TERAPIA DELL’EPATITE CRONICA DA HCV: ATTUALITA’ E PROSPETTIVE FUTURE

U.O.MALATTIE INFETTIVEOSMA ASL 10 FIRENZE

Direttore: F.Mazzotta

Pierluigi Blanc

GLOBAL EPIDEMIOLOGY OF HCV -170 million cases (3%)

Virology- Geographic variation

HCV: genotipiHCV: genotipi

Female sex, young age at infection, IL28B CC?

(Fast)

(Slo

w)

Rate

of

pro

gre

ssio

n

Normal Normal liverliver

AcuteAcuteinfectioinfectio

nn

ChronicChronicinfectioninfection

(50-(50-80%)80%)

ChronicChronichepatitihepatiti

ss

CirrhosiCirrhosiss

(20 %)(20 %)

RiskRiskofof

HCCHCC(1-4%/(1-4%/

yr)yr)

20 20 yearsyears

30 30 yearsyears

Alcohol, steatosis, iron, BMI, old age, coinfections, male sex, immune deficiency, IL28B TT?

Modified from Lauer et al.

HOST FACTORSHOST FACTORSin chronic hepatitic C progression and in chronic hepatitic C progression and

response to therapyresponse to therapy

GenderGender AgeAge Duration of infectionDuration of infection Genetic factors: IL28B Genetic factors: IL28B

polymorphismspolymorphisms PsychologicalPsychological factorsfactors MetabolicMetabolic

Steatosis Steatosis BMI-Visceral obesityBMI-Visceral obesity InsulinresistanceInsulinresistance Type 2diabetesType 2diabetes IronIron

HCV

Gli obiettivi ed endpoint della terapia

• Eradicare l’infezione da HCV:– Prevenire le complicanze: necroinfiammazione, fibrosi, cirrosi, epatocarcinoma, morte;

• Endpoint finale Sustained Virological Response;

• Endpoint intermedi determinazione HCV-RNA in corso di terapia:– Settimane 4, 12 e 24

• L’eradicazione dell’HCV porta alla fine del processo necroinfiammatorio e nei pazienti non cirrotici all’interruzione della fibrosi

Evolution of hepatitis C treatmentEvolution of hepatitis C treatment

Discovery of HCV genome

Addition of RBV to IFN alfa improved outcomes

Peg-IFN alfa plus RBV becomes gold standard

Treatment with IFN alfa for 24 or 48 weeks – 3x weekly dosing – Poor outcomes

SVR <20%

SVR ~40%Peg-IFN mono – once-weekly dosing

SVR ~40%

SVR >55%

1989 200220011998

Pegylated Interferons Combination Sustained Virological Response (week 72)Sustained Virological Response (week 72)

Manns MP et al. Manns MP et al. Lancet Lancet 2001;358:958-965. 2001;358:958-965. Fried MW et al. Fried MW et al. Digestive Disease WeekDigestive Disease Week, Atlanta, May, 2001., Atlanta, May, 2001.

47% 44%

54% 56%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

IFN -2b/RBV 3 MIU

PEG-IFN -2b/RBV 1.5 µg/kg

PEG-IFN -2a/RBV 180 µg

IFN -2b/RBV 3 MIU

= 7% = 7% = 12% = 12%

n = 453n = 444n = 505 n = 511

P = 0.01 P = 0.01 P = 0.001 P = 0.001

Results presented are from 2 separate and independent trialsResults presented are from 2 separate and independent trials

Overall ResponseOverall ResponseOverall ResponseOverall Response

Pegylated Interferons Combination Sustained Virological Response (week 72)Sustained Virological Response (week 72)

Manns MP et al. Manns MP et al. Lancet Lancet 2001;358:958-965. 2001;358:958-965. Fried MW et al. Fried MW et al. Digestive Disease WeekDigestive Disease Week, Atlanta, May, 2001., Atlanta, May, 2001.

79%

61%

82%76%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

IFN -2b/RBV 3 MIU

PEG-IFN -2b/RBV 1.5 µg/kg

PEG-IFN -2a/RBV 180 µg

IFN -2b/RBV 3 MIU

= 3% = 3% = 15% = 15%

Genotype 2/3Genotype 2/3Genotype 2/3Genotype 2/3P = 0.46P = 0.46

P = 0.005 P = 0.005

n = 146 n = 147 n = 145 n = 140

Results presented are from 2 separate and independent trialsResults presented are from 2 separate and independent trials

Pegylated Interferons Combination Sustained Virological Response (week 72)Sustained Virological Response (week 72)

Manns MP et al. Manns MP et al. Lancet Lancet 2001;358:958-965. 2001;358:958-965. Fried MW et al. Fried MW et al. Digestive Disease WeekDigestive Disease Week, Atlanta, May, 2001., Atlanta, May, 2001.

