZ. CELLULA SQUAM.

- REMISSIONE DI LES.PRENEOP

- STIMOLO SIST. IMMUNITARIO

INOSITOLO - REG. P53 E WAF 1

- ATTIVITA’ CELL. NK N.A.CISTEINA - RIPRISTINO DI P53 - RIDUZIONE ANGIOGENESI

Vit. CVit. C ed ed AAgenti genti

CConvenzionalionvenzionali

AGENTE % Rid. CrescitaVit. C - 5.0%5-FU 38.0%5- FU+Vit. C 95.5%X ray 72.0%X ray+Vit. C 98.2%Bleomicyn 73.0%Bleomicyn+Vit. C 92.0%

N.Acetil cisteina e N.Acetil cisteina e CANCROCANCRO

Mantovani et. All. : Ripristino di difetti funzionali in cellule di pz. neoplastici con N.A.C. ed Ac.alfa lipoico. Int. J Cancer 2000

Morini et all.: Ruolo di N.acetil cisteina nella prevenzione di invasione tumorale ed angiogenesi. Int. J Biol. Markers 1999

Tocoferoli (Vit.E) e Tocoferoli (Vit.E) e CANCROCANCRO

Yu et all: Induzione di apoptosi in cellule di cancro mammario. Nutr Cancer 1999

Nasaretnam et all: Tocotrienoli inibiscono cescita in cellule di cancro mammario indipendenti da stato recettoriale. Lipidi 1998

Kuroda et all: Antimutagena, anticancerogena attività di polifenoli. Mutat Res 1999

Zhao et all: Attività anti-promozione tumore in cute di cavia con polifenoli. Carcinogenesi 1999

Beta-carotene e Beta-carotene e CANCROCANCRO

Stahelin et all: Beta-carotene and cancer prevention. Am J Clin Nutr 1991

Lavecchia et all: Rischi di cancro colorettale in Italia. Int J Cancer 1996

Pappalardo et all: Plasma e livelli tissutali di carotenoidi con beta-carotene. Eur J Clin Nutr 1997

Garewal et all: Beta-carotene produce remissione in paz. Leucoplasici. Arch Otol Head Neck Surg 1999

Prabhala et all: Influenza di beta-carotene sul sist. immunitario Ann N Y Acad Sci 1993

IP-6 Inositolo esafosfato e IP-6 Inositolo esafosfato e CANCROCANCRO

Saied et all: Up regolazione di p53 e Waf1 da IP 6 in cellule del carcinoma colorettale Anticancer Res 1998

Shamsuddin et all: IP6: nuovo agente anticancro. Life Sciences 1997

Baten et all: IP6 induce aumento di attività cellule NK con soppressione tumorale. Carcinogenesi 1989

Singh et all: cancro prostata ed IP6: meccanismo ed efficacia. Antic. Res 2005

Lactoferrina e CANCROLactoferrina e CANCRO

Phase 1 trial of oral lactoferrin alfa in refractory solid tumors: Invest. New Drugs 2006

Bovin lactoferrin inhibits VEGF of endothelial cells. Am J Pathol. 2006

Oral lactoferrin results in Tcell-dependent tumor inhibition of head and neck squamous cancer. Clin Cancer Res 2007

Iron-saturated lactoferrin is a potent natural adjuvant for augmenting cancer chemotherapy. Immunol Cell Biol 2008

Effect of orallly administered bovine lactoferrin on the growth of adenomatous colorectal polyps in a randomized, placebo control clinical trial. Canc Prev. Res 2009

Prevenzione generale della Prevenzione generale della popolazionepopolazione

Dieta: a. aumento uso di verdure, frumento,

germogli, frutta, pesce, noccioline, erbe e aromi, acqua

b. diminuzione uso di zucchero, grassi, farina bianca, carne rossa,nitrati e additivi.

