Stéatohépatite dysmétabolique: diagnostic, scores de ...
Transcript of Stéatohépatite dysmétabolique: diagnostic, scores de ...
Stéatohépatite dysmétabolique:diagnostic, scores de risque, CAT
Dr Odile Goria
Hépatologie, CHU Rouen
6èmes rencontres régionales sur l’obésité 18 septembre 2020
Plan
• Introduction et épidémiologie de la NAFLD en France
• Diagnostic
• Gravité de la maladie hépatique: méthodes non invasives d’évaluation de la fibrose
• Prise en charge
Foie sain
Cirrhose
Stéatohépatite (NASH)
Stéatose (NAFL)
Maladie
stéatosique
du foie non
alcoolique =
NAFLD
Varices OesophagiennesCarcinome hépatocellulaire 3-5%/an
80%
20%
Accumulation de graisse dans le foie d’origine métabolique
Présence de signes inflammatoires +/-fibrose
Fibrose mutilante
Seule, la fibrose sévère (F3F4) est associée à la mortalité globale
229 patients NAFLD, biopsie hépatique, suivis 26 ans, 96 décès toutes causes
(48,8 (12,8) ans, 66% Hommes, 14% Diabète ; étude bicentrique Suédoise)
Ekstedt et al. Hepatology 2015
F0F2 pas de surmortalité,
NAS 0-4 ou NAS 5-8F0F2
F3F4
Seule, la fibrose (et non la NASH) est associée à la mortalité d’origine hépatique
Angulo, Gastroenterology 2015
Dulai, Hepatology 2017
Projection de l’évolution de la morbi-mortalité hépatique liée à la NAFLD en France entre 2015 et 2030
Estes C et al, J Hepatol 2018
+125%
+182%
+164%
Prévalence de la NAFLD en France
16,7%
2,6
0
20
40
60
80
100
Tous NAFLD
2,6 2,5
7,6
3,8 3,8
0
2
4
6
8
10
NAFLD tous NAFLD obèses NAFLDdiabétiques
NAFLD SyndMet
ALAT > N
Prévalence de la NAFLD et de la fibrose avancée
Prévalence de la fibrose avancéedans les sous-groupes à risque
Tau
x d
e p
atie
nts
(%
)Ta
ux
de
pat
ien
ts (
%)
Nord21,2
Meurtheet Moselle
21,5
Yonne23,5
Charente20,2
Calvados20,9
Indre etLoire20,9
Loiret20,1
Gironde14,6
HauteGaronne
14,9
LoireAtlantique
14,3
Rhônes13,2
Paris10,5
Vienne18
Côted’Armor
18,3
PyrénéesAtlantique
18
Ile etVilaine
15,9
Gard17
Bouchesdu Rhône
16,6
HautRhin18,2
Sarthe22,9
Nabi O, Paris, AASLD 2018, Abs. 1740 actualisé
Fibrose avancée
Cohorte représentative de pop française, sans conso OH excessive, sans maladie du foie connue, n=102 344
(187 000)
(7,2M)
16.7% 2.6%
0
20
40
60
80
100
Overall population NAFLD subject
NAFLD with advanced fibrosis NAFLD
7.2 M187,200
Population générale adultefrançaise métropolitaine,
sans consommation OH excessiveet sans maladie du foie connue
43.6 M
Serfaty 2019
n=
Prévalence de la stéatose et de la fibrose dans la population générale en France
18-2728-37
38-4748-57
58-6768-78 ans
18-2728-37
38-4748-57
58-6768-78 ans
Hommes(24,6%)
Femmes(10,1%)
Prévalence de la NAFLD (FLI>60): âge et sexe
%
Nabi O, Paris, AASLD 2018, Abs. 1740 actualisé
79,7(79-80,4)
63(61,6-64,4)
51,6(50,7-52,5)
0
20
40
60
80
100
Obèses DT2 ALAT> 40 UI/L
Prévalence de la NAFLD dans les groupes à risque
% (IC95%)
OR IC 95% p OR IC 95% p
Age 1,04 1,03-1,04 <0,0001 1,04 1,03-1,04 <0,0001
