STABILITAS OBAT
-
Upload
dona-so-sweet -
Category
Documents
-
view
214 -
download
28
Transcript of STABILITAS OBAT
![Page 1: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/1.jpg)
STABILITAS OBATSiti Nani Nurbaeti., M. Si., Apt.
![Page 2: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/2.jpg)
PENTINGNYA STABILITAS OBAT
Degradation products may result in adverse events or be unsafe
· Instability may cause - Undesired change in performance, i.e.
dissolution/bioavailability - Substantial changes in physical
appearance of the dosage form causing product failures · Requirement for approval by
regulatory agencies
![Page 3: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/3.jpg)
![Page 4: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/4.jpg)
BEBERAPA FAKTOR INSTABILITAS OBAT 1. OBAT DAN EKSIPIEN
chemical structure impurity profile physical form moisture content particle size surface area morphology
![Page 5: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/5.jpg)
2. FORMULATION
drug:excipient ratio processing method mixing/milling powder packing
![Page 6: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/6.jpg)
3. LINGKUNGAN
temperature relative humidity packaging light oxygen
![Page 7: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/7.jpg)
PENDAHULUAN
• Obat dan produk obat dapat mengalami beberapa macam degradasi, antara lain :
1. Dekomposisi Kimia- Hilangnya obat aktif, dimana struktur
molekul obat mengalami perubahan. - Contoh asetosal berubah menjadi as. Salisilat
+ as. asetat- Hilangnya “Pharmaceutical elegance” seperti
timbul bau yang tidak enak, perubahan warna, problema rasa
- Terbentuknya produk yang toksis
![Page 8: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/8.jpg)
• Suatu obat rusak didalam efek farmakologi dapat terjadi tiga hal :
1. Masih berefek2. Tidak aktif / tidak berefek3. Toksik
![Page 9: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/9.jpg)
Tiga hal tersebut menentukan waktu kadaluarsa
Contoh : Tetrasiklin berubah menjadi anhidro
tetrasiklin, mengalami perubahan menjadi bentuk epimer yang bersifat toksik
![Page 10: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/10.jpg)
2. Dekomposisi fisika- kristal-kristal obat dapat mengalami
perubahan (polimorfi)- Nitrogliserin mengalami vaporisasi (padat
menjadi gas)- Iodium berubah bentuk dari padat menjadi
gas- Perubahan estetika bentuk sediaan yang
menjadi rusak seperti suspensi mengalami pengendapan, atau emulsi pecah
![Page 11: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/11.jpg)
3. Degradasi / kontaminasi mikrobial sediaan steril
- Untuk obat-obat injeksi harus steril masuk ke dalam jaringan
- Produk obat mata- Produk kosmetika terutama yang
penggunaanya dekat dengan mata- Alat-alat bedah
![Page 12: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/12.jpg)
DRUG DEGRADATION RUTE
Dekomposisi kimiawi meliputi peristiwa :1. Solvolisis2. Oksidasi3. Photolysisi4. Pyrolisis5. Dehidrasi6. Racemization7. Hydration8. Dekarboksilasi9. Inkompatibilitas10.Rearrangement
![Page 13: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/13.jpg)
SOLVOLISIS
Merupakan degradasi utama yang disebabkan oleh pelarut. Pelarut dapat merusak obat yang dibawanya. Contoh : pelarutnya air maka terjadi peristiwa hidrolisis
![Page 14: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/14.jpg)
OKSIDASI
Bukan merupakan rute degradasi utama, karena oksidasi umumnya diakibatkan oleh lingkungan
Oksidasi sering melibatkan radikal bebas dan yang diikuti reaksi-reaksi berantai, dan dalam fase gas dapat mengakibatkan ledakan
![Page 15: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/15.jpg)
PHOTOLYSIS
Kerusaan oleh sinar energi tinggi
![Page 16: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/16.jpg)
DEHIDRASI
Keluarnya air dari kristal Contoh : tetrasiklin menjadi anhidro
tetrasiklin
![Page 17: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/17.jpg)
RACEMMIZATION
Adanya campuran rasmeik Contoh : warfarin (koagulan) mempunyai
bentuk R dan S Talidomid mempunyai bentuk rasemi
terjadi malformasi sehingga menyebabkan cacat
![Page 18: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/18.jpg)
HYDRATION
Terjadinya peristiwa penyerapan air sehingga menjadi lembek dan mencair sehingga terjadi solvolisis
