STABILITAS OBATKULIAH PILIHAN S1

PHARM DR JOSHITA DJAJADISASTRA, MS, PhD2008

ACUAN YANG DIGUNAKAN FDA Guideline 1984, 1987 Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000 Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980 Chemical Stability of Pharmaceuticals,

Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986 IFSCC Monograph number 2, The

Fundamentals of Stability Testing, 1992 Physical Pharmacy, Martin, 2006

STABILITAS KIMIA:MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI

ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI

Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik 1

Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer

Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan

faktor lain thd laju reaksi Penguraian dan penstabilan obat Analisis kestabilan dipercepat

ZERO-ORDER REACTION:loss in color of a product, suspension

- dA/dt = k0 re orde 0 ; - dA/dt = k[A] reaksi orde 1

Integrated between initial absorbance A0 at t0 and At, the absorbance after t hours :

Ao At dA = - k0 0t dt At A0 = - k0t At = A0 k0t A t1/2 = A0/k0 t

FIRST-ORDER REACTION 2 H2O2 = 2 H2O + O2 - dC/dt = kC Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving : CoC dC/C = - k 0t dt ln C - ln C0 = - k(t-0) ln C = lnC0 kt log C = log C0 kt/2.303 k = 2.303/t log C0/C C = C0e-kt

C = C0 10-kt/2.303

k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t90 = 0,105/k t1/2=2,303/k log a/a-x = 2,303/k log 500/250=0,693/k

C0

C0

Ct

t1/2

-dC/dt

Time

Concentration

Log C

t

-k/2,303

SECOND-ORDER REACTION A + B produk a b -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] dx/dt = k(a-x)(b-x) Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2

ox dx/(a-x)2 = k 0t dt (1/a-x)-(1/a-0) = kt k = 1/at (x/a-x) k = l mol-1 det-1

t1/2 = 1/a k; t90 = 1/9a k

x/a(a-x)

t

k

Jika [A] = [B]

Jika [A] tidak sama dengan [B] Integrasi persamaan laju menghasilkan :

2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

log b(a-x)/a(b-x)

t

(a-b)k/2,303

CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat

yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut

Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut

- Grafik orde nol : c vs t - Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t

Lanjutan

Dengan cara waktu paruh Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1

Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka

(t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1)

log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1 n = log (t1/2)1 /(t1/2)2 / log C2 /C1 + 1

KONDISI PENYIMPANAN Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh Tetapan Dielektrik Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa

spesifik,katalitis asam-basa umum Pengaruh zona iklim dunia

PENGARUH SUHU :PERSAMAAN ARRHENIUS

k = A. e-E/RT\ log k = log A E/2,303R . 1/T k = tetapan laju reaksi E = energi aktifasi R = tetapan gas T = temperatur Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap

kenaikan suhu 10oC Dengan menentukan harga k pada berbagai

suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh E dari kemiringan garis dan A dari intersep

Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian

logk

1/T

- E/2,303R

PENGARUH KELEMBABAN : HIDROLISIS OBAT DAN USAHA

PENCEGAHANNYAPenguraian obat : hidrolisis, oksidasi,

isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll

Hidrolisis: sediaan larutan dalam air Ester:etilasetat; Amida: prokainamida

hidrolisis molekuler Air+ion garam asam/basa lemah

hidrolisis ionik Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp

hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida

LANJUTAN Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH-

katalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain

Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa: katalisis asam basa umum

Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan laju penguraian dan 2)konsentrasi obat yang akan terurai sampai sekecil mungkin

PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS

Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil

Metode kompleksasi shg laju reaksi turun

Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut

Menghilangkan air:dry syrup Solubilisasi miselar dengan surfaktan

PENGARUH CAHAYA: OKSIDASI OBAT DAN USAHA

PENSTABILANNYA Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari

molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi)

Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh Radikal bebas reaksi berantai Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung

pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi oksigen

PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI

Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert 3)penambahan antioksidan

Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert 2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah

TEORI TABRAKAN Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan

kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga akibatnya molekul bergerak acak

Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur

Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi dari nol ke atas

Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat, maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum distribusi Nerntz :

fi = Ni/Nt = e-Ei/RT

TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI : tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang mempunyai energi yg cukup utk berreaksi :

Laju = P Z NiZ = jumlah tabrakan per detik per cm3P = faktor probability sterik untuk

tabrakan yang menghasilkan reaksiSubstitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ) NtRate = k [konsentrasi]k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A e-Ei/RTA = P Z ; Ea = Ei

(A)(B)*-B)---(A

Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan kompleks teraktivasinya.

Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu produk.

A + B (A----B)* PMolekul reaktan Kompleks teraktivasi Produk normal

Laju pembentukan produk :

Laju = v(A----B)* (1)v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk

Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi :

K* =

Teori keadaan transisi

Sehingga :

(A----B)* = K*(A)(B) (2)

dari persamaan (1) dan (2) diperoleh :

Laju = (vK*)(A)(B) (3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka :

Laju = k(A)(B) (4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat :

k = vK* (5)

Hukum TermodinamikaGo = -RT ln Katau K = e -Go/RT (6) K* = e -G * /RT

dan Go = Ho - T So (7)

Dimana : Go adalah energi bebas standar Ho adalah entalpi standar So adalah entropi standar)

dengan mengganti K dengan K* dan melakukan substitusi terhadap persamaan (5), diperoleh :

k = ve -G*/RT (8) kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh :

k = ve (-H*+ T So) /RT k = (ve S*/R) e-H*/RT

Berdasarkan Hukum Arrhenius

A = ve S*/R (9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi keadaan transisi :

Ea = H* = E* + P V*

Dimana umumnya V* = 0; sehingga

Ea = E*

Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur terhadap laju reaksi dengan persamaan umum :

k = (ve S*/R) e-E*/RT (10)

Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan dapat ditulis :

v = NhRT

dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor mempunyai

harga sekitar 1012 -1013 detik-1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana S* = 0 maka e S*/R = 1. Sehingga :

(11)

NhRT

NhRT

e S*/R e -E*/RT

k = 1013 e-Ea/RT

k = R = 8,314x107erg/mol.der

R = 1,987 cal/mol.der

N = 6,023x1023 molekul/mol

h = 6,62x10-27erg.detik/molekul

k = 1013 e-Ea/RT

Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor e S*/R

Jika S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanyaJika S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya

Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi :[persamaan (9) dan (11) dan A = PZ PZ = Nh

RTe S*/R

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh, maka

P = e S*/R

PENGARUH PELARUT Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan: 1. Tekanan dalam relatif 2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus

dikoreksi dengan memasukkan koefisien aktivita Reaksi bimolekular : A + B (AB)* Produk Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis

dalam bentuk aktifita sebagai: K* = a* = C* * aAaB CACB AB dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan

transisi aA dan aB = aktivita reaktan dalam keadaan normal

Laju = RT C* = RT K* CACB ABNh Nh *

dan

k = Laju = RT K* AB CACB Nh *

Log k = log ko + log A + logB log*

atau k = k0 AB * dimana, k0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer

tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal. Koefisien aktifita () dapat menghubungkan sifat dari zat

terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat terlarut dalam larutan encer tidak terhingga.

Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k0 = k

2 koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang

tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer log 2 = V2 ( 1 2 )2 2,303RT dimana, V2 = volume molar zat terlarut 1 dan 2 = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat

terlarut

Log k = log ko + logA + log B - log *

log k = log k0 + VA (1 A)2

2,303RT + VB (1 B)2

2,303RT - V* (1 *)2

2,303RT

dimana, VA, VB dan V* dan A, B dan *volume molar dan parameter kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (AB)*

Besaran 1 adalah parameter kelarutan pelarut

Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari pelarut

Log k = log k0 + V (A + B - *)

2,303RT1.Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan

pelarutnya, maka * 02.Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya,

maka A dan B > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarut dibandingkan laju dalam larutan ideal.

Jika sebaliknya: Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga A dan

B 0, sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu * > 0, maka (A + B - *) akan mempunyai harga negatif yang cukup besar dan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.

Kesimpulan:1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai

tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi daripada reaktan.

2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.