Sexe masculin 2,9 2,7-3 <0,0001 5,3 4,9-5,6 <0,0001
Obésité 45,4 43,2-47,8 <0,0001 115,7 100-125 <0,0001
DT2 9,5 8,8-10,2 <0,0001 2,6 2,4-3 <0,0001
HTA 4,5 4,3-4,7 <0,0001 1,8 1,6-1,9 <0,0001
HTG 12,9 12,4-13,5 <0,0001 5,9 5,5-6,3 <0,0001
ALAT>N 7,5 7,2-7,9 <0,0001 5,9 5,5-6,3 <0,0001
Facteurs prédictifs de NAFLD
OR non ajusté OR ajusté
OR IC 95% p OR IC 95% p
Age 4,2 4,2-4,2 <0,0001 4,1 3,5-3,7 <0,0001
Sexe masculin 7,6 5,3-11,5 <0,0001 7 4,7-10,7 <0,0001
Obésité 0,8 0,7-1 0,11 1,4 1,1-1,6 0,0005
DT2 4,5 3,5-5,2 <0,0001 2,4 2-2,9 <0,0001
HTA 3,5 2,9-4,3 <0,0001 1,7 1,7-2 <0,0001
HTG 0,8 0,7-0,9 0,028
ALAT>N 1,9 1,6-2,3 0,004 3,2 2,7-3,8 <0,0001
Facteurs de risque de fibrose avancée (Forns>6,9) chez les patients NAFLD
OR non ajusté OR ajusté
Diagnostic de la NAFLD
Cytolyse chronique
Hyper-ferritinémie
Stéatose échographie
Elévation Gamma-GT
Cytolyse chronique
Hyper-ferritinémie
Stéatose échographie
Elévation Gamma-GT
Motif de consultation
Eliminer autres causes (OH, virus, Wilson…)
Terrain métabolique(Obésité / Sd Met. / Insulino-R. / Diabète Type 2)
Très probable NAFLD
Diagnostic d’élimination !
Diagnostic d’élimination !
« Signes d’alarme »
Envisager biopsie hépatique
Cytolyse >5N
Ferritinémie >1000 µg/l, CST >45%
Sujet jeune, anticorps positifs
Autres pathologies auto-immunes
Augmentation des PAL
…
Cytolyse >5N
Ferritinémie >1000 µg/l, CST >45%
Sujet jeune, anticorps positifs
Autres pathologies auto-immunes
Augmentation des PAL
…
Ne pas s’arrêter aux
« évidences »
Tests non invasifs de fibrose hépatique
MRI
MRE
Indirects: ASAT, ALAT, plaquettes,
bilirubine, TP, albumine…
Directs: α2 macroglobuline,
hyaluronate, TIMP1, P3NP…
APRI, FIB4, eLIFTNAFLD fibrosis score
FibroMètre, Fibrotest, Hepascore, ELF
Marqueurs Tests
Co
ût
Dis
po
nib
ilité
Point SWE / 2D SWEFibrocan
Soins primaires
Centres secondaires
Centres tertiaires
TEST
S SA
NG
UIN
SEL
AST
OM
ETR
IE
Evaluation de la fibrose hépatique
Tests sériques gratuits ☺
Tests sériques payants �
Fibroscan®
NAFLD fibrosis score FIB 4
Fibrotest®Fibromètre VCTE ®
Performance des tests non-invasifs de fibrose de première ligne
93 92 9666 67 680
20
40
60
80
100
FIB4 NAFLD fibrosis score Fibroscan
VPNColonne1VPP
FIB4 NFS Fibroscan
<1,30 >2,67 < -1,455 >0,676 <7,9 >9,6
?30%
?30%
?15%
Xiao, Hepatology 2017
Evaluation non invasive de la fibrose dans les NAFLD (1)
• 938 patients NAFLD avec biopsie hépatique, Fibroscan® et tests sanguins
• Calcul du test combinatoire FibroMètreVCTE (FMVCTE : dureté hépatique + biologie : ASAT, gammaGT, plaquettes, TP, alpha2macroglobuline ; ajusté sur âge et sexe)
Boursier J, Angers, AASLD 2018, Abs, 1687 actualisé
Test AUROCSeuil
inférieurSe VPN
Seuilsupérieur
Spe VPPZonegrise
NFS 0,72 < -1,455 85,4 81,9 > 0,676 91,4 70,6 49,7
FIB4 0,76 < 1,30 77,5 79,2 > 2,67 95,1 79,2 42,0
Fibroscan 0,84 < 7,9 91,1 90,7 > 9,6 76,2 68,5 16,3