33%36%

42%46%

0

10

20

30

40

50

60

IFN -2b/RBV 3 MIU

PEG-IFN -2b/RBV 1.5 µg/kg

PEG-IFN -2a/RBV 180 µg

IFN -2b/RBV 3 MIU

= 9% = 9% = 10% = 10%

Genotype 1Genotype 1Genotype 1Genotype 1

P = 0.02 P = 0.02 P = 0.013 P = 0.013

n = 285 n = 298n = 343 n = 348

Results presented are from 2 separate and independent trialsResults presented are from 2 separate and independent trials

Standard of Care: PegylatedInterferon and Ribavirin

11

1010

100100

10001000

15,00015,000

00 1010 2020 4040 6060 8080 100100 120120 140140 160160 180180

HoursHours

pg/mLpg/mLpg/mLpg/mL

20,00020,000

PEG-IFN alfa-2aPEG-IFN alfa-2aSC once weeklySC once weeklyPEG-IFN alfa-2aPEG-IFN alfa-2aSC once weeklySC once weekly

PEG-IFN PEG-IFN -2b-2bSC once weeklySC once weeklyPEG-IFN PEG-IFN -2b-2b

SC once weeklySC once weeklyTT1/21/2 40 hours 40 hoursTT1/21/2 40 hours 40 hours

IFN tiwIFN tiwTT1/21/2 77 hours 77 hours

IFN tiwIFN tiwTT1/21/2 77 hours 77 hours

Pharmacokinetics of Pegylated Interferons Alfa-2a and Alfa-2bPharmacokinetics of Pegylated Interferons Alfa-2a and Alfa-2b

TT1/21/2 77 hours 77 hoursTT1/21/2 77 hours 77 hours

IDEAL Study: Schemaand Regimens

IDEAL Study: SVR in USGenotype 1 Patients

Safety, Psychiatric Disorders andHematologic Parameters

PAZIENTI CON EPATOPATIA CRONICASEGUITI PRESSO U.O. MALATTIE INFETTIVE

OSMA ASL 10

HCV

HBV

HIV/HCV/HBV

1040

420

487

SVR % PER TIPO DI PEGIFN E GENOTIPO PAZIENTI NAIVES (133 su 200)

• 133 naives SVR 78 (58.6%)

• 67 ritrattati SVR 6 ( 8.9%)

133 naives G1 G2 G3 G4SVR(%) 43.7 87.5 71.4 50

RISULTATI

• SVR 84 (42%)• NR 72 (36%)• RELAPSE 20 (10%)• SOSPENSIONE 16 ( 8%)• ER 8 ( 4%)

PEGIFNaRibavirinamgPEGIFN2b + Ribavirina 800-1200mg 92

SVR % PER TIPO DI PEGIFN E GENOTIPO

• TIPO DI PEGIFN overall G1 G2 G3 G4

• PEGIFN2a 39.8 30.3 62.5 50 50

• PEGIFN2b 43.4 27.9 66.6 56.6 50

CASISTICHE A CONFRONTO

0

10

20

30

40

50

60

70

SVR overall SVR Naive SVR Naive G1

OSMA

French s.

PROVE

IDEAL

Diago M 2007

Zehnter E. 2005

POWeR

Manns M

Fried M

SOC• Le linee –guida riconoscono come SOC l’associazione di interferone

peghilato e ribavirina (duplice);– A tal riguardo, relativamente ai due interferoni peghilati si affermano i seguenti

aspetti:

• I due farmaci hanno profilo pk

diverso;

• Lo studio IDEAL non ha mostrato

differenze;

• Due studi italiani (MIST, Ascione),

hanno mostrato vantaggio dell’alfa

2a, soprattutto nel G1;

• L’argomento è dibattuto non

esistono evidenze conclusive per

indicare uno rispetto ad un altro.

