Terapi DM Terkini

53

description

TERAPI DM

Transcript of Terapi DM Terkini

Page 1: Terapi DM Terkini
Page 2: Terapi DM Terkini

Hyperglycemia

Decreased Insulin secretion

Increased Lipolysis

Decreased Glucose Uptake

Increased Hepatic Glucose Production

Bays, et al,2004. J clin Endocrinol Metab 89 : 463-478

Adiposit , liver & muscle (cardiac & skeletal)

PANCREASJARINGAN ADIPOSIT

JARINGAN OTOT

HEPAR

Increased Glucagon

Decreased Incretin secretion

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

GASTROINTESTINAL

Page 3: Terapi DM Terkini

Tujuan :1. Mencegah jangan menjadi diabetes.

Menghambat perkembangan Pre-Diabetes menjadi Diabetes.

2. Mengontrol kadar glukosa darah seoptimal mungkin.

3. Mencegah dan terapi komplikasi diabetes Menghambat untuk menurunkan risiko komplikasi diebetes.

Page 4: Terapi DM Terkini

ADA (USA)1

IDF (Europe)2

AACE (USA)3

PERKENI

FPG (mmol/L)

< 6.7 (120 mg/dl)

< 6.0 (110 mg/dl)

< 6.0 (110 mg/dl)

≤ 6.0 (110 mg/dl)

A1C ( %)

< 7

< 6.5

< 6.5

≤ 6.5

Targets HbA1c (A1C)

1American Diabetes Association. Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114; 2European Diabetes Policy Group. Diabetic Medicine 1999;16:716-30; 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract (2002) 8(Suppl. 1):40-82

Page 5: Terapi DM Terkini

ADA, Diabetes care, 31, 2007

37%

36%

48 %

7,3%

A1C ≤ 7%

BP < 130/80

Cholesterol < 200

A1C + BP+ Cholesterol

Page 6: Terapi DM Terkini

From UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.

*Decreases were statistically significant.

Intensive glucose control in UKPDS 33 results in: A1C 7.0% 7,9 %

0

-50

12%12%LowerLower 16%16%

LowerLower 21%21%LowerLower 24%24%

LowerLower 25%25%LowerLowerRisk of

Myocardial Infarction

Risk of Diabetes-

related Endpoints* Risk of

Retinopathy at 12 Years*

Risk of Cataract

Extraction*

Risk of Microvascular

Endpoints*

Per

cen

tag

e o

f R

isk

Page 7: Terapi DM Terkini

EVERY 1% reduction in HbA1C REDUCED RISK*

1%

Heart attacks

Deaths from diabetes

Microvascular complications

Peripheral vascular disorders

*p<0.0001

STUDI UKPDS.

- 37%

- 43%

- 21%

- 14%

UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12

Page 8: Terapi DM Terkini

Lifestyle+

Metformin

Lifestyle +Metformin+Insulin basal

Lifestyle +Metformin+Sulfonylurea

Lifestyle +Metformin+Pioglitazone

Lifestyle +Metformin+GLP-1 Agonis

Lifestyle +Metformin+Insulin Basal

Lifestyle +Metformin+Pioglitazone+Sulfonylurea

Lifestyle +Metformin+Insulin Intensive

Nathan et al , Diabetes Care, 2009;32: 193-203

Page 9: Terapi DM Terkini

1. Secretagogue (Meningkatkan sekresi insulin)› Sulfoylureas:

Glibenclamide Glipizide. Glyburide. Gliguidone Glicazide. Glimepiride

› MEGLITINIDES: Repaglinide. Nateglinide

2. Biguanides (Memperbaiki resistensi insulin)› Metformin.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 10: Terapi DM Terkini

3. Thiazolidinedions (Meningkatkan masukan glukosa otot) › Pioglitazone.› Rosiglitazone.

4. Αlfa-Glucosidase Inhibitor (Menghambat absorpsi karbohidrat)› Acarbose.› Miglitol.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 11: Terapi DM Terkini

Obat hipoglikemia. Meningkatan sekresi insulin melalui :

› Penutupan K-ATP chanel yang mengakibatkan depolarisasi membran dan masuknya Ca + kedalam sel sehingga mengakibatkan sekresi insulin pada sel β pancreas.

