Elvira Rodrigues Pereira Velloso RJ, agosto 2011

SMD NO ADULTO: ALGORITMO DE TRATAMENTO

NA SMD DE ALTO RISCO

α

TCTH

Agentes quimioterápicos

imunossupressores EPO ± G-GSF lenalidomida e análogos

Hipometilantes

CONSIDERAÇÕES INICIAIS NO PACIENTE DE ALTO RISCO

•  Pacientes de alto risco (inclui SMD secundárias) e

bom status funcional são candidatos a tratamento de alta intensidade.

•  O TCTH é a única opção terapêutica curativa: busca de doador

•  Entretanto, a terapêutica de suporte pode ser a única

a ser empregada e deve ser otimizada. •  Variáveis preditivas de resposta: cariótipo, idade. •  Encorajar participação em ensaios clínicos.

NCCN v.1, 2011 IPSS INT-2/ALTO ou WPSS ALTO/MTO ALTO

candidato à terapêutica intensiva.

com doador

Sim

Não

TCTH

Aza(1a escolha)/decitabina* ou QT intensiva ou ou ensaios clínicos

não candidato à terapêutica intensiva.

Aza (1 escolha)/decitabina* ou Ensaios clínicos

Recaída Aza/decitabina* ou ensaios clínicos

*: manter hipometilante enquanto houver resposta Falha: suporte ou ensaios clínicos

Alo TCTH

•  Modalidades: aparentado, não relacionado, mieloablativo, intensidade reduzida (RIC).

•  SLD pode chegar a 30-50%.

•  Mortalidade relacionada ao Tx: 37- 68%.

•  Recaída doença: 24- 58%.

•  Considerar: idade, PS, co-morbidades, risco doença, doador.

Cutler C. Hematology 325, 2010 Kroger N. Leuk Res 35:S8, 2011 Tabak DG et al. Rev Bras Hematol Hemot 32:66-70,2010

Alo TCTH: quem, quando, como?

•  Indicação clássica (pré hipometilantes, pré RIC): <60 anos, boa PS, IPSS int-2 e alto risco, doador relacionado, mieloablativo

•  2010: também para bx/int-1 de risco, falha a outros tratamentos ou em progressão.

RIC: permite TCTH pc 75 anos, ou com co-morbidades.

Cutler C S et al. Blood 104:579-85, 2004 Cutler C. Hematology 325, 2010

Alo TCTH: quem, quando, como?

Fatores que influenciam a evolução pós-TCTH •  idade do receptor (RIC) •  tipo de doador: aparentado ou não aparentado (aumento GVHD) •  intensidade do condicionamento: mieloablativo ou RIC (recaída

38 vs 56% vs MRT 37 vs 24%) •  fonte de células hematopoéticas: medula óssea, sangue

periférico, cordão (duplo cordão- relato Eurocord) •  duração da doença previamente ao TCTH •  classificação FAB, WHO, IPSS, WPSS PRINCIPAIS •  Porcentagem de blastos (reduzir bl <10%?, QT, hipometilantes?) •  Anormalidades citogenéticas

Stone RM. Blood 113:6296-303, 2009 Cutler C. Hematology 325, 2010 Laughlin MJ. Leuk Lymphoma 47:569-70, 2006 Alessandrino E P et al. Blood 112:895-902, 2008 Chang C et al. Blood 110:1379-1387, 2007

Deeg H J , Sandmaier B M Blood 2010;116:4762-4770

Intensidade reduzida: Ho: BU8mg/kg+FLU+alemtuzumab 61pc SLD 60% em 1ano, MRT:5-21% Grupo germânico: BU8mg/kg+FLU+ATG SLD 38% em 3 anos, taxa de recaída: 32%, MRT: 32% Grupo espanhol: BU 8mg/kg + FLU: SLD 66% em 1 ano, MRT: 5% Treosulfan+FLU: SLD 1 ano: 80%, MRT: 15%