African African AmericansAmericans Fibrosis F3-F4Fibrosis F3-F4

Low Viral Low Viral LoadLoadCaucasian, Caucasian,

AsianAsian

High Viral High Viral LoadLoad

Predictive Factors of Therapy Predictive Factors of Therapy ResponseResponse

Positive Negative

GenotypeGenotype

2 & 32 & 3 IL28B CCIL28B CCIL28B TTIL28B TT

Genotype 1Genotype 1

Baseline Factors

Fibrosis F1-F2Fibrosis F1-F2

Da Esteban e coll 2011

RIASSUMENDO….

Pazienti naive:Sintesi delle evidenze con le attuali terapie:1. G1, terapia 48 settimane : SVR 45 – 54%;

2. G2/3, terapia 24 settimane : SVR 65 – 82% (più alta nel G2);

Principali predittori di risposta:• Polimorfismo IL28B;

• Genotipo HCV;

• Stadio della fibrosi

Pazienti relapser:

1. Rate di relapse con attuali terapie : 15 -25%;

2. Risposta al ritrattamento con PegIFN e RBV 32 – 53%;

Pazienti non-responder:• Risposta al ritrattamento con PegIFN e RBV : 4 – 14%;

EASL Clinical Practice GuidelinesManagement of HCV infection 2011

SoC (PegIFN+RBV) therapy duration can be taylored to the on-treatment virological response:

Upon treatment, HCVRNA should be assessed at three time points, regardless of the HCV genotype: baseline, week 4 and 12

Week 24 testing may also be useful in selected patients

24 w24 wT.0T.0 4 w4 w 12 w12 w

The likelihood of SVR is directly proportional to The likelihood of SVR is directly proportional to the time of HCV RNA disappearancethe time of HCV RNA disappearance

SVR rates in genotype 1 patientsSVR rates in genotype 1 patients

RVR16%

(90/569)

cEVR42%

(240/569)

pEVR22%

(128/569)

No EVR20%

(111/569)

SVR: 87%(78/90)

SVR: 5%(5/111)

SVR: 27%(34/128)

SVR: 68%(162/240)

EASL 2011: Stop treatment at w. 12 if HCVRNA decrease is less than 2 log10 IU/ml: SVR rate with SoC <2%

The Importance of RVRThe Importance of RVR

RVRRVR: Rapid virologic response: undetecteble HCVRNA at week 12 in a sensitive assay -lower limit of detection ≤ 50 IU/ml- (24-27 G1 and 64-76% G2-3)

-G1 pts with RVR + basal LVL -G1 pts with RVR + basal LVL (below400.000-800.000 IU/ml)= should be treated for 24 w. (Hadziyannis et al 2004, Jensen et al, 2006; Ferenci et al2008; Zeuzem et al 2006; Mangia et al 2008; Moreno et al, 2010)

-G2-G3 pts with RVR + basal LVL -G2-G3 pts with RVR + basal LVL ( “ ) should be treated for 16 w. (slightly higher chance of relapse)(Diago et al, 2010; Dalgard et al, 2008, Mangia et al, 2005; von Wagner et al, 2005, Yu et al, 2007)

-No duration shortening is recommanded in G2-G3 pts with RVR + basal LVL but advanced fibrosis, cirrhosis, # cofactors affecting response .(Shiffman et al, 2007; Kau et al, 2008; Romero-Gomez et al, 2008;Zeuzem et al, 2004)

EASL 2011

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

G1 48w

G1 72w

Sanchez-Tapias et al* Berg et al* Pearlman et al**

28%

44%

26%

58%

18%

38%

*RBV 800mg

**RBV 800-1400mgSànchez-Tapias et al. Gastroenterology 2006;131:451-460 Berg et al, Gastroenterology 2006; 130:1086-97 Perlman et al 2007; 46:1688-94

Effectiveness of extended treatment duration Effectiveness of extended treatment duration

in HCV G1 Slow Respondersin HCV G1 Slow Responders

No.510No.510No.455No.455 No.455No.455

Consistent improvement with 72 weeks therapy Consistent improvement with 72 weeks therapy in HCV G1 pEVR patientsin HCV G1 pEVR patients

* Includes small number (<10%) of G4 patients* Includes small number (<10%) of G4 patients

SV

R (

%)