Metabolisme di liver dan ginjal (hati-hati pada penyakit ini).

Monoterapi dan kombinasi. Tidak boleh dikombinasi dengan glinid.

Page 12: Terapi DM Terkini

First generation : acetohexamide, chlorpropamide,

tolbutamide, tolazamide. second generation:

glipizide, gliclazide, glibenclamide (glyburide), gliquidone, glyclopyramide, glimepiride.

Sulphonylureas (first line oral agents) pada pasien non overweight, kontra indikasi dengan metformin.

Page 13: Terapi DM Terkini

Mekanisme dan efikesinya sama dengan sulfonylurea (reseptor pada sel β pancreas ).

Sekresi insulin dari sel β pancreas cepat 1-2 jam.

Kurang menyebabkan hipoglikemia karena sekresi insulinya beberapa jam setelah makan.

Target penurunan glukosa post-prandial kurang dari pada puasa.

Metabolisme di liver dan ginjal. Repaglinid lebih aman pada gagal ginjal

ringan.

Page 14: Terapi DM Terkini

Efektifitas dalam kontrol glukosa selama 16 minggu.

Efektifitas dengan metformin hampir sama dalam mengontrol kadar glukosa.

Tidak ada perubahan berat badan diabnding placebo.

Peningkatan berat badan ( 3kg selama 3 bulan) dan hipoglikemia lebih sering dari pada metformin.

Page 15: Terapi DM Terkini

1. Sulfonylureas & Meglitinides› Enhance endogenous insulin secretion optimizing glycemic control

› Decrease A1C by 1-2% (level 1A)› Weight gain ~2-3 kg (level 1A)› Tight glycemic control by SU does not cause increase risk of mortality, myocardial infarction, or other CV events (level 1A)

Page 16: Terapi DM Terkini

Efek utamanya Menurunkan produksi glukosa hepar dan meningkatkan masukan glukosa di perifir.

Mekanisme utama adalah meningkatkan AMP-activated Protein kinase pada sel.

Punya efek metabolik, kardiovaskuler dan anti-kanker.

Page 17: Terapi DM Terkini

Monoterapi berhubungan dengan berat badan , menekan pusat lapar dan kurang menyebabkan hipoglikemia dibanding sulfonylurea.

Efek samping : abdominal pain,nausea dan diare.

Kontraindikasi : disfungsi liver, gagal ginjal, gagal

jantung,asidosis metabolik, dihidrasi dan alkoholis.

Page 18: Terapi DM Terkini

Monoterapi atau kombinasi (sekretagogue, thiazolidinediones dan insulin).

Kombinasi metformin+ repaglinid (A1c 1,4%)

Metformin merupakan (first line oral agent) pada pasien overweight diabetes mellitus tipe 2.

Page 19: Terapi DM Terkini

Metformin› Reduces hepatic gluconeogenesis› Decrease A1C by 1-2% (level 1A)› Less weight gain and less hypo-glycemia vs.

SU/Insulin (level 1A)› Tight glycemic control using metformin ~

with reduced all-cause mortality, any diabetes-related end-points, and stroke (level 1A)

› Started at a lower dose and gradually titrated to full dose due to gastrointestinal side effects.

Page 20: Terapi DM Terkini

Mekanisme sepenuhnya belum diketahui.

Merupakan ligand terhadap PPAR- . Aktivasi terhadap gen transkripsi yang

mengatur metabolisme karbohidrat dan lipid.

Mempunyai efek terhadap liver dan jaringan perifer yang berhubungan dengan masukan dan produksi glukosa.

Merangsang masukan glukosa pada otot rangka.