FMVCTE 0,87 < 0,384 86,2 87,6 > 0,715 90,5 82,1 22,8
• Le FibroMètreVCTE était le test le plus performant et le seul capable d’atteindre toutes les
caractéristiques suivantes : > 85 % sensibilité/VPN/spécificité ; > 80 % VPP ; 20 % zone
grise
Performance des tests par le diagnostic de fibrose avancée
Evaluation non invasive de la fibrose dans les NAFLD (2)
• Stratégie de diagnostic à grande échelle :
• Test simple en première ligne
• FibroMètreVCTE en seconde ligne
Boursier J, Angers, AASLD 2018, Abs, 1687 actualisé
1. NFS ou FIB4ou VCTE
F 0-2F 0-2
NFS < -1,455
FIB4 < 1,30
VCTE < 7,9 kPa
-1,455 ≤ NFS
1,30 ≤ FIB4
7,9 kPa ≤ VCTE
2. FMVCTE
F 3/4F 3/4BiopsieBiopsie
≥ 0,7150,384-0,714< 0,384
StratégieBiens
classésSe Spe VPN VPP
Taux de biopsies
NFS – FMVCTE 85,2 75,7 91,7 84,6 86,3 17,9
FIB4 – FMVCTE 83,5 71,0 92,1 82,2 86,1 13,9
FS – FMVCTE 87,8 82,2 91,7 88,2 87,3 17,6
Recommandations EASL 2016
Algorithme de dépistage de la fibrose, patients NAFLD*
Castera et al. Gastroenterology 2019
*Echographie / ALT GGT chez
Obésité
DT2
Sd Métabolique
Traitement de la NAFLD
• Régime méditerranéen• ↑ acRvité physique
• Objectif : perte de 7 à 10% du poids corporel (B1)
RÈGLES HYGIÉNO-DIÉTÉTIQUES TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE CHIRURGIE BARIATRIQUE
EASL
Règles hygiéno-diététiques
10
3226
6264
8890
100
0
20
40
60
80
100
Résolution NASH* Diminution NAS ≥2<5 ≥5-7 ≥7-10 ≥10 <5 ≥5-7 ≥7-10 ≥10
21/205 9/34 16/25 26/29 66/205 21/34 22/25 29/29
Résolution de la NASH Amélioration du NAS ≥2
9%
10%
Perte de poids (%) :
293 patients NASH
52 semaines régime+ exercice
Biopsie hépatiqueavant/après
Vilar-Gomes, Gastroenterology 2015
Traitement de la NAFLD
• Régime méditerranéen• ↑ acRvité physique
• Objectif : perte de 7 à 10% du poids corporel (B1)
RÈGLES HYGIÉNO-DIÉTÉTIQUES TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE CHIRURGIE BARIATRIQUE
EASL
RecommandationsHAS 2009
Chirurgie bariatrique
Evolution à long-terme de la fibrose après chirurgie bariatrique
Probabilité de disparition de la NASH
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Baseline 1 an 5 ans
p < 0,001 ns
3 (sévère)
2 (modéré)
1 (minime)
Pas de NASH
%
Brunt score inflammatoire
0
20
40
60
80
100
Baseline 1 an 5 ans
%
F4
F3
F2
F1
METAVIR fibrose
F0
p = 0,01 p = 0,003
Lassailly, Liver Meeting AASLD 2018
Traitement de la NAFLD
• Régime méditerranéen• ↑ acRvité physique
• Objectif : perte de 7 à 10% du poids corporel (B1)
• Patients NASH avec fibrose significative F ≥2 (B1)
• Stades plus précoces de NASH lorsqu’il existe des facteurs de risque de progression de la fibrose (B1)
RÈGLES HYGIÉNO-DIÉTÉTIQUES TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE CHIRURGIE BARIATRIQUE
EASL EASL
RecommandationsHAS 2009
Traitement pharmacologique
Pas d’efficacité démontrée : Metformine, AUDC, acides gras polyinsaturés, orlistat,
ezetimibe, saignées