16%

44%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

n= 31 25 25 16

TeraVic-4 TeraVic-4

52%

69%

Ferenci et al.Ferenci et al.**

RBV 1000/1 200 mg/dayRBV 1000/1 200 mg/day

48 weeks72 weeks

RBV 800 mg/dayRBV 800 mg/day

From Alberti A, 2008, modified

EASL 2011:

The Importance of Delayed Viral Response (DVR)The Importance of Delayed Viral Response (DVR)

G1 pts. with DVR can be treated for 72 w in the hope to minimizing the risk of relapse

G non-1: insufficient data exist

Mangia et al, 2008; Berg et al, 2006; Pearlman et al, 2007; Sanchez-Tapias et al, 2006; Ferenci et al, 2010; Buti et al, 2010; Farnik et al, 2010

• Il numero dei non-responders incrementa annualmente

• Si estende una popolazione di pazienti cirrotici con evoluzione di malattia

• Per tali pazienti l’ultima possibilità è rappresentata dall’OLT

Il problema dei non responder

I Tentativi• Tre grandi studi randomizzati, HALT-C, COPILOT, e EPIC3, hanno

esaminato il ruolo della monoterapia di mantenimento con basse dosi di peginterferone nei pazienti che non avevano raggiunto SVR alle terapie standard.

• I trials sono molto simili e sono stati inclusi pazienti con stadi relativamente avanzati della malattia.

• In effetti, il 40% dei pazienti nello studio HALT-C e 83% nel COPILOT avevano cirrosi. L'HALT-C e gli studi EPIC3 incluso un lead-in fase con peginterferone a dosi standard e ribavirina prima del periodo di mantenimento , mentre lo studio COPILOT non ha incluso un lead-in fase. In generale, i pazienti in ogni prova sono stati trattati con terapia di mantenimento a basse dosi di 3,5-4,0 anni.

HALT-C COPILOT EPIC3

Fibrosis score Ishak 3-6 Ishak 3-6 Metavir 2-4

Nonresponders, n1050 (IFN/RBV

failures)600 (PegIFN/RBV + IFN/RBV failures)

978 (PegIFN/RBV + IFN/RBV failures)

Endpoint Fibrosis/clinical Clinical Fibrosis/clinical

Arm 1 PegIFN alfa-2a

90 µg/wkPegIFN alfa-2b0.5 µg/kg/wk

PegIFN alfa-2b0.5 µg/kg/wk

Arm 2 ObservationColchicine6 mg BID

Observation

Lead-in phase

PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV

1000-1200 mg/day

None PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800-1400 mg/day

Treatmentduration, yrs

3.5 4.0 4.0

Cirrhosis, % 40 83 N/A

Design and Baseline Characteristics of HCV Maintenance Therapy Trials

Summary of Maintenance PegIFN Trials in HCV Patients

• I 3 ampi studi randomizzati non hanno dimostrato miglioramento complessivo endpoint significativi, come la progressione della fibrosi, HCC, o morteCOPILOT [1]: il 49% dei pazienti hanno avuto manifestazioni cliniche nei 4 anni della durata del trattamento.HALT-C [2]: Nessuna differenza significativa tra la terapia di mantenimento versus osservazione in qualsiasi endpoint primario34,1% vs 33,8%, HR: 1.01 (95% CI: 0,81-1,26)EPIC3 [3]: gli eventi clinici non ha ridotto significativamente da terapia di mantenimento versus osservazione generale (p = 0,144), ma una terapia di mantenimento può ritardare la progressione dell'ipertensione portale e sanguinamento da varici esofagee nel sottogruppo di pazientiI pazienti con fibrosi avanzata, anche se non cirrotici, in grado di sviluppare HCC e dovrebbero essere sottoposti a sorveglianza

• 1. Afdhal N, et al. EASL 2008. Abstract 3. 2. Di Bisceglie AM, et al. N Engl J Med. 2008;359:2429-2441. 3. Bruix J, et al. EASL 2009. Abstract 49.

Chi deve essere trattato?

• Tutti i pazienti naive con malattia epatica compensata da HCV che sono disposti a

farsi trattare e non hanno controindicazioni alla terapia con PEG-IFN alfa e RBV

devono essere considerati per il trattamento, indipendentemente dal valore delle

ALT al BL;

• La terapia deve essere iniziata nei pazienti con fibrosi avanzata e presa fortemente

in considerazione nei pazienti con fibrosi moderata;

• I pazienti con HCV G1 che non rispondono ad un ciclo di terapia con PegIFN e

ribavina non devono essere trattati con lo stesso schema devono aspettare le

nuove molecole;

• I pazienti con HCV di genotipo diverso dall’1 che non rispondono ad un ciclo di

terapia con PegIFN e ribavina possono essere ritrattati con PegIFN e ribavina, poiché

le nuove terapie non offrono loro una possibilità di terapia.