Kroger N. Leuk Res 35:S8, 2011

Mieloablativo < 60 anos, sem comorbidades EBMT: 1300 SMD entre 1983-98 Seattle: 251 pc TBI/CY ou BU/CY TBI/CY TBI/CY/Thiotepa BU target/CY

SG~ 2 modalidades, variando MRT e taxa de recaída

De Witte T et al. Blood 90:3853-3857, 1997 De Witte T et al. Br J Haematol 110:620-30, 2000

TCTH autólogo

•  55 pc SMD/LMA pós

SMD em 1ª RC

•  SLD 2 anos: 28%

•  % recaída: 69%

•  MRT <10%

•  Melhor: resposta < 40 anos

TCTH

Recomendações: •  Alo TCTH mieloablativo- SMD < 60 anos com doador

aparentado ou não aparentado- HLA compatível, risco int-2/alto.

•  Alo TCTH intensidade reduzida: SMD não candidatos a mieloablativo.

•  Auto TCTH: casos raros de RC a QT e sem doador para alo TCTH.

Garcia-Manero G. Am J Hematol 86:491-8, 2011 De Witte T et al. Br J Haematol 110:620-30, 2000 Kroger N. Leuk Res 35: S8, 2011 Tabak DG et al. Rev Bras Hematol Hemot 32:66-70,2010 Santini V et al. Leuk Res 34:1576-88, 2010

TCTH - Brasil

Portaria 2048- 3/09/2009 http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/gm/100644-2048.html?q= SMD int ou alto risco, incluindo LMMJ: •  ≤ 60 anos, doador aparentado: TCTH alogênico mieloablativo (MO, SP,

cordão).

•  ≤ 70 anos, co-morbidades, doador aparentado: TCTH alogênico RIC (MO, SP, cordão).

•  ≤ 55 anos, sem doador aparentado: TCTH alogênico (MO, SP, cordão).

•  não contempla autólogo (só LMA 1 ou 2 RC, MO ou SP)

Tabak DG et al. Rev Bras Hematol Hemot 2010:3266-70

IPSS • Alto • Int-2 • Int-1 /Bx progressão

TCTH - condicionamento

HCFMUSP •  Mieloablativo: Bu 16mg/kg (-5 a -2)/ Melfalan 140mg/

m2 (-1)

•  RIC: Flu 25mg/m2/d (-7 a -3)/ Melfalan 90mg/m2/d (-2 a -1) ± ATG 4,5mg/kg (-3 a -1)

•  Auto (LMA): Bu 16 (-5 a -2)/Melfalan 140mg/m2 (-1)

HIPOMETILANTES

Fenômenos epigenéticos mudanças na expressão

dos genes que não envolvem mudança na seqüência do DNA, ou seja, uma mutação e que são hereditárias através da mitose e/ou meiose (Wu and Morris,2001)

HIPOMETILANTES

Agentes

hipometilantes

Inibidores Histona deacetilase

HIPOMETILANTES

•  Racional: SMD alto risco e LMMC: alta prevalência de metilação de genes supressores de tumor (p15, CDH-1, DAP-kinase, SOCS-1), comparação CD34 SMD e CD34 nl: hipermetilação em + de 700 genes

•  Citotóxico vs hipometilante (dose)

•  Múltiplos ciclos QT

•  Resposta lenta

•  Eliminação clone (citogenética)

  CALGB 9221 AZA-001 US

Oncology D-0007 IC003-180 DACO-020 (ADOPT)

GMDSSG/ EORTC-06

011 Ensaio

Silverman, 2002 e 2006 Fenaux,

2009 Lyons, 2009 Kantarjian,

2006 Kantarjian, 2007 Stensman,

2009 Lubbert, 2011

n0 pc 191 358 151 170 95 99 233 n0 pc hipomet. 150 179 151 89 95 99 119

Estudo Fase 3

(reg US) Fase 3 Fase 2 (rand)

Fase 3 (reg US)

Fase 2 (rand)