PENGARUH KEKUATAN IONReaksi antar ion :AZA + BZB (A.B)*(ZA+ZB) produkPersamaan Debye-Huckel : log i = - 0,51 zi2

Ket : A dan B = reaktan

Z = muatani = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25C )

= kekuatan ion

maka dapat ditulis : log A + B - AB*

= - 0,51 zA2 - 0,51 zB2 + 0,51 (zA + zB)2

= - 0,51 {zA2 + zB2 (zA2 + 2zAzB + zB2)}

= 0,51 . 2 zAzB = 1,02 zAzB

substitusi ke persamaan :log k = log k0 + log A + B - AB* maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzB

pengecualian :1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan

encer), maka zAzB = 0log k = log k0

1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan tertentu), makalog k = log k0 + bket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan efek ini adalah :

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

Ln k = ln k = ~ - NZ AZ B e 2 1 RTr

Dimana : k = konstanta laju reaksi dalam medium

dengan konstanta dielektrik tidak terbatas N = bilangan avogadro ZAZB = muatan kedua ion e = satuan muatan listrik r= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi

LANJUTAN

Untuk reaksi antarion dengan muatan berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi

PENGARUH KATALISIS TERHADAP TETAPAN LAJU

Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan) Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana

asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat

- Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi

Katalis positip : mempercepat reaksiKatalis negatip : memperlambat reaksi

Mekanisme Kerja Katalis Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat

antara [senyawa kompleks] Katalis + produk Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah

mekanisme proses dan kecepatannya bertambah Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt

CH3, yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan

atom bebas atau radikal sebagai zat antara Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan -

pemutusan rantai atau tahap terminasi Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai

Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair - homogen)

Katalis heterogen : katalis dan pereaksi membentuk fase terpisah dalam campuran

Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada dinding wadah : platinaprosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis

Katalis Asam Basa Spesifik

Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula Ostwald&Arrhenius : kemampuan

mengkatalisis dari katalis asam adalah karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi hidrogennya

Katalis basa : konsentrasi ion OH-

Hidrolisis Ester

Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak memperlihatkan aktifitas bermakna

Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S] kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion

hidrogen. Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi

= 2, tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ion hidrogen tetap.

Laju reaksi orde satu : v = kobs [S] kobs = kH+ [H+]

Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = kOH- [OH-]

Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis, laju reaksi adalah : v = ko [S] + kH+ [H+] [S] + kOH- [OH-][S]

k = v / [S] Maka k (tetapan laju orde 1) :

k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-] ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2

dikatalis oleh H+ dan OH- kW =[H+][OH-] k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+] k = ko + kH+ Kw/[0H-] + kOH- [0H-]

Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion hidrogen) : kobs = k H+ [H+]

log kobs = log [H+] + log k H+ log kobs = -(-log [H+]) + log k H+ log kobs = - pH + log k H+ y x intersep

Sehingga kurva log kobs terhadap pH larutan memberikan garis lurus dengan kemiringan -1

Katalisis Asam Basa Spesifik

Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum adalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan dipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalis tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan

Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S], sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini (biasanya lambat)

Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang paling baik

SKRABAL

Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau kOH-, maka bagian datar dari kurva tidak ada, kedua garis akan berpotongan dengan tajam (b).

Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh kurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh kurva d

Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva e dan f

Skrabal

Menggambarkan log k terhadap pH larutan

ac

b

d e

f

Katalisis Asam Basa Umum

Larutan dapar digunakan untuk mempertahankan larutan pada pH tertentu

Reaksi katalisis terjadi karena salah satu komponen dapar yang dapat mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM yang bergantung pada komponen katalitik asam atau basa

Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi katalisis asam basa umum memperlihatkan penyimpangan dari profil katalisis asam basa spesifik.

Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam katalisis basa spesifik, karena adanya katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan garis profil laju-pH +1.

Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat dapat juga memperlihatkan penyimpangan profil laju-pH.

Pembuktian katalisis Asam Basa Umum dibuktikan dengan : Menentukan laju degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar dengan pH sama (perbandingan asam dengan basa tetap), yang dibuat dengan konsentrasi komponen dapar yang menaik

Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan :

k = ko + ki ci ko = tetapan laju spesifik dalam air

ci = konsentrasi katalitik Iki = koefisien katalitik

Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis asam basa spesifik saja, persamaaan menjadi :

k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]

CONTOH SOAL

Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC dalam larutan yang mengandung 0,030 M HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1

Jika konstanta laju reaksi spontan ko=0,0010, hitung koefisien katalitik kH . Katalisis yang disebabkan ion hidroksil dalam larutan asam ini dapat diabaikan.