Page 21: Terapi DM Terkini

Selain sebagai obat hipoglikemia, juga dapat tekanan darah,meningkatkan fibrinolisis ( HDL dan Trigiserid)dan memperbaiki disfungsi endotel)

Studi ADOPT (Rosiglitazone) memperbaiki kerusakan sel β-pancreas dan sensitivitas insulin.

Efek samping : BB, edema,anemia dan fraktur perifir pada wanita.

Page 22: Terapi DM Terkini

Kontra indikasi : disfungsi liver dan gagal jantung grade 3&4.

Monoterapi atau kombinasi (metformin, sulfonylurea & insulin)

Studi meta-analisis (42 studi Nissen dan Wolski ,2007): meningkatkan risiko infark miokard (Rosiglitazone) dibanding placebo.

Studi RECORD, 2007 selama 3,75 th (Rosiglitazone) : tidak ada risiko infark miokard, cardiac death atau semua mortalitas.

Page 23: Terapi DM Terkini

Thiazolidinediones : meningkatkan sensitifitas insulin karena

aktifasi nuclear receptors. merangsang esterifikasi dan simpanan dari

free fatty acids pada adipose tissue subkutan. Pioglitazone dapat ditambahkan dengan

metformin and sulfonylurea Pioglitazone jangan diberikan pada gagal

jantung. Risiko fracture dapat terjadi pada

pemakaian jangka panjang pada wanita yang diterapi dengan pioglitazone.

Page 24: Terapi DM Terkini

Thiazolidinediones› Pioglitazone and Rosiglitazone › True insulin sensitizers› Decreases A1C ~ 0.9 to 1.5% (level 1A)› … plus metformin reduces A1C ~1.0 to 1.2% (level 1A); increases body weight, dose dependent, by ~0.7 to 1.9 kg; not associated with hypoglycemia (level 1A)

Page 25: Terapi DM Terkini

Mekanisme kerja menghambat alpha-glucosidases(complex carbohydrates ) pada brush border usus halus.

Menghambat gluosa post-prandial. Efek penurunan A1c lebih rendah dari

pada sulfonylurea. Sebagai monoterapi untuk terapi DM

tipe 2.

Page 26: Terapi DM Terkini

Acarbose› Decrease A1C: 0.7 to 1.8% (level 1A)› In combination 0.2 to 1.4%, without

significant changes in body weight or hypoglycemia (level 1A)

› Poor compliant due to flatulence and diarrhea (level 1A)

Evidence based medicine

Page 27: Terapi DM Terkini
Page 28: Terapi DM Terkini

Meningkatkan kadar hormon increatin : GLP-1 [Glucagon-like peptidase] &GIP

[Glucose-dependent insulinotropic polypeptidase] dalam sirkulasi.

meningkatkan pelepasan insulin pada sel ß pancreas yang tergantung glukosa serta

menguragi sekresi glucagon dari sel -pancreas.

Hormon Increatin

Page 29: Terapi DM Terkini

Incretin Mimetics:› GLP-1 analogue :

Exenatide .Liraglutide.

› DPP-4 Inhibitor : Sitagliptine ,Vildagliptine .Saxagliptin.Linagliptin.

Page 30: Terapi DM Terkini

Amylin analog› Pramlintide acetate :

Memperlambat pengosongan lambung,

Menurunkan pelepasan glukogon prosprandial,

Modulasi appetite. Dual PPAR Dual Agonists:

› Glitazars CB1 Endocannabinoid Receptor (Appetite)

Antagonist:› Rimonabant.

Page 31: Terapi DM Terkini

Merupakan obat oral yang menghambat aktifasi DPP-4 dan memperpanjang aksi endogenous Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1).

Ada 3 DPP-4 inhibitors : › Sitagliptin.› Vildagliptin.› Saxagliptin.› Linagiptin.