Fase 2 (1 braço)

Fase 3 (rand)

Regime Aza 75/mg/

m2/d x 7 d

Aza 75/mg/m2/d x 7 d

Aza SC 5-10d sem final de semana

Decitabina 15mg/m2 EV

8 hs x 9 doses

Decitabina EV ou SC 5-10d

Decitabina Ev 20 mg/m2/d

5d

Decitabina 15mg/m2 EV

8 hs x 9 doses 6sem

dose total 525 mg/m2 525mg/m2 375- 525 mg/m2 135 mg/m2 100mg/m2 100mg/m2 135 mg/m2

% Int-2 e alto IPSS 46% 87% NA 70% 66% 46% 93% % SMD de novo 80% 100% 100% 87% 70% 89% 88% Mediana ciclos >4 9 6 3 7 5 4 % RC 9% 17% NA 9% 37% 15% 13% % melhora 48% 49% >48% 30% 73% 43% 34% % R citog NA NA NA 35% 35% 33% NA % sem tx 45% 45% 56% 23% NR 33% 32%

Aumento da sobrevida: 24,5 m vs 15m (mas não para QT convencional) Sobrevida 2 anos: 50,8% vs 26,2% (p<0,00) Resposta CR+ RP (29 vs 12%)

HIPOMETILANTES DECITABINA

Argentina e Coréia do Sul: •  n: 100, 99 avaliáveis •  Resposta: 35% •  RC: 19% •  R medular: 4% •  RP: 4% •  MH: 8% •  SG a 2 anos 71% (3 TCTH)

Brasil e Ásia •  n: 74 (Brasil: 30 pc) •  Idade: 62 anos •  ECOG 0-1: 93% •  KT bom prognóstico: 56% •  EC grau≥3: neutropenia (54%),

trombocitopenia (46%), anemia (31%)

•  Neutropenia febril 32% e infecção: 33%

•  antibióticos: 84% e antifúngicos 49%

•  Mortalidade por infecção: 26% •  Suspensão do tto: 15% •  Idade, IPSS, FAB sem relação

com efeitos adversos •  ECOG 2: associado à hemorragia

Iastrebner M et al. Leuk Lymphoma 51:2250-7, 2010 Purushothaman V et al. Leuk Res 35:S72, 2011

HIPOMETILANTES Recomendação: •  SMD com IPSS int-2 e alto risco, LMMC sintomática, LMA

20-30% de blastos, IPSS Int-1, com necessidade tx, falha ao uso de fatores hemopoéticos, candidatos a TCTH (para redução n0 blastos)

•  AZA 75mg/m2/d SC x 7 dias ciclos 28 dias ou •  DAC Ambulatorial: 20mg/m2/d EV em 1 hora por 5d ciclos 28

dias ou hospitalar: 15mg/m2 EV cada 8 horas, 9 doses, ciclos 28 dias

•  uso da levofloxacina profilática particularmente nos 2 primeiros ciclos

•  Manter droga enquanto tolerar ou até perda da resposta. •  Suspender se não houver resposta (4 ciclos DAC ou 4-6 ciclos

Aza) •  Mediana de sobrevida após perda da resposta a DAC: 4,3 meses

(Jabbor E et al. Cancer 116:3830-4, 2010)

QUIMIOTERÁPICOS

•  # LMA de novo: idade mais avançada, origem stem cell, alto risco citogenético.

•  Menor taxa de RC (40-60%), menor tempo de duração da RC (10-12 meses) e maior período de aplasia.

•  Fatores preditivos de resposta: cariótipo (desfavorável, -7/7q-), idade.

