04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 1

PATHOLOGY

Pathology is literally the study (logos) of suffering (pathos)

Traditionally divided into general & special / systemic pathology

Four aspects: etiology pathogenesis morphologic changes functional

derangement and clinical significance

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 2

Cellular responses to injury

• Acute cell injury Reversible cell injury Irreversible cell injury (cell death)

Necrosis Apoptosis

• Subcellular alterations in sublethal and chronic injury

• Cellular adaptations• Intracellular accumulation• Cell aging

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 3

Pengertian dasar dalam jejas sel• Jawaban sel terhadap stimuli/jejas tergantung pada jenis jejas,

lamanya, dan beratnya• Akibat jejas tergantung pada jenis sel, keadaan/status sel

(nutrisional, hormonal, dll), serta daya adaptasi (otot lurik tahan 2-3 jam, otot jantung hanya tahan 20-30 menit)

• Ada 4 sistem intraselular yang rentan:1. Keutuhan membran sel homeostasis ionik dan osmotik2. Respirasi aerobik penting dalam produksi energi ATP3. Sintesis protein4. Keutuhan aparatus genetik

• Elemen struktural dan biokimiawi sangat erat• Perubahan morfologik terjadi sesudah perubahan kimiawi

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 4

The relationships between normal,

adapted, reversible injured, and dead cells

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 5

ETIOLOGY OF CELL INJURY

• Oxygen deprivation• Physical agents• Chemical agents• Infectious agents

• Immunologic reactions• Genetic derangements• Nutrition imbalances

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 6

Mekanisme Jejas Sel

Fakta• Banyak penyebab jejas sel, tetapi tidak

semuanya fatal• Banyak makromolekul, enzim, dan organela

dalam sel yang saling tergantung sulit menentukan target pertama jejas

• “Point of no return” pada dasarnya masih sulit ditentukan letaknya (”cut-off point” yang tepat?)

• Tidak ada satu jalur final ke kematian sel yang umum.

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 7

Sequence of events in ischemic injury

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 8

Schematic representation of a normal, reversible,

and irreversible injury

(ultrastructural changes)

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 9

The consequences of increased cytosolic calcium

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 10

Mechanism of membrane damage in ischemia and reperfusion

REPERFUSION

Loss of intracellular amino acids

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 11

CCl4 toxicity: cellular events fatty change

and necrosis

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 12

Jejas KimiawiAda 2 bentuk mekanisme umum:• Bahan yang aktif biologik

Menyatu dengan komponen molekular kritikal dari organela: merkuri + kelompok sulfhidril membran sel / protein lain Inhibisi transport tergantung ATP & peningkatan permeabilitas membran.

Contoh lain: obat sitotoksik & antibiotik

• Bahan yang tidak aktif biologik tetapi harus berkonversi menjadi metabolit toksik reaktif Contoh: CCl4 CCl3

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 13

RADIKAL BEBAS

Definisi: senyawa kimia yang mempunyai elektron tunggal di orbit terluar.

Sifat:• sangat reaktif dan tidak stabil siap bereaksi dengan apa

saja baik anorganik maupun organik (protein, lemak, karbohidrat)

• inisiasi reaksi otokatalitik• Dapat diinisiasi di dalam sel dengan:

- Energi radiasi- Endogen: reaksi reduksi-oksidasi pada metabolisme normal- Eksogen: metabolisma enzimatik obat/racun: CCl4 CCl3

Radikal bebas yang biologik penting:• Oksigen :superoksida (O2

o), hidrogen peroksida (H2O2), ion hidroksil (OHo)

• Karbon: CCl3o

• Nitrogen : nitrik oksida (NOo)

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 14

The Role of O2 in Cell Injury

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 15

Free radical induced cell injury

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 16

Bentuk jejas oleh radikal bebas

1. Peroksidasi lipid pada membran sel ikatan ganda pada lemak polyunsturated membran sel reaksi berantai otokatalitik

2. Lesi pada DNA: radikal bebas bereaksi dengan DNA nuklear dan mitokondrial pecahan DNA single-strand nekrosis sel atau keganasan

3. Cross-linking protein (dimediasi oleh sulfhydril) degradasi atau hilangnya aktivitas enzimatik.

4. Fragmentasi polipeptida

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 17

Jejas ReversibelDengan mikroskop tampak sebagai• Cellular swelling

Perubahan awal jejas sel akibat dari kegagalan pemeli-haraan homeostatsis ionik dan cairan vakuolisasi halus karena patahnya RE sel bengkak, pucat, turgor meningkat hydropic change (vacuolar degeneration)

• Fatty changeAkibat dari jejas hipoksik dan berbagai bentuk jejas toksik dan metabolik vakuola lemak & infiltrasi lemak

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 18

Hydropic Change

Swollen cell with clear cytoplasm (hydropic degeneration)