- Supplementi: Antiossidanti: Beta caroteni, Vit. C,E,

cisteina, Minerali: Selenio, Zinco, Magnesio, Cromo

PREVENZIONE SECONDARIAPREVENZIONE SECONDARIA

Uso di cibi ricchi di elementi protettivi

BETA-CAROTENE (verdure colorate)

VIT. C; VIT.E; VIT. A (frutta fresca e secca)

CO-Enzima Q10, OMEGA-3 (pesce, soia)

N.A.C. (Fluimucil, frutta fresca)

INOSITOLO (legumi, soia)

MINERALI (frutta secca, pesce, soia)

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Regulation by Diet

Regulation by Diet

Gene Expression ProcessGene Expression ProcessFunctional Genomic

TechniquesFunctional Genomic

Techniques

Metabolomics,Metabonomics,

Bioassays

Metabolomics,Metabonomics,

Bioassays

DNADNA

RNARNA

HealthHealth

Transcription,RNA Processing

and Stability

Transcription,RNA Processing

and Stability

Translation,Modification,and Stability

Translation,Modification,and Stability

Transcriptomics(DNA Arrays)

Transcriptomics(DNA Arrays)

ProteomicsProteomics

Genomics (Gene orPromoter Sequencesand Polymorphisms)

Genomics (Gene orPromoter Sequencesand Polymorphisms)

CellCell MetabolitesMetabolites

ProteinProtein

Nutrients to Modify

Disease Risk

•Vitamins A•Vitamin D•Vitamin E•Vitamin C•Folic Acid•Calcium•Selenium•Lycopene•Resveratrol

•Tea Polyphenols•Curcumin•Genestein•Sulforaphane•MacronutrientsCarbohydrates

FatProtein

•Fiber & Water

Nutrients to Modify

Disease Risk

•Vitamins A•Vitamin D•Vitamin E•Vitamin C•Folic Acid•Calcium•Selenium•Lycopene•Resveratrol

•Tea Polyphenols•Curcumin•Genestein•Sulforaphane•MacronutrientsCarbohydrates

FatProtein

•Fiber & Water

BIOMARKERS

BIOMARKERS

Nutritional Genomics And Biomarker DiscoveryNutritional Genomics And Biomarker Discovery Nutritional Genomics And Biomarker DiscoveryNutritional Genomics And Biomarker Discovery

BMJ 2002; 324:1438.

New paradigm for cancer therapy Maurizio Pianezza MD Cellula staminale

cancerosa CSC 1997

Isolate le cellule staminali cancerose in leucemia mieloide acuta John E Dick - Dominique Bonnet 2003Isolate le cellule staminali cancerose del medulloblastoma CD133+ Ian D. Clarke Isolate le cellule staminali cancerose mammarie CD44+ prima prova in un tumore solido Michael Clarke - Max Wicha 2007Isolate le cellule staminali cancerose del colon CD133+ John E Dick 2009Conferma le cellule staminali cancerose della prostata CD133+ 44+ espressione α2β1 integrine Collins A.T.

New paradigm for cancer therapy

Tecniche di studio delle cellule staminali

FACS (fluorescence activated cell sorting)

MACS (magnetic activated cell sorting

Microscopia ad epifluorescenza

Spettroscopia a fluorescenza di correlazione

Cross-spettroscopia a fluorescenza di correlazione Northern blot Southern blot microarrays

Western blot o immunofissazione

MOLECOLE FARMACOLOGICHE AD AZIONE REGOLATORIASUI PROCESSI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE

DELLE CELLULE STAMINALI CANCEROSE

Via di traduzione Molecola Azione

Azacitidina demetilazione dei geni EUR Decitabina proteine DKK

procaina cloridrato

Wnt lapatinib inibizione competitiva per EGF pegvisomant inibizione competitiva per IGF

quercetine blocco GSK3 - CK1 epigallo-cathechin-gallato impedisce legame con Axin

tamoxifene riduzione valori sierici di TGF BMP/TGF-beta cabergolina inibizione prolattina/follistatin Hedgehog ciclopamina ridotta espressione di Gli 1 con inattivazione di SMO  gefitinib antagonista recettoriale di di Jag 1-2 e delta like 1-2-4

Notch gamma secretase inhibitor blocco attività proteolitica del recettore mancato distacco di NICD  sorafenib inibizione di RAF Crosstalk TGF-beta/BMP-RTK pegvisomant inibizione di Akt  Crosstalk quercetine blocco GSK3 TGF-beta/BMP-Wnt epigallo-cathechin-gallato blocco legame con Axin

ConclusioniConclusioni

Terapia integrata per neoplasie

Terapia supporto per protezione con alimentazione regolare,

attività fisica

Terapia prevenzione in pz. a rischio

Terapia Oncologica Integrata è la nostra nuova arma