Page 32: Terapi DM Terkini

Dibanding placebo, sitagliptin, vildagliptin dan saxagliptin memperlihatkan penurunan HbA1c by 0.7% (7.65 mmol/mol), 0.6% (6.56 mmol/mol) and 0.6% (6.56 mmol/mol)

Monotherapy & Kombinasi dengan metformin atau sulfonylurea atau thiazolidinedione

Sitagliptin sebagai triple therapy dengan metformin and sulfonylurea.

PP-4 inhibitors digunakan untuk kontrol glukosa pada pasien DM tipe 2.

Page 33: Terapi DM Terkini

Adalah hormon ‘incretin’ yang merupakan group peptida yang dimetabolisme secara cepat dari usus akibat respon makanan.

dimana : Meningkatkan sekresi insulin dari sel β-

pancreas dan menghambat sekresi glukagon.

Page 34: Terapi DM Terkini

Efek lainya : Menghambat pengosongan gaster. Memperpanjang absorsi glukosa. Menurunkan nafsu makan.

Ada 2 GLP-1 agonists : Exenatide (injeksi 2 kali /hari dengan half-

life 4 jam). Liraglutide (injeksi satu kali/hari dengan

half-life 11-13 jam). Hipoglycaemia berat jarang terjadi bila

dikombinasi dengan sulfonylurea.

Page 35: Terapi DM Terkini

GLP-1 agonist : Dapat ditoleransi dengan baik dengan efek

samping gastrointestinal ( nausea). Meningkatkan pancreatitis akut. Menurunkan berat badan (exenatide selama

24 to 52 minggu antara -1.6 to -3.1 kg). DM tipe2 terapi exenatide 10 mcg

2kali/hari versus Liraglutide 1.8 mg satu kali/hari penurunan berat badan (-2.87 kg versus -3.24 kg .

Biasanya ditambahkan sebagai (third line agent ) yang tidak tercapai target pada terapi kombinasi metformin dan sulfonylurea.

Page 36: Terapi DM Terkini

GLUCOSE GLUCOSE PRODUCTIONPRODUCTION

BiguanidesBiguanides

ThiazolidinedionesThiazolidinediones

LIVERLIVERMUSCLEMUSCLE

PERIPHERAL PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKEGLUCOSE UPTAKE

ThiazolidinedionesThiazolidinedionesBiguanidesBiguanides

ADIPOSE ADIPOSE TISSUETISSUE

Hyperglycemia

GLUCOSE ABSORPTIONGLUCOSE ABSORPTIONAlpha-glucosidase inhibitors

INTESTINE

PANCREAS

INSULIN SecretionINSULIN SecretionSulfonylureasSulfonylureas

MeglitinidesMeglitinides Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitors (DPP-4 Inhibitor)

Meningkatkan hormon Increatin (GLP-1 &GIP)

Page 37: Terapi DM Terkini

1. Monoterapi. 2. Kombinasi Terapi. 3. Intensif Kombinasi Terapi. 4. Intensif Insulin Terapi

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 38: Terapi DM Terkini

Option:› Metformin.› Thiazolidinediones.› Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I).› Α- Glucosidase inhibitor.

Monitor dan titrasi setiap 3 bulan. Rencanakan kombinasi bila 2-3 bulan

belum tercapai target

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 39: Terapi DM Terkini

Secretagogue + Metformin Secretagogue + Thiazolidinediones. Secretagogue + Α- Glucosidase

inhibitor. Thiazolidinediones + Metformin. Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)

+Metformin. Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)

+ Thiazolidinediones. Secretagogue +Metformin +

ThiazolidinedionesRodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 40: Terapi DM Terkini

Pioglitazone + Metformin. Rosiglitazone + Metformin. Rosiglitazone + Glimepiride Pioglitazone + Glimepiride

Rapid-acting insulin analog or Premix insulin analogs.

Oral agent + long-acting insulin analog. Semua oral agent bisa dikombinasi

dengan insulin.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 41: Terapi DM Terkini

Ketika A1c antara 8-10 %. Target untuk menurunkan glukosa

puasa dan post-prandial (2 Jam post-prandial)

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 42: Terapi DM Terkini

Ketika A1c > 10 %. Rapid-acting insulin analog atau

inhaled insulin dengan long-acting insulin analog atau NPH.