K = ko + kH[H+] + kOH [OH-]

KONDISI IKLIM DUNIA

Zona Iklim Tempat Suhu rata2 tahunan

Kelembaban udara

Kondisi Penyimpanan

I. Temperate climate/Sedang

Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia

< atau = 15oC

Tanpa batas

21oC/45%RH

II.Mediteranean dan subtropik

Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat

15-22oC Tanpa batas

25oC/60%RH

III.Panas dan kering

Sahara,Arab Saudi, Australia

>22oC 22oC < atau = 60%

30oC/70%RH

ANALISIS KESTABILAN YANG DIPERCEPAT

Nilai tetapan laju dinaikkan dengan menaikan suhu, plot c vs waktu

Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis pada suhu ruang

Harga k25o digunakan untuk memperoleh kestabilan obat pada suhu penyimpanan biasa

PENGURAIAN OBAT PADA SUHU YANG DINAIKKAN

40O

50O

60O70O

KONSENTRASI

WAKTU

KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR

LOG K

1/T X 1062900 3100 3300

70oC

60oC

50oC

40oC

30oC25oC

20oC

3500

SOAL 1 Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung

325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml KELARUTAN ASPIRIN PD 25Oc 0.33 g/100 ML.

pH 6 Laju reaksi dlm lar orde 1, k = 4.5 x 10 6 detik-1 Hitung k orde 0, t90 ko = k [aspirin dlm lar] Ko = 1.485 x 10 6 g/100 ml.detik-1 [A] = [Ao] kot 0.9[Ao] = [Ao] kot90 kot90 = 0,1[Ao] t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = ..hari

SOAL 2K1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC

dan pH 5,8. Solubility ampisin 1,1g/100 ml.

Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml.

a) ko=k [ampisilin]b) Waktu t90 (shelf life)pada 35oCc) Formulasi larutan, shelf life ?

Soal 3

Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt diikuti dengan mengukur volume oksigen yang dibebaskan. Konsentrasi H2O2 yang masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml . Konsentrasi awal 57,90 ml. a) Hitung k b) Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25 menit

k = 2,303/t. log a / a-x

Soal 4

Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal ?

k = 2,303/t log a / a-x

Soal 5 Penyabunan etil asetat pada 25oC Etilasetat + NaOH Naasetat + alkohol Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH

sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi

k = 1/at . [x/a-x] t1/2 = 1/ak

Soal 6 AB mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada

50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, E, A

Waktu (jam) Konsentrasi pd 50oC

Konsentr. Pd 60oC

Konsent. Pd 70oC

0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M

10 0,49 -0,3098 0,48 0,45

30 0,47 -0,3279 0,46 0,43

60 0,43 -0,3665 0,42 0,38

90 0,40 -0,3979 0,37 0,30

120 0,35 --0,4559 0,32 0,25

STABILITAS OBAT KULIAH PILIHAN S1ACUAN YANG DIGUNAKANSTABILITAS KIMIA: MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASIZERO-ORDER REACTION: loss in color of a product, suspensionFIRST-ORDER REACTIONSlide 6Slide 7SECOND-ORDER REACTIONSlide 9Jika [A] tidak sama dengan [B]CARA MENENTUKAN ORDE REAKSILanjutanKONDISI PENYIMPANANPENGARUH SUHU : PERSAMAAN ARRHENIUSPENGARUH KELEMBABAN : HIDROLISIS OBAT DAN USAHA PENCEGAHANNYALANJUTANPERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISISPENGARUH CAHAYA: OKSIDASI OBAT DAN USAHA PENSTABILANNYAPERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASITEORI TABRAKANSlide 21Slide 22Slide 23Slide 24Slide 25Slide 26Slide 27PENGARUH PELARUTSlide 29Slide 30Slide 31Slide 32Slide 33Slide 34PENGARUH KEKUATAN IONSlide 36Slide 37PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIKSlide 39Slide 40PENGARUH KATALISIS TERHADAP TETAPAN LAJUMekanisme Kerja KatalisSlide 43Katalis Asam Basa SpesifikHidrolisis EsterSlide 46Slide 47Slide 48Slide 49SkrabalKatalisis Asam Basa UmumSlide 52Slide 53Slide 54CONTOH SOALKONDISI IKLIM DUNIAANALISIS KESTABILAN YANG DIPERCEPATPENGURAIAN OBAT PADA SUHU YANG DINAIKKANKURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMARSOAL 1SOAL 2Soal 3Soal 4Soal 5Soal 6