State- of - the -Art: Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei GEP neuroendokrinen Tumorpatienten
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State-of-the-Art:
Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei
GEP neuroendokrinen TumorpatientenMichael GABRIEL
AKh Linz, Institut für Nuklearmedizin und Endokrinologie
Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Nuklearmedizin
18. Jänner 2013 OGN – Zell am See
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Die überwiegende Mehrzahl der ubiquitär vorkommenden Tumore entspringt
dem Gastrointestinaltrakt (ca. 67,5%) bzw. dem Bronchopulmonalsystem (ca.
25,3%).
Diese Art der Tumore zeigen häufig typische klinische Symptome (Diarrhoe
oder Flush), verursacht durch biogene Amine, Neuropeptide und
Neurotransmitter des Tumorgewebes (funktionell-aktiv)
Bei 40-60% aller Patienten liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits
Metastasen vor.
Somatostatinrezeptorexpression !!
Folie 2
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In: Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up
Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012Folie 3
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„Rezeptor-mediierte-Bildgebung“
Peptid-Hormon-Rezeptoren (SSTR)
Tumorzelle
Metabolisierung
Anreicherung
[68Ga]DOTA-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)
Als Beispiel das Somatostatin – Analogon([68Ga]DOTA-TOC)
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Affinity Profiles:
Folie 5
Kam et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2012) 39 (Suppl 1):S103–S112
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Radionuklidpeptidtherapie
Folie 6
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Lutetium-177 versus Yttrium-90
Folie 7
Nuklid Halbwertszeit (d)
Zerfallsart Max. Beta-Energie (MeV)
Optimaler Durchmesser von
Läsionen
90Y 2,7 Beta 2,27 3,4 cm
177Lu 6,7 Beta,
Gamma
0,497 2 cm
Physikalische Charakteristika von derzeit am meisten verwendeten Radionukliden für die Radionuklidtherapie
mit markierten SST-Analoga
177Lu ist durch seine Beta- und Gamma-Strahlung geeignet zur Therapie und kann zugleich für die Szintigraphie
und Dosimetrie genutzt werden.
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Combination Radionuclide Therapy Using
177Lu- and 90Y-Labeled Somatostatin Analogs Marion de Jong et al. J Nucl Med (46): 2005, suppl 1:13S-17S.
Folie 8
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Therapiemodalität:
Bei wem? Wie? Wann?
Folie 9
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Indikationen:
Folie 10
1.Die Anwendung der genannten Radiopharmaka ist bei
Patienten mit metastasierten / inoperablen Tumoren mit
deutlicher SSTR-Expression in der nuklearmedizinischen
Bildgebung (Szintigraphie / PET)
2.In erster Linie bei Patienten mit Tumoren neuroendokrinen
Ursprungs
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Kontraindikationen:
Folie 11
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Läsion(en) die keine SSTR-Expression aufweist(en)
• Lebenserwartung < 3 Monaten
• Karnofsky-Index < 50%
• Niereninsuffizienz (Serum Kreatinin > 1.7 mg/dl, 24 h-Kreatinin-
Harnausscheidung < 70 ml/min, GFR < 30ml/min)
• Ausgeprägte Blutbildveränderungen
• CRP-Anstieg als Indikator für eine akute Entzündung
• Laufende antitumorale Therapie wie Chemotherapie,…
• Bei weiteren Malignomen - Einsatz der PRRT individuell zu
entscheiden
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Cave! - Nierenfunktion
Diabetes Mellitus
Arterielle Hypertonie
Bodei L et al.
Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008)
35:1847–1856
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Protokolle:
90Y-DOTA-TOC
2-4 Einzelgaben
2000-4400 MBq Einzeldosis
Prätherapeutische Dosimetrie mit 111In-Oct
Abstand zw. den Therapien, 6-8 Wochen
„Basler Protokoll“
177Lu-DOTA-TATE
4 Einzelgaben
7400 MBq Einzeldosis
Therapiebegleitende Dosimetrie
Abstand zw. den Therapien, 6-10 Wochen
„Rotterdamer Protokoll“
Folie 13
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„Innsbrucker Protokoll“
Folie 14
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111111In-DOTA-TyrIn-DOTA-Tyr33-OCTREOTIDE-OCTREOTIDEDosimetrie
24h p.i. 48h p.i.
Primärtumor:
>50 Gy/GBq
Lebermetastasen:
>20 Gy/GBq
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Folie 16
Treatment Algorithm.
Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012
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Folie 17
Algorithm for the treatment of
patients with inoperable and/or
metastasized GEPNETs.
Kwekkeboom et al.
Endocrine-Related Cancer
(2010)
? ? ?
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Folie 18
1. Interdisziplinäres
Management
(„Tumorboard“)
2. Zentrumsbildung
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Ergebnisse – 90Y-DOTA-TOC
Folie 19
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2/3 objektives Ansprechen resp. Stabilisierung + Besserung der Symptome bei einem Großteil der Patienten mit CarcinoidsyndromJ Clin Oncol 28:1652-1659
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Gutes Therapieansprechen korreliert mit einem längeren Überleben ! - Analyse in 1109 PatientenJ Clin Oncol 29:2416-2423.
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Ergebnisse – 177Lu-DOTA-TATE
Folie 22
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Kwekkeboom et al. Kwekkeboom et al. J Clin Oncol J Clin Oncol 2008: 26:2124-2130.2008: 26:2124-2130.
Analyse der Therapieeffizienz in 310 Pts.
Analyse der Toxizität in 504 Pts.