Premixed insulin analog.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 43: Terapi DM Terkini

Pramlintide ( Symlin) Exenatide (Byetta). Sitagliptin (Januvia) Vitagliptin (Galvus). Sitagliptin + Metformin (Janumet)

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 44: Terapi DM Terkini

Exenatide + secretagogue (sulfonylurea)

Exenatide + Metformin. Exenatide + secretagogue + Metformin Exenatide + Thiazolidinediones Pramlintide + prandial insulin. Basal – bolus insulin pada pasien A1c >

8,5%

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Page 45: Terapi DM Terkini

Hipertensi. Dislipidemia. Anti-platelet.

Page 46: Terapi DM Terkini

Goal terapi < 130/80 mm Hg. Pola hidup ( Diit dan Aktifitas fisik). BB. Farmakoterapi :

› ACE-I, ARB, β-blokers, calcium channel bloker, diuretik.

› Singel atau kombinasi.

Page 47: Terapi DM Terkini

< 130/80 mmHg. Terapi lini pertama:

› Angiotensi-converting enzyme inhibitor (ACE-inhibitor)

› Angiotensin receptor blocker (ARB) kombinasi dengan diuretik dosis rendah,

› calsium chanel blocker dan atau Beta blocker generasi ke 3 ditambah modifikasi pola hidup.

Manfaat terapi :› Proteksi terhadap ginjal.› Stabilisasi endothelium.› Menurunkan risiko penyakit ateri koroner.

Page 48: Terapi DM Terkini

LDL-kolesterol› Goal terapi < 100 mg/dL.

Apo-B› Goal terapi < 90 mg/dL

Non-HDL-kolesterol.› Goal terapi <130 mg/dL.

HDL-kolesterol› Goal terapi > 50 mg/dL.

Trigleserid.› Goal terapi < 150 mg/dL.

Reomendasi :› Modifikasi pola hidup.› Statin ,fibrat, niacin,ezetimide.

Page 49: Terapi DM Terkini

LDL-C < 100 mg/dL.› LDL-C < 70 mg/dL DM & CHD.

HDL-C :› > 40 mg/dL (laki-laki) › > 50 mg/dL (wanita)

Trigliserida < 150 mg/dL.

Manfaat terapi:› Menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakit

atherosklerosis.

Page 50: Terapi DM Terkini

Aspirin dosis 75-162 mg/ hari› Strategi pencegahan primer :

› Diabetes tipe 1 & 2 lebih 10 tahun.› Laki-laki usia >50 th atau Wanita >60 th dengan faktor

risiko utama ( riwayat keluarga penyakit kardiovaskuler, hipertensi, merokok, dislipidemia atau albuminuria)

› Strategi pencegahan sekunder pada Diabetes dengan riwayat penyakit kardiovaskuler

Kombinasi aspirin (75-162 mg/dL) dan Clopidogrel (75 mg/hari) pada sindroma koroner akut.

Studi Anti-Thrombotic Trialist (ATT)› Aspirin : › Risiko kardiovaskuler 12 %.› Iskemia stroke 14%.

Page 51: Terapi DM Terkini

Pengendalian glukosa darah kunci keberhasilan mencegah komplikasi selain hipertensi dan lemak.

Pada kenyataannya sulit mengendalikan kadar glukosa terutama pada DM yang telah lanjut.

Penyebab kegagalan : perjalanan penyakit yang kronis, keterbatasan obat, faktor kepatuhan pasien, faktor petugas medis.

Page 52: Terapi DM Terkini

Cara mengatasi kegagalan : penggunaan kombinasi terapi yang rasional, perubahan pola hidup & kerjasama Klinisi-pasien-keluarga.

Metformin merupakan pilihan utama dalam terapi selain perubahan pola hidup.

Page 53: Terapi DM Terkini