QUIMIOTERÁPICOS

•  184 pc com SMD ou LMA pos SMD QT com ARA-C, Etoposide e idarrubicina – RC: 54%, Morte na indução:

15% Consolidação com ARA-C e Mitoxantrone- sobrevida a 4 anos de 26%

(melhor que a sobrevida estimada pelo IPSS). •  Ara-C em dose padrão (100 a 200 mg/m2, a cada 12 ou 24 horas), por

5-10 dias, associado a fludarabina, idarrubicina ou outra antraciclina, 182 pc com MDS. RC:19% a 79% (mediana 41%), a SG: 7 a 15 meses e a

SLD 4,5 a 18 meses. Mortalidade 0% a 35%. •  Ara-C em doses intermediárias ou altas (>500 mg/m2 até 3 g/m2),

associado a fludarabina ou antraciclinas, pode produzir uma taxa de RC de 48% a 78% (mediana 62%), sobrevida global de 7 a 13 meses e SLD de 5 a 15 meses. A duração da resposta varia de 6 a 64 meses e os pacientes jovens apresentam melhor resposta.

De Witte T et al. Blood 98:2326, 2001

QUIMIOTERÁPICOS

Melhor QT ou hipometilantes? AZA-001: falha pelo pequeno número de

pc. Estudo retrospectivo comparando DAC

e QT, mostrou melhor resposta para DAC, com menor taxa de morte na indução.

Kantarjian HM et al. Cancer 109:1133-7,2007

OUTROS QUIMIOTERÁPICOS

•  Ara-C em baixas doses: poucas evidências de benefício

dose 2 x 10mg/m2/dia SC x 14 dias: resposta em 38% dos casos grupo EORTC

dose 20mg/d x 10 dias melhor que hidroxiureia •  Melfalan doses baixas: não recomendado (1 trabalho)

•  VP-16 VO: 42% resposta em 1 estudo, melhor resposta para LMMC

Zwierzina H et al. Leukemia 1929-33, 2005 Burnett AK et al. Cancer 109:114-24, 2007 Denzlinger C et al. Br J Haematol 108:93-5, 2000 Doll DC et al. Leuk Res 22:7-12, 1999

QUIMIOTERÁPICOS

RECOMENDAÇÃO: •  Esquemas Antracíclicos + ARA-C : >10% de blastos, idade < 60 anos, bom PS, citogenética

bom prognóstico, candidatos a intensificação (TCTH).

•  ARA-C bx doses: Int-2 e alto risco não candidatos a tto intensivo e sem acesso a hipometilantes?

Santini V et al. Leuk Res 34:1576-88, 2010

SITUAÇÕES ESPECIAIS

LMMC sintomática •  PDGFRB- imatinib

•  Hipometilantes (RC-50% dos casos, resposta global- 68% tratados com decitabina EV),

•  Hidroxiureia melhor que VP-16

•  TCTH Seattle: 21 pc, SLD 39% a 3 anos. •  TCTH EBMT: 50 pc, SLD 18% a 5 anos.

Kantarjian H, et al. Blood 109:52, 2007 Kantarjian H et al. Cancer 108:2632, 2006 Wattel E et al. Blood 88:2480-7, 1996

OUTRAS DROGAS

Lenalidomida para alto risco e com 5q- •  IPSS int-2 e alto risco- melhor para del(5q) isolada

(6/9 com RC, vs 1/38 com outras anormalidades citogenéticas) e com plaq > 100.000/mm3

Talidomida: •  Estudos retrospectivos, 419 pc maioria IPSS int-1, dose: 50-

1000 mg/dia, resposta: 9-56%, bx resposta citogenética, mas resposta eritróide pode ser duradoura.

•  EC: fadiga, neuropatia, edema, dispnéia, obstipação, rash, 15-67% suspensão 12 semanas.