• Sans aucune recommandation forte, la vitamine E peut être utilisée comme traitement de la NASH (B2)
• Le traitement doit être stoppé au bout de 6 mois s’il n’y a pas d’amélioration des transaminases sériques (C2)
• Aucune recommandation ne peut être faite si les transaminases sont normales en début de traitement (C2)
Autres traitements ayant montré une efficacité:• Thiazolidinediones (Pioglitazone, Rosiglitazone)• Analogue GLP-1 (Liraglutide)• Acide obéticholique
Drug/company (MoA)
FDA Fast Track for NASH
Breakthrough designation Sources: pipeline databases, company websites, competitive intelligence analysis. Preclinical: only selected projects to reach clinical development in 2016 are shown. More than one mode of action may be applicable for a given drug. *NASH compounds only. Projects with only NAFLD patients are not considered
● INT-767/Intercept
● PRX-106/Protalix
● GRI-0621/GRI Bio
● RTU-1096/Sucampo
● Solithromycin/Cempra
● VLX103/Verlyx
● IMM-124-E/Immuron
● NP-201 program/NGM/Merck
● DUR-928/Durect
● BMS-986171/BMS
● VK-2809/Viking ● Aramchol/Galmed
● AZD4076/AZ
● Elafibranor/Genfit
● GS-4997/Gilead
● BMS-986036/BMS
● NGM-282/NGM
● LY-3202328/Lilly
● GS-0976/Gilead Nimbus
● NC-101/Naia
● KBP-042/Nordic Bioscience
● A4250/Albireo
● MSDC-0602/Octeta
● ZGN-839/Zagfen
● Semaglutide/Novo
● NGM313/NGM Bio
● VK-0214/Ligand
● RYI-018/Ruiyi
● FXR/Allergan/Akarna
● EDP-305/Enanta
● LJN452/Novartis/NIBR
● GS-9674/Gilead
● Obeticholic acid/Intercept
● GKT831/GenKyotex
● Simtuzumab/Gilead
● Emricasan/Conatus
● Cenicriviroc/Allergan/Tobira ● GR-MD-02/Galectin
● ND-L02-s0201/Nitto Denko
● MN-001/MediciNova
● JKB-121/Taiwan J Pharma
● Bertilimumab/Immune Therapeutics
● TEV-45478/Teva
● PXS-4728/BI
● MGL-3196/Madrigal
● IONIS-DGAT2Rx/Ionis
● FG-3019/FibroGen
● BOT-191/BiOrion
● IVA-337/Inventiva
● saroglitazar/Zydus
● Volixibat/Shire
● DS-102/Afimmune
● DRX-065/DeuteRx
●MT-3995/Mitsubishi
● LMB-763/Novartis
● UD-014/Ube
X
X
X
X
X
X
X
X X
X
X
X
X
X
X
Interaction with company in progress
Not available for partnering
Covered by internal program
X Declined or MoA not interesting
Lipid metabolism
Anti-inflammatory
Glucose metabolism
Antifibrotic
Oxidative stress
Immunomodulatory
Other
Phase II Phase IIb Phase IIa Phase I Preclinical
Essais thérapeutiques
EASL
‡
source : Pipeline databases company websites
Conclusion
Que faire face à un patient adressé pour une NAFLD/NASH?
1/ Poser le diagnostic• NAFLD = diagnostic d’élimination
• Biopsie hépatique en cas de doute
2/ Evaluer la sévérité• Hépatique : tests non invasifs de fibrose
• (Extra-hépatique : diabète, risque cardiovasculaire)
3/ Traitement
• Toujours : règles hygiéno-diététiques
• Penser à la chirurgie bariatrique (indications HAS 2009)
• Traitement pharmacologique (NASH F≥2) : à venir
• En cas de cirrhose, recherche de varices oesophagiennes et
dépistage du carcinome hépato-cellulaire par échographie
hépatique semestrielle