Selected HCV Drugs in Clinical DevelopmentSelected HCV Drugs in Clinical Development

Type of DrugType of Drug DrugDrug

InterferonsInterferons • Albinterferon alfa-2b• Controlled-release interferon alfa-2b• Interferon alfa-2bXL• ITCA638 • Peginterferon-lambda (PEG-rIL-29)

Ribavirin prodrugRibavirin prodrug • Taribavirin

Other drugsOther drugs • Nitazoxanide• Silibinin

Immuno-modulatorsImmuno-modulators • Therapeutic vaccines

Selected HCV Drugs in Clinical DevelopmentSelected HCV Drugs in Clinical DevelopmentHCV InhibitorsHCV Inhibitors DrugDrugEntry inhibitorsEntry inhibitors • PRO206 (development recently halted)

• Cyanovirin-N• Polyclonal immunoglobulins• Monoclonal antibodies

NS3/4A protease inhibitorsNS3/4A protease inhibitors • Telaprevir (VX-950)• Boceprevir (SCH 503034)• TMC435• R7227 (ITMN-191)• MK-7009• BI201335• SCH 900518

Nucleos(t)ide analoguesNucleos(t)ide analogues • R7128• IDX184

Nonnucleoside RdRp inhibitorNonnucleoside RdRp inhibitor • GS-9190• ANA598• BI207127• VCH-916• Filibuvir (PF-00868554)

NS5A inhibitorsNS5A inhibitors • BMS-790052

Cyclophilin inhibitorsCyclophilin inhibitors • DEBIO-025• SCY-635• NIM811

HCV assembly/release inhibitorsHCV assembly/release inhibitors • Celgosivir

.

Schematic Representation of the HCV Lifecycle Schematic Representation of the HCV Lifecycle

Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: NATURE Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. 36:933-938, copyright 2005. www.nature.com

Receptor bindingand endocytosis

Fusion and uncoating

Transportand release

(+) RNA

Translation andpolyprotein processing

RNAreplication

Virionassembly

Membranousweb

ER lumen

LD

LDER lumen

LD

Schematic Representation of the HCV Lifecycle

NATURE Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. 2005.

Receptor bindingand endocytosis

Fusion and uncoating

Transportand release

(+) RNA

Translation andpolyprotein processing

RNAreplication

Virionassembly

Membranousweb

ER lumen

LD

LDER lumen

LD

Inhibitors of HCV Entry and FusionInhibitors of HCV Entry and Fusion

Inhibitors of HCV entry and fusion (i.e., PRO 206)

Inhibitors of HCV PolyproteinProcessing (i.e., telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH 503034), TMC 435, ITMN-191/R7227, MK-7009, BI 201335, and SCH 900518. )

Inhibitors of HCV ReplicationDirect inhibitors of the HCV RdRp: nucleoside/nucleotide analogues and nonnucleoside inhibitors. NS5A inhibitors and cyclophilin inhibitors.

Inhibitors of HCV Assembly and Release (i.e., Celgosivir)

Inhibitors of HCV Polyprotein Translation (i.e., VGX-410C )

Every step of the HCV life cycle constitutes a potential target for 1 or several Every step of the HCV life cycle constitutes a potential target for 1 or several classes of inhibitor molecules with multiple target sites (DAA)classes of inhibitor molecules with multiple target sites (DAA)

C E1 E2 p7 2 3 5B5A4B3

CoreEnvelope

Cysteine protease

NTPase/helicase

NS3-proteasecofactor

RNA-dependentRNA polymeraseSerine

Protease

4A

HCV polyproteinInhibition of NS3/4A protease leads to blocking of HCV

polyprotein processing

From Sarrazin, modified

DAA Targets Under Investigation DAA Targets Under Investigation NS3/4A Protease Function INS3/4A Protease Function I