![Page 19: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/19.jpg)
RUTE DEGRADASI OBAT MELALUI OKSIDASI
Pada tahun 1987 dalam pedoman stabilitas menyatakan “ kondisi / lingkungan juga harus dievaluasi dalam studi stabilitas dalam larutan atau suspensi dari obat terutama kandungan oksigen dalam lingkungan “
Reaksi oksigen relatif jarang terjadi dalam sediaan obat sebagai reaksi utama, umunya reaksi kedua
![Page 20: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/20.jpg)
MEKANISME OKSIDASI
Interaksi substansi obat (A) dengan oksigen A + O2 Products Contoh captopril yang mengandung grup
thiol disimboliskan dengan ASH 2 ASH + 2 M++ 2 {AS.} + 2 H+ + 2 M+ 2 {AS.} AS . SA 2 M + + O2 2 M++ + O2, 2- O2 + 2 H+ H2O + 0.5 O2
![Page 21: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/21.jpg)
2 ASH + 0.5 O2 AS . AS + H20 Ketika dekomposisi captopril tanpa ada
metal,maka akan terjadi reaksi autooksidasi
![Page 22: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/22.jpg)
Ketika oksidasi menjadi reaksi utama, hal tersebut menjadi hal yang seirus karena formulasi sediaan obat menjadi sangat sulit
Contoh : vitamin A
![Page 23: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/23.jpg)
OKSIDASI
Reaksi oksidasi sebagain besar merupakan reaksi satu elektron.
Dalam reaksi hidrolisa, reaksinya merupakan reaksi dua elektron
Reaksi oksiggen berlangsung melalui reaksi “free radical atau free radical like”
Kebalikan dari reaksi oksidasi adalah reaksi reduksi
Reaksi redoks merupakaan proses transfer elektron
![Page 24: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/24.jpg)
Oksidasi aldehid cair seperti benzaldehid terjadi dengan suatu mekanisme radikal bebas dan dipengaruhi oleh panas dan cahaya.
Dalam kebanyakan reaksi oksidasi, laju reaksi berbanding lurus dengan konsentrasi dari molekul pengoksidasi tetapi mungkin tidak bergantung pada konsentrasi oksigen
. Reaksi ini biasa dikatalisisoleh logam berat dalam jumlah kecildan peroksida organik.
![Page 25: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/25.jpg)
REPRESENTASI SISTEM REDOKS
![Page 26: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/26.jpg)
AUTOOKSIDASI
Merupakan oksidasi yang terjadi secara spontan dalam kondisi “mild” (tidak ekstrem), sebagian besar reaksi ini adalah reaksi radikal bebas (free radical).
Biasa diinisiasi oleh sejumlah kecil pengotor seperti ion dan hidroperoksida
Radikal bebas : senyawa kimia yang mempunyai elektron tak berpasangan
![Page 27: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/27.jpg)
AUTOOKSIDASI
Merupakan rute kedua setelah hidrolisis dan; solvolisis dalam degradasi obat Beberapa obat yang dioksidasi oleh oksigen 1. p-amino benzoic zcid, apomorfin, asam
askorbat2. Kaptopril, klorpromazin, sianokobalamin,
dexametason, dubaotamin, edrophonium, epinefrin, ergometrin
![Page 28: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/28.jpg)
3. filipin, fumagilin, heparin, gentamisisn, hidrokortison, isoamilnitrit, isoproterenol, kanamicin
4. Metipdopat, metaraminol, metklorpramid, morfin, neomicin, nifedipin, norepinefrin, novobiocin
5. papaverin. Paraledhid, penicillin, penileprin, fisostigmin, prednisolon, prednison, prenazon, [rokain, procarbazin
![Page 29: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/29.jpg)
6. reserpin, recorcinol, roboflavin, infampisis, streptomicin, sulfadiazin, sulpyrin
7. terpen, tetrasiklin, tiamin, tiklopidin, tobramicicn, tubocurarin, vitamin A, D, E
![Page 30: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/30.jpg)
Penurunan kualitas minyak sangat dipengaruhi oleh keberadaan asam lemak yang dikandungnya. Faktor yang menjadi penyebab utama menurunnya kualitas minyak adalah ketengikan, yaitu proses oksidasi oleh oksigen dari udara terhadap lemak yang
mengakibatkan minyak menjadi tidak layak dikonsumsi[3,4]. Minyak
yang rusak akibat oksidasi akan menghasilkan bahan pangan dengan rupa yang kurang menarik dan cita rasa yang tidak enak, serta kurang baik untuk kesehatan[5]
![Page 31: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/31.jpg)
Reaksi oksidasi pada obat dibagi menjadi: Oksidasi gugus aromatik, Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik, Oksidasi sistem C-N, C-O & C-S Oksidasi alkohol dan aldehid.
Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik Karbamazepin, dimetabolisis menjadi
karbamazepin -10, 11- epoksida yang stabil dan berkhasiat sebagai antikejang.
![Page 32: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/33.jpg)
Oksidasi Atom C Benzilik Atom C yang terikat cincin aromatic pada
posisi benzilik, dapat mengalami metabolik oksidatif menjadi alkohol.
![Page 34: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/35.jpg)
Oksidasi Atom C alifatik dan Alisiklik Metabolik oksidatif dari pusat C alifatik dapat
terjadi pada gugus metil ujung (oksidasi ω) menghasilkan alcohol primer, atau pada pusat C sebelum gugus ujung (oksidasi ω-1) menghasilkan alcohol sekunder.
![Page 36: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/37.jpg)
Oksidasi Sistem C-N Salah satunya adalah Oksidasi amin tersier
alifatik dan amin alisiklik (Reaksi N-dealkilasi oksidatif). Pada reaksi oksidasi amin tersier alifatik, mula-mula terjadi hidroksilasi pada Cα membentuk senyawa antara karbinolamin yang tidak stabil dan secara spontan mengalami pemecahan heterolitik pada ikatan C-N menghasilkan amin sekunderdan karbonil (aldehid atau keton).
![Page 38: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/39.jpg)
TUGAS
Pilih salah satu obat kemudian jelaskan mekanisme dan rekasi oksidasi
![Page 40: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/40.jpg)
AUTOOKSIDASI
Dalam ground state oksigen berbentuk doublet, kemudian terkeksitasi menjadi bentuk triplet sehingga bentuk ini oksigen mejadi lebih reaktif sehingga dapat menimbulkan radikal bebas
![Page 41: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/41.jpg)
KINETIKA OTOKSIDASI
Reaksi inisiasi Reaksi propagasi Reaksi terminasi
![Page 42: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/42.jpg)
FREE RADICAL AUTOOKSIDASI Paling banyak terjadi dilingkungan berair Radikal bebas adalah atom atau molekul
yang memilik elektorn tunggal Radikal bebas adalah molekul atau atom
yang mengandung 1 atau lebih electron tidak berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH, dan molekul oksigen O-O. Radikal ini cenderung untuk menarik electron dari zat lain sehingga terjadi oksidasi
Tiga tahapan dalam reaksi ini adalah 1. Inisiasi2. Propagasi3. Terminasi
![Page 43: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/43.jpg)
INISIASI
RH R . Radikal bebas dihasilkan pada tahap inisiasi Tahap inisiasi terjadi pada periode tertentu.
Periode ini disebut sebagai periode induksi Bisa dikatal;isis oleh ion logam (Fe, Cu, Co,
Mn), cahaya, panas, dan basa
![Page 44: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/44.jpg)
INISIASI YANG DIKATALISIS ION LOGAM
Ion logam menginisiasi reaksi autooksidasi melalui reaksi langsung dengan substrat dana atau hidroperoksida dalam sistem pengotor atau terbentuk pada tahap propagasi
Asam askorbat mengalami reaksi autooksidasi dan secara kuat dikatalisis oleh ion logam seperti Fe3+ dan Cu 2+
![Page 45: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/45.jpg)
INISIASI OLEH CAHAYA
Saat dipaparkan cahaya, molekul organic akan menyerap E (energi)
E = h c / λ = h v C = kecepatan cahaya H = konstanta plank λ= panjang gelombang
![Page 46: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/46.jpg)
Sinar UV bisa memotong ikatan kovalen, karena E ikatan 90 – 100 kCal/mol
![Page 47: STABILITAS OBAT](https://reader031.fdocuments.us/reader031/viewer/2022012316/55cf9a5d550346d033a16398/html5/thumbnails/47.jpg)
Inhibitor atau antioksidan bekerja dengan memberikan elektron dan atom hydrogen yang dapat diterima oleh radikal bebas dengn mudah, dan proses ini menghentikan reaksi berantai. Inhibitor termasuk senyawa OH dan NH seperti pirogalol, ammonia, dan macam-macam amina.