Kumulative Aktivitäten von 27,8-29,6 GBq
4 Therapiezyklen
Therapieintervall von 6 bis 10 Wochen
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WirksamkeitWirksamkeit
Median Time to Progression in Patienten, die
keine PD hatten: 40 Mo.
Median OS von der Diagnose: 128 Mo.
Verglichen mit historischen Kontrollen -
Überlebensvorteil von 40 – 72 Mo.
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Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130.
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Prädiktoren für gutes Therapieansprechen
Kwekkoboom et al. J Clin Oncol 23:2754-2762.
+hoher initialer Tumoruptake
geringe Lebermetastasierung
-geringer Karnofsky-
Index
hohe Tumorload
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Folie 27
Gutes Therapieansprechen nach 5 Gaben 177Lu-DOTA-TATE;
Posttherapeutischer Scan
Patientin der Universitätsklinik für Nuklearmedizin Innsbruck
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Folie 28
Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130.
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Folie 29
68Ga vor PRRT 68Ga nach PRRT 18F-FDG nach PRRT
CT vor PRRT CT nach PRRT
34-jähriger Patient mit einem
metast. NE-Pankreastumor
vor und nach PRRT;
Zeichen einer
Entdifferenzierung mit
prognostisch schlechtem
VerlaufGabriel et al. J Nucl Med. (2009), 50:1427-1434
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Folie 30
NebenwirkungenNebenwirkungen
Akute:
- Übelkeit in 25%, Erbrechen in 10%
- Hormon-bezogene Krise in 6 Pts.
Subakute:
- Hämatolog. NW: WHO III,IV in 9,5%
- passagerer Haarverlust: 62% der Pts.
Schwerwiegende NW in 9 Pts.:
- Niereninsuffizienz in 2 Pts.
- Leberschaden in 3 Pts.
- MDS in 4 Pts.
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Quality of Life in 265 Patients with Gastroenteropancreatic
or Bronchial Neuroendocrine Tumors Treated with
[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate Khan et al. J Nucl Med 2011; 52:1361–1368
Folie 31
1. Global Health Status (GHS) / Quality of Life (QOL), Karnofsky Index,
and symptoms improved clinically significant .
2. There was no decrease in QOL in patients who had no symptoms
before therapy.
3. Improves the patients’ self-assessed QOL.
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Improved Control of Severe Hypoglycemia in Patients
with Malignant Insulinomas by Peptide Receptor
Radionuclide Therapyvan Schaik E et al. J Clin Endocrinol Metab 2011
Folie 32
1. Five patients with metastatic insulinomas had stable disease for a
mean period of 27 months. During these months, the patients were
without any hypoglycemic episodes. Finally, three of five patients died
because of progressive disease.
2. PRRT can stabilize tumor growth and can be very successful in
further controlling severe hypoglycemia in malignant insulinomas.
3. This resulted in improved survival outside the hospital setting.
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Männl. Pat., 68a, m, 2x 90Y-DOTA-TOC - Gesamtaktivität von 8580 MBq
Insulinom,
Primum im
Pankreas-
schwanz mit
ausgedehnter
hep. Filial.
68Ga-PET im Nov. 2010 68Ga-PET im Mai 2011
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Zusammenfassung:
Folie 34
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Folie 35
Wirksamkeit der PRRT
Author, year n Compound % Remission
Otte A, 1999 29 Y-90-DOTA-TOC 40
Paganelli G, 2001 30 Y-90-DOTA-TOC 23
Waldherr C, 2001 41 Y-90-DOTA-TOC 24
Virgolini I, 2002 154 Y-90-DOTA-LAN 14
Waldherr C, 2002 39 Y-90-DOTA-TOC 23
Chinol M, 2002 256 Y-90-DOTA-TOC 20
Teunissen JJ, 2004 50 Lu-177-DOTA-TATE 48
Paganelli G, 2002 87 Y-90-DOTA-TOC 28
Kwekkeboom DJ, 2005 131 Lu-177-DOTA-TATE 28
Forrer F, 2005 27 Y-90-TOC/ Lu-177-TOC* 25
Forrer F, 2006 116 Y-90-DOTA-TOC 27
Frilling A, 2006 20 Y-90-TOC/ Lu-177-TOC* 25
*In case of progression after 90Y-DOTA-TOC, 177Lu-DOTA-TOC was used
mean: 24%
range: 14-48%
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Zusammenfassung (2):
Rel. vergleichbare Ergebnisse; Lu-177 und Y-90;
Passageres NW-Profil; v.a. GI-NW, hämatologische NW;
Cave – dauerhafte Nierenschäden; speziell bei höheren Einzeldosen, Vorschäden, hoher Nierenuptake,…
Insgesamt gute Verträglichkeit und Benefit für QOL.
Grundsätzlich bei früherem Einsatz bessere Ergebnisse;
Responder zeigen auch ein längeres progressionsfreies Überleben
Folie 36
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Quo Vadis?
- Herausforderungen für
die Zukunft
Folie 37
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Folie 38
1. Therapiemodalität:
- Fraktioniert vs. hochdosierte Aktivitäten;
- Lu-177 / Y-90
2. Kombinationen mit anderen Therapie-(formen),
z.B.: Capecitabine, SST-Analoga, SIRT,…
3. Neue Isotope: Bi-213,…
4. Verbesserter Nierenschutz
5. Prospektive randomisierte Vergleichsstudien, ev.
auch im (neo-)adjuvanten Setting
6. Klare Therapiekonzepte bei NET-Patienten
7. Finanzierung - Zentrumsbildungen
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Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!
Folie 39