•  Eventos tromboembólicos incomuns, associados a altas doses ou associação com ESA –darbobopoetina

Ades L et al. Blood 113:3947-52, 2009 Santini V, et al. Leuk Res 34:1576-88, 2010

Candoni A, et al Ann Hematol 84: 479-81, 2005 Natchtkamp K et al. Leuk Res 33:1024-8, 2009

Respondedores a Thal melhor sobrevida que os suporte

IPSS: alto risco com Thal, SG 57 m vs 10 meses (p<0.00)

CENÁRIO BRASILEIRO

Brasil, 12 centros, 465 pc, 2003-2007

•  7,1% secundárias, > mulheres (50,3%)

•  Hb: 8 g/dl, Plaquetas: 97.000/mm3, Neutrófilos: 1.575/mm3

•  Baixo risco: AR (50%), CRDM (40,6%) e IPSS bx risco int-1 (83,2%)

•  Dependência tx: 66,3%

•  Fatores de crescimento (44,2%), talidomida (16,1%), IS (9,4%) quelação (6,4%), TCTH (3,4%).

Magalhães SMM et al Blood 116 S1884, 2010

NOVAS DROGAS e SMD DE ALTO RISCO

•  azanucleosídeos + inibidores de histona deacetilases e/ou lenalidomida

•  Clofarabina - análogo nucleosídeo

•  Sapacitabine- análogo nucleosídeo

•  MLN4924- atividade anti TP53 (resistência a lenalidomida)

•  Eltrombopag- agonista TPO-R

•  ON1910 (falha de hipometilantes)

Modificado de Garcia-Manero G. Am. J. Hematol. 86:491-498, 2011 e List A. Leuk Res 35:S23, 2011

SMD ALTO RISCO

candidato à terapêutica Intensiva* procura doador.

Doença estável < 10% blastos

alo TCTH

não candidato à terapêutica intensiva.

Hipometilantes Talidomida Ara-C BD suporte Ensaios clínicos

Doença progressiva >10% blastos

< 60 anos, KT nl

QT LMA hipometilantes

>60 anos ou KT ruim

hipometilantes

Auto TMO (resposta)

< 70 anos, bom PS, sem co-morbidades

CASO CLÍNICO 1 2009 F, 72 anos, anemia e sangramento, mútiplas tx hemácias e plaquetas. CRDM-SA, KT complexo, IPSS: intermediário 2, WPSS: alto risco, ECOG: 2, co-morbidades (DM, hepatopatia) EPO sérica: 1020 U/L junho/2009 a março/2010- 11 ciclos de DAC RC hematológica e citogenética após 1 ciclos. Abril/2010- Progressão da doença Junho/2010: talidomida e óbito por sepsis

hb

02468101214

08/06/2009

08/07/2009

08/08/2009

08/09/2009

08/10/2009

08/11/2009

08/12/2009

08/01/2010

08/02/2010

08/03/2010

hb

nt

01000200030004000500060007000

08/06/2009

08/07/2009

08/08/2009

08/09/2009

08/10/2009

08/11/2009

08/12/2009

08/01/2010

08/02/2010

08/03/2010

nt

plaq

050000100000150000200000250000300000350000

08/06/2009

08/07/2009

08/08/2009

08/09/2009

08/10/2009

08/11/2009

08/12/2009

08/01/2010

08/02/2010

08/03/2010

plaq

CASO CLÍNICO 2

•  2009 •  F, 64 anos, múltiplas tx hemácias, furunculoses

•  AREB-1, KT nl, IPSS int-1, WPSS alto risco , sem co-morbidades, ECOG=1, sem doador aparentado, EPO: 1580, ferritina: 1516

•  fev/2009 a set/2009- progressão da doença após 8 ciclos de DAC

•  Ferritina : 6.200ng/ml •  RM: sobrecarga ferro hepática acentuada (T2* acima do limite de

detecção, sobrecarga estimada em > 350umol/g, nl <36umol/g), pâncreas, MO e gânglios, sobrecarga cardíaca leve T2* 19,7 (nl > 20ms)

•  Tratamentos: talidomida, deferasirox, danazol e G-CSF, viva, com

melhora clínica

neutr

plaq

elvira.velloso@yahoo.com.br Obrigada! Sem conflito de interesse

SMD NO ADULTO: ALGORITMO DE TRATAMENTO

NA SMD DE ALTO RISCO