Inhibition of NS3/4A protease leads to restoration of innate immune system

DAA (Direct-Acting Antivirals): prospettive

DAA (Direct-Acting Antivirals): prospettive

• Soppressione virale rapida e potente• Aumento della SVR nei genotipi difficili, in

particolare nel genotipo 1• Riduzione della durata della terapia per

alcuni pazienti naive (?)• Recupero della risposta nei non responders

Caratteristiche di base degli inibitori della proteasi

Caratteristiche di base degli inibitori della proteasi

• Interagiscono con la triade catalitica della NS3 serina proteasi

• Solco di legame piatto

• Farmaci potenti

• Dipendenti dal genotipo HCV

• Rapida selezione di ceppi resistenti

Caratteristiche di base degli inibitori nucleosidici della polimerasi

Caratteristiche di base degli inibitori nucleosidici della polimerasi

• Analoghi del substrato naturale

• Devono essere trifosforilati

• Funzionano come terminatori di catena nelle molecole di RNA in allungamento

• Agiscono su tutti i genotipi

• Alta barriera genetica allo sviluppo di resistenze

• Singolarmente poco potenti

Caratteristiche di base degli inibitori non nucleosidici della polimerasi

Caratteristiche di base degli inibitori non nucleosidici della polimerasi

• Inibitori allosterici della sintesi della catena di RNA

• Diversi siti di attacco sulla polimerasi

• Dipendenti dal genotipo HCV

• L’efficacia può essere influenzata da polimorfismi naturali

• Rapida selezione di ceppi resistenti

Boceprevir and Telaprevir

• Boceprevir, a potent inhibitor of HCV NS3/4A protease

• Telaprevir, a potent inhibitor of HCV NS3/4A protease

• Both being tested in combination with standard-of-care pegIFN alfa-2/RBV in phase III studies in chronic HCV infection

Boceprevir– SPRINT 1-2: naive GT1

patients

– RESPOND-2: nonresponder GT1 patients (partial responders and relapsers)

Telaprevir– PROVE 1, PROVE 2,

ADVANCE: naive GT1 patients

– ILLUMINATE: response-guided therapy in naive GT1 paitents

– PROVE 3, REALIZE: nonresponder GT1 patients (null responders, partial responders, relapsers)

Similarities and Differences in Phase III Studies of TVR and BOC in GT1 Naive

Pts

Parameter TVR[1] BOC[2]

PR lead-in? No Yes: 4 wks

PegIFN alfa formulation 2a 2b

PI dosing requirementsTID; administer with fatty

mealTID

Duration of PI triple therapy8-12 wks followed by 12-40

wks PR24-44 wks after 4 wks PR lead-in

Qualification for shortened therapy (response guided)

Undetectable HCV RNA until Wk 12 of triple therapy

Undetectable HCV RNA until Wk 24 of triple

therapy

Qualified for shortened therapy, % 58 (24 wks) 44 (28 wks)

SVR, % 69-75 63-66

Relapse, % 9 9

Adverse events more frequent in PI arms

Rash, anemia, pruritus, nausea

Anemia, dysgeusia

1. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 2. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.

Somiglianze e differenze• La prima differenza è che gli studi con Boceprevir vi è un lead-in

dopo la fase di peginterferone e ribavirina. I pazienti hanno ricevuto peginterferone e ribavirina per le prime 4 settimane senza inibitore della proteasi.

• Negli studi di Telaprevir, tutti i pazienti hanno iniziato subito con tutti e 3 i farmaci: peginterferone, ribavirina e Telaprevir.

La formulazione del peginterferone alfa è diversa nei vari studi registrativi di fase III Telaprevir alfa-2a, mentre Boceprevir alfa-2b.

Gli intervalli di dosaggio sono invece simili: 3 somministrazioni giornaliere. Alcuni studi stanno indagando se Telaprevir possa essere somministrato due volte al giorno, ma in questo momento abbiamo solo dati limitati .

SVR Rates in the SPRINT-1 (Phase II) Trial in Naive Patients Infected With Genotype 1 HCV

Treatment Arm N SVR, n (%) P Value vs Control

Control* 104 39 (38) --

P/R/B 28 wks† 107 58 (54) .013

P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks‡ 103 58 (56) .0005

P/R/B 48 wks§ 103 69 (67) < .0001

P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks|| 103 77 (75) < .0001

P/low-dose R/B 48 wks¶ 59 21 (36) NR*Control: peginterferon alfa-2b 1.5 g/kg/wk + weight-based ribavirin (800-1400 mg/day) for 48 wks.†P/R/B 28 wks = boceprevir 800 mg 3 times daily + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 28 wks (no lead-in phase).‡P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 24 wks.§P/R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 48 weeks (no lead-in phase).||P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 44 wks.¶P/low-dose R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + low weight-based dose ribavirin (400-1000 mg/day) for 48wks. Kwo P, et al. EASL 2009. Abstract 4.