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 19

Perubahan sub-selular jejas sel

1. Hipertrofi retikulum endoplasma halus (SER)Akibat dari pemakaian barbiturat jangka panjang

2. Perubahan mitokondrialDapat berupa pembengkakan, peningkatan/penurunan jumlah

3. Abnormalitas sitoskeleton (mikrotubuli: Ø 20-25nm, filamen aktin tipis: Ø 6-8nm, filamen miosin tebal: Ø 10nm)- fungsi sel menurun: lokomosi & gerakan organela- akumulasi material fibrilar

4. Lisosom- otofagi & heterofagi- otolisis & heterolisis

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 20

Autophagy vs

Heterophagy

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 21

Nekrosis• Perubahan morfologik akibat jejas letal, berupa degradasi

progresif karena kerja enzim-enzim• Morfologi:

- Inti: piknosis, kariolisis, karioreksis- eosinofilia meningkat: karena meningkatnya daya ikat cat osin, dan hilangnya bagian basofil- Tampak lebih jernih: karena hilangnya partikel glikogen - Vakuolisasi sitoplasma: digesti enzimatik pada organela lapuk- Kalsifikasi: terutama berasal dari Ca++ ekstraselular

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 22

Jenis Nekrosis• Nekrosis koagulatif gangren kering

- akibat keasaman intraselular denaturasi protein struktural dan enzim

• Nekrosis liquefaktif gangren basah- akibat digesti sel oleh enzim otolisis & heterolisis

• Bentuk kusus:- Nekrosis fibrinoid (timbunan fibrin, imunoglobulin, dan protein plasma yang lain)- Nekrosis lemak (enzymatic & traumatic fat necrosis)- Nekrosis kaseosa

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 23

Coagulation necrosis

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 24

Coagulative & lequefactive necrosis

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 25

Caseous necrosis

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 26

Fatty Necrosis saponification

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 27

Perubahan ultrastruktur

1. Perubahan membran plama: bleb (melepuh), rusaknya mikrovili, dan perlekatan interselular longgar

2. Perubahan mitokondria: membengkak dan penebalan amorf kaya lemak

3. Dilatasi retikulum endoplasmik ribosom lepas dan distorsi polisom

4. Perubahan inti, dengan disagregasi elemen granular dan fibrilar

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 28

Electron micrograph of normal, reversible,

and irreversible

injury of epithelial

cells

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 29

Necrosis vs Apoptosis

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 30

APOPTOSIS

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 31

Heat-shock protein

• Jenis protein yang normal ada dalam sel dapat menahan jejas yang dapat menimbulkan cedera

• Ada 2 keluarga: Hsp70 & Hsp60

• Jejas yang meningkatkan ekspresi Hsp:

- jejas iskemik : kardial & neuronal- jejas reperfusi : jantung kelinci- jejas toksik : adriamisin

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 32

Aging Process

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 33

Cellular senescent is multifactorial involves the cummutative effects of both:

• Intrinsic molecular clock of cellular aging• Extrinsic stressors of the cellular environment

(wear & tear theory)

Aging Process

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 34

Intrinsic Cellular Aging

Human fibrobtasts in culture have finite life span:

• Adult human fibroblast in culture stop dividing and become senescent after about 50 doublings Hayflick phenomenon

• Fibroblast from neonates go throgh about 65 doublings before they cease dividing

• Progeria patient: only 35 doublings

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 35

Aktivitas Telomerase

Short, multiply repeated sequenc of

nontranscribed DNA (TTAGGG)

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 36

Proses Penuaan

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 37

ADAPTASI SEL

HIPERPLASIHIPERTROFI

ATROFIMETAPLASI

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 38

HIPERPLASIA

• Pertambahan jumlah sel dalam organ atau jaringan• Hiperplasia dapat fisiologik atau patologik• Fisiologik:

– Hiperplasia hormonal menarche kehamilan menyusui– Hiperplasia kompensatorik (reseksi hati)

• Sebagian besar hiperplasia patologik disebabkan karena stimulasi oleh hormon yang berlebihan atau GF. Bisa juga karena infeksi virus

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 39

Kapasitas proliferatif sel

(hipotesis telomer-

telomerase)

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 40

Hiperplasi Kompensatorik

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 41

Hipeplasia of liver cells post partial hepatectomy

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 42

Hipertrofi

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 43

Phenotypic change in hypertrophy

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 44

ATROFI

Brain in 82 year old male 36 year old male

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 45

METAPLASIA• Perubahan reversibel dari sel dewasa

tertentu menjadi sel dewasa bentuk lain• Sel kolumnar squamous complex• Squamous complex kolumnar• Sel jaringan ikat jaringan tulang

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 46

Barret’s metaplasia

METAPLASIA

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 47

Lintas diferensiasi stem cell

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 48

Intracellular accumulation

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 49

Fatty Change (liver)

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 50

Fatty Liver

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 51

Fatty Change (cholesterolosis)

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 52

Proteinopathy / protein aggregation diseases

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 53

Lipofuchsin pigment in cardiac myocyte

Perinuclear and intra-lysosomal

location

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 54

Hemosiderin granules in liver cells

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 55

Model Kalsifikasi

04/19/23 cell-injury-pafkugm-tums 56

Kalsifikasi:-kalsifikasi distrofik-kalsifikasi metastatik