Phase III RESPOND-2: Boceprevir in GT1 Prior Nonresponders to PegIFN/RBV

Phase III RESPOND-2: Boceprevir in GT1 Prior Nonresponders to PegIFN/RBV

PR*(n = 80)

PR*(n = 161) BOC + PR*

BOC + PR* PR*(n = 162)

BOC + PR*If detectable

at Wk 8 PR*

Treatment-experienced patients with

GT1 HCV(N = 403)

Wk 48Wk 8 Wk 36

Follow-up†

Follow-up†

Follow-up†

Follow-up†

*BOC 800 mg TID; pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk; weight-based RBV 600-1400 mg/day.†Follow-up for 24 wks after completion of therapy.

RESPOND-2: SVR Rates According to Treatment Arm and Prior Response

RESPOND-2: SVR Rates According to Treatment Arm and Prior Response

0

20

40

60

80

100

Overall

SVR

(%)

4-wk PR + 44-wk BOC + PR (n = 161)

59*

PreviousNonresponders

PreviousRelapsers

48-wk PR (n = 80)

4-wk PR + response-guided BOC + PR (n = 162)

66

21

40

52

7

75

29

69

P < .0001 vs control

(both arms)

95/162

107/161

17/80

23/57

30/58 2/29

72/105

77/103

15/51

Study Patient Population

Treatment Arm*

N SVR,† n (%) P Value vs

PR48

PROVE 1[1]

Treatment naive, naive, genotype 1*

PR48‡ 75 31 (41)

T12PR24§ 79 48 (61) .02

T12PR4848||| 79 53 (67) .002

T12PR12¶ 17 6 (35) ND

PROVE 2[2]

Treatment naive,naive, genotype 1

PR48‡ 82 38 (46)

T12PR24§ 81 56 (69) .004

T12PRR12¶ 82 49 (60) .12

T12P12# 78 28 (36) .20

PROVE 3[3]

Peginterferon and ribavirin treatment treatment failure,failure, genotype 1

PR48‡ 114 16 (14)

T12PR2424§§ 115 59 (51) < .001

T24PR4848**** 113 59 (52) < .001

T24P24‡‡ 111 26 (23) .0351. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360:1827-1838. 2. Hézode C, et al. N Engl J Med. 2009;360:1839-1850. 3. Manns M, et al. EASL 2009. Abstract 1044.

SVR Rates in PROVE 1, PROVE 2, and PROVE 3 Trials

REALIZE: SVR in base alla precedente risposta

REALIZE: SVR in base alla precedente risposta

Caratteristiche HCVCaratteristiche HCV

• Drive replicativo importante (1012 particelle al giorno)

• Non ha capacità di riparare gli errori commessi durante la replicazione con circa 1020 varianti al giorno (ogni particella ha circa 108 mutazioni)

• Facile sviluppo di resistenza

Le mutazioni esistono in pazienti naiveLe mutazioni esistono in pazienti naive

%

Genotipo HCV

Cross-resistenza inibitori della proteasi

Cross-resistenza inibitori della proteasi

V36 T54 V65 Q80 R155 A156s

A156v

D168 V170

Telaprevir

Boceprevir

Narlaprevir

ITMN-191

MK-7009

TMC435

BI201335

CRITICITA’

• La terapia con DAD per essere efficace necessita dell’associazione con PEGIFN e ribavirina

• I farmaci di nuova generazione sono gravati da un alto tasso di induzione di resistenze

• La necessità di ricorrere a terapie di associazione comporta il determinarsi di due altri problemi:

a) l’aderenza al trattamento

b) i costi

Nuovi agenti antivirali: quale futuro?

potenziamento o sostituzione?Nuovi agenti antivirali: quale futuro?

potenziamento o sostituzione?

Attuale SOC

Triplice terapia

Triplice terapia

Quadruplice terapia

Regime interferon

free

Peg-IFN

RBV

Inibitore proteasi

Inibitore polimerasi

2010-2011 2011 2012-2013 2016

Grazie per l’attenzione